一般式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ^１及びＲ^２の意味は請求項１に述べたとおりである）の化合物はレニン阻害特性を有し、医薬として使用できる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なアルカンアミド、その製造方法、および該化合物の医薬（特にレニン阻害剤）としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
医薬として使用されるアルカンアミドは、例えばＥＰ６７８５０３から公知である。しかし、特にレニン阻害に関しては、非常に強力な活性成分が依然として求められている。これに関して重要なことは、薬物動態性の改善である。より良好な生物学的利用度につながるこれらの特性は、例えば、吸収性、代謝安定性、溶解度または親油性である。
【０００３】
発明の詳細な説明
それゆえ本発明は、Ｒ^１が場合により置換されたＮ−アセチルピペリジン−４−イル、または場合により置換されたオキソピペリジニルである化合物以外の、式（Ｉ）：
【０００４】
【化４】

【０００５】
［式中、
Ｒ^１は、ａ）飽和ヘテロシクリル（場合により、Ｃ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより１回以上置換されており、Ｃ原子を介して結合している）であるか、あるいは
ｂ）アゼパニル−、アゼチジニル−、アジリジニル−、ジオキサニル−、ジオキセパニル−、ジオキソラニル−、ジチアニル−、ジチオラニル−、フラニル−、オキサチアニル−、オキセパニル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロチオフェニル−、テトラヒドロチオピラニル−、チエパニル−、または二環式飽和ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４−アルキル（それぞれは、場合により、Ｃ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより１回以上置換されている）であるか、あるいは
ｃ）Ｃ_２〜８−アルキニル（場合により、Ｃ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、またはオキソにより１回以上置換されている）であるか、あるいは
Ｒ^２は、互いに独立して、Ｃ_１〜８−アルカノイル、α位よりも高位でアルカノイル基を有するＣ_１〜８−アルカノイル−Ｃ_２〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１〜４−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカノイルオキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ’−Ｃ_２〜８−アルカノイルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ’−Ｃ_２〜８−アルカノイルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルカンスルホニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−（ヒドロキシ）アルコキシ、Ｃ_２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８−アルケニルオキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_２〜８−アルケニルオキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_２〜４−アルケニル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ’−Ｃ_１〜４−アルキルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ’−Ｃ_１〜４−アルキルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキルチオ−Ｃ_１〜４−（ヒドロキシ）アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、アミノ−Ｃ_２〜４−アルコキシ、アミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、カルバモイル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、シアノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、シアノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ_２〜８−（ヒドロキシ）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２〜８−アルキル、イミダゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、イミダゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、場合によりＮ−酸化されたモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ_１〜４−アルキル、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピリミジニルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピリミジニルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピロリジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、チアゾリニルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チアゾリニルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、チアゾリル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チアゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チアゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ_１〜８−アルカンスルホニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、フェニルもしくはナフチル（非置換であるか、あるいはＣ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および／またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている）、およびフェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１〜４−アルコキシ（非置換であるか、あるいはＣ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および／またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている）、
から選択される基１〜４個である］で示される化合物およびその塩、特に薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００６】
用語「飽和ヘテロシクリル」は、窒素原子を１〜４個、および／または硫黄もしくは酸素原子を１もしくは２個有する３〜１６員単環式または二環式飽和複素環式基を指す。好ましい基は、３〜８員、特に好ましくは５または６員を有し、単環式であり、炭素環式または複素環式であってもよい３〜８員環に場合により縮合されている。複素環基の更に好ましい基は、スピロ環または架橋環を有する二環式複素環である。好ましい複素環式基は、各環に窒素、酸素もしくは硫黄原子１個、窒素原子１〜２個および酸素原子１〜２個、または窒素原子１〜２個および硫黄１〜２個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜７個の炭素原子が各環に存在している。ヘテロシクリル基の例は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、またはチオモルホリニルである。二環式ヘテロシクリル基の例は、２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１−オキサスピロ［２．５］オクタニル、６−オキサスピロ［２．５］オクタニル、または３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナニルである。ヘテロシクリルは、非置換であるか、あるいはＣ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより１回以上（例えば１または２回）置換されていてもよい。
【０００７】
Ｃ_１〜８−アルカノイルは、例えば、ホルミル、エタノイル、プロパノイル、またはブタノイルである。
【０００８】
Ｃ_１〜６−アルキルは、直鎖状もしくは分枝状、および／または架橋されていてもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、またはヘキシル基である。
【０００９】
Ｃ_１〜６−アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノである。
【００１０】
ジ−Ｃ_１〜６−アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、またはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１１】
Ｃ_２〜６−アルケニルは、直鎖状または分枝状であってもよく、例えばアリルまたはビニルである。
【００１２】
Ｃ_２〜６−アルキニルは、直鎖状または分枝状であってもよく、例えばエチニルである。
【００１３】
Ｃ_１〜６−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二級ブチルオキシ、第三級ブチルオキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシである。
【００１４】
Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノは、好ましくはＣ_２〜５−アルコキシカルボニルアミノ、例えば、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、ブチルオキシカルボニルアミノ、イソブチルオキシカルボニルアミノ、第二級ブチルオキシカルボニルアミノ、または第三級ブチルオキシカルボニルアミノである。
【００１５】
Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシは、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、第二級ブチルカルボニルオキシ、第三級ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、またはヘキシルカルボニルオキシである。
【００１６】
Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、第二級ブチルカルボニルアミノ、第三級ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、またはヘキシルカルボニルアミノである。
【００１７】
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくはフッ素または塩素である。
【００１８】
ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシは、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素により１回以上置換された（例えばフッ素および塩素等の混合置換を含む）アルコキシであり、トリフルオロメトキシなどの過フッ素化基に関するものが好ましい。
【００１９】
ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルは、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素により１回以上置換された（例えばフッ素および塩素等の混合置換を含む）アルキルであり、トリフルオロメチルなどの過フッ素化基に関するものが好ましい。
【００２０】
Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１，３−プロピレンジオキシ、または１，２−プロピレンジオキシである。
【００２１】
場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜８−アルキル化されたカルバモイルは、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、またはプロピルカルバモイルである。
【００２２】
場合によりエステル化されたカルボキシは、例えば、Ｃ_０〜６−アルキルでエステル化されたカルボキシ、例えばカルボキシまたはＣ_１〜６−アルコキシカルボニルである。
【００２３】
Ｃ_３〜８−シクロアルコキシは、好ましくは、３−、５−または６−員シクロアルコキシ、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシである。
【００２４】
Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキルは、好ましくは、３−、５−または６−員シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００２５】
シアノ−Ｃ_１〜４−アルコキシは、例えば、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、２−もしくは３−シアノプロピルオキシ、または４−シアノブチルオキシであり、特にシアノメトキシである。
【００２６】
シアノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、２−もしくは３−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピル、または４−シアノブチルであり、特にシアノメチルである。
【００２７】
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、またはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２８】
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシは、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、４−ジメチルアミノブチルオキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、または２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシである。
【００２９】
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、または２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルである。
【００３０】
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜４−アルコキシは、例えば、メチル−またはジメチルカルバモイル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、例えば、Ｎ−メチル−、Ｎ−ブチル−、またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ−ブチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルオキシ、３−（Ｎ−ブチルカルバモイル）プロピルオキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルオキシ、または４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブチルオキシ、４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ブチルオキシ、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチルオキシであり、特に、Ｎ−メチル−、Ｎ−ブチル−、またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシである。
【００３１】
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、２−ジメチルカルバモイルエチル、３−ジメチルカルバモイルプロピル、２−ジメチルカルバモイルプロピル、２−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルプロピル、または２−（ジメチルカルバモイル）ブチルである。
【００３２】
場合により部分水素化されたピリジル−またはＮ−オキシドピリジル−Ｃ_１〜４−アルコキシは、例えば、ピリジル−またはＮ−オキシドピリジルメトキシ、２−ピリジルエトキシ、２−もしくは３−ピリジルプロピルオキシ、または４−ピリジルブチルオキシであり、特に３−または４−ピリジルメトキシである。
【００３３】
場合により部分水素化されたピリジル−またはＮ−オキシドピリジル−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、ピリジル−またはＮ−オキシドピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−もしくは３−ピリジルプロピル、または４−ピリジルブチルであり、特に３−または４−ピリジルメチルである。
【００３４】
モルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシは、Ｎ−酸化されていてもよく、例えば、１−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロピルオキシ、または１−（モルホリノ−２−メチル）プロピルオキシである。
【００３５】
モルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、Ｎ−酸化されていてもよく、例えば、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、または１−もしくは２−（４−モルホリノ）ブチルである。
【００３６】
ピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、ピペラジノメチル、２−ピペラジノエチル、または３−ピペラジノプロピルである。
【００３７】
ピペリジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシは、例えば、ピペリジノメトキシ、２−ピペリジノエトキシ、または３−ピペリジノプロピルオキシである。
【００３８】
ピペリジノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、または３−ピペリジノプロピルである。
【００３９】
ピロリジノ−Ｃ_２〜４−アルコキシは、例えば、２−ピロリジノエトキシ、または３−ピロリジノプロピルオキシである。
【００４０】
ピロリジノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、ピロリジノメチル、２−ピロリジノエチル、または３−ピロリジノプロピルである。
【００４１】
Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノメチル、または２−（Ｓ−オキソチオモルホリノ）エチルである。
【００４２】
チアゾリル−Ｃ_１〜４−アルコキシは、例えば、チアゾリルメトキシ、２−チアゾリルエトキシ、または３−チアゾリルプロピルオキシである。
【００４３】
チオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキルは、例えば、チオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル（例えば−メチルまたは−エチル）、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル（例えば−メチルまたは−エチル）である。
【００４４】
不斉炭素原子の存在に応じて、本発明の化合物は、異性体の混合物（特にラセミ体）の形態で、または純粋な異性体（特に鏡像異性体）の形態であってもよい。本発明は、これらの形態の全てを包含する。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、またはジアステレオマーラセミ体の混合物は、従来の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなど）により分離することができる。
【００４５】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または複数の塩形成基が存在する場合は、場合により混合塩または内部塩（inner salts）である。
【００４６】
塩は、主として、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩または非毒性塩である。そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシ基またはスルホ基）を有する、式（Ｉ）で示される化合物により形成され、例えば、それらの適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族およびIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩）またはアンモニウム塩であり、また有機アミン（例えば、場合によりヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン）を用いて形成された塩、または第四級アンモニウム塩基、例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチル−アミン、モノ−、ビス−またはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラブチルアンモニウムを用いて形成された塩である。塩基性基（例えばアミノ基）を有する式Ｉで示される化合物が、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方もしくは両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸もしくはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）との酸付加塩、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、またはＮ−置換されたスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびアミノ酸（例えば先に述べたα−アミノ酸）、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、６−リン酸グルコース、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートの形成を伴う）との酸付加塩、または他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成してもよい。酸性および塩基性基を含む式（Ｉ）で示される化合物は、内部塩を形成してもよい。
【００４７】
分離および精製については、薬学的に不適切な塩を用いてもよい。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物は、１種以上の原子をそれらの安定な非放射性同位体に置き換えられた（例えば水素原子を重水素に置き換えられた）化合物も包含する。
【００４９】
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボの使用で化学的または生理学的方法により原化合物（original compound）を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的pHに達した時、または酵素的変換により、原化合物に変換してもよい。プロドラッグ誘導体の可能な例は、例えば自由に入手できるカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのＳ−およびＯ−アシル誘導体であってもよく、そのアシル基は先に定義したとおりである。好ましい誘導体は、生理学的媒体中での加溶媒分解により原カルボン酸に変換される薬学的に許容され得るエステル誘導体であり、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換もしくは二置換低級アルキルエステル、例えば、低級ω−（アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、または低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステルであり、通常はピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルも用いられる。
【００５０】
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物とは密接に関連するため、本発明の特定の化合物は、可能な限り、そして適宜、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含する。
【００５１】
本明細書の後述の化合物群は、限定と見なすべきではなく、逆に、これらの化合物群の一部は、有益な方法で、先に示した定義により相互交換もしくは置換するか、または省略すること、例えばより具体的な定義に置き換えることができる。
【００５２】
更に好ましい化合物は、一般式（Ｉ’）：
【００５３】
【化５】

【００５４】
（式中、
Ｒ^１は、式（Ｉ）で示される化合物に関して示された意味を有し、
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、式（Ｉ）で示される化合物のＲ^２に関して示した意味を有する）で示される。
【００５５】
Ｒ^２は、好ましくは、互いに独立して、Ｃ_１〜８−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１〜４−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される基１〜４個である。Ｒ^２は、特に好ましくは、互いに独立して、Ｃ_１〜８−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される基１〜４個である。
【００５６】
Ｒ^１は、好ましくは、場合により置換されたＣ_２〜６−アルキニル、場合により置換された飽和ヘテロシクリル（Ｃ原子を介して結合している）、または場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ_０〜４−アルキルである。Ｒ^１は、特に好ましくは、場合により置換されたＣ_２〜６−アルキニル、場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ_０〜４−アルキル、場合により置換されたピロリジニル、Ｃ_１〜６−アルキル化もしくはＣ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル化されたピペリジン、場合により置換されたテトラヒドロフラニル、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニル、または場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチルである。
【００５７】
Ｒ^１は、特に好ましくは、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチル、場合により置換された飽和ヘテロシクリル（Ｃ原子を介して結合している）、または場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ_０〜４−アルキルであり、ここで、各例のヘテロシクリル基は、ヘテロ原子として酸素原子を含む。
【００５８】
同じく特に好ましいのは、
Ｒ’が、Ｃ_１〜８−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１〜４−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、またはＣ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキルであり、
Ｒ’’が、Ｃ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_１〜８−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルキル、ジフルオロエチル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルである、一般式（Ｉ’）で示される化合物である。
【００５９】
同じく特に好ましいのは、
Ｒ’が、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシであり、
Ｒ’’が、フッ素であり、
Ｒ^１が、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチル、場合により置換された飽和ヘテロシクリル（Ｃ原子を介して結合している）、または場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ_０〜４−アルキルであり、ここで、各例の好ましいヘテロシクリル基が、ヘテロ原子として酸素原子を含む、一般式（Ｉ’）で示される化合物である。
【００６０】
各例で特に好ましいのは、主鎖の不斉Ｃ原子の少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、または好ましくは４個全てが、式（ＩＡ）：
【００６１】
【化６】

【００６２】
（式中、置換基はそれぞれ、先に示した意味を有する）中で示される立体化学（それぞれの場合の「Ｓ」）を有する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
【００６３】
式（Ｉ）および式（ＩＡ）で示される化合物は、文献に開示された製造方法と同様の手法で製造することができる（ＷＯ２００２００８１７２およびＷＯ２００２００２５０８、およびそれに引用された文献を参照）（スキーム）。更なる製造方法は、例えば、ＥＰ６７８５０３、ＷＯ０１／０９０７９、ＷＯ０１／０９０８３、ＷＯ０２／０２４８７、ＷＯ０２／０２５００、ＷＯ０２／０９２８２８、およびHelvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870、ならびにそれらに引用された文献に記載されている。
【００６４】
【化７】

【００６５】
具体的な製造方法の変法の詳細は、実施例に見出すことができる。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物は、光学的に純粋な形態で製造することもできる。それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期段階で光学活性の酸（例えば（＋）−または（−）−マンデル酸）と塩形成させ、分別結晶作用によりジアステレオマー塩を分離することによるか、または後期段階でキラル補助剤成分（例えば（＋）−または（−）−塩化カンファノイル）で誘導体化し、クロマトグラフィーおよび／もしくは結晶化によりジアステレオマー生成物を分離し、次に結合を開裂してキラル補助剤にすることにより、対掌体への分離を実行することができる。純粋なジアステレオマー塩およびその誘導体を分析して、含まれるピペリジンの絶対配置を従来の分光法で決定してもよく、そのうち単結晶でのＸ線分光法は、特に適した方法である。
【００６７】
式（Ｉ）および式（ＩＡ）で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩は、天然酵素レニンへの阻害作用を有している。後者は、腎臓から血液に通され、アンギオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、その後、それが肺、腎臓および他の臓器で開裂されて、オクタペプチドアンギオテンシンIIになる。アンギオテンシンIIは、直接的には動脈の収縮により、そして間接的にはホルモンのアルドステロン（ナトリウムイオンを保持する）を副腎から放出することにより、血圧を上昇させるが、それが細胞外液容量の上昇に関連する。この上昇は、アンギオテンシンIIそのものの作用、またはそれから開裂生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの作用による可能性がある。レニンの酵素活性の阻害剤により、アンギオテンシンＩの形成が減少し、その結果、より少量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接原因となる。
【００６８】
レニン阻害剤の作用は、とりわけ、アンギオテンシンＩ形成の減少を様々な系（ヒト血漿、合成または天然レニン基質と一緒に用いる精製ヒト・レニン）で測定するインビトロテストにより実験的に検出される。とりわけ、以下のようなNussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p39-44のインビトロテストが用いられる。このテストは、ヒト血漿中のアンギオテンシンＩの形成を測定する。形成したアンギオテンシンＩの量を、次のラジオイムノアッセイで測定する。この系では、阻害剤がアンギオテンシンＩの形成に及ぼす作用を、様々な濃度のこれらの物質を添加することによりテストする。ＩＣ₅₀は、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる個々の阻害剤の濃度と定義する。本発明の化合物は、インビトロ系では、最小濃度約１０^-6〜約１０^-10mol/Lで阻害作用を示す。
【００６９】
レニン阻害剤は、塩が枯渇した動物において血圧低下をもたらす。ヒト・レニンは、他の種のレニンとは異なっている。ヒト・レニンと霊長類・レニンとは、酵素活性領域が実質的に同一であるため、ヒト・レニンの阻害剤をテストするのに霊長類（マーモセット、Callithrixjacchus）が用いられる。中でも、以下のインビボテストを採用した：テスト化合物を、意識があり、通常のケージ内を自由に運動できる正常血圧マーモセット（性別は両方、体重約３５０ｇ）についてテストした。血圧および心拍数を下行大動脈内でカテーテルを用いて測定し、放射分析で記録した。１週間の低塩食を、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg/kg）の単回筋肉注射と組合わせることにより、レニンの内因性放出を刺激した。フロセミド注射の１６時間後に、テスト物質を、注射針を用いて大腿動脈に直接投与するか、または胃管栄養法により懸濁液または溶液として胃に直接投与して、血圧および心拍数に対する影響を評価した。本発明の化合物は、記載したインビボテストでは、約０．００３〜約０．３mg/kg静注投与、および約０．３〜約３０mg/kg経口投与で、血圧降下作用を有する。
【００７０】
式（Ｉ）および好ましくは式（ＩＡ）で示される化合物、ならびに薬学的に使用し得るそれらの塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として使用できる。該医薬製剤は、経腸的に（例えば経口的に、例えば錠剤、ラッカー仕上げ錠（lacquered tablets）、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤、または懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば点鼻スプレーの形態で）、経直腸的に（例えば坐剤の形態で）、または経皮的に（例えば軟膏またはパッチの形態で）投与することができる。しかし投与は、非経口的に（例えば筋肉内または静脈内に、例えば注射剤の形態で）行うこともできる。
【００７１】
式（Ｉ）および好ましくは式（ＩＡ）で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩を、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤と共に加工することにより、錠剤、ラッカー仕上げ錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造してもよい。例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用に用いられ得るこれらの種の賦形剤は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
【００７２】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールなどである。
【００７３】
液剤およびシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【００７４】
注射剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
【００７５】
坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
【００７６】
加えて、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティングまたは抗酸化剤を含んでいてもよい。それは、他の薬学的に有用な物質を含んでいてもよい。
【００７７】
本発明は、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄および発作の治療または予防における、式（Ｉ）または好ましくは式（ＩＡ）で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩の使用を更に提供する。
【００７８】
式（Ｉ）および好ましくは式（ＩＡ）で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩を、心臓血管作用のある薬剤、例えばα−およびβ−ブロッカー（例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど）、血管拡張剤（例えば、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど）、カルシウム拮抗剤（例えば、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど）、カリウム活性化剤（例えばピナシジル）、抗セロトニン作動薬（例えばケタンセリン）、トロンボキサン合成酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）、アンギオテンシンII拮抗剤、及び利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど）、交感神経遮断薬（例えば、メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン）、ならびにヒトおよび動物における高血圧、心不全、または糖尿病もしくは腎臓疾患（例えば急性または慢性腎不全）に関連する血管疾患の処置に適した他の薬剤１種以上と、併用して投与することもできる。そのような併用は、別個に、または複数の成分を含む製剤として行ってもよい。
【００７９】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物と併用し得る更なる物質は、ＷＯ０２／４０００７のｐ１の分類（ｉ）〜（ix）の化合物（および本明細書に更に記述した好ましい例および実施例）、ならびにＷＯ０３／０２７０９１のｐ２０および２１に述べた物質である。
【００８０】
用量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん、各例の各環境に適応させなければならない。一般に、経口投与に適した一日用量は、成人（７０ｋｇ）あたり、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば約３００ｍｇで、好ましくは１〜３回の単回投与量に分割すべきであるが（例えば等量であってもよい）、必要であることが分かっているならば、明記した上限を超えてもよく、通常、小児は、年齢および体重に適した低い用量を投与される。
【００８１】
実施例
以下の実施例は本発明を説明する。温度は全て摂氏で、圧力はmbarで記載する。特記しない限り、反応は室温で実施する。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、溶媒系ＡにおいてＲｆがｘｘであることが分かることを意味する。各溶媒量の比率は常に、容量部で記載する。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom ２０００ (Automatic Nomenclature) programを用いた化学構造式に基づいて生成した。特記しない限り、各事例において、主鎖における４個全ての不斉Ｃ原子の絶対立体化学は「Ｓ」である。
【００８２】
Hypersil BDS C-１８ (５um)； カラム： ４´１２５mm上でのＨＰＬＣ勾配
Ｉ ９０％水^*／１０％アセトニトリル^*〜０％水^*／１００％アセトニトリル^*、５分間＋２．５分間（１．５ml／分）
ＩＩ ９５％水^*／５％アセトニトリル^*〜０％水^*／１００％アセトニトリル^*、４０分間（０．８ml／分）
^*０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。
【００８３】
以下の略語を使用する：
Ｍ．ｐ． 融点（温度）
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの溶媒先端の距離に対する物質の移動距離の比率
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
【００８４】
一般的方法Ａ：（アジドの還元）
エタノール及びエタノールアミン（１当量）１０〜２０ml中の「アジド誘導体」１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）２００〜４００mgの存在下で、０℃にて１〜３時間水素化する。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄する。濾液を蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００８５】
一般的方法Ｂ：（ラクトンのアミド化Ｉ）
「ラクトン」１mmol、「アミン」（１０〜３０当量）及び２−ヒドロキシピリジン（１当量）の混合物を６５℃で２〜２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発し、１Ｍ 重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する（２×）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００８６】
一般的方法Ｃ：（ラクトンのアミド化ＩＩ）
トルエン１〜２ml中の「アミン」１．２mmolの溶液を、トリメチルアルミニウム溶液（ヘプタン中２Ｍ）１．１mmolの溶液に−７８℃で加える。反応混合物を室温に温め、更に３０〜６０分間撹拌し、次に蒸発する。トルエン２ml中の「ラクトン」１mmolの溶液を残渣に加え、混合物を８０℃で２〜４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ １０mlを加えた後、３０分間撹拌する。反応混合物をブラインで希釈し、トルエンで抽出し（２×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００８７】
一般的方法Ｄ：（脱シリル化）
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１．５mmolを、テトラヒドロフラン１０〜１５ml中の「シリルエーテル」１mmolの溶液に０℃で加える。反応混合物を室温で２〜４時間撹拌し、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する（２×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００８８】
一般的方法Ｅ：（クロロエナミンカップリング）
（１−クロロ−２−メチルプロペニル）ジメチルアミン（クロロエナミン）１．２〜１．８mmolを、ジクロロメタン１０ml中の「酸」１mmolの溶液に０℃で加える．２〜４時間後、反応混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタン６mlに溶解し、この溶液を、ジクロロメタン６ml中の「アミン」１．２５mmol及びトリエチルアミン１．１mmolの溶液に、０℃で２〜１０分間かけて滴下する。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する（２×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００８９】
一般的方法Ｆ：（ラクトンの開口／シリル化）
ジオキサン５ml中の「ラクトン」１mmolの溶液を水５ml及び水酸化リチウム一水和物１．１mmolと混合する．４〜６時間後、反応混合物を氷及び１Ｍクエン酸水溶液と混合し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する（３×）。合わせた有機相を冷水及び冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、室温で蒸発する。残渣を遅滞なくＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mlに溶解し、次にtert−ブチルクロロメチルシラン５mmol及びイミダゾール８．８mmolを加える．１０〜２０時間後、反応混合物を蒸発し、残渣をジエチルエーテル及び水と混合し、１Ｍクエン酸水溶液でｐＨ４に調整し、次に有機相を分離する。水相をジエチルエーテルで再び抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣をテトラヒドロフラン３mlに溶解し、水３ml及び酢酸９mlを順次加える．３〜４時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し（２×）、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００９０】
一般的方法Ｇ：（グリニャール試薬）
テトラヒドロフラン２．７０mmol中の「臭化アリール」１．３３mmolの溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン２mmolを加える。次に、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）１．３３mmolを−７８℃で加える。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、臭化マグネシウム溶液（０．３Ｍ、テトラヒドロフラン６．６７ml中のＭｇ削り屑２mmol及び１，２−ジブロモエタン２mmolから６０℃で新たに調製）２mmolを加える。反応混合物を−７８℃で撹拌し、５分後、テトラヒドロフラン１ml中の２−［２−アジド−２−（４−イソプロプル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−３−メチルブチルアルデヒド［173154-02-4］１mmolの溶液を−７８℃で加える。次に、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、１Ｍ塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。それをtert−ブチルメチルエーテルで抽出する（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００９１】
一般的方法Ｈ：（アルコールのメトキシアセチル化）
ピリジン２．６mmol、塩化メトキシアセチル２．４mmol及び４−ジメチルアミノ−ピリジン０．１mmolを順次、トルエン１３．５ml中の「アルコール」１mmolの溶液に０℃で加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌに注ぎ、有機相を分離する。水相をジエチルエーテルで再び抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００９２】
一般的方法Ｉ：（アジド及びメトキシアセトキシの還元）
エタノール２５ml及びエタノールアミン（１mmol）中の「アジドメトキシアセトキシ誘導体」１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥）６００mgの存在下で、室温にて２〜５時間水素化する。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄する。濾液を蒸発する。残渣を、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で処理し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し（２×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００９３】
一般的方法Ｊ：（アミンのＢＯＣ保護）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート２mmolを順次、ジクロロメタン２２ml中の「アミン」１mmolの溶液に０℃で加える。反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に有機相を分離する。水相をジクロロメタンで再び抽出し（２×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００９４】
一般的方法Ｋ：（アミンのＢＯＣ保護）
トリフルオロ酢酸５０mmolを、ジクロロメタン２０ml中の「アミン」１mmolの溶液に０℃で加える。反応混合物を０℃で１〜３時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で中和し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００９５】
一般的方法Ｌ：（フェノールのアルキル化）
ジメチルホルムアミド２ml中の「フェノール」１mmolの溶液を炭酸カリウム１．５mmol及び１−クロロ−３−メトキシプロパン１．１mmolと混合する。反応混合物を１００℃で１１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、蒸発する。残渣を酢酸エチルと水／ブライン ９：１に分配する。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により残渣から得る。
【００９６】
実施例１
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸プロパ−２−イニルアミド
最初に、メタノール１．５ml及び２５％濃アンモニア０．３５ml、次にトリフェニル−ホスフィン０．２２８gを、テトラヒドロフラン１．６ml及び水０．３８ml中の５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸プロパ−２−イニルアミド０．３００gの混合物に室温で加えた。６５時間後、反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し（３×）、合わせた有機相を順次水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、無色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．７３（勾配Ｉ）。
【００９７】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸プロパ−２−イニルアミド
５−アジド−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸プロパ−２−イニルアミド０．４２gを、方法Ｄと同様に、反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．８５（勾配Ｉ）。
【００９８】
ｂ）５−アジド−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸プロパ−２−イニルアミド
５−アジド−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸０．４０g及びプロパ−２−イニルアミン０．０５５mlを、方法Ｅと同様に、反応させた。粗標記化合物を、次の段階で用いた。Ｒｔ＝６．４４（勾配Ｉ）。
【００９９】
ｃ）５−アジド−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸
５−｛１−アジド−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン［324763-46-4］０．９３３gを、方法Ｆと同様に、反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．５４（勾配Ｉ）。
【０１００】
実施例２：
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）アミド
５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）アミド０．４９９gを、方法Ａと同様に、反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ８０：１０：１）；Ｒｔ＝３．１８（勾配Ｉ）。
【０１０１】
出発物質を以下のとおり調製した：
【０１０２】
ａ）５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）アミド
５−｛１−アジド−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン［324763-46-4］０．４６６g及び１−メチルピペリジン−４−イルアミン１．１６５gを、方法Ｂと同様に、反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｔ＝４．１３（勾配Ｉ）。
【０１０３】
実施例３：
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピペリジン−４−イルアミドジヒドロクロリド
ベンジル４−｛５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル］−８−メチルノナノイルアミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．７１２gを、方法Ａと同様に、反応させた。粗生成物を少量のtert−ブタノールに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン２滴を加えた後、液体窒素で冷凍し、高真空下で一晩凍結乾燥した。標記化合物を白色の固体として残渣から得た。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：１０：１）；Ｒｔ＝３．１１（勾配Ｉ）。
【０１０４】
出発物質を以下のとおり調製した：
【０１０５】
ａ）ベンジル４−｛５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナノイルアミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
５−｛１−アジド−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン［324763-46-4］０．４６６g、ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート１．２１g及びトリエチルアミン１．０５mlを、方法Ｂと同様に、反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｔ＝５．３４（勾配Ｉ）。
【０１０６】
実施例４：
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピロリジン−３（Ｒ）−イルアミドジヒドロクロリド
５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸ピロリジン−３（Ｒ）−イルアミド０．６０７gを、方法Ａと同様に、反応させた。クロマトグラフィーに付した生成物をジクロロメタン１０mlに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１mlを加え、蒸発した。残渣をtert−ブタノール２mlに溶解し、液体窒素で冷凍し、高真空下で一晩凍結乾燥した。標記化合物を白色の固体として残渣から得た。Ｒｆ＝０．０８（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：２０：１）；Ｒｔ＝３．１２（勾配Ｉ）。
【０１０７】
出発物質を以下のとおり調製した：
【０１０８】
ａ）５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピロリジン−３（Ｒ）−イルアミド
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１２ml中のtert−ブチル３（Ｒ）−｛５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナノイルアミノ｝ピロリジン−１−カルボキシラート０．８３gの溶液を、０℃で１時間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：１０：１）；Ｒｔ＝４．０３（勾配Ｉ）。
【０１０９】
以下の化合物を、実施例１−４に記載の方法と同様に、調製した：
実施例
５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．３７（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．５２（勾配Ｉ）。
６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−メチルピロリジン−３（Ｓ）−イル）アミドジヒドロクロリド
白色の固体；Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：２０：１）；Ｒｔ＝３．１８（勾配Ｉ）。
７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−メチルピロリジン−３（Ｒ）−イル）アミドジヒドロクロリド
白色の固体；Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：２０：１）；Ｒｔ＝３．１４（勾配Ｉ）。
８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミドジヒドロクロリド
白色の固体；Ｒｆ＝０．０９（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：２０：１）；Ｒｔ＝３．１０（勾配Ｉ）。
９ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１，１−ジメチルプロパ−２−イニル）アミド
１０ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ブタ−２−イニルアミド
１１ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸アゼチジン−３−イルアミドジヒドロクロリド
１２ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミドジヒドロクロリド
１３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（アゼチジン−３−イルメチル）アミド
無色のガラス；Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：１０：１）；Ｒｔ＝３．１４（勾配Ｉ）。
１４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−メチルアゼチジン−３−イルメチル）アミドジヒドロクロリド
２１ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
ベージュ色の油状物；Ｒｆ＝０．１８（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．０７（勾配Ｉ）。
２２ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
黄色の油状物；Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．１９（勾配Ｉ）。
２３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミドジヒドロクロリド
２４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミド
無色の油状物；Ｒｆ＝０．０８（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．３３（勾配Ｉ）。
２５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．３９（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ８０：１０：１）；Ｒｔ＝３．２１（勾配Ｉ）。
２６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−イソブチルピペリジン−４−イル）アミドジヒドロクロリド
２７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル）アミドジヒドロクロリド
２８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ８０：１０：１）；Ｒｔ＝３．２３（勾配Ｉ）。
２９ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（１−エチルピペリジン−４−イル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．４７（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ８０：１０：１）；Ｒｔ＝３．１５（勾配Ｉ）。
３６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．３６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．８１（勾配Ｉ）。
３９ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（フラン−２−イルメチル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．９２（勾配Ｉ）。
４４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミド
無色の油状物；Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．６１（勾配Ｉ）。
６０ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（フラン−３−イルメチル）アミド
６３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（シス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル）アミド
【０１１０】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（シス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルアミン及び
（トランス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルアミン
メタノール８０ml中のベンジル（１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル）カルバマート［142010-03-5］３．５５mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）０．１３mmolの存在下で、０℃にて１時間水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１１１】
６４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（トランス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル）アミド
【０１１２】
出発物質を、実施例６３に記載のとおり調製した。
【０１１３】
６５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イルメチル）アミド
【０１１４】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イル）メチルアミン
メタノール１５０ml中の２（Ｒ）−アジドメチルテトラヒドロピラン２．６２mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）０．０３mmolの存在下で、変換が完了するまで水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。粗標記化合物を、そのＲｆに基づき残渣から同定した。
【０１１５】
ｂ）２（Ｒ）−アジドメチルテトラヒドロピラン
ジメチルスルホキシド５０ml中のテトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イルメチルメタンスルホン酸塩５mmol及びアジ化ナトリウム５５mmolの溶液を、室温で２０時間撹拌した。次に、それを水及びtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を、そのＲｆに基づき残渣から同定した。
【０１１６】
ｃ）テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イルメチルメタンスルホン酸塩
トリエチルアミン５０mmol及びメタンスルホニルクロリド２０mmolを順次、ジクロロメタン１００ml中の（テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イル）メタノール［70766-06-2］１０mmolの溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を、そのＲｆに基づき残渣から同定した。
【０１１７】
６６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
【０１１８】
出発物質を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、（テトラヒドロピラン−２（Ｓ）−イル）メタノール［51450-44-3］から調製した。
【０１１９】
６７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−３（Ｒ）−イル）アミド
【０１２０】
出発物質を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、テトラヒドロピラン−３（Ｓ）−オール［[72886-97-6]から調製した。
【０１２１】
６８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−３（Ｓ）−イル）アミド
【０１２２】
出発物質を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、テトラヒドロピラン−３（Ｒ）−オール［100937-76-6］から調製した。
【０１２３】
７５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（［１，４］ジオキサン−２（Ｒ，Ｓ）−イルメチル）アミド
無色のロウ；Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．５６（勾配Ｉ）。
【０１２４】
７６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸［１，４］ジオキセパン−６−イルアミド
無色のロウ；Ｒｆ＝０．１８（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．５６（勾配Ｉ）。
【０１２５】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）［１，４］ジオキセパン−６−イルアミン
酢酸エチル２ml中の６−アジド［１，４］ジオキセパン０．０９５gの溶液を、１０％パラジウム／Ｃ（５０％、水により湿潤）０．０５３gと混合し、反応混合物を、バルーンを用いて、室温で４５分間水素化した。触媒をHyfloにより濾別した。次に、濾液を直接アミドカップリングに用いた。
【０１２６】
ｂ）６−アジド［１，４］ジオキセパン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の［１，４］ジオキセパン−６−イルトルエン−４−スルホン酸塩０．４００gの溶液を、アジ化ナトリウム０．１８５gと混合した。反応混合物を６０℃で２０時間加熱し、次に水に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、無色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）。
【０１２７】
ｃ）［１，４］ジオキセパン−６−イルトルエン−４−スルホン酸塩
ジクロロメタン１０ml中の［１，４］ジオキセパン−６−オール［28544-95-8］０．４７０gの溶液を、トリエチルアミン０．８３６ml及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０５０gと混合した。室温で、トルエン−４−スルホニルクロリド０．８２４gを少量ずつ加え、次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、無色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．８０（勾配Ｉ）。
【０１２８】
７７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６（Ｒ，Ｓ）−イルメチル）アミド
黄色の油状物；Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．６１（勾配Ｉ）。
【０１２９】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（エキソ）−Ｃ［１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）］メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（ペレット）６５．３gを、（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド７０g及びテトラヒドロフラン１．１lの撹拌混合物に０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。得られた混合物をに０℃冷却し、水１００ml、１Ｍ ＮａＯＨ １００ml及び水３００mlを順次滴下した。得られた懸濁液を、Hyfloを介し、濾過により透明にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、蒸留により、無色の液体として残渣から得た。沸点６５〜７５℃、１５mbar。
【０１３０】
ｂ）（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
エチル（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート［CAS81056-11-3］９５．０g及び３０％の濃度のアンモニア水溶液５００mlの混合物を、室温で３日間撹拌した。得られたエマルションを蒸発乾固し、残渣を減圧下で乾燥した。粗標記化合物を褐色の固体として得た。
【０１３１】
７８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）アミド
【０１３２】
出発物質を、実施例７７と同様に、（エキソ，エンド）−２−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド［89598-52-7］から調製した。
【０１３３】
７９ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（エキソ，エンド）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）アミド
無色の油状物；Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．５０（勾配Ｉ）。
【０１３４】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）アミン
tert−ブチル（エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）カルバマート７．０g及び４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）５２mlの混合物を、０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、tert−ブチルメチルエーテル２００mlを加えた後、固体（（エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）アミン塩酸塩）を吸引により濾別した。
【０１３５】
塩酸塩を、５０％の濃度の水酸化ナトリウム溶液４０ml及びtert−ブチルメチルエーテル７５mlの撹拌混合物に加えた。有機相を分離し、水酸化ナトリウム（固体）で乾燥し、蒸発し、１００mbar／４０℃で蒸留した。標記化合物を、淡黄色を帯びた液体として得た。
【０１３６】
ｂ）tert−ブチル（エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）カルバマート
（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸［CAS55780-88-6］５０．２g及びtert−ブタノール４５０mlの溶液を３０℃に温めた。次に、３０分間かけて、トリエチルアミン５８．７ml及びジフェニルホスホリルアジド９１．４mlを平行して滴下した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発し、残渣を１Ｍ ＨＣｌ １lと混合し、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機相を水（１×）、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液及びブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー及び結晶化により、白色の結晶の形態で残渣から得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；沸点８６〜８７℃。
【０１３７】
８０ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）アミド
【０１３８】
出発物質を、実施例７９ａ〜ｂと同様に、（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸［99418-15-2］から調製した。
【０１３９】
８１ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１（Ｒ）−イル）アミド
無色の油状物；Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．６６（勾配Ｉ）。
【０１４０】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）アミン
テトラヒドロフラン５ml中の（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸０．５２８gの溶液をトリエチルアミン１．２０mlと混合し、次に溶液を０℃に冷却した。溶液をクロロギ酸エチル０．６５７mlと混合し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水５ml中のアジ化ナトリウム４．４４gの溶液を加え、反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をベンゼン５mlに取り、溶液を２時間加熱還流し、次に蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、水５ml及び水酸化リチウム０．３４７gを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に４Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。テトラヒドロフランを留去し、水性残渣を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の段階で用いた。Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）。
【０１４１】
ｂ）（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン／水 ３：１ ２０ml中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン３．７００gの溶液を０℃に冷却した。水酸化リチウム０．６０８g及び過酸化水素（水中３０％）１．９５mlを溶液に加え、それを室温で６時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、次にそれをtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を４Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を無色の液体として得て、更に精製しないで次の段階で用いた。Ｒｆ＝０．５５（ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸 １５０：５４：１０：１）；Ｒｔ＝２．１０（勾配Ｉ）。
【０１４２】
ｃ）（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン及び
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン
無水テトラヒドロフラン９０ml中の（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン［102029-44-7］１１８．８１gの溶液を、アルゴン下で、−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液を、−７５〜６０℃で２時間かけて加えた。反応混合物を−７５℃で１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン１００ml中の６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニルクロリド１１０．３７gの溶液を−７５〜６０℃で滴下した。次に、反応混合物を２０℃にゆっくりと温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、白色の固体として残渣から得た。Ｒｆ（ジアステレオマー １）＝０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）；Ｒｔ（ジアステレオマー １）＝４．２０（勾配Ｉ）；Ｒｆ（ジアステレオマー ２）＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）；Ｒｔ（ジアステレオマー ２）＝４．２７（勾配Ｉ）。
【０１４３】
ｄ）６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニルクロリド
オキサリルクロリド６０．０mlを、ジクロロメタン５００ml中の６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸９８．７３gの溶液に、０℃で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応溶液を蒸発し、粗生成物を直接次の段階に用いた。
【０１４４】
ｅ）６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
エタノール／水 ３．５：１ ７００ml中のエチル６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシラート１２０．５０gの溶液を、水酸化カリウム５５．２０gと混合した。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、エタノールを留去し、水性残渣を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を４Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得て、更に精製しないで次の段階で用いた。Ｒｔ＝２．１３（勾配Ｉ）。
【０１４５】
ｆ）エチル６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシラート
水素化ナトリウム（油状物中６０％分散体）５１．９３gを、アルゴン下で、乾燥ジメチルスルホキシド１１００mlに取った。トリメチルスルホキソニウムヨウ化物２７２gを少量ずつ、室温で２０分間かけて加え、次に反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。エチル（テトラヒドロピラン−４−イリデン）アセタート［130312-00-4］１７０．００gを滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、真空蒸留により、無色の油状物として残渣から得た（６８〜７０℃、０．０９mbar）。Ｒｔ＝３．４９（勾配Ｉ）。
【０１４６】
８２ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１（Ｓ）−イル）アミド
無色の油状物；Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．６９（勾配Ｉ）。
【０１４７】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（Ｓ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）アミン
標記化合物を、実施例８１ａ〜ｂと同様に、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（実施例８１ｃ）から調製した。
【０１４８】
８３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１（Ｒ）−イルメチル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．７４（勾配Ｉ）。
【０１４９】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−［（Ｓ）−１−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）］メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム１０．６０gを、アルゴン下で、乾燥テトラヒドロフラン１６０mlに取った。懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン６０ml中の（Ｓ）−６−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド１０．７５gの溶液を滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次に水７．８０ml、続いて３Ｍ ＮａＯＨ３４ml及び水３０mlを加えた。固体を、Hyfloにより濾別し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得て、更に精製しないで次の段階で用いた。
【０１５０】
ｂ）（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
酢酸エチル３３０ml中の（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（実施例８１ｂと同様に、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（実施例８１ｃ）から調製）１７．６６gの溶液を、カルボニルジイミダゾール１８．８５gと混合した。反応溶液を室温で６時間放置し、次に２５％水酸化アンモニウム溶液３３０mlを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色を帯びた油状物として残渣から得て、それを、十分に純粋ならば、結晶化してもよい。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）。
【０１５１】
８４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１（Ｒ）−イルメチル）アミド
黄色を帯びたロウ；Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．７９（勾配Ｉ）。
出発物質を、実施例８３と同様に、（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（実施例８１ｂ）から得た。
【０１５２】
８５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）アミド
【０１５３】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メチルアミン
出発物質を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メタノールから得た。
【０１５４】
ｂ）（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メタノール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液２mmolを、テトラヒドロフラン１０ml中の（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルバルデヒド１．０mmolの溶液に、室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、メタノール１０mlと混合し、濃縮した。標記化合物を、そのＲｆに基づいて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１５５】
ｃ）（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン／水／tert−ブタノール ４：４：１ ２０ml中の１（Ｚ）−プロペニル−（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン［164118-97-2］０．６６mmol及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド水和物０．８０mmolの溶液を、室温で３０分間撹拌した。４％の濃度の四酸化オスミウム（水中４mol％）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルでクエンチした。混合物を室温で３時間撹拌し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発した。残渣を酢酸エチル２０mloに溶解し、四酢酸鉛１．０mmolを加えた。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、少量のＳｉＯ_２ ６０Ｆにより濾過し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１５６】
８７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルメチル）アミド
【０１５７】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）メチルアミン
出発物質を、実施例７７ａ〜ｂと同様に、エチル（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシラート［51197-04-7］、［51144-35-5］から調製した。
【０１５８】
８８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）アミド
【０１５９】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミン
出発物質を、実施例７９ａ〜ｂと同様に、（エキソ，エンド）−２−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸から調製した。
【０１６０】
ｂ）（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
過ヨウ素酸ナトリウム６０mmol及びルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物２mmolを、水３０ml、テトラクロロメタン２０ml及びアセトニトリル２０ml中の（（エキソ，エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）メタノール［51197-04-7］、［51144-35-5］の二相溶液１．５mmolに加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にイソプロパノールでクエンチした。反応混合物をHyfloにより濾過し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６１】
８９ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（７，９トランス，７エキソ）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）アミド
【０１６２】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（７，９トランス，７エキソ）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン
エタノール５ml中の（７エキソ）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン０．９mmolの溶液を、水０．５ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩１．８mmolの溶液と混合し、一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液とジエチルエーテルに分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール５mlに溶解し、亜鉛末１２．８mmol及び氷酢酸０．８mlを、各々交互に少量ずつ、２時間かけて加えた。添加の間、内部温度は５０℃を超えてはならない。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、Hyfloにより濾過し、フィルターケーキを冷エタノ−ルで洗浄した。溶液を蒸発し、残渣を４Ｍ ＮａＯＨとジエチルエーテルに分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６３】
ｂ）（７エキソ）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
メタノール１０ml中の（７エキソ）−７，９，９−トリメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン１mmolの溶液を、２Ｍ ＨＣｌ １０mlと混合し、３時間加熱還流した。それを室温に冷却し、反応溶液を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出した（３×）。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６４】
ｃ）（７エキソ）−７，９，９−トリメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン
ジメチルホルムアミド１０ml中の（７エキソ）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール１．３mmolの溶液を、ヨウ化メチル５．２mmolと混合し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油状物中６０％分散体）１．９mmolを、少量ずつ加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６５】
ｄ）（７エキソ）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
テトラヒドロフラン１００ml中の（７エンド）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール４．５mmolの溶液を、安息香酸５．４mmol及びトリフェニルホスフィン５．４mmolと混合した。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート４．５mmolを滴下し、混合物を室温で５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をメタノール３５mlに溶解し、炭酸カリウム１７mmolを加えた後、室温で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタンに取った。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６６】
ｅ）（７エンド）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
テトラヒドロフラン２ml中の９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン１．８９mmolの溶液を、テトラヒドロフラン４．５ml中の水素化アルミニウムリチウム３．６８mmolの懸濁液に、−２０℃で滴下した。反応混合物を−２０℃で４０時間撹拌した。次に、水１４４μl、５Ｍ ＮａＯＨ １４４μl及び水４３２μlを順次、注意深く加え、混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物をHyfloにより濾過し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６７】
ｆ）９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
（７エンド）−（９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）フェニルメタノン６mmolを、酸素雰囲気下で、tert−ブタノール２５ml中のカリウムtert−ブトキシド６．７mmol及びヘキサメチルリン酸トリアミド１００mlの混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水に注いだ。それを、ベンゼン／テトラヒドロフランで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６８】
ｇ）（７エンド）−（９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）フェニルメタノン
メタノール２０ml中の（７エンド）−７−ベンゾイル−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン１mmolの溶液を、濃Ｈ_２ＳＯ_４ １mlと混合し、Dean-Stark装置中で３時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出した（３×）。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１６９】
ｈ）（７エンド）−７−ベンゾイル−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
塩化トシル１４０mgを、ベンゼン５０ml中のテトラヒドロピラン−４−オン［29943-42-8］５０mmol及びピロリジン１１mlの溶液に加え、反応混合物をDean-Stark装置中で３時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、蒸発した。残渣を、アセトニトリル２００ml及びトリエチルアミン６０mmolに溶解し、アセトニトリル１００ml中の２−ベンゾイル−１，３−ジクロロプロパン［39192-57-9］５０mmolの溶液を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１時間撹拌し、蒸発した。残渣を水と混合し、クロロホルムで抽出した（２×）。合わせた有機相を２Ｎ ＨＣｌ及び１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１７０】
９０ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（７，９シス，７エンド）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）アミド
【０１７１】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（７，９シス，７エンド）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン
標記化合物を、実施例９１ａ〜ｃと同様に、（７エンド）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（実施例９１ｅ）から調製した。
【０１７２】
９６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−３Ｓ−イルメチル）アミド
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、（テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）−メタノール［124391-75-9］から調製した。
【０１７３】
９７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−３Ｒ−イルメチル）アミド
【０１７４】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（テトラヒドロフラン−３Ｒ−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノール［124506-31-6］から調製した。
【０１７５】
９８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−３Ｒ−イルメチル）アミド
【０１７６】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（テトラヒドロピラン−３Ｒ−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例８９と同様に、テトラヒドロピラン−３Ｓ−カルバルデヒド［141822-85-7］から調製した。
【０１７７】
１００ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−３Ｒ−イル）アミド
１０１ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）アミド
１０２ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（シス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）アミド
【０１７８】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）シス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イルアミン
標記化合物を、実施例７９と同様に、シス−５−メトキシテトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸から調製した。
【０１７９】
ｂ）シス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸
メタノール４５ml中のメチルシス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート１０．５５mmolの溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ ４５mlと混合し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタンに取った。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで２に調整し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を、そのＲｆを用いて、残渣から同定した。
【０１８０】
ｃ）メチルシス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート
５０％ＮａＯＨ １５ml、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド３６７mg及び硫酸ジメチル０．９５mlを、トルエン３０ml中のメチルシス−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート１．５gの溶液に加えた。二層混合物を室温で１８時間撹拌した。硫酸ジメチル１mlを更に加えた。混合物を室温で更に６時間撹拌し、次に水及び酢酸エチルで希釈し、室温で２０分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として、残渣から得て、Ｒｆを用いて同定した。
【０１８１】
ｄ）メチルシス−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート
ジエチルエーテル（約０．４Ｍ）中のジアゾメタンの溶液を、メタノール３００ml中のシス−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸２３mmolの溶液に、０℃で過剰量にて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に硫酸マグネシウムでクエンチし、濾過し、蒸発した。粗標記化合物をＲｆを用いて同定した。
【０１８２】
ｅ）シス−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸
メタノール５００ml中のシス−３，６−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン２５．５mmolの溶液を、０．１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。溶液を、一定のｐＨで、変換が完了するまで撹拌し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６．５に調整し、その後メタノールを蒸発した。標記化合物を、Ｒｆを用いて、イオン交換クロマトグラフィー（Amberlite XAD-2樹脂）により、水溶液から同定した。
【０１８３】
ｆ）シス−３，６−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン及び
メチルトランス−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート
メタノール５００ml中のメチル５−オキソテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート［127956-19-8］３９mmolの溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム５０mmolを少量ずつ加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、水でクエンチした。それを、酢酸で中和し、水及びtert−ブチルメチルエーテルを加えた。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、Ｒｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０１８４】
１０３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（トランス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）アミド
【０１８５】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）トランス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イルアミン
標記化合物を、実施例７９ａと同様に、トランス−５−メトキシテトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸から調製した。
【０１８６】
ｂ）トランス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸
標記化合物を、実施例１０２ｂと同様に、メチルトランス−５−メトキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボキシラートから調製した。
【０１８７】
ｃ）メチルトランス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート
標記化合物を、実施例１０２ｃと同様に、メチルトランス−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシラート（実施例１０２ｆ）から調製した。
【０１８８】
１０４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（シス−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イルメチル）アミド
【０１８９】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）シス−Ｃ−（５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、シス−（５−メトキシテトラヒドロ−ピラン−３−イル）メタノールから調製した。
【０１９０】
ｂ）シス−（５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）メタノール
標記化合物を、実施例８１ｃと同様に、メチルシス−５−メトキシテトラ−ヒドロピラン−３−カルボキシラート（実施例１０２ｃ）から調製した。
【０１９１】
１０５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（トランス−５−メトキシ−テトラヒドロピラン−３−イルメチル）アミド
【０１９２】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）トランス−Ｃ−（５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例１０４ａ〜ｂと同様に、メチルトランス−５−メトキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボキシラート（実施例１０３ｃ）から調製した。
【０１９３】
１０６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（シス−５−メトキシオキセパン−３−イル）アミド
【０１９４】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）シス−５−メトキシオキセパン−３−イルアミン
標記化合物を、実施例１０２ａ〜ｂと同様に、メチルシス−５−メトキシ−オキセパン−３−カルボキシラートから調製した。
【０１９５】
ｂ）メチルシス−５−メトキシオキセパン−３−カルボキシラート
標記化合物を、実施例１０２ｄ〜ｅと同様に、シス−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．２．１］ノナン−８−オンから調製した。
【０１９６】
ｃ）シス−３，７−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナン−８−オン及び
メチルトランス−５−ヒドロキシオキセパン−３−カルボキシラート
標記化合物を、実施例１０２ｆと同様に、メチル５−オキソオキセパン−３−カルボキシラート［12756-13-2］から調製した。
【０１９７】
１０７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（トランス−５−メトキシオキセパン−３−イル）アミド
【０１９８】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）トランス−５−メトキシオキセパン−３−イルアミン
標記化合物を、実施例１０３ａ〜ｂと同様に、メチルトランス−５−メトキシ−オキセパン−３−カルボキシラートから調製した。
【０１９９】
ｂ）メチルトランス−５−メトキシオキセパン−３−カルボキシラート
標記化合物を、実施例１０３ｃと同様に、メチルトランス−５−ヒドロキシ−オキセパン−３−カルボキシラート（実施例１０６ｃ）から調製した。
【０２００】
１０８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（シス−５−メトキシオキセパン−３−イルメチル）アミド
【０２０１】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）シス−Ｃ−（５−メトキシオキセパン−３−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例１０４ａ〜ｂと同様に、メチルシス−５−メトキシ−オキセパン−３−カルボキシラート（実施例１０６ｂ）から調製した。
【０２０２】
１０９ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（トランス−５−メトキシオキセパン−３−イルメチル）アミド
【０２０３】
出発物質を以下のとおり調製した：
【０２０４】
ａ）トランス−Ｃ−（５−メトキシオキセパン−３−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例１０４ａ〜ｂと同様に、メチルトランス−５−メトキシ−オキセパン−３−カルボキシラート（実施例１０７ｂ）から調製した。
【０２０５】
１１０ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（６Ｒ−メトキシオキセパン−４−イル）アミド
【０２０６】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）６Ｒ−メトキシオキセパン−４−イルアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．８mmol、酢酸アンモニウム２．８mmol及び４Åモレキュラーシーブ５３０mgを、メタノール１１ml中の６Ｒ−メトキシオキセパン−４−オン２．８mmolの溶液に加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、ｐＨが３を下回り、白色の沈殿物が見えるまで、濃ＨＣｌを加えた。それを濃縮し、水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した（１×）。水相を、６Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、Ｒｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０２０７】
ｂ）６Ｒ−メトキシオキセパン−４−オン
標記化合物を、実施例８５ｃと同様に、３Ｒ−メトキシ−５−メチレン−オキセパンから調製した。
【０２０８】
ｃ）３Ｒ−メトキシ−５−メチレンオキセパン
標記化合物を、実施例１０２ｃと同様に、３−ヒドロキシ−５−メチレン−オキセパン［138907-09-2］から調製した。
【０２０９】
１１１ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（６−メトキシ−オキセパン−３−イル）アミド
【０２１０】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）６−メトキシオキセパン−３−イルアミン
標記化合物を、実施例１１０ａ〜ｃと同様に、６−ヒドロキシオキセパン−３−オン［120741-87-9］から調製した。
【０２１１】
１１２ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（４Ｒ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−イルメチル）アミド
【０２１２】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（４Ｒ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例６５ａ〜ｃと同様に、（４Ｒ−メトキシテトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）メタノールから調製した。
【０２１３】
ｂ）（４Ｒ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）メタノール
標記化合物を、実施例７８ａと同様に、メチル４Ｒ−メトキシ−テトラヒドロフラン−２Ｒ−カルボキシラートから調製した。
【０２１４】
ｃ）メチル４Ｒ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−カルボキシラート
標記化合物を、実施例１０２ｃと同様に、メチル４Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−カルボキシラートから調製した。
【０２１５】
ｄ）メチル４Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−カルボキシラート
標記化合物を、実施例８９ｄと同様に、メチル４Ｓ−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−カルボキシラート［2208-93-7］から調製した。
【０２１６】
１１３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（４Ｓ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−イルメチル）アミド
【０２１７】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（４Ｓ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例１１２ａ〜ｃと同様に、メチル４Ｓ−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２Ｒ−カルボキシラート［2208-93-7］から調製した。
【０２１８】
１１４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（４Ｒ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｓ−イルメチル）アミド
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（４Ｒ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｓ−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例１１２ａ〜ｃと同様に、メチル４Ｒ−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２Ｓ−カルボキシラート［2209-10-1］］から調製した。
【０２１９】
１１５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（４Ｓ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｓ−イルメチル）アミド
【０２２０】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−（４Ｓ−メトキシテトラヒドロフラン−２Ｓ−イル）メチルアミン
標記化合物を、実施例１１２ａ〜ｃと同様に、メチル４Ｓ−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２Ｓ−カルボキシラート［2209-09-08］から調製した。
【０２２１】
１１７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミド
【０２２２】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
標記化合物を、実施例７９と同様に、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸から調製した。
【０２２３】
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
エタノール３０ml中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸［185840-15-7］１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１５０gの存在下で、室温にて、変換が完了するまで水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から得た。
【０２２４】
１１８ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミド
【０２２５】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１１７ａ〜ｂと同様に、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸から調製した。
【０２２６】
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸
ジメチルホルムアミド５ml中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−スルホニル）シクロヘキシル（エキソ）−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシラート１mmolの溶液を水酸化カリウム２mmolと混合し、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍクエン酸溶液を加えた後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×）。合わせた有機相を冷水及び冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、室温で蒸発した。標記化合物を、Ｒｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０２２７】
１１９ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミド
【０２２８】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１１７ａ〜ｂと同様に、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸［90760-55-7]から調製した。
【０２２９】
１２０ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミド
【０２３０】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１１７ａ〜ｂと同様に、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸［[90760-56-8]から調製した。
【０２３１】
１２１ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル）アミド
【０２３２】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イルアミン
標記化合物を、実施例８９と同様に、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オン［34108-25-3］から調製した。
【０２３３】
１２２ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（（エキソ）２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）アミド
【０２３４】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（エキソ）−（２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）アミン
標記化合物を、実施例７９ａ〜ｂと同様に、（エキソ）−２，５−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸［60170-70-9］から調製した。
【０２３５】
１２３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［（Ｓ）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル］−８−メチルノナン酸［（エキソ）−１−（２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）メチル］アミド
【０２３６】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）（エキソ）−（２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルメチル）アミン
標記化合物を、実施例７７ａ〜ｂと同様に、エチル（エキソ）−２，５−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシラート［60170-67-4］から調製した。
【０２３７】
１２４ （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸［（シス）−１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）メチル］アミド
【０２３８】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）Ｃ−［（シス）−１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）］メチルアミン
標記化合物を、実施例７７ａ〜ｂ及び実施例８８と同様に、メチル（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシラートから調製した。
【０２３９】
ｂ）メチル（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシラート
標記化合物を、実施例１０２ｄと同様に、（シス）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸から調製した。
【０２４０】
ｃ）（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
標記化合物を、実施例８８と同様に、（シス）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−メタノール［85194-16-7］から調製した。
【０２４１】
１２７ （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル］−８−メチルノナン酸［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピル］アミド
【０２４２】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピルアミン
標記化合物を、実施例７７ａ〜ｂと同様に、エチル２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオナート［865156-84-9］から調製した。
【０２４３】
１２８ （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル］−８−メチルノナン酸［２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］アミド
【０２４４】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン
標記化合物を、実施例７７ａ〜ｂと同様に、メチルジフルオロ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセタートから調製した。
【０２４５】
ｂ）メチルジフルオロ（テトラヒドロピラン−４−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１０２ｄと同様に、ジフルオロ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸から調製した。
【０２４６】
ｃ）ジフルオロ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸
テトラヒドロフラン４ml中の２−［１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル−スルファニル］ピリジン０．７７４mmolの溶液を、硝酸銀溶液（水４ml中）３．０９６mmolと混合した。濁った混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Hyfloにより濾過した。濾液を５０％の濃度の重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後、水相を５０％の濃度のＨ_２ＳＯ_４でｐＨ１に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の固体として残渣から得た。
【０２４７】
ｄ）２−［１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルスルファニル］ピリジン
Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド ２．４２２mmolを、ジクロロメタン５ml中のテトラヒドロピラン−４−カルボン酸［5337-03-1］２．４２２mmol及びヒドロキシチオピリミドン［1121-31-9］２．４２２mmolの溶液に、室温で光を排除して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。それをHyfloにより濾過し、濾液を、光を排除して蒸発した。黄色の残渣をアセトニトリル４mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−エチレン［79-35-6］２４．２２mmolを加えた。反応混合物を、光（３００Ｗの太陽灯）の影響下で、−１０℃にて２．５時間撹拌した。それを蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、淡黄色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．２５（勾配Ｉ）。
【０２４８】
実施例３０：
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチルノナン酸ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミド
tert−ブチル３（Ｓ）−｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチルノナノイルアミノ｝ピロリジン−１−カルボキシラート０．３５gを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：１０：１）；Ｒｔ＝３．５６（勾配Ｉ）。
【０２４９】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）tert−ブチル３（Ｓ）−｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチルノナノイルアミノ｝ピロリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル｛１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．４００gを、方法Ｂと同様に、tert−ブチル（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート［147081-44-5］］と反応させた。標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６６（勾配Ｉ）。
【０２５０】
ｂ）tert−ブチル｛１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
５−｛１−アミノ−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピル−ジヒドロフラン−２−オン５．８gを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：３）；Ｒｔ＝６．１６（勾配Ｉ）。
【０２５１】
ｃ）５−（１−アミノ−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−４−メチルペンチル）−３−イソプロピル−ジヒドロフラン−２−オン
２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルフェニル］−３−メチルブチルメトキシアセタート８．０gを、方法Ｉと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．５５（勾配Ｉ）。
【０２５２】
ｄ）２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルフェニル］−３−メチルブチルメトキシアセタート
５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルフェニル］メチル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン８．０gを、方法Ｈと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．７０（勾配Ｉ）。
【０２５３】
ｅ）５−（１−アジド−３−（ヒドロキシ−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルフェニル］メチル）−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１−メチルベンゼン６．０gを、方法Ｇと同様に反応させた。標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２９及び５．５７（勾配Ｉ）。
【０２５４】
ｆ）４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１−メチルベンゼン
４−ブロモ−１−メチルフェノール［2362-12-1］６．０gを、方法Ｌと同様に反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１０）；Ｒｔ＝５．３７（勾配Ｉ）。
以下の化合物を、実施例３０に記載の方法と同様に調製した：
【０２５５】
３１ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピロリジン−３（Ｒ）−イルアミド
白色の泡状物；Ｒｆ＝０．１１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：１０：１）；Ｒｔ＝３．６３（勾配Ｉ）。
４０ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．５２（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．２７（勾配Ｉ）。
３４ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミド
無色の樹脂；Ｒｆ＝０．０６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ３０：２０：１）；Ｒｔ＝３．５３（勾配Ｉ）。
【０２５６】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）４−ブロモ−１−メトキシ−２−（４−メトキシブチル）ベンゼン
酢酸エチル２３ml中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−（４−メトキシブタ−１−エニル）ベンゼン０．４３５mgの溶液を、０℃で、氷酢酸９２μlと混合し、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）６００mgの存在下で、０℃で１．２時間、水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。残渣を１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で処理し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し（３×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）；Ｒｔ＝５．３５（勾配Ｉ）。
【０２５７】
ｂ）４−ブロモ−１−メトキシ−２−（４−メトキシブタ−１−エニル）ベンゼン
テトラヒドロフラン７．５ml中の（３−メトキシプロピル）トリフェニルホスホニウムヨージド［133622-76-1］１．６gの溶液を、０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）３．５mlと混合し、０℃で３０分間撹拌した。次に、５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド５００mgを加え、反応混合物を室温に温めた。１時間後、それを１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液及びtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、橙色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）；Ｒｔ＝５．１０（勾配Ｉ）。
【０２５８】
３５ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピロリジン−３（Ｒ）−イルアミド
黄色の樹脂；Ｒｆ＝０．０６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ３０：２０：１）；Ｒｔ＝３．６２（勾配Ｉ）。
４３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
黄色の油状物；Ｒｆ＝０．２７（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．４４（勾配Ｉ）。
４１ ５−アミノ−７−［３−エチル−４−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．４３（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．４１（勾配Ｉ）。
【０２５９】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）４−ブロモ−２−エチル−１−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
４−ブロモ−２−エチルフェノール［18980-21-7］１７．６gを、方法Ｌと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）；Ｒｔ＝５．６４（勾配Ｉ）。
【０２６０】
４２ ５−アミノ−７−［３−エチル−４−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．２０（勾配Ｉ）。
５１ ５−アミノ−７−［４−エチル−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．３４（勾配Ｉ）。
【０２６１】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）５−ブロモ−２−エチル−１−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
５−ブロモ−２−エチルフェノール［56152-25-1］１９．１gを、方法Ｌと同様に反応させた。標記化合物を無色の液体として得た。Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）；Ｒｔ＝５．６６（勾配Ｉ）。
【０２６２】
６９ ５−アミノ−７−［４−エチル−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
５２ ５−アミノ−７−［４−シクロプロピル−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチルノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
黄色の油状物；Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．２９（勾配Ｉ）。
【０２６３】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）４−ブロモ−１−シクロプロピル−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
ジクロロメタン２２４ml中のジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１Ｍ）１６４mlの溶液を、０℃で、ジクロロメタン１１１ml中のトリフルオロ酢酸１２．５mlの溶液と混合し、０℃で２０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン１１１ml中のジヨードメタン１３．２mlの溶液を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン１１１ml中の４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１−ビニルベンゼン２２．３gの溶液を加え、混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：６）；Ｒｔ＝５．５０（勾配Ｉ）。
【０２６４】
ｂ）４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１−ビニルベンゼン
ジメチルスルホキシド１l中の１−［４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノール２７．７gの溶液を、硫酸水素カリウム１３．１８gと混合した。反応混合物を１８０℃（予熱した油浴）で２．５時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルと水に分配した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し（２×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：６）；Ｒｔ＝５．３８（勾配Ｉ）。
【０２６５】
ｃ）１−［４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノール
水素化ホウ素ナトリウム２００mgを、エタノール５０ml中の１−［４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン１．１２gの溶液に、少量ずつ、０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１５分間撹拌した。溶液を氷酢酸でｐＨ５に調整した。得られた溶液をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、無色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．１６（勾配Ｉ）。
【０２６６】
ｄ）１−［４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン［30186-18-6］５０gを、方法Ｌと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝４．５９（勾配Ｉ）。
【０２６７】
７０ ５−アミノ−７−［４−シクロプロピル−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチルノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
５６ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−トリフルオロメトキシベンジル］−８−メチルノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
【０２６８】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１−トリフルオロメトキシベンゼン
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン［30186-18-6］２０mmolを、方法Ｌと同様に反応させた。標記化合物を、そのＲｆを用いて同定した。
【０２６９】
ｂ）５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェノール
水１２０ml中の亜硝酸ナトリウム２１０mmolの溶液を、エタノール５００ml及び濃ＨＣｌ ５０ml中の５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシアニリン２００mmolの懸濁液に、０℃で滴下した。反応混合物を５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水２．８l中の濃硫酸１３５mlの溶液にゆっくりと滴下し、還流下で、一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×）、合わせた有機相を水及び１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に２Ｎ ＮａＯＨで抽出した（２×）。合わせた水相を濃ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を残渣から得た。
【０２７０】
５７ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−８−メチルノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
【０２７１】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１−トリフルオロメチルベンゼン
水素化ナトリウム（油中６０％分散体）１０．４mmolを、ジメチルスルホキシド１２ml中の３−メトキシプロパノール［1589-49-7］８．７mmolの溶液に、少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、安息香酸ナトリウム１．３gを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、４−ブロモ−２−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼン［1428808-15-9］１０．６mmolを、内部温度が２０℃を超えないように加えた。添加の終了後、混合物を６５℃で１５時間加熱した。次に、それを室温に冷却した。反応混合物を水／ブライン １：１でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から得た。
【０２７２】
７２ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−８−メチルノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
９１ ５−アミノ−７−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
【０２７３】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
５−ブロモ−２−フルオロフェノール［112204-58-7］３０．２２gを、方法Ｌと同様に反応させた。標記化合物をそのＲｆを用いて同定した。
【０２７４】
９２ ５−アミノ−７−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
９３ ５−アミノ−７−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミド
９４ ５−アミノ−７−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（（エキソ，エンド）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）アミド
【０２７５】
出発物質を、実施例７８に記載のとおり調製した。
【０２７６】
９５ ５−アミノ−７−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）アミド
【０２７７】
出発物質を、実施例８５に記載のとおり調製した。
【０２７８】
実施例３２：
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチルノナン酸ピペリジン−４−イルアミド
tert−ブチル［２−ヒドロキシ−１−｛２−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート２２０mgを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ４０：１０：１）；Ｒｔ＝３．５５（勾配Ｉ）。
【０２７９】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）tert−ブチル［２−ヒドロキシ−１−｛２−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート
エタノール１５ml及びエタノールアミン０．０３ml中のベンジル４−｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチルノナノイルアミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート３５８mgの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）１５２mgの存在下で、０℃で１時間水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、白色の泡状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．１（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．７４（勾配Ｉ）。
【０２８０】
ｂ）ベンジル４−｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−８−メチルノナノイルアミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル｛１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート（実施例３０ｂ）０．４００gを、方法Ｂと同様に、ベンジル４−アミノ−ピペリジン−１−カルボキシラート［120278-07-1］と反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７２（勾配Ｉ）。
【０２８１】
以下の化合物を、実施例３２に記載の方法と同様に調製した：
【０２８２】
３３ ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）ベンジル］−８−メチル−ノナン酸ピペリジン−４−イルアミド
黄色を帯びた泡状物；Ｒｆ＝０．０６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ５０：１０：１）；Ｒｔ＝３．５５（勾配Ｉ）。
【０２８３】
実施例４５：
５−アミノ−７−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチルノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
ＨＣｌ（ジオキサン中１Ｍ）３．６mlを、tert−ブチル［１−｛２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート３６０mgに、０℃で加えた。反応混合物を氷／１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し（３×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、白色の泡状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．１４（勾配Ｉ）。
【０２８４】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）tert−ブチル［１−｛２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート
標記化合物を、実施例３０、シーケンスａ〜ｅと同様に、４−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンから、白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．３３（勾配Ｉ）。
【０２８５】
ｂ）４−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
テフロン容器内のDeoxluor（登録商標）２．７８ml中の１−［４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（実施例５２ｄ）１５．７gの溶液を８５℃で２日間撹拌した。反応混合物を１Ｍ冷重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色の液体として残渣から得た。Ｒｆ＝０．６７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．０２（勾配Ｉ）。
【０２８６】
以下の化合物を、実施例４５に記載の方法と同様に調製した：
【０２８７】
４７ ５−アミノ−７−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチルノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．２２（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．３２（勾配Ｉ）。
【０２８８】
実施例４６：
７−［４−アセチル−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチルノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
tert−ブチル［１−｛２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート（実施例４５ａ）０．４２gを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．５９（勾配Ｉ）。
【０２８９】
以下の化合物を、実施例４６に記載の方法と同様に調製した：
【０２９０】
４８ ７−［４−アセチル−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
黄色を帯びた油状物；Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．７６（勾配Ｉ）。
【０２９１】
実施例５３：
５−アミノ−７−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチルノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
tert−ブチル［１−｛２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート３０mgを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を無色のガラスとして得た。Ｒｆ＝０．３４（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．０２（勾配Ｉ）。
【０２９２】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）tert−ブチル［１−｛２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート
tert−ブチル［３−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロ−フラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバマート６３mgを、方法Ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．１６（勾配Ｉ）。
【０２９３】
ｂ）tert−ブチル［３−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバマート
水素化トリブチルスズ（０．３６ml）を、トルエン１５ml中のＯ−｛２−［２−tert−ブトキシカルボニルアミン−２−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］エチル−１−［４−クロロ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−３−メチルブチルイミダゾールカルボチオアート０．６７６g及び２，２'−アゾビスイソブチロニトリル０．０２７１gの脱ガス溶液に加えた。フラスコを、１２０℃に予熱した油浴中に置き、反応溶液を還流下で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、無色の油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）、Ｒｔ＝５．８２（勾配Ｉ）。
【０２９４】
ｃ）Ｏ−｛２−［２−tert−ブトキシカルボニルアミン−２−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル−１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブチルイミダゾールカルボチオアート
テトラヒドロフラン５ml中のtert−ブチル［３−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ヒドロキシメチル｝−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバマート０．８４７g、１，１'−チオカルボニルジイミダゾール０．９９３g及び４−ジメチルアミノピリジン０．０１９gの溶液を、３時間加熱還流した。１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（０．３００ｇ）の更なる部分を加え、次に加熱還流を３時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、黄色の泡状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）、Ｒｔ＝５．５３（勾配Ｉ）。
【０２９５】
ｄ）tert−ブチル［３−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ヒドロキシメチル｝−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバマート
テトラヒドロフラン１５ml中の５−（１−アジド−３−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ヒドロキシメチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン１．３１１gの溶液を、トリフェニルホスフィン０．８６５g及び水０．０６４mlと混合した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。水（０．４０ml）を加え、次に反応混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル（１００ml）で希釈し、ブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、Hunig塩基０．７１３ml及びジ−tert−ブチルジカルボナート０．７２７gを加えた後、室温で１２時間放置した。反応溶液をtert−ブチルメチルエーテル（５０ml）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、無色のガラスとして残渣から得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）、Ｒｔ＝５．２６（勾配Ｉ）。
【０２９６】
ｅ）５−（１−アジド−３−｛［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ヒドロキシメチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン７ g を、方法Ｇ と同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。 Ｒｆ ＝ ０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）、Ｒｔ＝ ５．２７（勾配Ｉ）。
【０２９７】
ｆ）４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロフェノール［183802-98-4］３０．２２gを方法Ｌと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）、Ｒｔ＝５．００（勾配Ｉ）。
【０２９８】
以下の化合物を、実施例５３に記載の方法と同様に調製した：
【０２９９】
７１ ５−アミノ−７−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）アミド
【０３００】
実施例７３：
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（４−メトキシブチリル）−４−メチルベンジル］−８−メチルノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
tert−ブチル［２−ヒドロキシ−１−｛２−［３−（４−メトキシブチリル）−４−メチルベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート０．５mmolを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を、そのＲｆを用いて同定した。
【０３０１】
出発物質を以下のとおり調製した：
ａ）tert−ブチル［２−ヒドロキシ−１−｛２−［３−（４−メトキシブチリル）−４−メチルベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバマート
標記化合物を、実施例３０、シーケンスａ〜ｄと同様に、５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ［３−（４−メトキシブチリル）−４−メチルフェニル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロ−フラン−２−オンから得て、そのＲｆを用いて同定した。
【０３０２】
ｂ）５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ［３−（４−メトキシブチリル）−４−メチルフェニル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
アセトン２０ml中の５−［１−アジド−３−（ヒドロキシ−｛３−［２−（３−メトキシプロピル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−４−メチルフェニル｝メチル）−４−メチルペンチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン０．６２mmolの溶液を、２％ＨＣｌ ２０mlと混合した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。それをジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０３０３】
ｃ）５−［１−アジド−３−（ヒドロキシ−｛３−［２−（３−メトキシプロピル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−４−メチルフェニル｝メチル）−４−メチルペンチル］−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシプロピル）−［１，３］ジオキソラン１mmolを、方法Ｇと同様に反応させた。標記化合物を、そのＲｆを用いて同定した。
【０３０４】
ｄ）２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシプロピル）−［１，３］ジオキソラン
エチレングリコール１００ml中の１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−メトキシブタン−１−オン６．７６mmolの溶液を、氷酢酸１mlと混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。それをジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０３０５】
ｅ）１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−メトキシブタン−１−オン
４−メトキシブタノイルクロリド［61882-39-1］１．０５molを、４−ブロモトルエン［106-38-7］１mol及び塩化アルミニウム（ＩＩＩ）１．２molの混合物に、室温で滴下した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。次に、それを氷に注いだ。それをジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機相を、水、２％ＮａＯＨ、及び再び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのＲｆを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０Ｆ）により、残渣から同定した。
【０３０６】
以下の化合物を、実施例７３に記載の方法と同様に調製した：
【０３０７】
７４ ５−アミノ−７−［４−エチル−３−（４−メトキシブチリル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−ノナン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
【０３０８】
【表１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ^１が場合により置換されたＮ−アセチルピペリジン−４−イル、または場合により置換されたオキソピペリジニルである化合物以外の、式（Ｉ）：
【化１】


［式中、
Ｒ^１は、ａ）飽和ヘテロシクリル（場合により、Ｃ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより１回以上置換されており、Ｃ原子を介して結合している）であるか、あるいは
ｂ）アゼパニル−、アゼチジニル−、アジリジニル−、ジオキサニル−、ジオキセパニル−、ジオキソラニル−、ジチアニル−、ジチオラニル−、フラニル−、オキサチアニル−、オキセパニル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロチオフェニル−、テトラヒドロチオピラニル−、チエパニル−、または二環式飽和ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４−アルキル（それぞれは、場合により、Ｃ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより１回以上置換されている）であるか、あるいは
ｃ）Ｃ_２〜８−アルキニル（Ｃ_１〜８−アルカノイル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６−アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜６−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、またはオキソにより１回以上、場合により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ^２は、互いに独立して、Ｃ_１〜８−アルカノイル、α位よりも高位でアルカノイル基を有するＣ_１〜８−アルカノイル−Ｃ_２〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１〜４−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカノイルオキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ’−Ｃ_２〜８−アルカノイルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ’−Ｃ_２〜８−アルカノイルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルカンスルホニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−（ヒドロキシ）アルコキシ、Ｃ_２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８−アルケニルオキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_２〜８−アルケニルオキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシ−Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_２〜４−アルケニル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜４−アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｎ’−Ｃ_１〜４−アルキルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ’−Ｃ_１〜４−アルキルピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキルチオ−Ｃ_１〜４−（ヒドロキシ）アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、アミノ−Ｃ_２〜４−アルコキシ、アミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、カルバモイル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、シアノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、シアノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_３〜８−シクロアルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ_２〜８−（ヒドロキシ）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２〜８−アルキル、イミダゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、イミダゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、場合によりＮ−酸化されたモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ_１〜４−アルキル、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピリミジニルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピリミジニルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、ピロリジノ−Ｃ_１〜４−アルキル、チアゾリニルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チアゾリニルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、チアゾリル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チアゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チアゾリルチオ−Ｃ_１〜４−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ_１〜４−アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１〜８−アルカンスルホニル−Ｃ_１〜４−アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ_１〜８−アルカンスルホニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、フェニルもしくはナフチル（非置換であるか、あるいはＣ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および／またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている）、およびフェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１〜４−アルコキシ（非置換であるか、あるいはＣ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および／またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている）、
から選択される基１〜４個である］で示される化合物およびその塩、プロドラッグ、または原子１個以上がそれらの安定した非放射性同位体に置き換えられた化合物、特に薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】


（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１記載の意味を有する）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ’）：
【化３】


（式中、
Ｒ^１は、式（Ｉ）で示される化合物に関して示された意味を有し、
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、式（Ｉ）で示される化合物のＲ^２に関して示された意味を有する）で示される、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^２が、互いに独立して、Ｃ_１〜８−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１〜４−アルカノイルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜８−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される基１〜４個である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^１が、場合により置換されたＣ_２〜６−アルキニル、場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ_０〜４−アルキル、場合により置換されたピロリジニル、Ｃ_１〜６−アルキル化もしくはＣ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_０〜６−アルキル化されたピペリジン、場合により置換されたテトラヒドロフラニル、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニル、または場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’が、Ｃ_１〜４−アルコキシ−Ｃ_１〜４−アルコキシであり、
Ｒ’’が、フッ素であり、
Ｒ^１が、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチル、場合により置換された飽和ヘテロシクリル（Ｃ原子を介して結合している）、または場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ_０〜４−アルキルであり、それぞれの場合に好ましいヘテロシクリル基は、ヘテロ原子として酸素原子を含む、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または発作の予防のため、進行を遅らせるため、または治療のためのヒト用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の治療上効果的な量を用いる、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または発作の予防のため、進行を遅らせるため、または治療のための方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、および通常の賦形剤を含む医薬生成物。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物と、ｂ）活性成分が心臓血管効果を有する医薬形態の少なくとも１種とからなる、製品または各成分で構成されたキットの形態での複合医薬。

【公表番号】特表２００８−５３２９８３（Ｐ２００８−５３２９８３Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５００２１０（Ｐ２００８−５００２１０）
【出願日】平成１８年３月１０日（２００６．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０６２５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９５０２０
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（５０６２５０２０６）シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー (36)
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＥＥＤＥＬ　ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡ　ＡＧ
【Ｆターム（参考）】