化合物
本発明は種々の治療用途のある新規化合物を開示する。より詳細には本発明は選択的エストロゲン受容体モジュレーションに特に有用な新規対称性トリフェニル化合物を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
[式中、
R1は、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
各々のR2は、同一であり、かつ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択され；
各々のR3は、同一であり、かつ、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、およびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
R4は、カルボキシ、-CH=CH-R7、-CH=N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-S-O-R10、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)からなる群より選択され；
R5は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、およびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
R7は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、-COOR9、-C(O)NR11R12、および-NR11R12からなる群より選択され;
R8は、ヒドロキシ、-COOR9および-C(O)R11R12からなる群より選択され;
R9は、C1-C6アルキルから選択され；
R10は、C1-C6アルキルおよびアリールから選択され；
R11およびR12は、独立に、Hおよび置換されたもしくは置換されていないC1-C6アルキル基から選択され；
Raは、C1-C6アルキレンおよび-(CH2)m-O-(CH2)n-からなる群より選択され、ここでmおよびnは、同一もしくは異なり、独立に1もしくは2であり;
Rbは、C2-C6アルキレンから選択され； かつ
Rcは、C0-C6アルキレンからなる群より選択される]
またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
各々のR2がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がC1-6アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がエチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、カルボキシ、-CH=CH-R7、-CH=N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R4が-CH=CH-R7である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が-O-Rb-C(O)OHおよび-O-Ra-R8から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R4がカルボキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物
【化２】
[式中、
R1は、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
各々のR2は、同一であり、かつヒドロキシルおよびC1-C4アルコキシからなる群より選択され；
各々のR3は水素であり；
R4は、カルボキシ、-CH=CH-R7、-CH=N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)からなる群より選択され；
R5は、水素およびC1-C6アルコキシからなる群より選択され；
R7は、ヒドロキシ、カルボキシ、および-C(O)NH2からなる群より選択され;
R8は、ヒドロキシ、および-C(O)NH2からなる群より選択され;
R9は、C1-C6アルキルから選択され；
R10は、C1-C6アルキルおよびアリールから選択され；
Raは、C1-C6アルキレンおよび-(CH2)m-O-(CH2)n-からなる群より選択され、ここでmおよびnは、同一もしくは異なり、独立に1もしくは2であり;
Rbは、C2-C6アルキレンから選択され；
Rcは、C0-C6アルキレンからなる群より選択される]
またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物；
(2E)-3-{4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペンアミド;
4,4'-{2-[4-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-(3-フラニル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
(2E)-3-{4-[1-(2-クロロエチル)-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
4,4'-{4-クロロ-2-[4-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{4-クロロ-2-[4-(3-フラニル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-(4-クロロ-2-{4-[1-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}-1-ブテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-{4-[1-(2-クロロエチル)-2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エテニル]フェニル}-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
(2E)-3-{4-[1-エチル-2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
4,4'-(2-{4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-1-ブテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
2-({4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}オキシ)アセトアミド;
4-({4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}オキシ)酪酸；
4,4'-(2-{4-[(4-ヒドロキシブチル)オキシ]フェニル}-1-ブテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-(2-{4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-1-ヘキセン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-({4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}オキシ)酪酸；
4,4'-(2-{4-[(4-ヒドロキシブチル)オキシ]フェニル}-1-ヘキセン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]安息香酸；
4,4'-(2-{4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-1-ペンテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-({4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]フェニル}オキシ)酪酸；
2-[(4-{1-エチル-2,2-ビス[4-(メチルオキシ)フェニル]エテニル}フェニル)オキシ]エタノール;
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4-{[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-{[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4,4'-{2-[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
(2E)-3-{4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]-1-ペンテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]ベンゾニトリル； および
(2E)-3-[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸。
【請求項１２】
以下から選択される化合物：
(2E)-3-{4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸；
4,4'-{2-[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ペンテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ペンテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4-{[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-{[4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-{[4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]ベンズアルデヒドオキシム;
4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]ベンゾニトリル；
4,4'-{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
3-{4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロピン酸;
4,4'-{2-[4-(3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[3-(メチルオキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール； および
4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
活性な治療用物質として使用するための、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
治療を必要とする哺乳動物における選択的エストロゲン受容体モジュレーションの影響を受ける症状または障害の治療用の、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
症状または障害が以下からなる群の症状または障害から選択される、請求項15に記載の化合物：骨粗鬆症、骨脱灰、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復と治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉の萎縮、筋力や筋機能の維持と増強、もろさもしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋肉減弱症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に関連した食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳腺、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺の細胞を含むアンドロゲン受容体を有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血症、高有毛症(hyperpilosity)、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管けいれん、免疫応答に起因した血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器系疾患、肺気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核症、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中枢神経系トラウマ、認知症、神経変性、乳房痛と月経困難症、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能障害、性欲を増強するため、性的低下障害、性的興奮障害の治療のため、オルガズムの頻度と強度を増強すること、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、ならびに虚血心筋の再灌流損傷。
【請求項１７】
障害または症状が、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１種の請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物と、骨形成薬剤、抗骨再吸収剤、成長促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子とそのアナログ、成長ホルモンとそのアナログ、ソマトメジン、α-アドレナリン作用性アゴニスト、セロトニン5-HTD アゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ソマトスタチンもしくはその放出を阻害する薬剤、5-α-レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、GnRH阻害剤、副甲状腺ホルモン、ビスホスフォネート、エストロゲン、テストステロン、SERM類、プロゲステロン受容体アゴニスト、および核ホルモン受容体の他のモジュレーターから選択される他の治療剤とを組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される症状または障害の治療用の医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物の使用：骨粗鬆症、骨脱灰、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復と治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉の萎縮、筋力や筋機能の維持と増強、もろさもしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋肉減弱症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に関連した食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳腺、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺の細胞を含むアンドロゲン受容体を有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血症、高有毛症(hyperpilosity)、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管けいれん、免疫応答に起因した血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器系疾患、肺気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核症、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中枢神経系トラウマ、認知症、神経変性、乳房痛と月経困難症、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能障害、性欲を増強するため、性的低下障害、性的興奮障害の治療のため、オルガズムの頻度と強度を増強すること、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、ならびに虚血心筋の再灌流損傷。
【請求項２０】
治療が、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群より選択される障害または症状の治療である、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
治療に有効な量の請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における選択的エストロゲン調節因子モジュレーションの影響を受ける症状または障害の治療方法であって、症状または障害が以下から選択される前記方法：骨粗鬆症、骨脱灰、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復と治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉の萎縮、筋力や筋機能の維持と増強、もろさもしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋肉減弱症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に関連した食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳腺、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺の細胞を含むアンドロゲン受容体を有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血症、高有毛症(hyperpilosity)、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管けいれん、免疫応答に起因した血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器系疾患、肺気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核症、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中枢神経系トラウマ、認知症、神経変性、乳房痛と月経困難症、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能障害、性欲を増強するため、性的低下障害、性的興奮障害の治療のため、オルガズムの頻度と強度を増強すること、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、あるいは虚血心筋の再灌流損傷。
【請求項２２】
障害または症状が、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
[式中、
R1は、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
各々のR2は、同一であり、かつ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択され；
各々のR3は、同一であり、かつ、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、およびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
R4は、カルボキシ、-CH=CH-R7、-CH=N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-S-O-R10、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)からなる群より選択され；
R5は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、およびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
R7は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、-COOR9、-C(O)NR11R12、および-NR11R12からなる群より選択され;
R8は、ヒドロキシ、-COOR9および-C(O)R11R12からなる群より選択され;
R9は、C1-C6アルキルから選択され；
R10は、C1-C6アルキルおよびアリールから選択され；
R11およびR12は、独立に、Hおよび置換されたもしくは置換されていないC1-C6アルキル基から選択され；
Raは、C1-C6アルキレンおよび-(CH2)m-O-(CH2)n-からなる群より選択され、ここでmおよびnは、同一もしくは異なり、独立に1もしくは2であり;
Rbは、C2-C6アルキレンから選択され； かつ
Rcは、C0-C6アルキレンからなる群より選択される]
またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
各々のR2がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がC1-6アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がエチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、カルボキシ、-CH=CH-R7、-CH=N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R4が-CH=CH-R7である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が-O-Rb-C(O)OHおよび-O-Ra-R8から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R4がカルボキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物
【化２】
[式中、
R1は、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルからなる群より選択され；
各々のR2は、同一であり、かつヒドロキシルおよびC1-C4アルコキシからなる群より選択され；
各々のR3は水素であり；
R4は、カルボキシ、-CH=CH-R7、-CH=N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環(場合により１以上のC1-C6アルキル、フェニル、およびC1-C6アルキルフェニルで置換されてもよい)からなる群より選択され；
R5は、水素およびC1-C6アルコキシからなる群より選択され；
R7は、ヒドロキシ、カルボキシ、および-C(O)NH2からなる群より選択され;
R8は、ヒドロキシ、および-C(O)NH2からなる群より選択され;
R9は、C1-C6アルキルから選択され；
R10は、C1-C6アルキルおよびアリールから選択され；
Raは、C1-C6アルキレンおよび-(CH2)m-O-(CH2)n-からなる群より選択され、ここでmおよびnは、同一もしくは異なり、独立に1もしくは2であり;
Rbは、C2-C6アルキレンから選択され；
Rcは、C0-C6アルキレンからなる群より選択される]
またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物；
(2E)-3-{4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペンアミド;
4,4'-{2-[4-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-(3-フラニル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
(2E)-3-{4-[1-(2-クロロエチル)-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
4,4'-{4-クロロ-2-[4-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{4-クロロ-2-[4-(3-フラニル)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-(4-クロロ-2-{4-[1-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}-1-ブテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-{4-[1-(2-クロロエチル)-2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エテニル]フェニル}-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
(2E)-3-{4-[1-エチル-2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
4,4'-(2-{4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-1-ブテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
2-({4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}オキシ)アセトアミド;
4-({4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}オキシ)酪酸；
4,4'-(2-{4-[(4-ヒドロキシブチル)オキシ]フェニル}-1-ブテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-(2-{4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-1-ヘキセン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-({4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}オキシ)酪酸；
4,4'-(2-{4-[(4-ヒドロキシブチル)オキシ]フェニル}-1-ヘキセン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]安息香酸；
4,4'-(2-{4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-1-ペンテン-1,1-ジイル)ジフェノール；
4-({4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]フェニル}オキシ)酪酸；
2-[(4-{1-エチル-2,2-ビス[4-(メチルオキシ)フェニル]エテニル}フェニル)オキシ]エタノール;
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4-{[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-{[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4,4'-{2-[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ブテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
(2E)-3-{4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]-1-ペンテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]ベンゾニトリル； および
(2E)-3-[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸。
【請求項１２】
以下から選択される化合物：
(2E)-3-{4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]フェニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸；
4,4'-{2-[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ペンテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ペンテン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4-{[4-[1-エチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-{[4-[2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルエテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-{[4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}酪酸；
4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]ベンズアルデヒドオキシム;
4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]ベンゾニトリル；
4,4'-{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
3-{4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニル}-2-プロピン酸;
4,4'-{2-[4-(3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール；
4,4'-{2-[3-(メチルオキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-ヘキセン-1,1-ジイル}ジフェノール； および
4-[1-ブチル-2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
活性な治療用物質として使用するための、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
治療を必要とする哺乳動物における選択的エストロゲン受容体モジュレーションの影響を受ける症状または障害の治療用の、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
症状または障害が以下からなる群の症状または障害から選択される、請求項15に記載の化合物：骨粗鬆症、骨脱灰、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復と治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉の萎縮、筋力や筋機能の維持と増強、もろさもしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋肉減弱症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に関連した食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳腺、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺の細胞を含むアンドロゲン受容体を有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血症、高有毛症(hyperpilosity)、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管けいれん、免疫応答に起因した血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器系疾患、肺気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核症、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中枢神経系トラウマ、認知症、神経変性、乳房痛と月経困難症、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能障害、性欲を増強するため、性的低下障害、性的興奮障害の治療のため、オルガズムの頻度と強度を増強すること、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、ならびに虚血心筋の再灌流損傷。
【請求項１７】
障害または症状が、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１種の請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物と、骨形成薬剤、抗骨再吸収剤、成長促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子とそのアナログ、成長ホルモンとそのアナログ、ソマトメジン、α-アドレナリン作用性アゴニスト、セロトニン5-HTD アゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ソマトスタチンもしくはその放出を阻害する薬剤、5-α-レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、GnRH阻害剤、副甲状腺ホルモン、ビスホスフォネート、エストロゲン、テストステロン、SERM類、プロゲステロン受容体アゴニスト、および核ホルモン受容体の他のモジュレーターから選択される他の治療剤とを組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される症状または障害の治療用の医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物の使用：骨粗鬆症、骨脱灰、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復と治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉の萎縮、筋力や筋機能の維持と増強、もろさもしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋肉減弱症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に関連した食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳腺、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺の細胞を含むアンドロゲン受容体を有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血症、高有毛症(hyperpilosity)、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管けいれん、免疫応答に起因した血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器系疾患、肺気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核症、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中枢神経系トラウマ、認知症、神経変性、乳房痛と月経困難症、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能障害、性欲を増強するため、性的低下障害、性的興奮障害の治療のため、オルガズムの頻度と強度を増強すること、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、ならびに虚血心筋の再灌流損傷。
【請求項２０】
治療が、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群より選択される障害または症状の治療である、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
治療に有効な量の請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における選択的エストロゲン調節因子モジュレーションの影響を受ける症状または障害の治療方法であって、症状または障害が以下から選択される前記方法：骨粗鬆症、骨脱灰、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復と治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉の萎縮、筋力や筋機能の維持と増強、もろさもしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋肉減弱症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に関連した食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳腺、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺の細胞を含むアンドロゲン受容体を有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血症、高有毛症(hyperpilosity)、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管けいれん、免疫応答に起因した血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器系疾患、肺気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核症、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、中枢神経系トラウマ、認知症、神経変性、乳房痛と月経困難症、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能障害、性欲を増強するため、性的低下障害、性的興奮障害の治療のため、オルガズムの頻度と強度を増強すること、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、あるいは虚血心筋の再灌流損傷。
【請求項２２】
障害または症状が、更年期障害もしくは閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器のもしくは外陰の膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症から選択される、請求項21に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１６６９５（Ｐ２００９−５１６６９５Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１４３５（Ｐ２００８−５４１４３５）
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５２５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６２１４８
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５２５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６２１４８
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
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