複素環置換カルボン酸
本発明は、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性又は高血糖に関連した代謝異常の治療に有用な式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ、特にタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤を含み、これは、糖尿病及びその他のＰＴＰ媒介疾患、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。本発明の化合物を含む薬剤組成物及びそのような化合物を使用する上記の状態を治療する方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ２は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル又はＯＨであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｍ−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルはフェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］。
【請求項２】
次式の請求項１記載の化合物
【化２】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル又はアリルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はＯＨであり、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよい］。
【請求項３】
Ｂ環がヘテロシクロアルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ環が置換されていてもよいアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ３が結合であり、Ｑが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶ−１の請求項２記載の化合物。
【化３】
【請求項８】
式ＶＩの請求項２記載の化合物
【化４】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である］。
【請求項９】
式ＶＩＩの請求項２記載の化合物
【化５】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２９はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、或いは、
Ｑ、Ｌ３及びＡ環は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい］。
【請求項１０】
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸；
４−｛５−クロロ−１−［（３’−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソブタン酸；及び
５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＸＶＩ）の化合物
【化６】
［ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］。
【請求項１２】
式Ｉの化合物
【化７】
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｌ２は、結合であり、Ｌは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、ここで、前記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−はフェニルに結合しており、前記−Ｏ−はＢ環に結合しており、Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
（１）次式の化合物
【化８】
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化９】
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンであり、
ｎは、１、２、３又は４である］
で処理して次式の化合物を得、
【化１０】
（３）（１）の生成物をホスフィン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はＲ−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＮＣ（Ｏ）−Ｒ（Ｒはアルコキシである）、及び次式の化合物
【化１１】
で処理して次式の化合物
【化１２】
を得ること、
を含む方法。
【請求項１３】
薬学的に許容される量の請求項１の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、１型又は２型糖尿病を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物。
【請求項１５】
そのような治療を必要とする患者の糖尿病を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１６】
そのような治療を必要とする患者の癌、神経変性疾患、症候群Ｘ、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１７】
その必要のある患者のＰＴＰ−１Ｂを阻害する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１８】
医薬品を製造するための薬剤組成物の使用であって、前記薬剤組成物が式Ｉの化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む使用。
【請求項１９】
１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール、及び
５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
からなる群から選択される化合物。
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ２は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル又はＯＨであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｍ−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルはフェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］。
【請求項２】
次式の請求項１記載の化合物
【化２】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル又はアリルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はＯＨであり、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよい］。
【請求項３】
Ｂ環がヘテロシクロアルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ環が置換されていてもよいアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ３が結合であり、Ｑが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶ−１の請求項２記載の化合物。
【化３】
【請求項８】
式ＶＩの請求項２記載の化合物
【化４】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である］。
【請求項９】
式ＶＩＩの請求項２記載の化合物
【化５】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２９はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、或いは、
Ｑ、Ｌ３及びＡ環は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい］。
【請求項１０】
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸；
４−｛５−クロロ−１−［（３’−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソブタン酸；及び
５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＸＶＩ）の化合物
【化６】
［ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］。
【請求項１２】
式Ｉの化合物
【化７】
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｌ２は、結合であり、Ｌは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、ここで、前記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−はフェニルに結合しており、前記−Ｏ−はＢ環に結合しており、Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
（１）次式の化合物
【化８】
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化９】
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンであり、
ｎは、１、２、３又は４である］
で処理して次式の化合物を得、
【化１０】
（３）（１）の生成物をホスフィン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はＲ−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＮＣ（Ｏ）−Ｒ（Ｒはアルコキシである）、及び次式の化合物
【化１１】
で処理して次式の化合物
【化１２】
を得ること、
を含む方法。
【請求項１３】
薬学的に許容される量の請求項１の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、１型又は２型糖尿病を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物。
【請求項１５】
そのような治療を必要とする患者の糖尿病を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１６】
そのような治療を必要とする患者の癌、神経変性疾患、症候群Ｘ、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１７】
その必要のある患者のＰＴＰ−１Ｂを阻害する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１８】
医薬品を製造するための薬剤組成物の使用であって、前記薬剤組成物が式Ｉの化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む使用。
【請求項１９】
１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール、及び
５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
からなる群から選択される化合物。
【公表番号】特表２００８−５２０６９２（Ｐ２００８−５２０６９２Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３２３３（Ｐ２００７−５４３２３３）
【出願日】平成１７年１１月１８日（２００５．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１６７７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５７０８
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０４１８７１０２）ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１８日（２００５．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１６７７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５７０８
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０４１８７１０２）ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー (10)
【Ｆターム（参考）】
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