ＣＮＳ障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害から選択される、ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のための、使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル−、テトラヒドロ−ピラン−２−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”もしくはＣ（Ｏ）ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−（ＣＨ２）４−と共に環を形成し：
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害から選択される、ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のための、使用に関する。
【０００３】
本発明はまた、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の新規な化合物に関する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミもしくは非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体形態を含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置のために有用である。
【背景技術】
【０００６】
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press］。それらの合成及び貯蔵、ならびに放出後のそれらの分解及び再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病態下での異常な脳機能に関与していることが公知である［Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352; and Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、古典的生体アミンと、構造、代謝作用及び細胞内局在が著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［Usdin, E. and Sandler, M. eds. (1984), Trace Amines and the brain, Dekker.］。それらの調節不全は、総合失調症及びうつ病のような様々な精神病に関連づけられてきており［Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281］、そしてうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害を含む障害の治療及び予防における化合物の治療上の効果を、同定し検査することに関係している［Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; and Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475］。
【０００７】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられてきた［Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; and McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミンの周知の機構により、すなわち古典的生体アミンの放出のトリガー、それらの再取り込み阻害、又はそれらの受容体系との「交差反応」のいずれかによって仲介されると考えられてきた［Premont, R.T. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; and Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210］。この見解は、新規なＧＰＣＲファミリーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）のいくつかのメンバーが最近同定されたことに伴い有意に変化した［Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; and Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含む）、同じ染色体セグメント上に互いに隣り合って局在している。受容体遺伝子の系統発生的関係性は、ＧＰＣＲファルマコフォアの類似性の徹底的比較及び薬理学的データに一致して、これらの受容体が３個の別個のサブファミリーを形成することを示唆している［Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; and Lindemann, L. et al. (2005) Genomics 85, 372-385］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存されている第一のサブクラスの４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）中にある。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に寄与することが示され、したがって、ＴＡＡＲリガンドは、これらの疾患の処置に高い可能性を有する。
【０００８】
結論として、生化学及び動作データに基づいて、ＴＡＡＲリガンドに対する親和性を有する化合物は、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害、特に、不安障害、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などのＣＮＳ障害にとって適切な候補薬剤であることが期待される。
【０００９】
一方、化合物に注目してみると、非常に多くのフェニル−ベンズアミド誘導体及びＮ−フェニル−ニコチンアミド誘導体が合成され報告されている。とりわけ、ＣＮＳ障害の処置のためのそれらの可能性について幾つかの文書［Clitherow, J. W. et al. (1994) J. Med. Chem. 37(15), 2253-2257; ＷＯ９７／０３９６７；ＷＯ９９／６５４４９；ＷＯ０２／０５３５４４；ＷＯ０２／０５９０８０及びＵＳ２００３／０１０５１３５ Ａ１］が言及しているが、しかし、ＣＮＳ障害の処置のためにどのような種類の化合物が適切なのか依然不明である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害などのＣＮＳ障害の抑制又は予防における、式（Ｉ）の化合物ならびに化合物に基づいた医薬の使用を提供することである。本発明の更なる目的は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の新規な化合物ならびにそれらを含有する医薬である。
【００１１】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含有している直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、上記と同義のアルキル基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を表す。好ましい、ハロゲンにより置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
用語「低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上記と同義であって、そしてこの基が酸素原子を介して結合している基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を表す。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上記「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」と同義であって、そしてこの基が酸素原子を介して結合している基を表す。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を含有している飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を表す。
【００１９】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝である、上述の使用のための式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２１】
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、本発明の化合物が特に好ましく、例えば下記化合物：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミドである。
【００２２】
上述の使用のための本発明の更に好ましい化合物は、Ｘが、−Ｎ＝であり、そしてＲ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、化合物であり、例えば下記化合物：
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−エチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−プロピルアミノ−ニコチンアミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
６−アゼチジン−１−イル−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである。
【００２３】
好ましいのは、Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、上述の使用のための式（Ｉ）の更なる化合物であり、例えば下記化合物：
４−クロロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３，３’，４−トリクロロベンズアニリド、又は
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミドである。
【００２４】
好ましいのは、Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝であり、そしてＲ１が、ニトロである、上述の使用のための式（Ｉ）の更なる化合物であり、例えば下記化合物：
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、又は
４−ニトロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２５】
好ましいのは、Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝であり、そしてＲ１が、水素である、上述の使用のための式（Ｉ）の更なる化合物であり、例えば下記化合物：
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミドである。
【００２６】
更に好ましいのは、Ｘが、−Ｎ＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、上述の使用のための式（Ｉ）の化合物であり、例えば下記化合物：
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである。
【００２７】
本発明の更なる目的は、式（ＩＡ）：
【００２８】
【化２】
［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；又は
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００２９】
特別な化合物は、例えば下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、又は
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドである。
【００３０】
従来技術から公知である、下記化合物を除く：
４−ジエチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−アセチルアミノ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド。
【００３１】
本発明の更なる目的は、式（ＩＢ）：
【００３２】
【化３】
［式中、
下記：
【００３３】
【化４】
は、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−１−イル、アゼパン−１−イル及びアゼチジン−１−イルから選択される環状アミン基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；又は
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００３４】
そのような化合物は、例えば下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは公知の化合物であり、そしてそれらは市販されているか、又はＷＯ９７／０３９６７；ＷＯ９９／６５４４９；ＷＯ０２／０５３５４４；ＷＯ０２／０５９０８０又はＵＳ２００３／０１０５１３５ Ａ１に開示されている方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００３６】
スキーム１において、式（Ｉ）で開示された全ての化合物に関する一般方法を記載する。
【００３７】
式（ＩＩ）の出発物質は、当該技術で公知である。
【００３８】
【化５】
【００３９】
ジクロロメタン中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ・ＨＣｌ）の溶液に、式（ＩＩＩ）の化合物、例えば３−メトキシ−アニリンを加え、溶液を周囲温度で５分間撹拌する。この混合物に、式（ＩＩ）の酸、例えば４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を加え、溶液を周囲温度で約２時間撹拌する。
【００４０】
【化６】
【００４１】
スキーム２に記載された反応はまた、Ｆ−置換の代わりに式（Ｉ−１）のＣｌ−置換化合物を用いて処理する。
【００４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オン中の、式（Ｉ−１）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物（アミン）又は式（Ｖ）の化合物（環状アミン）の溶液を、マイクロ波照射下、約２５０℃で１５分間撹拌する。次に反応混合物を蒸発させ、精製して、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を得る。
【００４３】
式（ＩＶ）中のＲ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
スキーム２中の、下記：
【００４４】
【化７】
は、例えばモルホリン、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、４−シアノ−ピペリジン、４−トリフルオロメチル−ピペリジン、ピペラジン、４−メチル−ピペラジン、３，５−ジメチル−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン、１，１−ジオキソイソチアゾリジン、アゼパン及びアゼチジンなどの、環状アミンである。
【００４５】
【化８】
【００４６】
Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、ｎは、１又は２であり、そしてその他の定義は、先に記載のとおりである。
【００４７】
当該技術で公知の手順に従って、スタンナンを、Ｐｄ触媒下、ハロ−（ヘテロ）アリールベンズアニリドとカップリングさせ、そして得られたビニルエーテルを飽和エーテルに還元した。
【００４８】
ａ） Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐ（ｏ−フリル）３、ＮＥｔ３、ジオキサン、室温、２４時間；
ｂ） Ｈ２、ＰｔＯ２、ＥｔＯＨ、室温、３０分間；
【００４９】
【化９】
【００５０】
参照： Jun Mo et al., Tetrahedron 61, 9902 (2005)
【００５１】
ａ） Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｏ−アルキル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＰ、ｉＰｒ２ＮＨ、ＤＭＳＯ、［ｂｍｉｎ］［ＢＦ４］、ＭＷ １７０℃、１５分間；
ｂ） ５％ ＨＣｌ水溶液、３０分間。
【００５２】
当該技術で公知の手順に従って、ビニルエーテルを、Ｐｄ触媒下、ハロゲン化アリールベンズアニリドとカップリングさせ、そして得られたビニルエーテルを酸性条件下、対応するケトンに加水分解した。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、実施例に示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。しかし、反応順序は、実施例に示されるものに限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは説明中若しくは実施例中に引用された参考文献に記載された方法と類似の方法により、又は当該分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００５４】
塩形成は、それ自体公知であり、かつ当業者が精通している方法により、室温で遂行する。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、このような塩の例である。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。
【００５６】
本明細書の下記に示される試験に従って、これらの化合物を検討した。
【００５７】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた株細胞の構築
発現プラスミドの構築のために、Lindemann et al.［(2005) Genomics 85, 372-385］によって記載されたように、ヒト、ラット、及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから基本的に増幅させた。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物を、製造業者の説明書に準じてpCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ生成物を、pIRESneo2 ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、発現ベクターは、株細胞に導入する前に配列検証した。
【００５８】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、Lindemann et al. (2005)によって記載されたように、基本的に培養した。安定的にトランスフェクトされた株細胞を産生するために、製造業者の説明書に準じてLipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を有するpIRESneo2発現プラスミド（上記）を、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に培養液に１mg/ml G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養後にクローンを単離し、展開し、次いで製造業者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak Enzymeイムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて、微量アミンに対する応答性に関して試験した（全ての化合物はSigmaから購入した）。１５回継代培養期間に安定的なＥＣ５０を示したモノクローナル株細胞を、その後の全ての試験に使用した。
【００５９】
膜の調製及び放射性リガンドの結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋なしで、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpm、４℃で５分間遠心分離することによってペレットにした。次に、このペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、液体窒素に浸漬することによってこの細胞ペレットを直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁し、Polytron（PT 3000, Kinematica）を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８０００×ｇで４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次に、このホモジェネートを４８，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを２０mlの緩衝液Ａに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、Pierce（Rockford, IL）の方法によって測定した。次に、ホモジェネートを４８，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に２００ｇタンパク質/mlとなるように再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００６０】
最終容量１ml、４℃で３０分間のインキュベーション時間で結合アッセイを行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値６０nMに等しい濃度で使用し、添加された総放射性リガンド濃度の約０．１％の結合及び総結合の約７０〜８０％を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合している［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。競合リガンドは、広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイ物中の最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、これは、放射性リガンドの結合に影響しなかった。各試験は２回の繰り返しで行った。０．３％ポリエチレンイミン中で少なくとも２時間予備浸漬されたUniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通し、Filtermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を使用する高速濾過によって、全てのインキュベーションを終了した。次に、チューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターを乾燥させずに、Ultima gold（４５μl/ウェル、Packard Instrument Company）に浸漬し、結合放射能活性をTopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）によって計数した。
【００６１】
好ましい化合物は、下の表に示されるように、マウスにおいてＴＡＡＲ１に関して０．００２〜０．１００の範囲のＫｉ値（μＭ）を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６５】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１種以上と、所望であれば、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００６７】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００６８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、単回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６９】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００７０】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７１】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００７２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７３】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００７４】
略語
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
【００７５】
下記の実施例は、本請求項：８０、８１、８２、８３、１１７及び１９８に包含されない。
【００７６】
実施例
実施例１
４−メタンスルホニル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【００７７】
【化１０】
【００７８】
ジクロロメタン２ml中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）１４３．８mg（０．７５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）９１．６mg（０．７５mmol）の溶液に、３−メトキシ−アニリン９２．３mg（８３．９μL、０．７５mmol）を加え、溶液を周囲温度で５分間撹拌した。次にこの溶液を、４−メタンスルホニル−安息香酸１００mg（０．５mmol）に加え、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ／シリカゲル ２：３ ５ｇで充填したカートリッジ（メタノール１０ml及びジクロロメタン２０mlで予備洗浄した）を通して濾過し、反応生成物をジクロロメタン５０mlで溶離した。４−メタンスルホニル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：３０４．４（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【００７９】
実施例１と同様にして、実施例２〜８３を調製した：
【００８０】
【表２】
【００８１】
実施例８４
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
【００８２】
【化１１】
【００８３】
エタノール０．５ml中の４−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４６）３０mg（０．０７２mmol）の溶液に、１N ＨＣｌ水溶液１mlを加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、残留物を１N ＮａＯＨに取り、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）：３１６．１及び３１８．１（Ｍ＋．）。
【００８４】
実施例８５
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
【００８５】
【化１２】
【００８６】
ジクロロメタン１５０ml中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）１４．３８ｇ（７５mmol）の溶液に、３−メトキシ−アニリン９．２６ｇ（７５mmol）を加え、溶液を周囲温度で５分間撹拌した。この混合物に、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸９．２６ｇ（５０mmol）を加え、溶液を周囲温度で４時間撹拌した。次に２N ＨＣｌ １５０mlを加え，数分間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン５０mlで洗浄した。２つの有機抽出物をブライン５０mlで連続的に洗浄し、次に合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を再結晶化させて、４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１１．１１ｇを黄色の固体として得た：融点１４５〜１４６℃；ＭＳ（ＩＳＮ）：２８９．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【００８７】
実施例８６
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド
【００８８】
【化１３】
【００８９】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミドを、３，４−ジクロロアニリン及び４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸から、実施例８５と同様にして調製した：無色の固体：ＭＳ（ＩＳＮ）：３２７．１、３２９．１及び３３１．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【００９０】
実施例８７
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
【００９１】
【化１４】
【００９２】
テトラヒドロフラン２ml中のプロピルアミン３５．５mg（１．１mmol）及び４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１４５mg（０．５mmol）の溶液を、周囲温度で７０時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸ／シリカゲル １：１ ３ｇで充填したカートリッジ（メタノール２０ml及びジクロロメタン１０mlで予備洗浄した）を通して濾過し、反応生成物をジクロロメタン２０mlで溶離した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミドを橙色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００９３】
実施例８７と同様にして、実施例８８〜９６を調製した：
【００９４】
【表３】
【００９５】
実施例９７
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
【００９６】
【化１５】
【００９７】
テトラヒドロフラン２ml中のアニリン１０２．４mg（１．１mmol）及び４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１４５mg（０．５mmol）の溶液を、５０℃で７０時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ／シリカゲル １：１ ４ｇで充填したカートリッジ（メタノール２０ml及びジクロロメタン１０mlで予備洗浄した）を通して濾過し、反応生成物をジクロロメタン２０mlで溶離した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミドを橙色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００９８】
実施例９８
４−アミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
【００９９】
【化１６】
【０１００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１４５mg（０．５mmol）の溶液に、２５％水酸化アンモニウム溶液５mlを加えた：黄色の結晶が沈殿し始めた。周囲温度で２．５時間撹拌した後、懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈し、水相を分離し、tert−ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。４−アミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミドを、黄色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０１】
Ｎ−アリールニコチンアミド類
実施例９９〜１２４
一般手順：
ニコチン酸１当量及び（２（１Ｈ−７−アザベンゾトリアソール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１当量を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、周囲温度で３０分間維持し、次にＮ−エチル−ジイソプロピルアミン１当量を加えた。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したアミン１当量を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間振とうした。更に２０時間５０℃に加熱することによって、全ての混合物の反応が完了に達した。精製のため、反応混合物を分取ＨＰＬＣに直接付した。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
実施例１２５
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド（実施例４８）８０mg（０．３２mmol）及びベンジルアミン５１mg（０．４８mmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミドを無色の個体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．９及び３４０．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０６】
実施例１２５と同様にして、実施例１２６〜１４１を調製した：
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
実施例１４２
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミド
【０１０９】
【化１８】
【０１１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド（実施例４８）８０mg（０．３２mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、２００℃で４５分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２７６．０及び２７８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１１】
実施例１４３
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１１２】
【化１９】
【０１１３】
１−メチル−２−ピロリジノン１ml中の４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７３）１００mg（０．３２mmol）及びプロピルアミン５７mg（０．９７mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、２５０℃で１５分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配（１０％〜２０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを無色の個体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１４】
実施例１４３と同様にして、実施例１４４〜１６５を調製した：
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
実施例１６６
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド
ａ）４−（３−カルボキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１１７】
【化２０】
【０１１８】
アセトニトリル１ml中の３−クロロスルホニル−安息香酸２２０mg（１mmol）の冷却した溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７４５mg（４mmol）及びトリエチルアミン３０４mg（３mmol）を加え、次に周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２N ＮａＯＨに取り、酢酸エチルで抽出した。濃塩酸で水相をｐＨ１にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。４−（３−カルボキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：３６８．８（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１１９】
ｂ）４−［３−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
４−［３−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１と同様にして、４−（３−カルボキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）、４２０．１（（（（Ｍ＋Ｈ）−ｔＢｕ））＋．）９８％）、３７６．３（（（（Ｍ＋Ｈ）−Ｂｏｃ））＋．）１００％）。
【０１２２】
ｃ）Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド
【０１２３】
【化２２】
【０１２４】
エタノール１ml及び２N ＨＣｌ １０ml中の４−［３−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１０mg（０．２３mmol）の溶液を、５０℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を２N ＮａＯＨに取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１２５】
実施例１６７
（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
ａ）（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−安息香酸
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】
（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−安息香酸を、実施例１６６ａ）と同様にして、３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸及びラセミ体（cis，trans−３，５−ジメチルピペリジンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３１４．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１２８】
ｂ）（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０１２９】
【化２４】
【０１３０】
（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１３１】
実施例１６７と同様にして、文献で公知であるか又は市販の安息香酸誘導体から、実施例１６８〜１７６を調製した：
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
実施例１７７
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
ａ）２，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】
アセトニトリル２ml中の３−ニトロベンジルブロミド３００mg（１．３９mmol）及び１−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−エタノン１９２mg（１．３９mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、１６０℃で１５分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を２M ＮａＯＨに取り、１５分間加熱還流した。次に反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの勾配（５％〜１０％メタノール）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを黄色の液体として単離した：ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１３６】
ｂ）３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミン
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】
３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミンを、２，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールから、酢酸エチル中で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて周囲温度で３時間、接触水素化により調製した：黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｃ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【０１３９】
【化２７】
【０１４０】
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミン及び３，４−ジクロロ安息香酸から調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．１及び３７６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１４１】
実施例１７８
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ａ）１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
【０１４２】
【化２８】
【０１４３】
ジクロロメタン１００ml中の５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル１２．３ｇ（４２mmol）の溶液に、過酸化水素−ウレア付加物８．３４ｇ（８９mmol）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物１１．７５ml（１７．７４ｇ、８４mmol）を滴下し、混合物を０℃で３時間撹拌した。次に２５％亜硫酸ナトリウム水溶液２５mlを加え、撹拌を更に１５分間続けた。混合物を１N ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配（０％〜５０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の固体として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ）６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸 ジエチル エステル
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】
オキシ塩化リン３３ml（５５ｇ、３６０mmol）中の１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル１１．０ｇ（３６mmol）の溶液を、１時間加熱還流した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配（５％〜２０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の固体として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３及び３２８．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｃ）６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
テトラヒドロフラン３０ml中の６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル９．６０ｇ（２９mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に水５ml及び２N ＮａＯＨ ２９．５mlを滴下した。撹拌した反応混合物を３０分間以内に周囲温度にした。次に溶液を塩化ナトリウムで飽和し、２N ＨＣｌで酸性化した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２６８．３及び２７０．４（（Ｍ−Ｈ）−．）。
ｄ）６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【０１４８】
【化３１】
【０１４９】
ジオキサン５ml中の６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸４００mg（１．５mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、１６５℃に１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水から再結晶化させた。６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２２４．０及び２２６．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１５０】
ｅ）６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【０１５１】
【化３２】
【０１５２】
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを、実施例１と同様にして、６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び３−メトキシ−アニリン酸から調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．１及び３７６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１５３】
実施例１７９
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを、実施例１４３と同様にして、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及びピロリジンから、マイクロ波照射で１５０℃に加熱して調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１５６】
実施例１８０
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ａ）４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１５７】
【化３４】
【０１５８】
ジメチルスルホキシド３．８ml中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸１．００ｇ（４．８mmol）及びピロリジン２．４ml（２．０６ｇ、２８．８mmol）の溶液を、１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、４N ＨＣｌを用いてｐＨを３に調整した。無色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた：（２．４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を僅かに褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２５８．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１５９】
ｂ）Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１６０】
【化３５】
【０１６１】
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−エチル−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６３．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１６２】
実施例１８０と同様にして、実施例１８１〜１９３を調製した：
【０１６３】
【表８】
【０１６４】
実施例１９４
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ａ）（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及び（rac，meso）−３，５−ジメチル−ピペリジンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３００．５（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１６７】
ｂ）（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１６８】
【化３７】
【０１６９】
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．５（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１７０】
実施例１９５
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ａ）４−アゼパン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１７１】
【化３８】
【０１７２】
４−アゼパン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及びアゼパンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：２８６．４（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１７３】
ｂ）４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７４】
【化３９】
【０１７５】
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、４−アゼパン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１７６】
実施例１９６
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７７】
ａ）４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１７８】
【化４０】
【０１７９】
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及びピペリジン−４−カルボニトリルから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：２９７．５（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１８０】
ｂ）４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１８１】
【化４１】
【０１８２】
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１８３】
実施例１９７
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
ａ）３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸
【０１８４】
【化４２】
【０１８５】
３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及び４−トリフルオロメチル−ピペリジンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３４０．３（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１８６】
ｂ）Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
【０１８７】
【化４３】
【０１８８】
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１８９】
実施例１９８
２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１９０】
【化４４】
【０１９１】
２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドを、実施例１と同様にして、２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１９２】
実施例１４３と同様にして、実施例１９９〜２０９を調製した：
【０１９３】
【表９】
【０１９４】
実施例２１０
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
【０１９５】
【化４５】
【０１９６】
エタノール２ml中の４−［３−クロロ−５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０９）２００mg（０．４４３mmol）の溶液に、１N ＨＣｌ水溶液２mlを加え、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷却し、２N ＮａＯＨを用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．２及び３５３．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１９７】
実施例２１１
３−（１−ブトキシ−ビニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０１９８】
【化４６】
【０１９９】
ＤＭＳＯ ２ml及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート０．２ml中の３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（実施例７１）３００mg（０．９２５mmol）、酢酸Ｐｄ（II）８mg（０．０３７mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン３１mg（０．０７５mmol）の混合物を、周囲温度で撹拌し、３回脱ガスした。混合物に、Ｎ−ブチルビニルエーテル１８５mg（０．２４ml、１．８５mmol）及びジイソプロピルアミン１１２mg（０．１６ml、１．１１mmol）を加え、密閉した管を、マイクロ波照射下、１７０℃で１５分間撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ７８：２２を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−（１−ブトキシ−ビニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを黄色の油状物として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０２００】
実施例２１２
６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
【０２０１】
【化４７】
【０２０２】
ジオキサン４ml中の６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド（実施例２７７）１４０mg（０．５３３mmol）の溶液に、トリ（２−フリル）ホスフィン２０mg（０．０８６mmol）、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム９mg（０．０１６mmol）及びトリエチルアミン８０．８mg（１１１μL、０．８００mmol）を加え、周囲温度で１０分間撹拌した。次にトリブチル−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−スタンナン２９８mg（０．８００mmol）を加え、混合物を１１０℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物を、Dicaliteを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配 ６０：４０〜４０：６０を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０２０３】
実施例２１３
３−アセチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０２０４】
【化４８】
【０２０５】
ジオキサン２ml中の３−（１−ブトキシ−ビニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（実施例２１１）９０mg（０．２６mmol）の溶液に、２N ＨＣｌ ２mlを加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ７０：３０を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。３−アセチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：２８６．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０２０６】
実施例２１４
rac−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ニコチンアミド
【０２０７】
【化４９】
【０２０８】
酢酸エチル３ml中の６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド３０mg（０．０９７mmol）の溶液に、スパチュラ先端量の酸化白金を加え、混合物を水素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：２を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。rac−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：３１３．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０２０９】
実施例２１５
rac−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）３−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０２１０】
【化５０】
【０２１１】
３−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを、実施例２１２と同様にして、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド（実施例２７７）及びトリブチル−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−スタンナンから、マイクロ波照射下、１７０℃で１５分間調製した：粘性無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ）rac−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ベンズアミド
【０２１２】
【化５１】
【０２１３】
rac−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ベンズアミドを、実施例２１４と同様にして、３−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドから調製した：粘性無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０２１４】
実施例２１６
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２１５】
【化５２】
【０２１６】
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、３−メトキシ−アニリン及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した：ベージュ色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３２８．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０２１７】
公知化合物
実施例２１７〜３３３
下記化合物は公知化合物であり、そしてそれらは、市販されているか又は参考文献中で開示されている。
【０２１８】
【表１０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル−、テトラヒドロ−ピラン−２−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”もしくはＣ（Ｏ）ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−（ＣＨ２）４−と共に環を形成し：
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害から選択される、ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のための、使用に関する。
【０００３】
本発明はまた、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の新規な化合物に関する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミもしくは非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体形態を含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置のために有用である。
【背景技術】
【０００６】
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press］。それらの合成及び貯蔵、ならびに放出後のそれらの分解及び再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病態下での異常な脳機能に関与していることが公知である［Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352; and Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、古典的生体アミンと、構造、代謝作用及び細胞内局在が著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［Usdin, E. and Sandler, M. eds. (1984), Trace Amines and the brain, Dekker.］。それらの調節不全は、総合失調症及びうつ病のような様々な精神病に関連づけられてきており［Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281］、そしてうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害を含む障害の治療及び予防における化合物の治療上の効果を、同定し検査することに関係している［Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; and Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475］。
【０００７】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられてきた［Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; and McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミンの周知の機構により、すなわち古典的生体アミンの放出のトリガー、それらの再取り込み阻害、又はそれらの受容体系との「交差反応」のいずれかによって仲介されると考えられてきた［Premont, R.T. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; and Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210］。この見解は、新規なＧＰＣＲファミリーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）のいくつかのメンバーが最近同定されたことに伴い有意に変化した［Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; and Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含む）、同じ染色体セグメント上に互いに隣り合って局在している。受容体遺伝子の系統発生的関係性は、ＧＰＣＲファルマコフォアの類似性の徹底的比較及び薬理学的データに一致して、これらの受容体が３個の別個のサブファミリーを形成することを示唆している［Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; and Lindemann, L. et al. (2005) Genomics 85, 372-385］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存されている第一のサブクラスの４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）中にある。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に寄与することが示され、したがって、ＴＡＡＲリガンドは、これらの疾患の処置に高い可能性を有する。
【０００８】
結論として、生化学及び動作データに基づいて、ＴＡＡＲリガンドに対する親和性を有する化合物は、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害、特に、不安障害、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などのＣＮＳ障害にとって適切な候補薬剤であることが期待される。
【０００９】
一方、化合物に注目してみると、非常に多くのフェニル−ベンズアミド誘導体及びＮ−フェニル−ニコチンアミド誘導体が合成され報告されている。とりわけ、ＣＮＳ障害の処置のためのそれらの可能性について幾つかの文書［Clitherow, J. W. et al. (1994) J. Med. Chem. 37(15), 2253-2257; ＷＯ９７／０３９６７；ＷＯ９９／６５４４９；ＷＯ０２／０５３５４４；ＷＯ０２／０５９０８０及びＵＳ２００３／０１０５１３５ Ａ１］が言及しているが、しかし、ＣＮＳ障害の処置のためにどのような種類の化合物が適切なのか依然不明である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害などのＣＮＳ障害の抑制又は予防における、式（Ｉ）の化合物ならびに化合物に基づいた医薬の使用を提供することである。本発明の更なる目的は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の新規な化合物ならびにそれらを含有する医薬である。
【００１１】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含有している直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、上記と同義のアルキル基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を表す。好ましい、ハロゲンにより置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
用語「低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上記と同義であって、そしてこの基が酸素原子を介して結合している基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を表す。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上記「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」と同義であって、そしてこの基が酸素原子を介して結合している基を表す。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を含有している飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を表す。
【００１９】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝である、上述の使用のための式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２１】
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、本発明の化合物が特に好ましく、例えば下記化合物：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミドである。
【００２２】
上述の使用のための本発明の更に好ましい化合物は、Ｘが、−Ｎ＝であり、そしてＲ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、化合物であり、例えば下記化合物：
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−エチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−プロピルアミノ−ニコチンアミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
６−アゼチジン−１−イル−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである。
【００２３】
好ましいのは、Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、上述の使用のための式（Ｉ）の更なる化合物であり、例えば下記化合物：
４−クロロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３，３’，４−トリクロロベンズアニリド、又は
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミドである。
【００２４】
好ましいのは、Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝であり、そしてＲ１が、ニトロである、上述の使用のための式（Ｉ）の更なる化合物であり、例えば下記化合物：
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、又は
４−ニトロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２５】
好ましいのは、Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝であり、そしてＲ１が、水素である、上述の使用のための式（Ｉ）の更なる化合物であり、例えば下記化合物：
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミドである。
【００２６】
更に好ましいのは、Ｘが、−Ｎ＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、上述の使用のための式（Ｉ）の化合物であり、例えば下記化合物：
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである。
【００２７】
本発明の更なる目的は、式（ＩＡ）：
【００２８】
【化２】
［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；又は
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００２９】
特別な化合物は、例えば下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、又は
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドである。
【００３０】
従来技術から公知である、下記化合物を除く：
４−ジエチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−アセチルアミノ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド。
【００３１】
本発明の更なる目的は、式（ＩＢ）：
【００３２】
【化３】
［式中、
下記：
【００３３】
【化４】
は、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−１−イル、アゼパン−１−イル及びアゼチジン−１−イルから選択される環状アミン基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；又は
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００３４】
そのような化合物は、例えば下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは公知の化合物であり、そしてそれらは市販されているか、又はＷＯ９７／０３９６７；ＷＯ９９／６５４４９；ＷＯ０２／０５３５４４；ＷＯ０２／０５９０８０又はＵＳ２００３／０１０５１３５ Ａ１に開示されている方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００３６】
スキーム１において、式（Ｉ）で開示された全ての化合物に関する一般方法を記載する。
【００３７】
式（ＩＩ）の出発物質は、当該技術で公知である。
【００３８】
【化５】
【００３９】
ジクロロメタン中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ・ＨＣｌ）の溶液に、式（ＩＩＩ）の化合物、例えば３−メトキシ−アニリンを加え、溶液を周囲温度で５分間撹拌する。この混合物に、式（ＩＩ）の酸、例えば４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を加え、溶液を周囲温度で約２時間撹拌する。
【００４０】
【化６】
【００４１】
スキーム２に記載された反応はまた、Ｆ−置換の代わりに式（Ｉ−１）のＣｌ−置換化合物を用いて処理する。
【００４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オン中の、式（Ｉ−１）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物（アミン）又は式（Ｖ）の化合物（環状アミン）の溶液を、マイクロ波照射下、約２５０℃で１５分間撹拌する。次に反応混合物を蒸発させ、精製して、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を得る。
【００４３】
式（ＩＶ）中のＲ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
スキーム２中の、下記：
【００４４】
【化７】
は、例えばモルホリン、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、４−シアノ−ピペリジン、４−トリフルオロメチル−ピペリジン、ピペラジン、４−メチル−ピペラジン、３，５−ジメチル−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン、１，１−ジオキソイソチアゾリジン、アゼパン及びアゼチジンなどの、環状アミンである。
【００４５】
【化８】
【００４６】
Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、ｎは、１又は２であり、そしてその他の定義は、先に記載のとおりである。
【００４７】
当該技術で公知の手順に従って、スタンナンを、Ｐｄ触媒下、ハロ−（ヘテロ）アリールベンズアニリドとカップリングさせ、そして得られたビニルエーテルを飽和エーテルに還元した。
【００４８】
ａ） Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐ（ｏ−フリル）３、ＮＥｔ３、ジオキサン、室温、２４時間；
ｂ） Ｈ２、ＰｔＯ２、ＥｔＯＨ、室温、３０分間；
【００４９】
【化９】
【００５０】
参照： Jun Mo et al., Tetrahedron 61, 9902 (2005)
【００５１】
ａ） Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｏ−アルキル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＰ、ｉＰｒ２ＮＨ、ＤＭＳＯ、［ｂｍｉｎ］［ＢＦ４］、ＭＷ １７０℃、１５分間；
ｂ） ５％ ＨＣｌ水溶液、３０分間。
【００５２】
当該技術で公知の手順に従って、ビニルエーテルを、Ｐｄ触媒下、ハロゲン化アリールベンズアニリドとカップリングさせ、そして得られたビニルエーテルを酸性条件下、対応するケトンに加水分解した。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、実施例に示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。しかし、反応順序は、実施例に示されるものに限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは説明中若しくは実施例中に引用された参考文献に記載された方法と類似の方法により、又は当該分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００５４】
塩形成は、それ自体公知であり、かつ当業者が精通している方法により、室温で遂行する。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、このような塩の例である。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。
【００５６】
本明細書の下記に示される試験に従って、これらの化合物を検討した。
【００５７】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた株細胞の構築
発現プラスミドの構築のために、Lindemann et al.［(2005) Genomics 85, 372-385］によって記載されたように、ヒト、ラット、及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから基本的に増幅させた。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物を、製造業者の説明書に準じてpCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ生成物を、pIRESneo2 ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、発現ベクターは、株細胞に導入する前に配列検証した。
【００５８】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、Lindemann et al. (2005)によって記載されたように、基本的に培養した。安定的にトランスフェクトされた株細胞を産生するために、製造業者の説明書に準じてLipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を有するpIRESneo2発現プラスミド（上記）を、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に培養液に１mg/ml G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養後にクローンを単離し、展開し、次いで製造業者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak Enzymeイムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて、微量アミンに対する応答性に関して試験した（全ての化合物はSigmaから購入した）。１５回継代培養期間に安定的なＥＣ５０を示したモノクローナル株細胞を、その後の全ての試験に使用した。
【００５９】
膜の調製及び放射性リガンドの結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋なしで、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpm、４℃で５分間遠心分離することによってペレットにした。次に、このペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、液体窒素に浸漬することによってこの細胞ペレットを直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁し、Polytron（PT 3000, Kinematica）を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８０００×ｇで４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する２０mlのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次に、このホモジェネートを４８，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを２０mlの緩衝液Ａに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、Pierce（Rockford, IL）の方法によって測定した。次に、ホモジェネートを４８，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に２００ｇタンパク質/mlとなるように再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００６０】
最終容量１ml、４℃で３０分間のインキュベーション時間で結合アッセイを行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値６０nMに等しい濃度で使用し、添加された総放射性リガンド濃度の約０．１％の結合及び総結合の約７０〜８０％を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合している［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。競合リガンドは、広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイ物中の最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、これは、放射性リガンドの結合に影響しなかった。各試験は２回の繰り返しで行った。０．３％ポリエチレンイミン中で少なくとも２時間予備浸漬されたUniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通し、Filtermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を使用する高速濾過によって、全てのインキュベーションを終了した。次に、チューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターを乾燥させずに、Ultima gold（４５μl/ウェル、Packard Instrument Company）に浸漬し、結合放射能活性をTopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）によって計数した。
【００６１】
好ましい化合物は、下の表に示されるように、マウスにおいてＴＡＡＲ１に関して０．００２〜０．１００の範囲のＫｉ値（μＭ）を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６５】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１種以上と、所望であれば、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００６７】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００６８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、単回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６９】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００７０】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７１】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００７２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７３】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００７４】
略語
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
【００７５】
下記の実施例は、本請求項：８０、８１、８２、８３、１１７及び１９８に包含されない。
【００７６】
実施例
実施例１
４−メタンスルホニル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【００７７】
【化１０】
【００７８】
ジクロロメタン２ml中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）１４３．８mg（０．７５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）９１．６mg（０．７５mmol）の溶液に、３−メトキシ−アニリン９２．３mg（８３．９μL、０．７５mmol）を加え、溶液を周囲温度で５分間撹拌した。次にこの溶液を、４−メタンスルホニル−安息香酸１００mg（０．５mmol）に加え、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ／シリカゲル ２：３ ５ｇで充填したカートリッジ（メタノール１０ml及びジクロロメタン２０mlで予備洗浄した）を通して濾過し、反応生成物をジクロロメタン５０mlで溶離した。４−メタンスルホニル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：３０４．４（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【００７９】
実施例１と同様にして、実施例２〜８３を調製した：
【００８０】
【表２】
【００８１】
実施例８４
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
【００８２】
【化１１】
【００８３】
エタノール０．５ml中の４−［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４６）３０mg（０．０７２mmol）の溶液に、１N ＨＣｌ水溶液１mlを加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、残留物を１N ＮａＯＨに取り、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）：３１６．１及び３１８．１（Ｍ＋．）。
【００８４】
実施例８５
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
【００８５】
【化１２】
【００８６】
ジクロロメタン１５０ml中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）１４．３８ｇ（７５mmol）の溶液に、３−メトキシ−アニリン９．２６ｇ（７５mmol）を加え、溶液を周囲温度で５分間撹拌した。この混合物に、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸９．２６ｇ（５０mmol）を加え、溶液を周囲温度で４時間撹拌した。次に２N ＨＣｌ １５０mlを加え，数分間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン５０mlで洗浄した。２つの有機抽出物をブライン５０mlで連続的に洗浄し、次に合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を再結晶化させて、４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１１．１１ｇを黄色の固体として得た：融点１４５〜１４６℃；ＭＳ（ＩＳＮ）：２８９．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【００８７】
実施例８６
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド
【００８８】
【化１３】
【００８９】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミドを、３，４−ジクロロアニリン及び４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸から、実施例８５と同様にして調製した：無色の固体：ＭＳ（ＩＳＮ）：３２７．１、３２９．１及び３３１．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【００９０】
実施例８７
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
【００９１】
【化１４】
【００９２】
テトラヒドロフラン２ml中のプロピルアミン３５．５mg（１．１mmol）及び４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１４５mg（０．５mmol）の溶液を、周囲温度で７０時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸ／シリカゲル １：１ ３ｇで充填したカートリッジ（メタノール２０ml及びジクロロメタン１０mlで予備洗浄した）を通して濾過し、反応生成物をジクロロメタン２０mlで溶離した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミドを橙色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００９３】
実施例８７と同様にして、実施例８８〜９６を調製した：
【００９４】
【表３】
【００９５】
実施例９７
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
【００９６】
【化１５】
【００９７】
テトラヒドロフラン２ml中のアニリン１０２．４mg（１．１mmol）及び４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１４５mg（０．５mmol）の溶液を、５０℃で７０時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ／シリカゲル １：１ ４ｇで充填したカートリッジ（メタノール２０ml及びジクロロメタン１０mlで予備洗浄した）を通して濾過し、反応生成物をジクロロメタン２０mlで溶離した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミドを橙色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００９８】
実施例９８
４−アミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
【００９９】
【化１６】
【０１００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド１４５mg（０．５mmol）の溶液に、２５％水酸化アンモニウム溶液５mlを加えた：黄色の結晶が沈殿し始めた。周囲温度で２．５時間撹拌した後、懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈し、水相を分離し、tert−ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。４−アミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミドを、黄色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０１】
Ｎ−アリールニコチンアミド類
実施例９９〜１２４
一般手順：
ニコチン酸１当量及び（２（１Ｈ−７−アザベンゾトリアソール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１当量を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、周囲温度で３０分間維持し、次にＮ−エチル−ジイソプロピルアミン１当量を加えた。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したアミン１当量を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間振とうした。更に２０時間５０℃に加熱することによって、全ての混合物の反応が完了に達した。精製のため、反応混合物を分取ＨＰＬＣに直接付した。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
実施例１２５
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド（実施例４８）８０mg（０．３２mmol）及びベンジルアミン５１mg（０．４８mmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミドを無色の個体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．９及び３４０．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０６】
実施例１２５と同様にして、実施例１２６〜１４１を調製した：
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
実施例１４２
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミド
【０１０９】
【化１８】
【０１１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド（実施例４８）８０mg（０．３２mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、２００℃で４５分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２７６．０及び２７８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１１】
実施例１４３
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１１２】
【化１９】
【０１１３】
１−メチル−２−ピロリジノン１ml中の４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７３）１００mg（０．３２mmol）及びプロピルアミン５７mg（０．９７mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、２５０℃で１５分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配（１０％〜２０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを無色の個体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１４】
実施例１４３と同様にして、実施例１４４〜１６５を調製した：
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
実施例１６６
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド
ａ）４−（３−カルボキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１１７】
【化２０】
【０１１８】
アセトニトリル１ml中の３−クロロスルホニル−安息香酸２２０mg（１mmol）の冷却した溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７４５mg（４mmol）及びトリエチルアミン３０４mg（３mmol）を加え、次に周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２N ＮａＯＨに取り、酢酸エチルで抽出した。濃塩酸で水相をｐＨ１にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。４−（３−カルボキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：３６８．８（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１１９】
ｂ）４−［３−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
４−［３−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１と同様にして、４−（３−カルボキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）、４２０．１（（（（Ｍ＋Ｈ）−ｔＢｕ））＋．）９８％）、３７６．３（（（（Ｍ＋Ｈ）−Ｂｏｃ））＋．）１００％）。
【０１２２】
ｃ）Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド
【０１２３】
【化２２】
【０１２４】
エタノール１ml及び２N ＨＣｌ １０ml中の４−［３−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１０mg（０．２３mmol）の溶液を、５０℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を２N ＮａＯＨに取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１２５】
実施例１６７
（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
ａ）（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−安息香酸
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】
（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−安息香酸を、実施例１６６ａ）と同様にして、３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸及びラセミ体（cis，trans−３，５−ジメチルピペリジンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３１４．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１２８】
ｂ）（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０１２９】
【化２４】
【０１３０】
（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、（rac，meso）−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−フルオロ−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１３１】
実施例１６７と同様にして、文献で公知であるか又は市販の安息香酸誘導体から、実施例１６８〜１７６を調製した：
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
実施例１７７
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
ａ）２，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】
アセトニトリル２ml中の３−ニトロベンジルブロミド３００mg（１．３９mmol）及び１−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−エタノン１９２mg（１．３９mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、１６０℃で１５分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を２M ＮａＯＨに取り、１５分間加熱還流した。次に反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの勾配（５％〜１０％メタノール）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを黄色の液体として単離した：ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１３６】
ｂ）３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミン
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】
３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミンを、２，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールから、酢酸エチル中で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて周囲温度で３時間、接触水素化により調製した：黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｃ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【０１３９】
【化２７】
【０１４０】
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミン及び３，４−ジクロロ安息香酸から調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．１及び３７６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１４１】
実施例１７８
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ａ）１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
【０１４２】
【化２８】
【０１４３】
ジクロロメタン１００ml中の５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル１２．３ｇ（４２mmol）の溶液に、過酸化水素−ウレア付加物８．３４ｇ（８９mmol）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物１１．７５ml（１７．７４ｇ、８４mmol）を滴下し、混合物を０℃で３時間撹拌した。次に２５％亜硫酸ナトリウム水溶液２５mlを加え、撹拌を更に１５分間続けた。混合物を１N ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配（０％〜５０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の固体として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ）６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸 ジエチル エステル
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】
オキシ塩化リン３３ml（５５ｇ、３６０mmol）中の１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル１１．０ｇ（３６mmol）の溶液を、１時間加熱還流した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配（５％〜２０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の固体として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３及び３２８．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｃ）６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
テトラヒドロフラン３０ml中の６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル９．６０ｇ（２９mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に水５ml及び２N ＮａＯＨ ２９．５mlを滴下した。撹拌した反応混合物を３０分間以内に周囲温度にした。次に溶液を塩化ナトリウムで飽和し、２N ＨＣｌで酸性化した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２６８．３及び２７０．４（（Ｍ−Ｈ）−．）。
ｄ）６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【０１４８】
【化３１】
【０１４９】
ジオキサン５ml中の６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸４００mg（１．５mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、１６５℃に１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水から再結晶化させた。６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２２４．０及び２２６．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１５０】
ｅ）６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【０１５１】
【化３２】
【０１５２】
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを、実施例１と同様にして、６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び３−メトキシ−アニリン酸から調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．１及び３７６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１５３】
実施例１７９
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを、実施例１４３と同様にして、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及びピロリジンから、マイクロ波照射で１５０℃に加熱して調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１５６】
実施例１８０
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ａ）４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１５７】
【化３４】
【０１５８】
ジメチルスルホキシド３．８ml中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸１．００ｇ（４．８mmol）及びピロリジン２．４ml（２．０６ｇ、２８．８mmol）の溶液を、１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、４N ＨＣｌを用いてｐＨを３に調整した。無色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた：（２．４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を僅かに褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２５８．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１５９】
ｂ）Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１６０】
【化３５】
【０１６１】
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−エチル−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６３．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１６２】
実施例１８０と同様にして、実施例１８１〜１９３を調製した：
【０１６３】
【表８】
【０１６４】
実施例１９４
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ａ）（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及び（rac，meso）−３，５−ジメチル−ピペリジンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３００．５（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１６７】
ｂ）（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１６８】
【化３７】
【０１６９】
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．５（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１７０】
実施例１９５
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ａ）４−アゼパン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１７１】
【化３８】
【０１７２】
４−アゼパン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及びアゼパンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：２８６．４（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１７３】
ｂ）４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７４】
【化３９】
【０１７５】
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、４−アゼパン−１−イル−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１７６】
実施例１９６
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７７】
ａ）４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１７８】
【化４０】
【０１７９】
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及びピペリジン−４−カルボニトリルから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：２９７．５（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１８０】
ｂ）４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１８１】
【化４１】
【０１８２】
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１８３】
実施例１９７
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
ａ）３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸
【０１８４】
【化４２】
【０１８５】
３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸を、実施例１８０ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸及び４−トリフルオロメチル−ピペリジンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３４０．３（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０１８６】
ｂ）Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
【０１８７】
【化４３】
【０１８８】
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１８９】
実施例１９８
２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１９０】
【化４４】
【０１９１】
２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドを、実施例１と同様にして、２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３−メトキシ−アニリンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１９２】
実施例１４３と同様にして、実施例１９９〜２０９を調製した：
【０１９３】
【表９】
【０１９４】
実施例２１０
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
【０１９５】
【化４５】
【０１９６】
エタノール２ml中の４−［３−クロロ−５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０９）２００mg（０．４４３mmol）の溶液に、１N ＨＣｌ水溶液２mlを加え、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷却し、２N ＮａＯＨを用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．２及び３５３．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１９７】
実施例２１１
３−（１−ブトキシ−ビニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０１９８】
【化４６】
【０１９９】
ＤＭＳＯ ２ml及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート０．２ml中の３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（実施例７１）３００mg（０．９２５mmol）、酢酸Ｐｄ（II）８mg（０．０３７mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン３１mg（０．０７５mmol）の混合物を、周囲温度で撹拌し、３回脱ガスした。混合物に、Ｎ−ブチルビニルエーテル１８５mg（０．２４ml、１．８５mmol）及びジイソプロピルアミン１１２mg（０．１６ml、１．１１mmol）を加え、密閉した管を、マイクロ波照射下、１７０℃で１５分間撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ７８：２２を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−（１−ブトキシ−ビニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを黄色の油状物として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０２００】
実施例２１２
６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
【０２０１】
【化４７】
【０２０２】
ジオキサン４ml中の６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド（実施例２７７）１４０mg（０．５３３mmol）の溶液に、トリ（２−フリル）ホスフィン２０mg（０．０８６mmol）、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム９mg（０．０１６mmol）及びトリエチルアミン８０．８mg（１１１μL、０．８００mmol）を加え、周囲温度で１０分間撹拌した。次にトリブチル−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−スタンナン２９８mg（０．８００mmol）を加え、混合物を１１０℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物を、Dicaliteを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配 ６０：４０〜４０：６０を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０２０３】
実施例２１３
３−アセチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０２０４】
【化４８】
【０２０５】
ジオキサン２ml中の３−（１−ブトキシ−ビニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（実施例２１１）９０mg（０．２６mmol）の溶液に、２N ＨＣｌ ２mlを加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ７０：３０を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。３−アセチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：２８６．１（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０２０６】
実施例２１４
rac−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ニコチンアミド
【０２０７】
【化４９】
【０２０８】
酢酸エチル３ml中の６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド３０mg（０．０９７mmol）の溶液に、スパチュラ先端量の酸化白金を加え、混合物を水素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：２を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。rac−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ニコチンアミドを無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＮ）：３１３．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０２０９】
実施例２１５
rac−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）３−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０２１０】
【化５０】
【０２１１】
３−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドを、実施例２１２と同様にして、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド（実施例２７７）及びトリブチル−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−スタンナンから、マイクロ波照射下、１７０℃で１５分間調製した：粘性無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ）rac−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ベンズアミド
【０２１２】
【化５１】
【０２１３】
rac−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ベンズアミドを、実施例２１４と同様にして、３−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドから調製した：粘性無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０２１４】
実施例２１６
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２１５】
【化５２】
【０２１６】
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、実施例１と同様にして、３−メトキシ−アニリン及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した：ベージュ色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：３２８．０（（Ｍ−Ｈ）−．）。
【０２１７】
公知化合物
実施例２１７〜３３３
下記化合物は公知化合物であり、そしてそれらは、市販されているか又は参考文献中で開示されている。
【０２１８】
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５３】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル−、テトラヒドロ−ピラン−２−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”もしくはＣ（Ｏ）ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−（ＣＨ２）４−と共に環を形成し：
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害から選択される、ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のための、使用。
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミドである、
請求項３記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
Ｘが、−Ｎ＝である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−エチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−プロピルアミノ−ニコチンアミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
６−アゼチジン−１−イル−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである、
請求項６記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
化合物が、下記：
４−クロロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３，３’，４−トリクロロベンズアニリド、又は
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミドである、
請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が、ニトロである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
化合物が、下記：
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、又は
４−ニトロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、
請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
化合物が、Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミドである、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
化合物が、下記：
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである、
請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
式（ＩＡ）：
【化５４】
［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；あるいは
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩［但し、
４−ジエチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−アセチルアミノ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド及び
４−ジメチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを除く］。
【請求項１７】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、又は
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドである、
請求項１６記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＢ）：
【化５５】
［式中、
下記：
【化５６】
は、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−１−イル、アゼパン−１−イル及びアゼチジン−１−イルから選択される環状アミン基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；又は
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１９】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである、
請求項１８記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１６〜１９のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項２１】
ＣＮＳ障害が、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害からなる群より選択される、ＣＮＳ障害の処置のための請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
ＣＮＳ障害が、うつ病、疼痛、精神障害、パーキンソン病、統合失調症、不安障害及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群より選択される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
本明細書に前述のとおりの発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５３】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル−、テトラヒドロ−ピラン−２−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”もしくはＣ（Ｏ）ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｓ−（ＣＨ２）４−と共に環を形成し：
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害から選択される、ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のための、使用。
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ９）＝である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミドである、
請求項３記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
Ｘが、−Ｎ＝である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イルであるか、又はＮＲ’Ｒ”である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−エチルアミノ−ニコチンアミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−プロピルアミノ−ニコチンアミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
６−アゼチジン−１−イル−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである、
請求項６記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
化合物が、下記：
４−クロロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３，３’，４−トリクロロベンズアニリド、又は
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミドである、
請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が、ニトロである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
化合物が、下記：
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、又は
４−ニトロ−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、
請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
化合物が、Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミドである、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
化合物が、下記：
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ニコチンアミド
５，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、又は
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである、
請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
式（ＩＡ）：
【化５４】
［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；あるいは
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩［但し、
４−ジエチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
４−アセチルアミノ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド及び
４−ジメチルアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを除く］。
【請求項１７】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−プロピルアミノ−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−プロピルアミノ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ブチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−エチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
６−ベンジルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−イソプロピルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、又は
６−ブチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドである、
請求項１６記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＢ）：
【化５５】
［式中、
下記：
【化５６】
は、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−１−イル、アゼパン−１−イル及びアゼチジン−１−イルから選択される環状アミン基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、又は−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルであり；又は
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５／Ｒ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｏＳ（Ｏ）２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル−メチルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、フェニル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ’Ｒ”、オキサゾール−５−イル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、対応するＣ原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−と共に環を形成し；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ９は、水素、低級アルコキシ、ＮＯ２又はハロゲンであり；
Ｒは、低級アルキル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＨ２ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はアゼパン−１−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−４−メチルピペリジン−１−イル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されている（ＣＨ２）ｎ−フェニル又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１９】
化合物が、下記：
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−エトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（rac，meso）−４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
４−メチル−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
３’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、又は
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドである、
請求項１８記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１６〜１９のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項２１】
ＣＮＳ障害が、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害からなる群より選択される、ＣＮＳ障害の処置のための請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
ＣＮＳ障害が、うつ病、疼痛、精神障害、パーキンソン病、統合失調症、不安障害及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群より選択される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
本明細書に前述のとおりの発明。
【公表番号】特表２０１０−５３５１７２（Ｐ２０１０−５３５１７２Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８６２６（Ｐ２０１０−５１８６２６）
【出願日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９６９８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０８８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９６９８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０８８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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