PPARモジュレータとしてのスルホンアミド誘導体
【課題】 本発明は式I:
【化1】
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を目的とし、シンドロームX、II型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、凝固障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ならびにシンドロームXおよび心疾患に関する他の障害のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)により媒介される障害の治療または予防に有用である。
【化1】
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を目的とし、シンドロームX、II型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、凝固障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ならびにシンドロームXおよび心疾患に関する他の障害のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)により媒介される障害の治療または予防に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】
[式中、
【化2】
は
【化3】
であり、
EはO、SまたはNR14であり、
Wは
【化4】
水素、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Qは−C(O)OR6またはR6Aであり、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
Zは
a) 脂肪族基、
b) アリール、
c) N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜10員ヘテロアリール、
d) 別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
e) 別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
f) ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
mおよびn’はそれぞれ、独立して0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2または3であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
vは1または2であり、
R1は水素(ここに、Zがフェニルまたはナフチルであり、R2が水素であるとき、R1は水素でない)、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基もしくは炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R4およびR5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、N(R8)2、SR8であるか、またはR4およびR5は一緒になって、3〜8員環を形成し、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R6Aはカルボキサミド、C1−C3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
R14は水素、アリール、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−COOR6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項2】
XおよびYがそれぞれ、SおよびO、SおよびC、またはCおよびOである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
ZがC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
Zがフェニル、ナフチル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,4−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R1がC3−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、R2およびR3がそれぞれ独立してC1−C3アルキルであり、そしてrが1である、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
XがYに対してパラ位にあり、R3がYに対してオルト位にある、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
構造式II:
【化5】
[式中、
Qは−C(O)OR6またはR6Aであり、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
Zは
a) 脂肪族基、
b) アリール、
c) N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜10員ヘテロアリール、
d) 別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリールであり、
e) 別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
f) ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
mおよびn’はそれぞれ、独立して0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2または3であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
R1はアリール、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基または炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)−ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R4およびR5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、N(R8)2、SR8であるか、またはR4およびR5は一緒になって、3〜8員環を形成し、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R6Aはカルボキサミド、C1−C3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項8】
XおよびYがそれぞれ、SおよびO、SおよびC、またはCおよびOである、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
ZがC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
Zがフェニル、ナフチル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,4−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
R1がC3−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、R2およびR3がそれぞれ、独立してC1−C3アルキルであり、そしてrが1である、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
XがYに対してパラ位にあり、R3がYに対してオルト位にある、請求項11記載の化合物。
【請求項13】
構造式III:
【化6】
[式中、
nは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
XはSまたはCであり、
YはCまたはOであり、
Zはアリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリールは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1およびR2はそれぞれ、独立してC1−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、そして
R1a、R1b、R3、R4およびR5はそれぞれ、独立して水素またはC1−C6アルキルである]
で示される、請求項7記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項14】
構造式IV:
【化7】
[式中、
qは1、2、3、4または5であり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
R12は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される、請求項13記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項15】
構造式V:
【化8】
[式中、
R1およびR2はそれぞれ、独立してC1−C4アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、
R3はC1−C4アルキルであり、
(R12)1はハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、そして
(R12)2はF、ClまたはBrである]
で示される、請求項14記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項16】
R1がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルであり、R3がメチルであり、そして(R12)1がOCF3である、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
構造式VI:
【化9】
[式中、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
ZはN、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、R15から選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
nは0、1、2または3であり、
n’は0、1、2、3または4であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
R1は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基もしくは炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)−ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項18】
構造式VII:
【化10】
[式中、
qは1、2、3または4であり、
TはO、NR1cまたはSであり、
R1cは水素またはC1−C6アルキルであり、
R10およびR11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アリールオキシおよびアルコキシはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよい]
で示される、請求項17記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項19】
構造式VIII:
【化11】
[式中、
qは1または2であり、
R1はC3−C5アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、
R2およびR3はそれぞれ、独立してC1−C3アルキルであり、
R10はハロ、ハロアルキルまたはC1−C3アルキルであり、そしてここに、R10はベンゾチオフェニル環の5位もしくは6位にて、または5位と6位の両方にて置換されており、そして
R11は水素またはC1−C6アルキルである]
で示される、請求項18記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項20】
R10がCl、F、Br、CH3またはCF3であり、ベンゾチオフェニル環の5位にて置換されている、請求項19記載の化合物。
【請求項21】
構造式IX:
【化12】
[式中、
EはO、SまたはNR14であり、
Wは
【化13】
水素、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Qは−C(O)OR6またはR6Aであり、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
Zは
a) 脂肪族基、
b) アリール、
c) N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜10員ヘテロアリール、
d) 別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
e) 別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
f) ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
mおよびn’はそれぞれ、独立して0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2または3であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
vは1または2であり、
R1は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基もしくは炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)−ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R4およびR5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、N(R8)2、SR8であるか、またはR4およびR5は一緒になって、3〜8員環を形成し、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R6Aはカルボキサミド、C1−C3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
R14は水素、アリール、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−COOR6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項22】
構造式X:
【化14】
[式中、
nおよびqはそれぞれ、独立して1、2、3または4であり、
TはO、NR1cまたはSであり、
XはC、OまたはSであり、
R1は水素、C1−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、
R1a、R1b、R1cおよびR2はそれぞれ、独立して水素またはC1−C6アルキルであり、そして
R10およびR11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アルコキシおよびアリールオキシは、R15から選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよい]
で示される、請求項21記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項23】
構造式XI:
【化15】
[式中、
qは1または2であり、
EはO、SまたはNR14であり、
R1、R2およびR11はそれぞれ、独立してC1−C4アルキルであり、
R10はCl、F、Br、CH3またはCF3であり、そしてここに、R10はベンゾチオフェニル環の5位もしくは6位にて、または5位と6位の両方にて置換されており、そして
R14は水素、C1−C6アルキルまたはアリールである]
で示される、請求項22記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項24】
化合物番号1〜120および121:
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
からなる群から選択される化合物。
【請求項25】
医薬的に許容される担体および請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項26】
(1)請求項1〜24記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、(2)インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿HDL上昇剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬、ならびに(3)医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項27】
請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と受容体を接触させることを特徴とする、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の調節方法。
【請求項28】
PPARがガンマ受容体である、請求項27記載の方法。
【請求項29】
PPARがデルタ受容体である、請求項27記載の方法。
【請求項30】
PPARがガンマおよびデルタ受容体である、請求項27記載の方法。
【請求項31】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるPPARガンマを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項32】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるPPARデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項33】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるPPARガンマおよびデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項34】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において血糖を低下させる方法。
【請求項35】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項36】
治療的有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における真性糖尿病の治療または予防方法。
【請求項37】
治療的有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における心疾患の治療または予防方法。
【請求項38】
治療的有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるシンドロームXの治療または予防方法。
【請求項39】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物、ならびにインスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿HDL上昇剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される、有効量の第二治療薬を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項40】
PPARにより調節される状態の治療用医薬品の製造のための、請求項1〜24記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用。
【請求項1】
構造式I:
【化1】
[式中、
【化2】
は
【化3】
であり、
EはO、SまたはNR14であり、
Wは
【化4】
水素、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Qは−C(O)OR6またはR6Aであり、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
Zは
a) 脂肪族基、
b) アリール、
c) N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜10員ヘテロアリール、
d) 別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
e) 別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
f) ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
mおよびn’はそれぞれ、独立して0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2または3であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
vは1または2であり、
R1は水素(ここに、Zがフェニルまたはナフチルであり、R2が水素であるとき、R1は水素でない)、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基もしくは炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R4およびR5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、N(R8)2、SR8であるか、またはR4およびR5は一緒になって、3〜8員環を形成し、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R6Aはカルボキサミド、C1−C3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
R14は水素、アリール、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−COOR6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項2】
XおよびYがそれぞれ、SおよびO、SおよびC、またはCおよびOである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
ZがC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
Zがフェニル、ナフチル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,4−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R1がC3−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、R2およびR3がそれぞれ独立してC1−C3アルキルであり、そしてrが1である、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
XがYに対してパラ位にあり、R3がYに対してオルト位にある、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
構造式II:
【化5】
[式中、
Qは−C(O)OR6またはR6Aであり、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
Zは
a) 脂肪族基、
b) アリール、
c) N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜10員ヘテロアリール、
d) 別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリールであり、
e) 別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
f) ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
mおよびn’はそれぞれ、独立して0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2または3であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
R1はアリール、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基または炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)−ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R4およびR5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、N(R8)2、SR8であるか、またはR4およびR5は一緒になって、3〜8員環を形成し、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R6Aはカルボキサミド、C1−C3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項8】
XおよびYがそれぞれ、SおよびO、SおよびC、またはCおよびOである、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
ZがC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
Zがフェニル、ナフチル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,4−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
R1がC3−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、R2およびR3がそれぞれ、独立してC1−C3アルキルであり、そしてrが1である、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
XがYに対してパラ位にあり、R3がYに対してオルト位にある、請求項11記載の化合物。
【請求項13】
構造式III:
【化6】
[式中、
nは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
XはSまたはCであり、
YはCまたはOであり、
Zはアリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリールは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1およびR2はそれぞれ、独立してC1−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、そして
R1a、R1b、R3、R4およびR5はそれぞれ、独立して水素またはC1−C6アルキルである]
で示される、請求項7記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項14】
構造式IV:
【化7】
[式中、
qは1、2、3、4または5であり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
R12は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される、請求項13記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項15】
構造式V:
【化8】
[式中、
R1およびR2はそれぞれ、独立してC1−C4アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、
R3はC1−C4アルキルであり、
(R12)1はハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、そして
(R12)2はF、ClまたはBrである]
で示される、請求項14記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項16】
R1がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルであり、R3がメチルであり、そして(R12)1がOCF3である、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
構造式VI:
【化9】
[式中、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
ZはN、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、R15から選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
nは0、1、2または3であり、
n’は0、1、2、3または4であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
R1は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基もしくは炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)−ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項18】
構造式VII:
【化10】
[式中、
qは1、2、3または4であり、
TはO、NR1cまたはSであり、
R1cは水素またはC1−C6アルキルであり、
R10およびR11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アリールオキシおよびアルコキシはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよい]
で示される、請求項17記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項19】
構造式VIII:
【化11】
[式中、
qは1または2であり、
R1はC3−C5アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、
R2およびR3はそれぞれ、独立してC1−C3アルキルであり、
R10はハロ、ハロアルキルまたはC1−C3アルキルであり、そしてここに、R10はベンゾチオフェニル環の5位もしくは6位にて、または5位と6位の両方にて置換されており、そして
R11は水素またはC1−C6アルキルである]
で示される、請求項18記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項20】
R10がCl、F、Br、CH3またはCF3であり、ベンゾチオフェニル環の5位にて置換されている、請求項19記載の化合物。
【請求項21】
構造式IX:
【化12】
[式中、
EはO、SまたはNR14であり、
Wは
【化13】
水素、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Qは−C(O)OR6またはR6Aであり、
Xは結合、C、O、SまたはS[O]pであり、
Yは結合、S、CまたはOであり、
Zは
a) 脂肪族基、
b) アリール、
c) N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜10員ヘテロアリール、
d) 別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
e) 別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
f) ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
mおよびn’はそれぞれ、独立して0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2または3であり、
pは1または2であり、
rは1、2、3または4であり、
vは1または2であり、
R1は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキルであるか、またはR1とR1a、R1とR1b、R2とR1a、R2とR1bもしくはR1aとR1bは一緒になって、3〜6員ヘテロ環基もしくは炭素環基(ここに、R1aおよびR1bのうち少なくとも1つは水素でない)を形成し、
R2は水素、ハロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル−アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールであるか、またはR1およびR2は一緒になって、5〜8員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R2aは水素、ハロまたはC1−C6アルキルであり、そしてここに、R2およびR2aは一緒になって、3〜8員環を形成し、アルキルはR15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、(C1−C4アルキル)−ヘテロ環基(ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい)、(C1−C4アルキル)−NR7C(O)pR9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
R4およびR5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、N(R8)2、SR8であるか、またはR4およびR5は一緒になって、3〜8員環を形成し、
R6は水素、C1−C6アルキルまたはアミノアルキルであり、
R6Aはカルボキサミド、C1−C3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
R7は水素またはC1−C6アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
R14は水素、アリール、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−COOR6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、R15から独立して選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
R15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(CH2)n'−C3−C6シクロアルキル、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8またはS(O)2NR8R9である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項22】
構造式X:
【化14】
[式中、
nおよびqはそれぞれ、独立して1、2、3または4であり、
TはO、NR1cまたはSであり、
XはC、OまたはSであり、
R1は水素、C1−C6アルキルまたは(CH2)n'−C3−C6シクロアルキルであり、
R1a、R1b、R1cおよびR2はそれぞれ、独立して水素またはC1−C6アルキルであり、そして
R10およびR11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アルコキシおよびアリールオキシは、R15から選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよい]
で示される、請求項21記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項23】
構造式XI:
【化15】
[式中、
qは1または2であり、
EはO、SまたはNR14であり、
R1、R2およびR11はそれぞれ、独立してC1−C4アルキルであり、
R10はCl、F、Br、CH3またはCF3であり、そしてここに、R10はベンゾチオフェニル環の5位もしくは6位にて、または5位と6位の両方にて置換されており、そして
R14は水素、C1−C6アルキルまたはアリールである]
で示される、請求項22記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項24】
化合物番号1〜120および121:
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
からなる群から選択される化合物。
【請求項25】
医薬的に許容される担体および請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項26】
(1)請求項1〜24記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、(2)インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿HDL上昇剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬、ならびに(3)医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項27】
請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と受容体を接触させることを特徴とする、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の調節方法。
【請求項28】
PPARがガンマ受容体である、請求項27記載の方法。
【請求項29】
PPARがデルタ受容体である、請求項27記載の方法。
【請求項30】
PPARがガンマおよびデルタ受容体である、請求項27記載の方法。
【請求項31】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるPPARガンマを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項32】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるPPARデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項33】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるPPARガンマおよびデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項34】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において血糖を低下させる方法。
【請求項35】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項36】
治療的有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における真性糖尿病の治療または予防方法。
【請求項37】
治療的有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における心疾患の治療または予防方法。
【請求項38】
治療的有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるシンドロームXの治療または予防方法。
【請求項39】
有効量の請求項1〜24記載の少なくとも1つの化合物、ならびにインスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿HDL上昇剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される、有効量の第二治療薬を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項40】
PPARにより調節される状態の治療用医薬品の製造のための、請求項1〜24記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用。
【公表番号】特表2006−520755(P2006−520755A)
【公表日】平成18年9月14日(2006.9.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−502992(P2006−502992)
【出願日】平成16年2月10日(2004.2.10)
【国際出願番号】PCT/US2004/002015
【国際公開番号】WO2004/073606
【国際公開日】平成16年9月2日(2004.9.2)
【出願人】(594197872)イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年9月14日(2006.9.14)
【国際特許分類】
【出願日】平成16年2月10日(2004.2.10)
【国際出願番号】PCT/US2004/002015
【国際公開番号】WO2004/073606
【国際公開日】平成16年9月2日(2004.9.2)
【出願人】(594197872)イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Fターム(参考)】
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