ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害物質であるヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明の化合物は癌を含む細胞増殖疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は疾患の中でも特に、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は抗原虫性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
細胞の核内のＤＮＡは緻密なクロマチン構造のヒエラルキーとして存在する。クロマチン内の基本的な繰り返し単位がヌクレオソームである。ヌクレオソームはＤＮＡが二重に巻かれた細胞の核内にあるタンパク質ヒストン八量体から構成されている。ＤＮＡが核内に規則的に入っていることは、遺伝子調節の機能的な特徴において重要な役割を果たす。ヒストンの共有結合修飾はクロマチン高次構造および機能、ならびに究極的には遺伝子発現を変える際に重要な役割を果たす。アセチル化などのヒストンの共有結合修飾は、酵素で媒介された過程によって生じる。
【背景技術】
【０００２】
核酵素ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害を介した遺伝子発現の調節は、クロマチン活性に影響を及ぼすことのできるいくつかの起こり得る調節機序の１つである。ヒストンの核アセチル化の動的恒常性は、酵素であるヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の対抗する活性によって調製され得る。転写において沈黙しているクロマチンは、アセチル化ヒストンのレベルが低いヌクレオソームによって特徴付けることができる。アセチル化はヒストンの正電荷を低減させ、これによってヌクレオソームの構造が拡張され、転写因子のＤＮＡとの相互作用が促進される。アセチル基の除去は正電荷を復元し、ヌクレオソームの構造を凝集させる。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現を増強しながらＤＮＡ転写を活性化させることができる。ヒストン脱アセチル化酵素はこの過程の逆に働き、遺伝子発現を抑制するように働き得る。例えば、Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ ３８９、３４９〜３５２頁（１９９７年）；Ｐａｚｉｎら、Ｃｅｌｌ ８９、３２５〜３２８頁（１９９７年）；Ｗａｄｅら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２、１２８〜１３２頁（１９９７年）；およびＷｏｌｆｆｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２、３７１〜３７２頁（１９９６年）を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害物質であるヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明の化合物は癌を含む細胞増殖疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物は疾患の中でも特に、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は抗原虫性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物はヒストン脱アセチル化酵素の阻害に有用である。本発明の第１の実施形態は、式Ｉ：
【０００５】
【化６】
【０００６】
（式中、ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２、３、４または５であり；ｐは０、１、２または３であり；
【０００７】
【化７】
はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは
【０００８】
【化８】
であり；
【０００９】
ＸはＣ＝ＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１はＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２はオキソ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂはオキソ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。）
による化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１０】
本発明の第２の実施形態は、
【００１１】
【化９】
がフェニル、ヘテロシクリルまたは
【００１２】
【化１０】
であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ１はＣＨ３であり；
すべての置換基および可変因子がは第１の実施形態に定義した通りである、式Ｉによる化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１３】
本発明の第３の実施形態は、
Ｒ２がＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａがＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂがハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
すべての置換基および可変因子が第２の実施形態に定義した通りである、式Ｉによる化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１４】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９４年、１１１９〜１１９０頁に記載のような）不斉中心、不斉軸および不斉面を有することがあり、また、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして発生することがあり、光学異性体、すべてのこのような立体異性体を含む可能なすべての異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。また、本明細書に開示する化合物は、互変異性体として存在することがあり、片方の互変異性構造しか示されていない場合であっても、両方の互変異性形が本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００１５】
いずれかの可変因子（例えば、Ｒ１およびＲ２等）がいずれかの構成要素に１回を超えて存在するとき、各出現時の定義は出現毎に独立したものである。置換基および可変因子の組合せは、このような組合せにより結果として安定な化合物が得られる場合に限り許容され得る。置換基から環構造の中へと描かれた線は、この示されている結合が、置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを表している。この環系が多環式である場合、結合は近隣環上のみの適した炭素原子に結合されているものと意図される。
【００１６】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において知られた技術ならびに以下に記載する方法により容易に合成することができる化合物が生じるように、通常の当業者によって選択され得るものと理解される。置換基がそれ自体で１個または複数の基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果的に構造が安定であれば、同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいと理解されたい。「１個または複数の置換基で場合によって置換されている」という句は、「少なくとも１個の置換基で場合によって置換されている」という句と同等であると考えるべきであり、このような場合、好ましい一実施形態は、０から３個の置換基を有する。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」とは、炭素原子の指定された数を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものと意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の場合のようなＣ１〜Ｃ１０は、直鎖または分枝鎖配列で炭素原子を１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の指定された数を有する単環式、二環式または多環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。本発明の一実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、直ぐ上に記載した基を含み、単環式不飽和脂肪族炭化水素基をさらに含む。例えば、この実施形態において定義される「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００１８】
「アルキレン」という用語は炭素原子の指定された数を有する炭化水素二端遊離基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
【００１９】
「アルコキシ」とは、酸素架橋によって結合されている指定された炭素原子数の環状または非環状アルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」とは、上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００２０】
炭素原子数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大で４つの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在し得る。故に、「Ｃ１〜Ｃ６アルケニル」は、炭素原子を２から６個有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を有していてもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、炭素原子を２〜１０個と炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基を指す。最大で３つの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、炭素原子を２から６個有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は三重結合を含有していてもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００２２】
ある特定の場合、置換基は（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む炭素数範囲を伴って定義することができる。アリールがフェニルであるとする場合、この定義は、フェニルそれ自体の他、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を包含する。
【００２３】
本明細書で用いられる場合「アリール」とは、少なくとも一方の環が芳香族である、各環の原子数が最大７個であるあらゆる安定した単環式または二環式炭素環を意味することを意図する。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介すると理解されたい。
【００２４】
本明細書で用いられる場合「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式の基を包含する。したがって、「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリールの他、それらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これに限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オンイル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介し、またはヘテロ原子を介して発生し得る。
【００２５】
当業者には理解されるように、ここで用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含することを意図する。
【００２６】
一実施形態では、
【００２７】
【化１１】
はフェニル、ヘテロシクリル、または
【００２８】
【化１２】
である。
【００２９】
一実施形態では、ｐは０または１である。
【００３０】
別の実施形態では、ｐは０である。
【００３１】
一実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【００３２】
別の実施形態では、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ２はオキソ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択される。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択される。
【００３７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２がアリールの場合、前記アリールはフェニルである。
【００３８】
さらに別の実施形態では、Ｒ２がヘテロシクリルの場合、前記ヘテロシクリルは
【００３９】
【化１３】
から選択される。
【００４０】
一実施形態では、Ｒｂはオキソ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒｂはハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００４２】
式Ｉの化合物の遊離形態ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体も、本発明に包含される。本明細書に示されている特定の化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、塩でない形のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩には、ここに記載する特定の化合物について示す塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形態の一般的な薬学的に許容される塩すべてを含む。記載する特定の塩化合物の遊離形態は、当該技術分野において知られている技術を使用して単離することができる。例えば、前記遊離形態は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム希薄水溶液などの適する塩基希薄水溶液で前記塩を処理することにより、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質においては多少これらのそれぞれの塩の形態と異なることがあるが、本発明のために、これらの酸性および塩基性の塩は、他の点で、それぞれの遊離形態と薬学的に同等である。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機、あるいは有機酸を用いて適当な溶媒または種々の溶媒混合物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適した無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
【００４４】
故に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本化合物と無機酸または有機酸を反応させることによって形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物が酸性である場合、適した「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容され非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００４６】
上記薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製方法は、Ｂｅｒｇらの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年：６６：１〜１９にさらに十分に記載されている。
【００４７】
本発明の化合物は、生理学的条件下ではカルボキシル基などの本化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性であり得るため、分子内塩または両性イオンである可能性があること、および、この電子電荷が、第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化塩基性部分のカチオン電荷に対して分子内でバランスを失うことがあることにも留意されたい。
【００４８】
本発明の化合物は、文献において知られているか、それらの実験手順に示されている他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示すような反応を利用することによって調製することができる。したがって、以下の例示的スキームは、挙げられている化合物による制限を受けず、また説明のために用いられているあらゆる特定の置換基による制限を受けない。これらのスキームに示されているような置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されているものとは必ずしも相関せず、多くの場合、分かりやすいように、上記の式Ｉの定義のもとで複数の置換基が許される場合でもこの化合物に単一の置換基を結合させて示す。
【００４９】
反応スキーム
スキーム１に示すように、本発明のスルホンアミド化合物は、概説された一般化学を用いて、適したパラアミノ安息香酸誘導体１から容易に調製可能である。これらのパラアミノ安息香酸誘導体は、市販の供給源から購入することができるか、または標準化学を用いて当業者が調製することができる。
【００５０】
【化１４】
【００５１】
上記のようにそのような１つのアプローチにおいては、ＢｏＣ２Ｏなどの適した保護基（適した保護基はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、１９９４年に記載されている。）と反応させ、次いで、塩基加水分解反応によって対応するカルボン酸を得、次いで、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤存在下でこのカルボン酸を（ベンジル、ｔ−ブチル、ＴＨＰまたはｔ−ブチルジメチルシリルのいずれかを用いたように）適したＯ保護化されたヒドロキシルアミン誘導体と反応させて対応するヒドロキサメートを形成して誘導体１をＮ保護化することができる。カルボン酸（および酸誘導体）をアミノ成分とカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は当業界でよく知られており、適した方法は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８５年、３７０〜３７６頁に記載されている。次いで、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いた酸条件下でＮ−保護基を除去してヒドロキサム酸誘導体２を得、この誘導体２を適した塩基存在下で適した塩化スルホニルと反応させてスルホンアミド３を得ることができる。最終的に、Ｏ−保護基を除去して本発明の表題化合物４を得ることができる。あるいは、１を適した塩化スルホニルと反応させてスルホンアミド誘導体５を形成することができる。次いで、（５から得られた）カルボン酸誘導体６を概説したような４に転換することができる。
【００５２】
【化１５】
【００５３】
スキーム２に概説したように、適した塩基存在下でスルホンアミド５を適したアルキル化剤と反応させてエステル７を得ることができる。該エステル７から得られた酸８を所望のヒドロキサメート９に転換することができる。ある場合には、この完全体である分子上でさらに合成操作を行えば、他の類似対を得ることが可能である。芳香族塩化スルホニルは市販の供給源から得ることができるか、または［Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００３年）、７（６）、９２１〜９２４頁；Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．（２００３年）、４４（２１）、４１５３〜４２５６頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３年）、６８（１４）、５５２５〜５５７３頁；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２年）、１０（１１）、３５２９〜３５４４頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３年）、５９（８）、１３１７−１３２５頁；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（２００２年）、３９（５）、１０５５〜１０５９頁；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２年）、４５（５）、１０８６〜１０９７頁に記載のように］当業者が使用可能な種々の方法を用いて容易に調製することができる。
【００５４】
【化１６】
【００５５】
スキーム３に示すように、２を適した酸クロライドまたは概説したようなカルボン酸と反応させて１０を得ることによって本発明のアミド化合物を合成し、保護基を除去して表題のヒドロキサメート１１を得ることができる。このヒドロキサメート１１はスキーム３において上で概説したような１から調製することも可能である。スキーム４に概説したように、これに対応するＮ置換アミド化合物１６は１２から調製することができる。
【００５６】
【化１７】
【００５７】
有用性
本発明の化合物には種々の用途がある。本発明の化合物は疾患の中でも特に癌の治療に有用であるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。ＨＤＡＣはヒストンを含むタンパク質上のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素であり、ＨＤＡＣ阻害剤は遺伝子発現、細胞分化、細胞周期の進行、成長停止、および／またはアポトーシスに影響を及ぼすことなどの種々の生物学的機能を示す。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、４６：５０９７およびＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、１０：２３４３を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物は細胞増殖疾患の治療に用いられる。本明細書に提供した方法および組成物によって治療することのできる疾患状態には、これに限定するものではないが、癌（以下でさらに考察する。）、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中が挙げられる。
【００５９】
本明細書に提供した化合物、組成物および方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌等の固形腫瘍を含む癌の治療に有用であると特にみなされる。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することのできる癌には、これに限定するものではないが、次のものが挙げられる。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎石灰沈着症］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］）、ファロピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、脊髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、色素性形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。このように、本明細書で使用される場合「癌性細胞」は、上で特定した状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００６０】
本発明の化合物は、上記細胞増殖疾患、特に癌の治療に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、これに限定するものではないが、ポリグルタミン伸長に関連する神経変性、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集に関連する神経変性、マシャドジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患および多発性硬化症（ＭＳ）などの神経変性疾患の治療または予防にも有用であり得る。国際公開公報ＷＯ０２／０９０５３４およびＷＯ０３／０８３０６７を参照されたい。
【００６２】
本発明の化合物は神経変性疾患の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６３】
本発明の化合物は統合失調症治療または予防にも有用であり得る。国際公開公報ＷＯ０２／０９０５３４を参照されたい。
【００６４】
本発明の化合物は統合失調症の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、脳卒中を含むが、これに限定するものではないが、炎症性疾患の治療または予防にも有用であり得る。Ｌｅｏｎｉら、ＰＮＡＳ、９９（５）：２９９５〜３０００頁（２００２年）およびＳｕｕｒｏｎｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７：４０７〜４１６頁（２００３年）。
【００６６】
本発明の化合物は、脳卒中などの炎症性疾患の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６７】
本発明の化合物は平滑筋細胞増殖および／または遊走の阻害にも有用であり、したがって、例えば、血管形成術および／またはステント植え込み後の再狭窄の予防および／または治療に有用である。
【００６８】
本発明の化合物は再狭窄の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６９】
一実施形態では、平滑筋細胞増殖および／または遊走が阻害され、本発明の化合物の１つまたは複数をステント装置の中または上に有する、例えばステント装置の上にコーティングしたステント装置を提供することによって、再狭窄が予防および／または治療される。該ステント装置は制御可能に本発明の化合物を放出し、これによって平滑筋細胞増殖および／または遊走を阻害し、再狭窄を予防および／または治療するように設計されている。
【００７０】
狭窄および再狭窄とは血管の狭窄を伴う状態である。血管の狭窄は一般に経時的に徐々に発生する。対照的に、再狭窄は、バルーン血管形成および／またはステント植え込みなどの血管内処置または血管損傷後の血管の狭窄に関連する。
【００７１】
バルーン血管形成は一般に狭窄状態の血管を広げるように実施される；ステント術は通常、バルーン血管形成後の血管の開通性を維持するように実施されるか、またはバルーン血管形成と併用して実施される。狭窄状態の血管はバルーンが先端に付いたカテーテルを狭窄部位まで誘導し、このバルーン先端を効果的に膨張させて閉塞した血管を拡張することによって、バルーン血管形成により広げられる。拡張血管の開通性を維持しようとする場合、血管にステントを植え込んで、血管の広げられた断面まで血管内を支持し、これによってバルーンカテーテルを解放後に血管がその閉塞した状態に戻る程度を制限することができる。再狭窄は典型的には血管形成中に負わされた外傷によって生じる、例えば、動脈のバルーン拡張、アテローム切除術またはレーザアブレーション治療によってもたらされる。これらの手順では、再狭窄は血管の場所、病変長および多数の他の変数に応じて約３０％〜約６０％の割合で生じる。これは比較的低侵襲のバルーン血管形成およびステント処置の全体的成功率を低減させる。
【００７２】
再狭窄は平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖を含む多くの因子に起因する。ＳＭＣ増殖はバルーン血管形成術およびステント植え込み時に支持される内膜への初期の機械的損傷によって惹起される。この過程の特徴は、早期には血小板活性化および塞栓形成を生じ、次にＳＭＣ動員および遊走が起こり、最終的に細胞増殖および細胞外基質蓄積が生じることにある。傷付いた内皮細胞、ＳＭＣ、血小板、およびマクロファージは再狭窄を促進するサイトカインおよび成長因子を分泌する。ＳＭＣ増殖は、新生内膜過形成に至る最終的な共通の経路を表す。したがって、細胞周期における特定の調節事象を阻害することを狙いとする抗増殖療法は、血管形成術後の再狭窄に対する最も妥当なアプローチを構成し得る。
【００７３】
別の態様では、本発明は、原虫感染症に罹患している宿主にヒストン脱アセチル化酵素を阻害する式（Ｉ）による化合物の治療有効量を投与する工程を含む、原虫感染症のための治療方法を提供する。治療有効量とは、原因原虫のヒストン脱アセチル化酵素を阻害するのに有効な量のことである。
【００７４】
本発明の化合物は原虫感染症の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００７５】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は抗原虫剤として有用である。したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび家禽を含む動物の原虫感染症の治療および予防に用いることが可能である。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を用いることができる原虫感染症の例および各々の原因病原体には、１）アメーバ症（双核アメーバ属、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）；２）鞭毛虫症（ランブル鞭毛虫）；３）マラリア（Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅおよびＰ．ｏｖａｌｅを含むプラスモジウム属）；４）リーシュマニア症（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａおよびＬ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓを含むリーシュマニア属）；５）トリパノソーマ病およびシャガス病（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｔｈｅｉｌｅｒｉ、Ｔ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｖｉｖａｘおよびＴ．ｃｒｕｚｉを含むトリパノソーマ属）；６）トキソプラズマ症（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）；７）新胞子虫症（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉｎｕｍ）；８）バベシア症（バベシア属）；９）クリプトスポリジア症（クリプトスポリジウム属）；１０）赤痢（大腸バランチジウム）；１１）膣炎（Ｔ．ｖａｇｉｎｉｔｉｓおよびＴ．ｆｏｅｔｕｓを含むトリコモナス属）；１２）コクシジウム症（Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ、Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ．Ｅ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ、Ｅ．ｍａｘｉｍａおよびＥ．ｂｒｕｎｅｔｔｉ、Ｅ．ｍｉｔｉｓ、Ｅ．ｂｏｖｉｓ、Ｅ．ｍｅｌａｇｒａｍａｔｉｓを含むアイメリア属、ならびにイソスポラ属）；１３）腸肝炎（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）；および１４）アナプラズマ属、Ｂｅｓｎｏｉｔｉａ属、リューコサイトゾーン属、微胞子虫類、サルコシスチス属、タイレリア属およびニューモシスチスカリニにより引き起こされる感染症が含まれる。
【００７６】
本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、アピコンプレクサ亜門のメンバーによって引き起こされる原虫感染症の治療または予防に用いるのが好ましい。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒトおよび動物のマラリア、トキソプラズマ症、およびクリプトスポリジア症の治療または予防、ならびにコクシジウム感染症の治療や予防、特に家禽のコクシジウム症の防除処置に用いるのがさらに好ましい。また、アピコンプレクサによって引き起こされるものではないが、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤によってトリパノソーマ症を治療することもできる。
【００７７】
家禽のコクシジウム症の予防など、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の持続的な投与が考えられる場合、該ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は宿主のヒストン脱アセチル化酵素よりも原虫の該酵素に対して選択的であるのが好ましい。そのような選択的阻害剤を長期間投与することにより、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害による宿主への有害作用が最小限になると考えられる。
【００７８】
本発明の化合物は、標準的な製薬学的実践に従って、単独で、または医薬組成物中で薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与、または静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路および局所経路の投与を含む非経口投与で投与することができる。
【００７９】
本活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップあるいはエリキシルのような経口使用に適した形態であり得る。経口用途の組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において知られたあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬からなる群より選択された１つまたは複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で薬学的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、被覆しなくてもよいし、または薬剤の不快な味を遮蔽するために、あるいは胃腸管の中での崩壊および吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、知られた技法によって被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を利用することができる。
【００８０】
経口用の配合物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールなどの水溶性担体または油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つまたは複数の保存薬、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の着香剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１つまたは複数の甘味剤を含有してもよい。
【００８２】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生成することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００８３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の保存薬との混合物で活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に上で述べたものである。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。この油性相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油であってもよいし、鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適した乳化剤は、天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記エマルジョンは、甘味剤、着香剤、保存薬および酸化防止剤も含有することができる。
【００８５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて配合することができる。このような配合物は粘滑剤、保存薬、着香剤、着色剤および酸化防止剤も含有することができる。
【００８６】
本医薬組成物は無菌注射用水溶液の形態であってもよい。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。
【００８７】
無菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分を、最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで、この油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルジョンを形成する。
【００８８】
前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の循環濃度を一定に保つような方法で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。このような一定濃度を保つために、持続性静脈送達装置を利用することができる。こういった装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
【００８９】
本医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、知られた技術に従って配合することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来では利用されている。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用することができる。
【００９０】
式Ｉの化合物は薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合物することにより調製することができる。このような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【００９１】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される（この適用のために、局所適用は口内洗浄およびうがいを包含するものとする。）。
【００９２】
本発明の化合物は、適する鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により、または当業者にはよく知られた経皮パッチの形態を使用する経皮経路により、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、この投薬量の投与は当然ながら、この薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的である。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用して坐剤として送達することもできる。
【００９３】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合、この１日量は通常、処方する医師によって決定され、この１日量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびにその患者の症状の重症度に従って変化する。
【００９４】
例示的な一適用では、化合物の適量を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約６０ｍｇの間、好ましくは１日に体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから約４０ｍｇの間の量で行われる。
【００９５】
本化合物は知られている治療薬および抗癌剤との併用でも有用である。例えば、本化合物は、知られている抗癌剤との併用で有用である。本開示化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａとＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ編集、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、薬物の個々の性質および関係する癌に基づいて、どの薬物の併用が有用であるかを識別することができる。このような抗癌剤には、これに限定するものではないが、次のものが挙げられる。エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管形成抑制剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘発剤、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法と共に施すときに特に有用である。
【００９６】
一実施形態では、本化合物は、以下のものを含む知られた抗癌剤との併用でも有用である：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管形成抑制剤。
【００９７】
「エストロゲン受容体モジュレータ」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合に干渉するか、このような結合を阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、これに限定するものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【００９８】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」とは、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合に干渉するか、このような結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００９９】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合に干渉するか、このような結合を阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１００】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」とは、主として細胞の機能化に直接干渉することによって細胞死を生じさせるか、または増殖を抑制するか、あるいは細胞有糸分裂を抑制するか、またはそれに干渉する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素状態活性化化合物、微小管抑制剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物学的反応修飾物質、ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体を標的にした治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤のどのようなものも含む。
【０１０１】
細胞毒性剤の例には、これに限定するものではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラミムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）が挙げられる。
【０１０２】
低酸素状態活性化化合物の一例は、チラパザミンである。
【０１０３】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられるが、これに限定されない。
【０１０４】
微小管抑制剤／微小管安定剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６２８４７８１号および第６２８８２３７号を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１０５】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例には、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’；６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナがある。
【０１０６】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８およびＷＯ０３／３９４６０、ならびに係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）およびＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤には、これに限定するものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
【０１０７】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、これに限定するものではないが、オーロラキナーゼの阻害剤、（ＰＬＫ−１の特定の阻害剤の中では）Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。
【０１０８】
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アナノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサロゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が挙げられる。
【０１０９】
モノクローナル抗体を標的にした治療薬の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的なモノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位元素を有する治療薬が挙げられる。例には、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。
【０１１０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、これに限定するものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、第４２９４９２６号および第４３１９０３９号を参照のこと）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、第４８２０８５０号および第４９１６２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、第４５３７８５９号、第４４１０６２９号、第５０３０４４７号および第５１８０５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５３５４７７２号、第４９１１１６５号、第４９２９４３７号、第５１８９１６４号、第５１１８８５３号、第５２９０９４６号および第５３５６８９６号を参照のこと）、およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、第４６８１８９３号、第５４８９６９１号および第５３４２９５２号を参照のこと）を挙げられる。本方法に使用することができるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および第４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語は、すべての薬学的に許容されるラクトン型および開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）の他、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩およびエステルを含み、したがって、このような塩、エステルおよび開環酸型を使用することは本発明の範囲にある。
【０１１１】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」とは、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる。）を含むプレニル−タンパク質転移酵素のいずれか１つまたはあらゆる組合せを阻害する化合物を指す。
【０１１２】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例は、以下の公報および特許において見ることができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、第５５２３４３０号、第５５３２３５９号、第５５１０５１０号、第５５８９４８５号、第５６０２０９８号、欧州特許第０６１８２２１号、第０６７５１１２号、第０６０４１８１号、第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許第５５３２３５９号。血管形成におけるプレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、３５巻、９号、１３９４〜１４０１頁（１９９９年）を参照されたい。
【０１１３】
「血管形成抑制剤」とは、機序にかかわらず、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管形成抑制剤の例には、これに限定するものではないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ、８９巻、７３８４頁（１９９２年）；ＪＮＣＩ、６９巻、４７５頁（１９８２年）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、１０８巻、５７３頁（１９９０年）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、２３８巻、６８頁（１９９４年）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７２巻、８３頁（１９９５年）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．、３１３巻、７６頁（１９９５年）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１６巻、１０７頁（１９９６年）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７５巻、１０５頁（１９９７年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５７巻、１６２５頁（１９９７年）；Ｃｅｌｌ、９３巻、７０５頁（１９９８年）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻、７１５頁（１９９８年）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１１６頁（１９９９年））を含む。）、ステロイド性抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５頁（１９８５年）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１〜８４４頁（１９９３年）；ＷＯ００／４４７７７およびＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が挙げられる。
【０１１４】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝固およびフィブリン溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２頁（２０００年）における総説を参照）。凝固およびフィブリン溶解経路を調節または阻害するこのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３頁（１９９８年）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４頁（２００１年）を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０３／０１３５２６および米国特許出願第６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１５】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを変換し、これによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に感作させるプロテインキナーゼを阻害する化合物を指す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体的な例は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ社）およびＢＭＳ−３８７０３２である。
【０１１６】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体、およびそれら表面受容体の下流側のシグナル変換カスケードを阻害する薬剤を指す。こうした薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔの阻害剤などの阻害剤が挙げられるが、これに限定しない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）が挙げられる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物および抗体拮抗薬も挙げられる。
【０１１７】
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む。）のアクチベータが挙げられる。
【０１１８】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の目的として、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率により判断したとき、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義する。このような化合物には、これに限定するものではないが、米国特許第５４７４９９５号、米国特許第５８６１４１９号、米国特許第６００１８４３号、米国特許第６０２０３４３号、米国特許第５４０９９４４号、米国特許第５４３６２６５号、米国特許第５５３６７５２号、米国特許第５５５０１４２号、米国特許第５６０４２６０号、米国特許第５６９８５８４号、米国特許第５７１０１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５３４４９９１号、米国特許第５１３４１４２号、米国特許第５３８０７３８号、米国特許第５３９３７９０号、米国特許第５４６６８２３号、米国特許第５６３３２７２号および米国特許第５９３２５９８号に開示されているものが挙げられる。これらはすべて本明細書に援用される。
【０１１９】
本発明の治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
特異的ＣＯＸ−２阻害剤として記載されており、したがって本発明に有用である化合物には、これに限定するものではないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２１】
血管形成抑制剤の他の例には、これに限定するものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル］−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１２２】
上記で用いたような「インテグリン遮断薬」とはαｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するかまたは妨げる化合物、αｖβ５インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するかまたは妨げる化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリン両方への生理的リガンドの結合に拮抗する、前記結合を抑制するかまたは妨げる化合物、および毛細血管内皮細胞で発現した特定のインテグリン（複数のインテグリン）の活性に拮抗する、前記活性を抑制するかまたは妨げる化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのどのような組合せの拮抗薬も指す。
【０１２３】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、スルホン酸４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１２４】
抗癌化合物以外の化合物との併用も本方法に包含される。例えば、本特許請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作動薬およびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）作動薬との併用は、ある種の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞におけるＰＰＡＲ−γの発現および血管形成への関与は、文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年；３１：９０９〜９１３頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年；２７４：９１１６〜９１２１頁；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年；４１：２３０９〜２３１７頁）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作動薬がインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成性応答を阻害することが証明された。マウスでは、マレイン酸トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾン両方が、網膜新生血管形成の発現を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１年；１１９：７０９〜７１７頁）。ＰＰＡＲ−γ作動薬およびＰＰＡＲ−γ／α作動薬の例には、これに限定するものではないが、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２８５６号に開示されているもの）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５７０８号および同第６０／２４４６９７号に開示されているもの）が挙げられる。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、本開示の化合物と（癌治療のためのガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体などの）抗ウイルス剤との併用である。ＷＯ９８／０４２９０参照。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、癌を治療するための本開示の化合物と遺伝子療法との併用である。癌の治療に対する遺伝学的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５〜７８９頁、１９９７年）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６〜８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００年）を参照のこと。遺伝子療法は、いずれの腫瘍抑制遺伝子を送達するためにも使用することができる。このような遺伝子の例には、これに限定するものではないが、組換えウイルス媒介遺伝子伝達により送達することができる、ｐ５３（例えば、米国特許第６０６９１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス媒介送達は、マウスにおける血管形成依存性腫瘍成長および播種を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月；５（８）：１１０５〜１１１３頁）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００：１６４：２１７〜２２２頁）が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータータンパク質の発現を伴うＭＤＲの阻害剤と併用して投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線療法との併用の結果として生じ得る急性、遅発性、晩期および先行の嘔吐を含む悪心または嘔吐を治療するために制吐薬と併用することができる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬；オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動薬；Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、または米国特許第２７８９１１８号、第２９９０４０１号、第３０４８５８１号、第３１２６３７５号、第３９２９７６８号、第３９９６３５９号、第３９２８３２６号および第３７４９７１２号に開示されているような他のものなどのコルチコステロイド；フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどの抗ドーパミン作動薬と併用することができる。一実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される制吐薬が、本化合物の投与の結果生じ得る嘔吐の治療または予防のために、アジュバントとして投与される。
【０１２９】
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５１６２３３９号、第５２３２９２９号、第５２４２９３０号、第５３７３００３号、第５３８７５９５号、第５４５９２７０号、第５４９４９２６号、第５４９６８３３号、第５６３７６９９号、第５７１９１４７号；欧州特許第０３６０３９０号、第０３９４９８９号、第０４２８４３４号、第０４２９３６６号、第０４３０７７１号、第０４３６３３４号、第０４４３１３２号、第０４８２５３９号、第０４９８０６９号、第０４９９３１３号、第０５１２９０１号、第０５１２９０２号、第０５１４２７３号、第０５１４２７４号、第０５１４２７５号、第０５１４２７６号、第０５１５６８１号、第０５１７５８９号、第０５２０５５５号、第０５２２８０８号、第０５２８４９５号、第０５３２４５６号、第０５３３２８０号、第０５３６８１７号、第０５４５４７８号、第０５５８１５６号、第０５７７３９４号、第０５８５９１３号、第０５９０１５２号、第０５９９５３８号、第０６１０７９３号、第０６３４４０２号、第０６８６６２９号、第０６９３４８９号、第０６９４５３５号、第０６９９６５５号、第０６９９６７４号、第０７０７００６号、第０７０８１０１号、第０７０９３７５号、第０７０９３７６号、第０７１４８９１号、第０７２３９５９号、第０７３３６３２号および第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９８４４、ＷＯ９１／１８８９９、ＷＯ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＷＯ９２／１２１５１、ＷＯ９２／１５５８５、ＷＯ９２／１７４４９、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９２／２０６７６、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９２／２２５６９、ＷＯ９３／００３３０、ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１５９、ＷＯ９３／０１１６５、ＷＯ９３／０１１６９、ＷＯ９３／０１１７０、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９３／０９１１６、ＷＯ９３／１００７３、ＷＯ９３／１４０８４、ＷＯ９３／１４１１３、ＷＯ９３／１８０２３、ＷＯ９３／１９０６４、ＷＯ９３／２１１５５、ＷＯ９３／２１１８１、ＷＯ９３／２３３８０、ＷＯ９３／２４４６５、ＷＯ９４／００４４０、ＷＯ９４／０１４０２、ＷＯ９４／０２４６１、ＷＯ９４／０２５９５、ＷＯ９４／０３４２９、ＷＯ９４／０３４４５、ＷＯ９４／０４４９４、ＷＯ９４／０４４９６、ＷＯ９４／０５６２５、ＷＯ９４／０７８４３、ＷＯ９４／０８９９７、ＷＯ９４／１０１６５、ＷＯ９４／１０１６７、ＷＯ９４／１０１６８、ＷＯ９４／１０１７０、ＷＯ９４／１１３６８、ＷＯ９４／１３６３９、ＷＯ９４／１３６６３、ＷＯ９４／１４７６７、ＷＯ９４／１５９０３、ＷＯ９４／１９３２０、ＷＯ９４／１９３２３、ＷＯ９４／２０５００、ＷＯ９４／２６７３５、ＷＯ９４／２６７４０、ＷＯ９４／２９３０９、ＷＯ９５／０２５９５、ＷＯ９５／０４０４０、ＷＯ９５／０４０４２、ＷＯ９５／０６６４５、ＷＯ９５／０７８８６、ＷＯ９５／０７９０８、ＷＯ９５／０８５４９、ＷＯ９５／１１８８０、ＷＯ９５／１４０１７、ＷＯ９５／１５３１１、ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１７３８２、ＷＯ９５／１８１２４、ＷＯ９５／１８１２９、ＷＯ９５／１９３４４、ＷＯ９５／２０５７５、ＷＯ９５／２１８１９、ＷＯ９５／２２５２５、ＷＯ９５／２３７９８、ＷＯ９５／２６３３８、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９５／３０６７４、ＷＯ９５／３０６８７、ＷＯ９５／３３７４４、ＷＯ９６／０５１８１、ＷＯ９６／０５１９３、ＷＯ９６／０５２０３、ＷＯ９６／０６０９４、ＷＯ９６／０７６４９、ＷＯ９６／１０５６２、ＷＯ９６／１６９３９、ＷＯ９６／１８６４３、ＷＯ９６／２０１９７、ＷＯ９６／２１６６１、ＷＯ９６／２９３０４、ＷＯ９６／２９３１７、ＷＯ９６／２９３２６、ＷＯ９６／２９３２８、ＷＯ９６／３１２１４、ＷＯ９６／３２３８５、ＷＯ９６／３７４８９、ＷＯ９７／０１５５３、ＷＯ９７／０１５５４、ＷＯ９７／０３０６６、ＷＯ９７／０８１４４、ＷＯ９７／１４６７１、ＷＯ９７／１７３６２、ＷＯ９７／１８２０６、ＷＯ９７／１９０８４、ＷＯ９７／１９９４２およびＷＯ９７／２１７０２；および英国特許第２２６６５２９号、第２２６８９３１号、２２６９１７０号、第２２６９５９０号、第２２７１７７４号、第２２９２１４４号、第２２９３１６８号、第２２９３１６９号、および第２３０２６８９号に十分に記載されている。このような化合物の調製は上記特許および公報に十分に記載されている。これらの特許および公報は本明細書に援用される。
【０１３０】
一実施形態では、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５７１９１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１３１】
本発明の化合物は、貧血の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。このような貧血治療薬は、例えば、赤血球生産受容体持続刺激薬（エポエチンアルファなど）である。
【０１３２】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。こうした好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血細胞成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムがある。
【０１３３】
本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなどの免疫強化薬と共に投与することもできる。
【０１３４】
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホン酸塩、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むことを理解されたい）と併用して、骨癌を含む癌の治療または予防にも有用であり得る。ビスホスホネートの例には、これに限定するものではないが、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ノミドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートが挙げられ、これらのあらゆる薬学的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含む。
【０１３５】
したがって、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の抑制剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスホスホネートから選択される第二化合物と本特許請求化合物との併用を包含する。
【０１３６】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびその変形例（例えば、化合物を「投与すること」）は、この必要がある動物の系に本化合物または本化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つまたは複数の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤等）と併用して与えるとき、「投与」およびその変形例は、各々本化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的導入を包含するものと理解されたい。
【０１３７】
本明細書で用いる場合「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品の他、指定された成分を指定された量で組み合わせることによって直接的または間接的に得られるあらゆる製品を包含することを意図する。
【０１３８】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって研究される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または製剤の量を意味する。
【０１３９】
「癌を治療すること」または「癌の治療」という用語は、癌性状態に罹患している哺乳動物への投与を指し、癌性細胞を殺すことによりこの癌性状態を軽減する作用を指すが、結果的に癌の成長および／または転移を阻害する作用も指す。
【０１４０】
一実施形態では、前記第二化合物として使用される血管形成抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態では、前記エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１４１】
放射線療法と併用で、および／またはエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の抑制剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスホスホネートから選択される化合物と併用で、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む癌の治療方法も、本特許請求の範囲に包含される。
【０１４２】
また、本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量をパクリタキセルまたはトラスツズマブと併用で投与することを含む癌の治療方法である。
【０１４３】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量をＣＯＸ−２阻害剤と併用で投与することを含む癌の治療または予防方法をさらに包含する。
【０１４４】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、抗ウイルス剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスホスホネートから選択される化合物とを含む、癌の治療または予防に有用な医薬組成物も包含する。
【０１４５】
本発明のこれらおよび他の局面は、本明細書に含まれた教示から明らかである。
【０１４６】
特定されているすべての特許、公報および係属出願を本願に援用する。
【０１４７】
以下の化学の説明および実施例において用いられている略記は次の通りである：ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＥ（ジクロロメタン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＡＰ（４，４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＣ（エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別装置）；ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアジド）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）；ＭＳ（質量分析計）；ＮａＨＭＤＳ（ビストリメチルシリルアミドナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）；（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラ−ｎ−アンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）；およびＴｓＣｌ（塩化ｐ−トルエンスルホニル）。
【実施例１】
【０１４８】
化合物番号１を参照。
【０１４９】
【化１８】
【０１５０】
工程１：
【０１５１】
【化１９】
【０１５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のパラアミノ安息香酸メチルエステル（０．７２ｇ、４．７５ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７９ｍＬ、７．１２ミリモル）を０℃で添加した。１５分間攪拌後、塩化ｐ−ニトロフェニルスルホニル（０．９６ｇ、４．３３ミリモル）を０℃で添加し、その温度で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒除去後、得られた粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離剤として用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して所望のスルホンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３３６、実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
工程２：
【０１５４】
【化２０】
【０１５５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程１からのエステル（０．０８ｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。室温にて３時間攪拌後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの冷たいＨＣｌで酸化させた。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて所望のカルボン酸を得た。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，広幅ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３２３、実測値：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
工程３：
【０１５８】
【化２１】
【０１５９】
工程２からのカルボン酸（０．０５０ｇ、０．１５５ミリモル）およびＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル（０．０５７ｍＬ、０．４７ミリモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、ＥＤＣ（０．０．０３３ｇ、０．１７２ミリモル）を添加し、該混合物を室温にて３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＨＣｌを用いて室温にて１時間攪拌し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨで一晩処理した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題のヒドロキサム酸を得た。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ６Ｓ 計算値：３３７、実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１６１】
化合物番号７１を参照。
【０１６２】
【化２２】
【０１６３】
工程１：
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１の工程１からのエステル化合物（０．２１ｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（０．４１ｇ、２．５ミリモル）を室温で添加した。３０分間攪拌後、ＭＥＩ（０．１６ｍｌ、２．６６ミリモル）を添加し、その温度で一晩攪拌を続けた。この反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒除去後に、得られた粗生成物を３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離剤として用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して所望のスルホンアミドを得た。
【０１６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３５０、実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
工程２：
【０１６８】
【化２４】
【０１６９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中の上記工程１からのエステル（０．１６５ｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。該混合物を１時間還流し、次いで、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの冷たいＨＣｌで酸化させた。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて所望のカルボン酸を得た。
【０１７０】
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３３６、実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
工程３：
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の上記工程２からのカルボン酸（０．０３３ｇ、０．０９８ミリモル）の溶液に、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシアミン（０．０５０ｇ）を０℃で添加し、次いで、ＥＤＣ（０．０．０２８ｇ、０．１４６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＦＡで室温にて一晩処理した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題のヒドロキサム酸を得た。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ６Ｓ 計算値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
以下の表１および２に記載の本発明の化合物は、それぞれ実施例１および２に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
【０１７６】
【表１】
【０１７７】
【表２】
【実施例３】
【０１７８】
化合物番号１４１を参照。
【０１７９】
【化２６】
【０１８０】
工程１：
【０１８１】
【化２７】
【０１８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１．２６ｇ、７ミリモル）に、ピリジン（１．４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）および４−ニトロベンゾイルクロライド（１．３３ｇ、７ミリモル）を０℃で順番に添加した。該混合物を室温にて一晩攪拌した。形成された沈殿物を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、吸引乾燥させて表題の生成物を得た。この生成物の付加的な０．６ｇを濾物から単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ５ 計算値：３００、実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
工程２：
【０１８４】
【化２８】
【０１８５】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の工程１からのエステル（０．３ｇ、１ミリモル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。該混合物を１時間還流し、次いで溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの冷たいＨＣｌで酸化させた。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて所望のカルボン酸（０．２ｇ）を得た。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ５ 計算値：２８６、実測値：２８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
工程３：
【０１８８】
【化２９】
【０１８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の上記工程２からのカルボン酸（０．１ｇ、０．３５ミリモル）の溶液に、Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシアミン（０．０７８ｇ、０．５３ミリモル）を０℃で添加し、次いで、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５７５ミリモル）を添加した。該混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題のヒドロキサム酸を得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ５ 計算値：３０１、実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
以下の表３および４に記載の本発明の化合物は、それぞれ実施例３および４に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
【表４】
【０１９４】
以下の化合物のリストは、ＴＦＡ塩として作製した。化合物番号２、８〜９、２４、２８、３１〜３４、３６、４１〜４２、４６、４８〜４９、５１、５３〜５４、５７、７２、７８〜７９、９４、９８、１０１〜１０４、１０６、１１１〜１１２、１１６、１１８〜１１９、１２１〜１２４、１２７、１４２、１４６〜１４７、１５２および１５６〜１５７。
【０１９５】
アッセイ
実施例に記載し、表１〜４に示した本発明の化合物をアッセイで試験したところ、ＨＤＡＣ阻害活性を有することが認められた（≦３０μＭのＩＣ５０）。その他のアッセイは文献において知られており、当業者であれば容易に実行することができる。ＨＤＡＣ阻害活性を決定するのに有用なアッセイの例およびプロトコルを以下に示す。
【０１９６】
ＨＤＡＣアッセイ１
２．５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（２０Ｘ）を９６ウェルマイクロプレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に調製した。各ウェルにＭｉｘ Ａを３７．５μｌ添加し、振盪させながら室温にて３０分間インキュベートし、次いで、Ｍｉｘ Ｂを１０μｌ添加し、振盪させながら室温にて３．５時間インキュベートし、次いで、ＳＴＯＰ Ｍｉｘ Ｂを１０μｌ添加し、室温で３０分間インキュベートし、次いで、ＦＬＵＯＳＴＡＲ（ｅｘ３５５ｎＭ ｅｍ４６０／４０ｎＭ）で測定した。
【０１９７】
最終的なアッセイ条件は以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、５０ミリモル）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０１％）、蛍光ペプチドＩＲＢＭ９１（ＢｏＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ［ε−Ａｃ］−ＡＭＣ；２０μＭ）、細胞核（２０μｇ／ｍｌ）からのＨｅＬａ Ｓ３抽出物またはＨＤＡＣ１（１ｎＭ）、Ｌｙｓｙｌ Ｅｎｄ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＬＥＰ；０．２５ｍＡｕ／ｍｌ）またはＬｙｓｙｌ Ｃエンドプロテアーゼ（ＬｙｓＣ；４．８ｍＵ／ｍｌ）およびトリコスタチンＡ（１μＭ）。
【０１９８】
最終アッセイ容量は５０μｌとする。
【０１９９】
Ｍｉｘ Ａは以下を含む：緩衝液Ａ １Ｘ（３７．５μｌ）、細胞核（２０μｇ／ｍｌ；５０μｌ／ウェルを考慮）からのＨｅＬａ−Ｓ３抽出物または ＨＤＡＣ１（１ｎＭ；５０μｌ／ウェルを考慮）。
【０２００】
Ｍｉｘ Ｂは以下を含む：緩衝液Ａ １Ｘ（１０μｌ）およびＰｅｐ ＩＲＢＭ９１（２０μＭ；５０μｌ／ウェルを考慮）。
【０２０１】
ＳＴＯＰ Ｍｉｘは以下を含む：緩衝液Ａ １Ｘ（１０μｌ）、ＬＥＰまたはＬｙｓ Ｃ（０．２５ｍＡｕ／ｍｌ）または４．８ｍＵ／ｍｌ；最終容量６０μｌを考慮）およびトリコスタチンＡ（１μＭ；最終容量６０μｌを考慮）。
【０２０２】
緩衝液Ａ １Ｘは以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４；５０ミリモル）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０１％）。
【０２０３】
ＨＤＡＣアッセイ２
２．５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（２０Ｘ）を９６ウェルマイクロプレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に調製した。各ウェルにＭｉｘ Ａを３７．５μＬ添加し、次いで、Ｍｉｘ Ｂ１０μｌを添加し、振盪させながら室温にて３．５時間インキュベートし、次いで、ＳＰＡ−ストレプトアビジンビーズ２５μｌ（緩衝液Ａ １Ｘ中）を添加し、最終的にＰａｃｋａｒｄ ＴＯＰ ＣＯＵＮＴで計測した。
【０２０４】
最終的なアッセイ条件は以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、５０ミリモル）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０１％）、３Ｈビオチン−ＰＥＰ４３９（Ｂｉｏｔｉｎ−Ｇ−Ａ−［アセチル−３Ｈ］Ｋ−Ｒ−Ｈ−Ｒ−［アセチル−３Ｈ］Ｋ−Ｖ−ＮＨ２、ＳＰＡ−ストレプトアビジンビーズ（２ｍｇ／ｍｌ）およびＨｅＬａ Ｓ３抽出物（４０μｇ／ｍｌ）。
【０２０５】
最終アッセイ容量は５０μｌとする。
【０２０６】
Ｍｉｘ Ａは以下を含む：緩衝液Ａ ２Ｘ（２５μｌ）、ＨｅＬａ−Ｓ３抽出物（４０μｇ／ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３７．５μｌに）。
【０２０７】
Ｍｉｘ Ｂは以下を含む：緩衝液Ａ ２Ｘ（５μｌ）、Ｐｅｐ４３９（５０ｎＭ；最終容量５０μｌを考慮）およびＨ２Ｏ（１０μｌに）。
【０２０８】
緩衝液Ａ ２Ｘは以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４；１００ミリモル）、グリセロール（２０％）、ＢＳＡ（０．２ｍｇ／ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０２％）。
【０２０９】
ＨＥＬＡ細胞（接着細胞または懸濁細胞）からの細胞核抽出のためのプロトコル
ＨｅＬａ Ｓ３細胞（接着細胞または懸濁細胞）からの細胞核抽出プロトコルについては、Ｎａｒｅら、１９９９年、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６７：３９０〜３９６頁を参照されたい。
【０２１０】
ＨｅＬａ Ｓ３接着細胞（０．５〜１×１０９個）の細胞核調製は次の通りである：１×ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、１×ＰＢＳに細胞を掻き落とし、プレートを１×ＰＢＳで洗浄し、４℃で８００×ｇで１０分間、細胞をプールおよび遠心し、細胞ペレットを１×ＰＢＳで洗浄し（細胞を計数）、４℃で８００×ｇで１０分間細胞を遠心し、細胞ペレットを液体窒素で凍結して、−８０℃で保管する。
【０２１１】
ＨｅＬａ Ｓ３懸濁細胞（０．５〜１×１０９個）の細胞核調製は次の通りである：４℃で８００×ｇで１０分間、遠心分離することによって細胞を収集し、１×ＰＢＳで細胞ペレットを洗浄し、４℃で８００×ｇで１０分間、細胞を遠心し、洗浄工程を２回繰り返し（細胞を計数）、細胞ペレットを液体窒素で凍結して、−８０℃で保管する。
【０２１２】
溶解緩衝液中に細胞（５ｍｌ／１×１０８個；緩衝液は０．２５Ｍスクロース、０．４５％ＮＰ４０、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤ミックスを含む。）を再懸濁し、１０秒間ボルテックスし、１５分間氷上に置き、クッションを介して遠心し（溶解物２５ｍｌ／５ｍｌクッション；クッションは３０％スクロース、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。）、４℃で１３００×ｇで１０分間遠心し、スーパー／クッションを除去し、上記のように溶解緩衝液に再懸濁し、上記のようにクッションを介して再遠心し、スーパー／クッションを除去する。
【０２１３】
核抽出物については、核抽出緩衝液（１３．５ｍｌ／５ｍｌ核ペレット；核抽出緩衝液は５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４を含む（ＨＤＡＣアッセイ２に使用する場合、０．５ｍＭ ＰＭＳＦおよびＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤ミックスも含む。）中に核ペレットを再懸濁し、氷上で超音波懸濁し（１分、４〜５で出力制御）、氷上に３０分放置し、４℃で１００，０００×ｇで１時間遠心分離し、超音波懸濁／氷上放置／遠心分離工程をさらに２回繰り返し、３つの上清をプールし、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４／１０％グリセロール中で透析し、液体窒素中で適したアリコートを急速凍結し、−８０℃で保管する。
【０２１４】
Ｈｅｌａ細胞において発現したＦｌａｇ付きＨＤＡＣ１のための抽出および精製プロトコル
ｐＣＤＮＡ３−ＨＤＡＣ１−ＦＬＡＧに一過性にトランスフェクトしたＨｅｌａ細胞を、ＤＭＥＭ（抗生物質およびグルタミンを補給した１０％ウシ胎児血清）中の１０ｃｍ培養皿上で８０％集密まで成長させた。細胞を１０ｍｌの冷たいＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳの２ｍｌに掻き取った。細胞を４℃で８００×ｇで５分間遠心分離し、３０ｍｌのＰＢＳで洗浄し、１０ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁し、計数し、再遠心分離し、−８０℃で凍結した。
【０２１５】
この凍結細胞ペレットをＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤を含んだ低張溶解緩衝液（ＬＢ：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．９、０．２５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール）の１ｍｌ中で再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、次いで２ｍｌのＤｏｕｎｃｅＢホモジナイザー（２５ストローク）上でホモジネートする。１５０ｍＭ ＫＣｌおよび０．５％ＮＰ−４０をこのホモジネートに添加し、３０秒間に２回この溶液を超音波分離し（出力５／６、デューティサイクル９０）、４℃で１時間インキュベートした。１２０００ｒｐｍおよび４℃にて３０分間遠心分離後、上清（可溶性抽出物）を収集し、ＢＩＯＲＡＤアッセイを用いてタンパク濃度を決定する。
【０２１６】
抗−ＦＬＡＧ Ｍ２親和性樹脂（Ｓｉｇｍａ社）をＴＢＳで３回、ＬＢで２回洗浄した。タンパク質（Ｆｌａｇｇｅｄ−ＨＤＡＣ１の２〜３ｕｇ）のＬＢ洗浄した樹脂／ｍｇの１０μｌを可溶性抽出物（１ｍＬ）に添加し、軽く混ぜながら４℃で一晩インキュベートする。次いで、この樹脂を遠心分離によって収集し、ＬＢで１回、ＬＢ＋０．１％ＮＰ４０で２回、溶出緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、５％グリセロール、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で２回洗浄する。
【０２１７】
（樹脂に対して）１０倍過剰の１００μｇ／ｍｌの３Ｘ ＦＬＡＧペプチド（ＳＩＧＭＡ社）を含んだ溶出緩衝液を添加することにより、このアフィニティー精製したＨＤＡＣを樹脂から溶離する。精製ＨＤＡＣの濃度はウェスタンブロット法によって決定する。
【技術分野】
【０００１】
細胞の核内のＤＮＡは緻密なクロマチン構造のヒエラルキーとして存在する。クロマチン内の基本的な繰り返し単位がヌクレオソームである。ヌクレオソームはＤＮＡが二重に巻かれた細胞の核内にあるタンパク質ヒストン八量体から構成されている。ＤＮＡが核内に規則的に入っていることは、遺伝子調節の機能的な特徴において重要な役割を果たす。ヒストンの共有結合修飾はクロマチン高次構造および機能、ならびに究極的には遺伝子発現を変える際に重要な役割を果たす。アセチル化などのヒストンの共有結合修飾は、酵素で媒介された過程によって生じる。
【背景技術】
【０００２】
核酵素ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害を介した遺伝子発現の調節は、クロマチン活性に影響を及ぼすことのできるいくつかの起こり得る調節機序の１つである。ヒストンの核アセチル化の動的恒常性は、酵素であるヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の対抗する活性によって調製され得る。転写において沈黙しているクロマチンは、アセチル化ヒストンのレベルが低いヌクレオソームによって特徴付けることができる。アセチル化はヒストンの正電荷を低減させ、これによってヌクレオソームの構造が拡張され、転写因子のＤＮＡとの相互作用が促進される。アセチル基の除去は正電荷を復元し、ヌクレオソームの構造を凝集させる。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現を増強しながらＤＮＡ転写を活性化させることができる。ヒストン脱アセチル化酵素はこの過程の逆に働き、遺伝子発現を抑制するように働き得る。例えば、Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ ３８９、３４９〜３５２頁（１９９７年）；Ｐａｚｉｎら、Ｃｅｌｌ ８９、３２５〜３２８頁（１９９７年）；Ｗａｄｅら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２、１２８〜１３２頁（１９９７年）；およびＷｏｌｆｆｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２、３７１〜３７２頁（１９９６年）を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害物質であるヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明の化合物は癌を含む細胞増殖疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物は疾患の中でも特に、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は抗原虫性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物はヒストン脱アセチル化酵素の阻害に有用である。本発明の第１の実施形態は、式Ｉ：
【０００５】
【化６】
【０００６】
（式中、ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２、３、４または５であり；ｐは０、１、２または３であり；
【０００７】
【化７】
はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは
【０００８】
【化８】
であり；
【０００９】
ＸはＣ＝ＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１はＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２はオキソ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂはオキソ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。）
による化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１０】
本発明の第２の実施形態は、
【００１１】
【化９】
がフェニル、ヘテロシクリルまたは
【００１２】
【化１０】
であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ１はＣＨ３であり；
すべての置換基および可変因子がは第１の実施形態に定義した通りである、式Ｉによる化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１３】
本発明の第３の実施形態は、
Ｒ２がＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａがＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂがハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
すべての置換基および可変因子が第２の実施形態に定義した通りである、式Ｉによる化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１４】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９４年、１１１９〜１１９０頁に記載のような）不斉中心、不斉軸および不斉面を有することがあり、また、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして発生することがあり、光学異性体、すべてのこのような立体異性体を含む可能なすべての異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。また、本明細書に開示する化合物は、互変異性体として存在することがあり、片方の互変異性構造しか示されていない場合であっても、両方の互変異性形が本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００１５】
いずれかの可変因子（例えば、Ｒ１およびＲ２等）がいずれかの構成要素に１回を超えて存在するとき、各出現時の定義は出現毎に独立したものである。置換基および可変因子の組合せは、このような組合せにより結果として安定な化合物が得られる場合に限り許容され得る。置換基から環構造の中へと描かれた線は、この示されている結合が、置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを表している。この環系が多環式である場合、結合は近隣環上のみの適した炭素原子に結合されているものと意図される。
【００１６】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において知られた技術ならびに以下に記載する方法により容易に合成することができる化合物が生じるように、通常の当業者によって選択され得るものと理解される。置換基がそれ自体で１個または複数の基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果的に構造が安定であれば、同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいと理解されたい。「１個または複数の置換基で場合によって置換されている」という句は、「少なくとも１個の置換基で場合によって置換されている」という句と同等であると考えるべきであり、このような場合、好ましい一実施形態は、０から３個の置換基を有する。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」とは、炭素原子の指定された数を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものと意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の場合のようなＣ１〜Ｃ１０は、直鎖または分枝鎖配列で炭素原子を１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の指定された数を有する単環式、二環式または多環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。本発明の一実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、直ぐ上に記載した基を含み、単環式不飽和脂肪族炭化水素基をさらに含む。例えば、この実施形態において定義される「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００１８】
「アルキレン」という用語は炭素原子の指定された数を有する炭化水素二端遊離基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
【００１９】
「アルコキシ」とは、酸素架橋によって結合されている指定された炭素原子数の環状または非環状アルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」とは、上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００２０】
炭素原子数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大で４つの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在し得る。故に、「Ｃ１〜Ｃ６アルケニル」は、炭素原子を２から６個有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を有していてもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、炭素原子を２〜１０個と炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基を指す。最大で３つの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、炭素原子を２から６個有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は三重結合を含有していてもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００２２】
ある特定の場合、置換基は（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む炭素数範囲を伴って定義することができる。アリールがフェニルであるとする場合、この定義は、フェニルそれ自体の他、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を包含する。
【００２３】
本明細書で用いられる場合「アリール」とは、少なくとも一方の環が芳香族である、各環の原子数が最大７個であるあらゆる安定した単環式または二環式炭素環を意味することを意図する。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介すると理解されたい。
【００２４】
本明細書で用いられる場合「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式の基を包含する。したがって、「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリールの他、それらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これに限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オンイル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介し、またはヘテロ原子を介して発生し得る。
【００２５】
当業者には理解されるように、ここで用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含することを意図する。
【００２６】
一実施形態では、
【００２７】
【化１１】
はフェニル、ヘテロシクリル、または
【００２８】
【化１２】
である。
【００２９】
一実施形態では、ｐは０または１である。
【００３０】
別の実施形態では、ｐは０である。
【００３１】
一実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【００３２】
別の実施形態では、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ２はオキソ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択される。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択される。
【００３７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２がアリールの場合、前記アリールはフェニルである。
【００３８】
さらに別の実施形態では、Ｒ２がヘテロシクリルの場合、前記ヘテロシクリルは
【００３９】
【化１３】
から選択される。
【００４０】
一実施形態では、Ｒｂはオキソ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒｂはハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００４２】
式Ｉの化合物の遊離形態ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体も、本発明に包含される。本明細書に示されている特定の化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、塩でない形のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩には、ここに記載する特定の化合物について示す塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形態の一般的な薬学的に許容される塩すべてを含む。記載する特定の塩化合物の遊離形態は、当該技術分野において知られている技術を使用して単離することができる。例えば、前記遊離形態は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム希薄水溶液などの適する塩基希薄水溶液で前記塩を処理することにより、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質においては多少これらのそれぞれの塩の形態と異なることがあるが、本発明のために、これらの酸性および塩基性の塩は、他の点で、それぞれの遊離形態と薬学的に同等である。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機、あるいは有機酸を用いて適当な溶媒または種々の溶媒混合物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適した無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
【００４４】
故に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本化合物と無機酸または有機酸を反応させることによって形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物が酸性である場合、適した「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容され非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００４６】
上記薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製方法は、Ｂｅｒｇらの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年：６６：１〜１９にさらに十分に記載されている。
【００４７】
本発明の化合物は、生理学的条件下ではカルボキシル基などの本化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性であり得るため、分子内塩または両性イオンである可能性があること、および、この電子電荷が、第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化塩基性部分のカチオン電荷に対して分子内でバランスを失うことがあることにも留意されたい。
【００４８】
本発明の化合物は、文献において知られているか、それらの実験手順に示されている他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示すような反応を利用することによって調製することができる。したがって、以下の例示的スキームは、挙げられている化合物による制限を受けず、また説明のために用いられているあらゆる特定の置換基による制限を受けない。これらのスキームに示されているような置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されているものとは必ずしも相関せず、多くの場合、分かりやすいように、上記の式Ｉの定義のもとで複数の置換基が許される場合でもこの化合物に単一の置換基を結合させて示す。
【００４９】
反応スキーム
スキーム１に示すように、本発明のスルホンアミド化合物は、概説された一般化学を用いて、適したパラアミノ安息香酸誘導体１から容易に調製可能である。これらのパラアミノ安息香酸誘導体は、市販の供給源から購入することができるか、または標準化学を用いて当業者が調製することができる。
【００５０】
【化１４】
【００５１】
上記のようにそのような１つのアプローチにおいては、ＢｏＣ２Ｏなどの適した保護基（適した保護基はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、１９９４年に記載されている。）と反応させ、次いで、塩基加水分解反応によって対応するカルボン酸を得、次いで、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤存在下でこのカルボン酸を（ベンジル、ｔ−ブチル、ＴＨＰまたはｔ−ブチルジメチルシリルのいずれかを用いたように）適したＯ保護化されたヒドロキシルアミン誘導体と反応させて対応するヒドロキサメートを形成して誘導体１をＮ保護化することができる。カルボン酸（および酸誘導体）をアミノ成分とカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は当業界でよく知られており、適した方法は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８５年、３７０〜３７６頁に記載されている。次いで、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いた酸条件下でＮ−保護基を除去してヒドロキサム酸誘導体２を得、この誘導体２を適した塩基存在下で適した塩化スルホニルと反応させてスルホンアミド３を得ることができる。最終的に、Ｏ−保護基を除去して本発明の表題化合物４を得ることができる。あるいは、１を適した塩化スルホニルと反応させてスルホンアミド誘導体５を形成することができる。次いで、（５から得られた）カルボン酸誘導体６を概説したような４に転換することができる。
【００５２】
【化１５】
【００５３】
スキーム２に概説したように、適した塩基存在下でスルホンアミド５を適したアルキル化剤と反応させてエステル７を得ることができる。該エステル７から得られた酸８を所望のヒドロキサメート９に転換することができる。ある場合には、この完全体である分子上でさらに合成操作を行えば、他の類似対を得ることが可能である。芳香族塩化スルホニルは市販の供給源から得ることができるか、または［Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００３年）、７（６）、９２１〜９２４頁；Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．（２００３年）、４４（２１）、４１５３〜４２５６頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３年）、６８（１４）、５５２５〜５５７３頁；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２年）、１０（１１）、３５２９〜３５４４頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３年）、５９（８）、１３１７−１３２５頁；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（２００２年）、３９（５）、１０５５〜１０５９頁；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２年）、４５（５）、１０８６〜１０９７頁に記載のように］当業者が使用可能な種々の方法を用いて容易に調製することができる。
【００５４】
【化１６】
【００５５】
スキーム３に示すように、２を適した酸クロライドまたは概説したようなカルボン酸と反応させて１０を得ることによって本発明のアミド化合物を合成し、保護基を除去して表題のヒドロキサメート１１を得ることができる。このヒドロキサメート１１はスキーム３において上で概説したような１から調製することも可能である。スキーム４に概説したように、これに対応するＮ置換アミド化合物１６は１２から調製することができる。
【００５６】
【化１７】
【００５７】
有用性
本発明の化合物には種々の用途がある。本発明の化合物は疾患の中でも特に癌の治療に有用であるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。ＨＤＡＣはヒストンを含むタンパク質上のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素であり、ＨＤＡＣ阻害剤は遺伝子発現、細胞分化、細胞周期の進行、成長停止、および／またはアポトーシスに影響を及ぼすことなどの種々の生物学的機能を示す。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、４６：５０９７およびＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、１０：２３４３を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物は細胞増殖疾患の治療に用いられる。本明細書に提供した方法および組成物によって治療することのできる疾患状態には、これに限定するものではないが、癌（以下でさらに考察する。）、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中が挙げられる。
【００５９】
本明細書に提供した化合物、組成物および方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌等の固形腫瘍を含む癌の治療に有用であると特にみなされる。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することのできる癌には、これに限定するものではないが、次のものが挙げられる。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎石灰沈着症］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］）、ファロピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、脊髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、色素性形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。このように、本明細書で使用される場合「癌性細胞」は、上で特定した状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００６０】
本発明の化合物は、上記細胞増殖疾患、特に癌の治療に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、これに限定するものではないが、ポリグルタミン伸長に関連する神経変性、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集に関連する神経変性、マシャドジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患および多発性硬化症（ＭＳ）などの神経変性疾患の治療または予防にも有用であり得る。国際公開公報ＷＯ０２／０９０５３４およびＷＯ０３／０８３０６７を参照されたい。
【００６２】
本発明の化合物は神経変性疾患の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６３】
本発明の化合物は統合失調症治療または予防にも有用であり得る。国際公開公報ＷＯ０２／０９０５３４を参照されたい。
【００６４】
本発明の化合物は統合失調症の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、脳卒中を含むが、これに限定するものではないが、炎症性疾患の治療または予防にも有用であり得る。Ｌｅｏｎｉら、ＰＮＡＳ、９９（５）：２９９５〜３０００頁（２００２年）およびＳｕｕｒｏｎｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７：４０７〜４１６頁（２００３年）。
【００６６】
本発明の化合物は、脳卒中などの炎症性疾患の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６７】
本発明の化合物は平滑筋細胞増殖および／または遊走の阻害にも有用であり、したがって、例えば、血管形成術および／またはステント植え込み後の再狭窄の予防および／または治療に有用である。
【００６８】
本発明の化合物は再狭窄の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００６９】
一実施形態では、平滑筋細胞増殖および／または遊走が阻害され、本発明の化合物の１つまたは複数をステント装置の中または上に有する、例えばステント装置の上にコーティングしたステント装置を提供することによって、再狭窄が予防および／または治療される。該ステント装置は制御可能に本発明の化合物を放出し、これによって平滑筋細胞増殖および／または遊走を阻害し、再狭窄を予防および／または治療するように設計されている。
【００７０】
狭窄および再狭窄とは血管の狭窄を伴う状態である。血管の狭窄は一般に経時的に徐々に発生する。対照的に、再狭窄は、バルーン血管形成および／またはステント植え込みなどの血管内処置または血管損傷後の血管の狭窄に関連する。
【００７１】
バルーン血管形成は一般に狭窄状態の血管を広げるように実施される；ステント術は通常、バルーン血管形成後の血管の開通性を維持するように実施されるか、またはバルーン血管形成と併用して実施される。狭窄状態の血管はバルーンが先端に付いたカテーテルを狭窄部位まで誘導し、このバルーン先端を効果的に膨張させて閉塞した血管を拡張することによって、バルーン血管形成により広げられる。拡張血管の開通性を維持しようとする場合、血管にステントを植え込んで、血管の広げられた断面まで血管内を支持し、これによってバルーンカテーテルを解放後に血管がその閉塞した状態に戻る程度を制限することができる。再狭窄は典型的には血管形成中に負わされた外傷によって生じる、例えば、動脈のバルーン拡張、アテローム切除術またはレーザアブレーション治療によってもたらされる。これらの手順では、再狭窄は血管の場所、病変長および多数の他の変数に応じて約３０％〜約６０％の割合で生じる。これは比較的低侵襲のバルーン血管形成およびステント処置の全体的成功率を低減させる。
【００７２】
再狭窄は平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖を含む多くの因子に起因する。ＳＭＣ増殖はバルーン血管形成術およびステント植え込み時に支持される内膜への初期の機械的損傷によって惹起される。この過程の特徴は、早期には血小板活性化および塞栓形成を生じ、次にＳＭＣ動員および遊走が起こり、最終的に細胞増殖および細胞外基質蓄積が生じることにある。傷付いた内皮細胞、ＳＭＣ、血小板、およびマクロファージは再狭窄を促進するサイトカインおよび成長因子を分泌する。ＳＭＣ増殖は、新生内膜過形成に至る最終的な共通の経路を表す。したがって、細胞周期における特定の調節事象を阻害することを狙いとする抗増殖療法は、血管形成術後の再狭窄に対する最も妥当なアプローチを構成し得る。
【００７３】
別の態様では、本発明は、原虫感染症に罹患している宿主にヒストン脱アセチル化酵素を阻害する式（Ｉ）による化合物の治療有効量を投与する工程を含む、原虫感染症のための治療方法を提供する。治療有効量とは、原因原虫のヒストン脱アセチル化酵素を阻害するのに有効な量のことである。
【００７４】
本発明の化合物は原虫感染症の治療または予防に有用な薬剤を調製するのにも有用である。
【００７５】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は抗原虫剤として有用である。したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび家禽を含む動物の原虫感染症の治療および予防に用いることが可能である。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を用いることができる原虫感染症の例および各々の原因病原体には、１）アメーバ症（双核アメーバ属、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）；２）鞭毛虫症（ランブル鞭毛虫）；３）マラリア（Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅおよびＰ．ｏｖａｌｅを含むプラスモジウム属）；４）リーシュマニア症（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａおよびＬ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓを含むリーシュマニア属）；５）トリパノソーマ病およびシャガス病（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｔｈｅｉｌｅｒｉ、Ｔ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ、Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔ．ｖｉｖａｘおよびＴ．ｃｒｕｚｉを含むトリパノソーマ属）；６）トキソプラズマ症（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）；７）新胞子虫症（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉｎｕｍ）；８）バベシア症（バベシア属）；９）クリプトスポリジア症（クリプトスポリジウム属）；１０）赤痢（大腸バランチジウム）；１１）膣炎（Ｔ．ｖａｇｉｎｉｔｉｓおよびＴ．ｆｏｅｔｕｓを含むトリコモナス属）；１２）コクシジウム症（Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ、Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ．Ｅ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ、Ｅ．ｍａｘｉｍａおよびＥ．ｂｒｕｎｅｔｔｉ、Ｅ．ｍｉｔｉｓ、Ｅ．ｂｏｖｉｓ、Ｅ．ｍｅｌａｇｒａｍａｔｉｓを含むアイメリア属、ならびにイソスポラ属）；１３）腸肝炎（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）；および１４）アナプラズマ属、Ｂｅｓｎｏｉｔｉａ属、リューコサイトゾーン属、微胞子虫類、サルコシスチス属、タイレリア属およびニューモシスチスカリニにより引き起こされる感染症が含まれる。
【００７６】
本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、アピコンプレクサ亜門のメンバーによって引き起こされる原虫感染症の治療または予防に用いるのが好ましい。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒトおよび動物のマラリア、トキソプラズマ症、およびクリプトスポリジア症の治療または予防、ならびにコクシジウム感染症の治療や予防、特に家禽のコクシジウム症の防除処置に用いるのがさらに好ましい。また、アピコンプレクサによって引き起こされるものではないが、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤によってトリパノソーマ症を治療することもできる。
【００７７】
家禽のコクシジウム症の予防など、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の持続的な投与が考えられる場合、該ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は宿主のヒストン脱アセチル化酵素よりも原虫の該酵素に対して選択的であるのが好ましい。そのような選択的阻害剤を長期間投与することにより、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害による宿主への有害作用が最小限になると考えられる。
【００７８】
本発明の化合物は、標準的な製薬学的実践に従って、単独で、または医薬組成物中で薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与、または静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路および局所経路の投与を含む非経口投与で投与することができる。
【００７９】
本活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップあるいはエリキシルのような経口使用に適した形態であり得る。経口用途の組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において知られたあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬からなる群より選択された１つまたは複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で薬学的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、被覆しなくてもよいし、または薬剤の不快な味を遮蔽するために、あるいは胃腸管の中での崩壊および吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、知られた技法によって被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を利用することができる。
【００８０】
経口用の配合物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールなどの水溶性担体または油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つまたは複数の保存薬、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の着香剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１つまたは複数の甘味剤を含有してもよい。
【００８２】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生成することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００８３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の保存薬との混合物で活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に上で述べたものである。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。この油性相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油であってもよいし、鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適した乳化剤は、天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記エマルジョンは、甘味剤、着香剤、保存薬および酸化防止剤も含有することができる。
【００８５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて配合することができる。このような配合物は粘滑剤、保存薬、着香剤、着色剤および酸化防止剤も含有することができる。
【００８６】
本医薬組成物は無菌注射用水溶液の形態であってもよい。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。
【００８７】
無菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分を、最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで、この油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルジョンを形成する。
【００８８】
前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の循環濃度を一定に保つような方法で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。このような一定濃度を保つために、持続性静脈送達装置を利用することができる。こういった装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
【００８９】
本医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、知られた技術に従って配合することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来では利用されている。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用することができる。
【００９０】
式Ｉの化合物は薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合物することにより調製することができる。このような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【００９１】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される（この適用のために、局所適用は口内洗浄およびうがいを包含するものとする。）。
【００９２】
本発明の化合物は、適する鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により、または当業者にはよく知られた経皮パッチの形態を使用する経皮経路により、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、この投薬量の投与は当然ながら、この薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的である。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用して坐剤として送達することもできる。
【００９３】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合、この１日量は通常、処方する医師によって決定され、この１日量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびにその患者の症状の重症度に従って変化する。
【００９４】
例示的な一適用では、化合物の適量を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約６０ｍｇの間、好ましくは１日に体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから約４０ｍｇの間の量で行われる。
【００９５】
本化合物は知られている治療薬および抗癌剤との併用でも有用である。例えば、本化合物は、知られている抗癌剤との併用で有用である。本開示化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａとＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ編集、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、薬物の個々の性質および関係する癌に基づいて、どの薬物の併用が有用であるかを識別することができる。このような抗癌剤には、これに限定するものではないが、次のものが挙げられる。エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管形成抑制剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘発剤、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法と共に施すときに特に有用である。
【００９６】
一実施形態では、本化合物は、以下のものを含む知られた抗癌剤との併用でも有用である：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管形成抑制剤。
【００９７】
「エストロゲン受容体モジュレータ」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合に干渉するか、このような結合を阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、これに限定するものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【００９８】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」とは、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合に干渉するか、このような結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００９９】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合に干渉するか、このような結合を阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１００】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」とは、主として細胞の機能化に直接干渉することによって細胞死を生じさせるか、または増殖を抑制するか、あるいは細胞有糸分裂を抑制するか、またはそれに干渉する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素状態活性化化合物、微小管抑制剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物学的反応修飾物質、ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体を標的にした治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤のどのようなものも含む。
【０１０１】
細胞毒性剤の例には、これに限定するものではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラミムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）が挙げられる。
【０１０２】
低酸素状態活性化化合物の一例は、チラパザミンである。
【０１０３】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられるが、これに限定されない。
【０１０４】
微小管抑制剤／微小管安定剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６２８４７８１号および第６２８８２３７号を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１０５】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例には、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’；６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナがある。
【０１０６】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８およびＷＯ０３／３９４６０、ならびに係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）およびＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤には、これに限定するものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
【０１０７】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、これに限定するものではないが、オーロラキナーゼの阻害剤、（ＰＬＫ−１の特定の阻害剤の中では）Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。
【０１０８】
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アナノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサロゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が挙げられる。
【０１０９】
モノクローナル抗体を標的にした治療薬の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的なモノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位元素を有する治療薬が挙げられる。例には、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。
【０１１０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、これに限定するものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、第４２９４９２６号および第４３１９０３９号を参照のこと）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、第４８２０８５０号および第４９１６２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、第４５３７８５９号、第４４１０６２９号、第５０３０４４７号および第５１８０５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５３５４７７２号、第４９１１１６５号、第４９２９４３７号、第５１８９１６４号、第５１１８８５３号、第５２９０９４６号および第５３５６８９６号を参照のこと）、およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、第４６８１８９３号、第５４８９６９１号および第５３４２９５２号を参照のこと）を挙げられる。本方法に使用することができるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および第４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語は、すべての薬学的に許容されるラクトン型および開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）の他、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩およびエステルを含み、したがって、このような塩、エステルおよび開環酸型を使用することは本発明の範囲にある。
【０１１１】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」とは、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる。）を含むプレニル−タンパク質転移酵素のいずれか１つまたはあらゆる組合せを阻害する化合物を指す。
【０１１２】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例は、以下の公報および特許において見ることができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、第５５２３４３０号、第５５３２３５９号、第５５１０５１０号、第５５８９４８５号、第５６０２０９８号、欧州特許第０６１８２２１号、第０６７５１１２号、第０６０４１８１号、第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許第５５３２３５９号。血管形成におけるプレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、３５巻、９号、１３９４〜１４０１頁（１９９９年）を参照されたい。
【０１１３】
「血管形成抑制剤」とは、機序にかかわらず、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管形成抑制剤の例には、これに限定するものではないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ、８９巻、７３８４頁（１９９２年）；ＪＮＣＩ、６９巻、４７５頁（１９８２年）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、１０８巻、５７３頁（１９９０年）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、２３８巻、６８頁（１９９４年）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７２巻、８３頁（１９９５年）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．、３１３巻、７６頁（１９９５年）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１６巻、１０７頁（１９９６年）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７５巻、１０５頁（１９９７年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５７巻、１６２５頁（１９９７年）；Ｃｅｌｌ、９３巻、７０５頁（１９９８年）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻、７１５頁（１９９８年）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１１６頁（１９９９年））を含む。）、ステロイド性抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５頁（１９８５年）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１〜８４４頁（１９９３年）；ＷＯ００／４４７７７およびＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が挙げられる。
【０１１４】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝固およびフィブリン溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２頁（２０００年）における総説を参照）。凝固およびフィブリン溶解経路を調節または阻害するこのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３頁（１９９８年）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４頁（２００１年）を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０３／０１３５２６および米国特許出願第６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１５】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを変換し、これによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に感作させるプロテインキナーゼを阻害する化合物を指す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体的な例は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ社）およびＢＭＳ−３８７０３２である。
【０１１６】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体、およびそれら表面受容体の下流側のシグナル変換カスケードを阻害する薬剤を指す。こうした薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔの阻害剤などの阻害剤が挙げられるが、これに限定しない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）が挙げられる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物および抗体拮抗薬も挙げられる。
【０１１７】
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む。）のアクチベータが挙げられる。
【０１１８】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の目的として、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率により判断したとき、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義する。このような化合物には、これに限定するものではないが、米国特許第５４７４９９５号、米国特許第５８６１４１９号、米国特許第６００１８４３号、米国特許第６０２０３４３号、米国特許第５４０９９４４号、米国特許第５４３６２６５号、米国特許第５５３６７５２号、米国特許第５５５０１４２号、米国特許第５６０４２６０号、米国特許第５６９８５８４号、米国特許第５７１０１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５３４４９９１号、米国特許第５１３４１４２号、米国特許第５３８０７３８号、米国特許第５３９３７９０号、米国特許第５４６６８２３号、米国特許第５６３３２７２号および米国特許第５９３２５９８号に開示されているものが挙げられる。これらはすべて本明細書に援用される。
【０１１９】
本発明の治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
特異的ＣＯＸ−２阻害剤として記載されており、したがって本発明に有用である化合物には、これに限定するものではないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２１】
血管形成抑制剤の他の例には、これに限定するものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル］−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１２２】
上記で用いたような「インテグリン遮断薬」とはαｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するかまたは妨げる化合物、αｖβ５インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するかまたは妨げる化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリン両方への生理的リガンドの結合に拮抗する、前記結合を抑制するかまたは妨げる化合物、および毛細血管内皮細胞で発現した特定のインテグリン（複数のインテグリン）の活性に拮抗する、前記活性を抑制するかまたは妨げる化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのどのような組合せの拮抗薬も指す。
【０１２３】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、スルホン酸４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１２４】
抗癌化合物以外の化合物との併用も本方法に包含される。例えば、本特許請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作動薬およびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）作動薬との併用は、ある種の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞におけるＰＰＡＲ−γの発現および血管形成への関与は、文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年；３１：９０９〜９１３頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年；２７４：９１１６〜９１２１頁；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年；４１：２３０９〜２３１７頁）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作動薬がインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成性応答を阻害することが証明された。マウスでは、マレイン酸トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾン両方が、網膜新生血管形成の発現を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１年；１１９：７０９〜７１７頁）。ＰＰＡＲ−γ作動薬およびＰＰＡＲ−γ／α作動薬の例には、これに限定するものではないが、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２８５６号に開示されているもの）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５７０８号および同第６０／２４４６９７号に開示されているもの）が挙げられる。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、本開示の化合物と（癌治療のためのガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体などの）抗ウイルス剤との併用である。ＷＯ９８／０４２９０参照。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、癌を治療するための本開示の化合物と遺伝子療法との併用である。癌の治療に対する遺伝学的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５〜７８９頁、１９９７年）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６〜８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００年）を参照のこと。遺伝子療法は、いずれの腫瘍抑制遺伝子を送達するためにも使用することができる。このような遺伝子の例には、これに限定するものではないが、組換えウイルス媒介遺伝子伝達により送達することができる、ｐ５３（例えば、米国特許第６０６９１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス媒介送達は、マウスにおける血管形成依存性腫瘍成長および播種を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月；５（８）：１１０５〜１１１３頁）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００：１６４：２１７〜２２２頁）が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータータンパク質の発現を伴うＭＤＲの阻害剤と併用して投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線療法との併用の結果として生じ得る急性、遅発性、晩期および先行の嘔吐を含む悪心または嘔吐を治療するために制吐薬と併用することができる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬；オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動薬；Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、または米国特許第２７８９１１８号、第２９９０４０１号、第３０４８５８１号、第３１２６３７５号、第３９２９７６８号、第３９９６３５９号、第３９２８３２６号および第３７４９７１２号に開示されているような他のものなどのコルチコステロイド；フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどの抗ドーパミン作動薬と併用することができる。一実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される制吐薬が、本化合物の投与の結果生じ得る嘔吐の治療または予防のために、アジュバントとして投与される。
【０１２９】
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５１６２３３９号、第５２３２９２９号、第５２４２９３０号、第５３７３００３号、第５３８７５９５号、第５４５９２７０号、第５４９４９２６号、第５４９６８３３号、第５６３７６９９号、第５７１９１４７号；欧州特許第０３６０３９０号、第０３９４９８９号、第０４２８４３４号、第０４２９３６６号、第０４３０７７１号、第０４３６３３４号、第０４４３１３２号、第０４８２５３９号、第０４９８０６９号、第０４９９３１３号、第０５１２９０１号、第０５１２９０２号、第０５１４２７３号、第０５１４２７４号、第０５１４２７５号、第０５１４２７６号、第０５１５６８１号、第０５１７５８９号、第０５２０５５５号、第０５２２８０８号、第０５２８４９５号、第０５３２４５６号、第０５３３２８０号、第０５３６８１７号、第０５４５４７８号、第０５５８１５６号、第０５７７３９４号、第０５８５９１３号、第０５９０１５２号、第０５９９５３８号、第０６１０７９３号、第０６３４４０２号、第０６８６６２９号、第０６９３４８９号、第０６９４５３５号、第０６９９６５５号、第０６９９６７４号、第０７０７００６号、第０７０８１０１号、第０７０９３７５号、第０７０９３７６号、第０７１４８９１号、第０７２３９５９号、第０７３３６３２号および第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９８４４、ＷＯ９１／１８８９９、ＷＯ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＷＯ９２／１２１５１、ＷＯ９２／１５５８５、ＷＯ９２／１７４４９、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９２／２０６７６、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９２／２２５６９、ＷＯ９３／００３３０、ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１５９、ＷＯ９３／０１１６５、ＷＯ９３／０１１６９、ＷＯ９３／０１１７０、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９３／０９１１６、ＷＯ９３／１００７３、ＷＯ９３／１４０８４、ＷＯ９３／１４１１３、ＷＯ９３／１８０２３、ＷＯ９３／１９０６４、ＷＯ９３／２１１５５、ＷＯ９３／２１１８１、ＷＯ９３／２３３８０、ＷＯ９３／２４４６５、ＷＯ９４／００４４０、ＷＯ９４／０１４０２、ＷＯ９４／０２４６１、ＷＯ９４／０２５９５、ＷＯ９４／０３４２９、ＷＯ９４／０３４４５、ＷＯ９４／０４４９４、ＷＯ９４／０４４９６、ＷＯ９４／０５６２５、ＷＯ９４／０７８４３、ＷＯ９４／０８９９７、ＷＯ９４／１０１６５、ＷＯ９４／１０１６７、ＷＯ９４／１０１６８、ＷＯ９４／１０１７０、ＷＯ９４／１１３６８、ＷＯ９４／１３６３９、ＷＯ９４／１３６６３、ＷＯ９４／１４７６７、ＷＯ９４／１５９０３、ＷＯ９４／１９３２０、ＷＯ９４／１９３２３、ＷＯ９４／２０５００、ＷＯ９４／２６７３５、ＷＯ９４／２６７４０、ＷＯ９４／２９３０９、ＷＯ９５／０２５９５、ＷＯ９５／０４０４０、ＷＯ９５／０４０４２、ＷＯ９５／０６６４５、ＷＯ９５／０７８８６、ＷＯ９５／０７９０８、ＷＯ９５／０８５４９、ＷＯ９５／１１８８０、ＷＯ９５／１４０１７、ＷＯ９５／１５３１１、ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１７３８２、ＷＯ９５／１８１２４、ＷＯ９５／１８１２９、ＷＯ９５／１９３４４、ＷＯ９５／２０５７５、ＷＯ９５／２１８１９、ＷＯ９５／２２５２５、ＷＯ９５／２３７９８、ＷＯ９５／２６３３８、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９５／３０６７４、ＷＯ９５／３０６８７、ＷＯ９５／３３７４４、ＷＯ９６／０５１８１、ＷＯ９６／０５１９３、ＷＯ９６／０５２０３、ＷＯ９６／０６０９４、ＷＯ９６／０７６４９、ＷＯ９６／１０５６２、ＷＯ９６／１６９３９、ＷＯ９６／１８６４３、ＷＯ９６／２０１９７、ＷＯ９６／２１６６１、ＷＯ９６／２９３０４、ＷＯ９６／２９３１７、ＷＯ９６／２９３２６、ＷＯ９６／２９３２８、ＷＯ９６／３１２１４、ＷＯ９６／３２３８５、ＷＯ９６／３７４８９、ＷＯ９７／０１５５３、ＷＯ９７／０１５５４、ＷＯ９７／０３０６６、ＷＯ９７／０８１４４、ＷＯ９７／１４６７１、ＷＯ９７／１７３６２、ＷＯ９７／１８２０６、ＷＯ９７／１９０８４、ＷＯ９７／１９９４２およびＷＯ９７／２１７０２；および英国特許第２２６６５２９号、第２２６８９３１号、２２６９１７０号、第２２６９５９０号、第２２７１７７４号、第２２９２１４４号、第２２９３１６８号、第２２９３１６９号、および第２３０２６８９号に十分に記載されている。このような化合物の調製は上記特許および公報に十分に記載されている。これらの特許および公報は本明細書に援用される。
【０１３０】
一実施形態では、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５７１９１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１３１】
本発明の化合物は、貧血の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。このような貧血治療薬は、例えば、赤血球生産受容体持続刺激薬（エポエチンアルファなど）である。
【０１３２】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。こうした好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血細胞成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムがある。
【０１３３】
本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなどの免疫強化薬と共に投与することもできる。
【０１３４】
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホン酸塩、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むことを理解されたい）と併用して、骨癌を含む癌の治療または予防にも有用であり得る。ビスホスホネートの例には、これに限定するものではないが、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ノミドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートが挙げられ、これらのあらゆる薬学的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含む。
【０１３５】
したがって、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の抑制剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスホスホネートから選択される第二化合物と本特許請求化合物との併用を包含する。
【０１３６】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびその変形例（例えば、化合物を「投与すること」）は、この必要がある動物の系に本化合物または本化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つまたは複数の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤等）と併用して与えるとき、「投与」およびその変形例は、各々本化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的導入を包含するものと理解されたい。
【０１３７】
本明細書で用いる場合「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品の他、指定された成分を指定された量で組み合わせることによって直接的または間接的に得られるあらゆる製品を包含することを意図する。
【０１３８】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって研究される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または製剤の量を意味する。
【０１３９】
「癌を治療すること」または「癌の治療」という用語は、癌性状態に罹患している哺乳動物への投与を指し、癌性細胞を殺すことによりこの癌性状態を軽減する作用を指すが、結果的に癌の成長および／または転移を阻害する作用も指す。
【０１４０】
一実施形態では、前記第二化合物として使用される血管形成抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態では、前記エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１４１】
放射線療法と併用で、および／またはエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の抑制剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスホスホネートから選択される化合物と併用で、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む癌の治療方法も、本特許請求の範囲に包含される。
【０１４２】
また、本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量をパクリタキセルまたはトラスツズマブと併用で投与することを含む癌の治療方法である。
【０１４３】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量をＣＯＸ−２阻害剤と併用で投与することを含む癌の治療または予防方法をさらに包含する。
【０１４４】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、抗ウイルス剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスホスホネートから選択される化合物とを含む、癌の治療または予防に有用な医薬組成物も包含する。
【０１４５】
本発明のこれらおよび他の局面は、本明細書に含まれた教示から明らかである。
【０１４６】
特定されているすべての特許、公報および係属出願を本願に援用する。
【０１４７】
以下の化学の説明および実施例において用いられている略記は次の通りである：ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＥ（ジクロロメタン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＡＰ（４，４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＣ（エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別装置）；ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアジド）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）；ＭＳ（質量分析計）；ＮａＨＭＤＳ（ビストリメチルシリルアミドナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）；（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラ−ｎ−アンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）；およびＴｓＣｌ（塩化ｐ−トルエンスルホニル）。
【実施例１】
【０１４８】
化合物番号１を参照。
【０１４９】
【化１８】
【０１５０】
工程１：
【０１５１】
【化１９】
【０１５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のパラアミノ安息香酸メチルエステル（０．７２ｇ、４．７５ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７９ｍＬ、７．１２ミリモル）を０℃で添加した。１５分間攪拌後、塩化ｐ−ニトロフェニルスルホニル（０．９６ｇ、４．３３ミリモル）を０℃で添加し、その温度で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒除去後、得られた粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離剤として用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して所望のスルホンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３３６、実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
工程２：
【０１５４】
【化２０】
【０１５５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程１からのエステル（０．０８ｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。室温にて３時間攪拌後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの冷たいＨＣｌで酸化させた。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて所望のカルボン酸を得た。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，広幅ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３２３、実測値：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
工程３：
【０１５８】
【化２１】
【０１５９】
工程２からのカルボン酸（０．０５０ｇ、０．１５５ミリモル）およびＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル（０．０５７ｍＬ、０．４７ミリモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、ＥＤＣ（０．０．０３３ｇ、０．１７２ミリモル）を添加し、該混合物を室温にて３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＨＣｌを用いて室温にて１時間攪拌し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨで一晩処理した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題のヒドロキサム酸を得た。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ６Ｓ 計算値：３３７、実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１６１】
化合物番号７１を参照。
【０１６２】
【化２２】
【０１６３】
工程１：
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１の工程１からのエステル化合物（０．２１ｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（０．４１ｇ、２．５ミリモル）を室温で添加した。３０分間攪拌後、ＭＥＩ（０．１６ｍｌ、２．６６ミリモル）を添加し、その温度で一晩攪拌を続けた。この反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒除去後に、得られた粗生成物を３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離剤として用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して所望のスルホンアミドを得た。
【０１６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３５０、実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
工程２：
【０１６８】
【化２４】
【０１６９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中の上記工程１からのエステル（０．１６５ｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。該混合物を１時間還流し、次いで、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの冷たいＨＣｌで酸化させた。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて所望のカルボン酸を得た。
【０１７０】
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：３３６、実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
工程３：
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の上記工程２からのカルボン酸（０．０３３ｇ、０．０９８ミリモル）の溶液に、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシアミン（０．０５０ｇ）を０℃で添加し、次いで、ＥＤＣ（０．０．０２８ｇ、０．１４６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＦＡで室温にて一晩処理した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題のヒドロキサム酸を得た。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ６Ｓ 計算値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
以下の表１および２に記載の本発明の化合物は、それぞれ実施例１および２に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
【０１７６】
【表１】
【０１７７】
【表２】
【実施例３】
【０１７８】
化合物番号１４１を参照。
【０１７９】
【化２６】
【０１８０】
工程１：
【０１８１】
【化２７】
【０１８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１．２６ｇ、７ミリモル）に、ピリジン（１．４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）および４−ニトロベンゾイルクロライド（１．３３ｇ、７ミリモル）を０℃で順番に添加した。該混合物を室温にて一晩攪拌した。形成された沈殿物を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、吸引乾燥させて表題の生成物を得た。この生成物の付加的な０．６ｇを濾物から単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ５ 計算値：３００、実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
工程２：
【０１８４】
【化２８】
【０１８５】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の工程１からのエステル（０．３ｇ、１ミリモル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。該混合物を１時間還流し、次いで溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの冷たいＨＣｌで酸化させた。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて所望のカルボン酸（０．２ｇ）を得た。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ５ 計算値：２８６、実測値：２８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
工程３：
【０１８８】
【化２９】
【０１８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の上記工程２からのカルボン酸（０．１ｇ、０．３５ミリモル）の溶液に、Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシアミン（０．０７８ｇ、０．５３ミリモル）を０℃で添加し、次いで、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５７５ミリモル）を添加した。該混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題のヒドロキサム酸を得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ５ 計算値：３０１、実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
以下の表３および４に記載の本発明の化合物は、それぞれ実施例３および４に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
【表４】
【０１９４】
以下の化合物のリストは、ＴＦＡ塩として作製した。化合物番号２、８〜９、２４、２８、３１〜３４、３６、４１〜４２、４６、４８〜４９、５１、５３〜５４、５７、７２、７８〜７９、９４、９８、１０１〜１０４、１０６、１１１〜１１２、１１６、１１８〜１１９、１２１〜１２４、１２７、１４２、１４６〜１４７、１５２および１５６〜１５７。
【０１９５】
アッセイ
実施例に記載し、表１〜４に示した本発明の化合物をアッセイで試験したところ、ＨＤＡＣ阻害活性を有することが認められた（≦３０μＭのＩＣ５０）。その他のアッセイは文献において知られており、当業者であれば容易に実行することができる。ＨＤＡＣ阻害活性を決定するのに有用なアッセイの例およびプロトコルを以下に示す。
【０１９６】
ＨＤＡＣアッセイ１
２．５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（２０Ｘ）を９６ウェルマイクロプレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に調製した。各ウェルにＭｉｘ Ａを３７．５μｌ添加し、振盪させながら室温にて３０分間インキュベートし、次いで、Ｍｉｘ Ｂを１０μｌ添加し、振盪させながら室温にて３．５時間インキュベートし、次いで、ＳＴＯＰ Ｍｉｘ Ｂを１０μｌ添加し、室温で３０分間インキュベートし、次いで、ＦＬＵＯＳＴＡＲ（ｅｘ３５５ｎＭ ｅｍ４６０／４０ｎＭ）で測定した。
【０１９７】
最終的なアッセイ条件は以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、５０ミリモル）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０１％）、蛍光ペプチドＩＲＢＭ９１（ＢｏＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ［ε−Ａｃ］−ＡＭＣ；２０μＭ）、細胞核（２０μｇ／ｍｌ）からのＨｅＬａ Ｓ３抽出物またはＨＤＡＣ１（１ｎＭ）、Ｌｙｓｙｌ Ｅｎｄ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＬＥＰ；０．２５ｍＡｕ／ｍｌ）またはＬｙｓｙｌ Ｃエンドプロテアーゼ（ＬｙｓＣ；４．８ｍＵ／ｍｌ）およびトリコスタチンＡ（１μＭ）。
【０１９８】
最終アッセイ容量は５０μｌとする。
【０１９９】
Ｍｉｘ Ａは以下を含む：緩衝液Ａ １Ｘ（３７．５μｌ）、細胞核（２０μｇ／ｍｌ；５０μｌ／ウェルを考慮）からのＨｅＬａ−Ｓ３抽出物または ＨＤＡＣ１（１ｎＭ；５０μｌ／ウェルを考慮）。
【０２００】
Ｍｉｘ Ｂは以下を含む：緩衝液Ａ １Ｘ（１０μｌ）およびＰｅｐ ＩＲＢＭ９１（２０μＭ；５０μｌ／ウェルを考慮）。
【０２０１】
ＳＴＯＰ Ｍｉｘは以下を含む：緩衝液Ａ １Ｘ（１０μｌ）、ＬＥＰまたはＬｙｓ Ｃ（０．２５ｍＡｕ／ｍｌ）または４．８ｍＵ／ｍｌ；最終容量６０μｌを考慮）およびトリコスタチンＡ（１μＭ；最終容量６０μｌを考慮）。
【０２０２】
緩衝液Ａ １Ｘは以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４；５０ミリモル）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０１％）。
【０２０３】
ＨＤＡＣアッセイ２
２．５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（２０Ｘ）を９６ウェルマイクロプレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に調製した。各ウェルにＭｉｘ Ａを３７．５μＬ添加し、次いで、Ｍｉｘ Ｂ１０μｌを添加し、振盪させながら室温にて３．５時間インキュベートし、次いで、ＳＰＡ−ストレプトアビジンビーズ２５μｌ（緩衝液Ａ １Ｘ中）を添加し、最終的にＰａｃｋａｒｄ ＴＯＰ ＣＯＵＮＴで計測した。
【０２０４】
最終的なアッセイ条件は以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、５０ミリモル）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０１％）、３Ｈビオチン−ＰＥＰ４３９（Ｂｉｏｔｉｎ−Ｇ−Ａ−［アセチル−３Ｈ］Ｋ−Ｒ−Ｈ−Ｒ−［アセチル−３Ｈ］Ｋ−Ｖ−ＮＨ２、ＳＰＡ−ストレプトアビジンビーズ（２ｍｇ／ｍｌ）およびＨｅＬａ Ｓ３抽出物（４０μｇ／ｍｌ）。
【０２０５】
最終アッセイ容量は５０μｌとする。
【０２０６】
Ｍｉｘ Ａは以下を含む：緩衝液Ａ ２Ｘ（２５μｌ）、ＨｅＬａ−Ｓ３抽出物（４０μｇ／ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３７．５μｌに）。
【０２０７】
Ｍｉｘ Ｂは以下を含む：緩衝液Ａ ２Ｘ（５μｌ）、Ｐｅｐ４３９（５０ｎＭ；最終容量５０μｌを考慮）およびＨ２Ｏ（１０μｌに）。
【０２０８】
緩衝液Ａ ２Ｘは以下を含む：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４；１００ミリモル）、グリセロール（２０％）、ＢＳＡ（０．２ｍｇ／ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０２％）。
【０２０９】
ＨＥＬＡ細胞（接着細胞または懸濁細胞）からの細胞核抽出のためのプロトコル
ＨｅＬａ Ｓ３細胞（接着細胞または懸濁細胞）からの細胞核抽出プロトコルについては、Ｎａｒｅら、１９９９年、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６７：３９０〜３９６頁を参照されたい。
【０２１０】
ＨｅＬａ Ｓ３接着細胞（０．５〜１×１０９個）の細胞核調製は次の通りである：１×ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、１×ＰＢＳに細胞を掻き落とし、プレートを１×ＰＢＳで洗浄し、４℃で８００×ｇで１０分間、細胞をプールおよび遠心し、細胞ペレットを１×ＰＢＳで洗浄し（細胞を計数）、４℃で８００×ｇで１０分間細胞を遠心し、細胞ペレットを液体窒素で凍結して、−８０℃で保管する。
【０２１１】
ＨｅＬａ Ｓ３懸濁細胞（０．５〜１×１０９個）の細胞核調製は次の通りである：４℃で８００×ｇで１０分間、遠心分離することによって細胞を収集し、１×ＰＢＳで細胞ペレットを洗浄し、４℃で８００×ｇで１０分間、細胞を遠心し、洗浄工程を２回繰り返し（細胞を計数）、細胞ペレットを液体窒素で凍結して、−８０℃で保管する。
【０２１２】
溶解緩衝液中に細胞（５ｍｌ／１×１０８個；緩衝液は０．２５Ｍスクロース、０．４５％ＮＰ４０、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤ミックスを含む。）を再懸濁し、１０秒間ボルテックスし、１５分間氷上に置き、クッションを介して遠心し（溶解物２５ｍｌ／５ｍｌクッション；クッションは３０％スクロース、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。）、４℃で１３００×ｇで１０分間遠心し、スーパー／クッションを除去し、上記のように溶解緩衝液に再懸濁し、上記のようにクッションを介して再遠心し、スーパー／クッションを除去する。
【０２１３】
核抽出物については、核抽出緩衝液（１３．５ｍｌ／５ｍｌ核ペレット；核抽出緩衝液は５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４を含む（ＨＤＡＣアッセイ２に使用する場合、０．５ｍＭ ＰＭＳＦおよびＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤ミックスも含む。）中に核ペレットを再懸濁し、氷上で超音波懸濁し（１分、４〜５で出力制御）、氷上に３０分放置し、４℃で１００，０００×ｇで１時間遠心分離し、超音波懸濁／氷上放置／遠心分離工程をさらに２回繰り返し、３つの上清をプールし、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４／１０％グリセロール中で透析し、液体窒素中で適したアリコートを急速凍結し、−８０℃で保管する。
【０２１４】
Ｈｅｌａ細胞において発現したＦｌａｇ付きＨＤＡＣ１のための抽出および精製プロトコル
ｐＣＤＮＡ３−ＨＤＡＣ１−ＦＬＡＧに一過性にトランスフェクトしたＨｅｌａ細胞を、ＤＭＥＭ（抗生物質およびグルタミンを補給した１０％ウシ胎児血清）中の１０ｃｍ培養皿上で８０％集密まで成長させた。細胞を１０ｍｌの冷たいＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳの２ｍｌに掻き取った。細胞を４℃で８００×ｇで５分間遠心分離し、３０ｍｌのＰＢＳで洗浄し、１０ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁し、計数し、再遠心分離し、−８０℃で凍結した。
【０２１５】
この凍結細胞ペレットをＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤を含んだ低張溶解緩衝液（ＬＢ：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．９、０．２５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール）の１ｍｌ中で再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、次いで２ｍｌのＤｏｕｎｃｅＢホモジナイザー（２５ストローク）上でホモジネートする。１５０ｍＭ ＫＣｌおよび０．５％ＮＰ−４０をこのホモジネートに添加し、３０秒間に２回この溶液を超音波分離し（出力５／６、デューティサイクル９０）、４℃で１時間インキュベートした。１２０００ｒｐｍおよび４℃にて３０分間遠心分離後、上清（可溶性抽出物）を収集し、ＢＩＯＲＡＤアッセイを用いてタンパク濃度を決定する。
【０２１６】
抗−ＦＬＡＧ Ｍ２親和性樹脂（Ｓｉｇｍａ社）をＴＢＳで３回、ＬＢで２回洗浄した。タンパク質（Ｆｌａｇｇｅｄ−ＨＤＡＣ１の２〜３ｕｇ）のＬＢ洗浄した樹脂／ｍｇの１０μｌを可溶性抽出物（１ｍＬ）に添加し、軽く混ぜながら４℃で一晩インキュベートする。次いで、この樹脂を遠心分離によって収集し、ＬＢで１回、ＬＢ＋０．１％ＮＰ４０で２回、溶出緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、５％グリセロール、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で２回洗浄する。
【０２１７】
（樹脂に対して）１０倍過剰の１００μｇ／ｍｌの３Ｘ ＦＬＡＧペプチド（ＳＩＧＭＡ社）を含んだ溶出緩衝液を添加することにより、このアフィニティー精製したＨＤＡＣを樹脂から溶離する。精製ＨＤＡＣの濃度はウェスタンブロット法によって決定する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２、３、４または５であり；ｐは０、１、２または３であり；
【化２】
はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは
【化３】
であり；
ＸはＣ＝ＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１はＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２はオキソ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂはオキソ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。）
による化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
【化４】
が、フェニル、ヘテロシクリルまたは
【化５】
であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１がＣＨ３であり；
すべての置換基および可変因子が請求項１に定義した通りである式Ｉの、請求項１に記載の化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ２がＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａがＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂがハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
すべての置換基および可変因子が請求項２に定義した通りである式Ｉの、請求項２に記載の化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
医薬担体および該担体中に分散された請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項５】
癌の治療を必要とする哺乳動物における癌を治療または予防するのに有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
神経変性疾患の治療を必要とする哺乳動物における神経変性疾患の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
統合失調症の治療を必要とする哺乳動物における統合失調症の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
脳卒中の治療を必要とする哺乳動物における脳卒中の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
再狭窄の治療を必要とする哺乳動物における再狭窄の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
原虫感染症の治療を必要とする哺乳動物における原虫感染症の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２、３、４または５であり；ｐは０、１、２または３であり；
【化２】
はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは
【化３】
であり；
ＸはＣ＝ＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１はＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２はオキソ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂはオキソ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。）
による化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
【化４】
が、フェニル、ヘテロシクリルまたは
【化５】
であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１がＣＨ３であり；
すべての置換基および可変因子が請求項１に定義した通りである式Ｉの、請求項１に記載の化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ２がＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｎ−アリール−Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリールおよびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは１〜３個のＲｂで場合によって置換されている。）から独立して選択され；
ＲａがＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒｂがハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
すべての置換基および可変因子が請求項２に定義した通りである式Ｉの、請求項２に記載の化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
医薬担体および該担体中に分散された請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項５】
癌の治療を必要とする哺乳動物における癌を治療または予防するのに有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
神経変性疾患の治療を必要とする哺乳動物における神経変性疾患の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
統合失調症の治療を必要とする哺乳動物における統合失調症の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
脳卒中の治療を必要とする哺乳動物における脳卒中の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
再狭窄の治療を必要とする哺乳動物における再狭窄の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
原虫感染症の治療を必要とする哺乳動物における原虫感染症の治療または予防に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０５９６９（Ｐ２００８−５０５９６９Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２１５３０（Ｐ２００７−５２１５３０）
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２４５１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７２１４
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２４５１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７２１４
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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