ヘテロアリール−置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体
本発明は、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, その製造方法、この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, その製造方法, この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルヒネのような古典的μ-オピオイドは強い苦痛ないし極めて強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしμ-オピオイドレセプターに加えて、別のオピオイドレセプター, 特にORL1 レセプターも影響を与える場合が, 有利である。というのは純粋なμ-オピオイドが所望されない副作用, たとえば便秘及び 呼吸障害も有し、しかもまた依存症に至らしめるからである。オピオイドレセプター δ, κ及びORL1はまた苦痛の状態に関与する (非特許文献1)。
【０００４】
セロトニン及び(又は)ノルアドレナリン再取り込みの影響が、オピオイドの作用及び副作用に有利に作用しうることも公知である (たとえば：トラマドール, 非特許文献2)。
【０００５】
更にORL-1-レセプターは、別の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に関与する。これに学習及び記憶形成（非特許文献3）、聴力（非特許文献4）並びに非常に多くの別の過程が含まれる。Calo 等 (非特許文献5)の概要に、ORL-1-レセプターがその役割を果たすか又は高い確率でその役割を果たすことができる適応症又は生物学的事象に関する概観が記載されている。特に次のものが挙げられる：痛覚麻痺、食物摂取の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルヒネに影響、炎症現象の治療、モルヒネの中毒ポテンシャルの軽減、抗不安、運動活性の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタマート、セロトニン及びドパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸管運動（下痢）、気道の弛緩作用、利尿反射（尿失禁）。さらに、食欲不振薬、鎮痛薬（オピオイドと共に投与することも）又は向知性薬（Nootropika）としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論されている。
【０００６】
ORL1 レセプターとの親和性を有する構造上関連する化合物は、公知技術 (特許文献1)から公知である。ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みへの影響は、このような種類の構造に関して以前に開示されなかった。
【特許文献１】国際特許出願公開（WO）第02090317号公報
【非特許文献１】Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid レセプターs, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002。
【非特許文献２】Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002
【非特許文献３】Manabe等, Nature, 394,1997, p.577-581
【非特許文献４】Nishi等、EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864
【非特許文献５】Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、オピオイドレセプター系に作用し、それにより特に医薬にとって当該技術水準によればこれらの系と関連している多様な疾患の治療に、又は前記の適応症での使用に適する有効物質を提供することである。更にこの化合物は,ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みに影響を与えなければならない。
【０００８】
したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式 I,
【０００９】
【化１】
【００１０】
｛式中、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; C1-5アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1 及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10 はH; C1-5アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C(O)フェニル,C(O)ヘテロアリール, C(O)C1-5 アルキル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
A は、ヘテロアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
B は、(CH2)m（式中、m = 0, 1）; SO2, O, S, C(O), C(S)を示し、
R4 は、ヘテロアリール又はアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）, 又はC1-3 アルキル鎖を介して結合しているヘテロアリール 又は アリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体である。
【００１１】
本発明の化合物は、μ- レセプター 及びORL-1- レセプターへの良好な結合を示すが, その他のオピオイドレセプターにも良好な結合を示す。本発明者は、驚くべきことにこれらの化合物がノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みの良好な阻害剤であることも見出した。したがってこれらは鬱病及び(又は) 過食及び(又は) 拒食症及び(又は)カタレプシーの治療に及び(又は)抗不安に及び(又は) 覚醒及び(又は)やる気の増加にも適する。
【００１２】
用語"C1-5-アルキル" 及び"C1-3-アルキル" は、本発明の範囲において非環式の飽和及び不飽和の、1, 2, 3, 4 又は 5 個のC-原子又は1, 2 又は 3 個のC-原子を有する炭化水素残基（分枝状又は非分枝状及び置換されていないか又は１回以上置換されていてよい）, すなわちC1-5-アルカニル, C2-5-アルケニル 及び C2-5-アルキニル又はC1-3-アルカニル, C2-3-アルケニル及びC2-3-アルキニルを含む。その際、アルケニルは少なくとも１個のC-C-二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも１個の C-C-三重結合を有する。アルキルはメチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sec.-ブチル, tert.-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, エチレニル (ビニル), エチニル, プロペニル (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), プロピニル (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-ジメチルエチル, 1,1-ジメチルプロピル, ブテニル, ブチニル, ペンテニル及びペンチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１３】
用語“シクロアルキル“ 又は "C3-8-シクロアルキル" は、本発明の目的に関して3, 4, 5, 6, 7 又は 8 個の炭素原子を有する環状炭化水素を意味し、この際この炭化水素は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない), 置換されていないか又は １回以上置換されていてよい。シクロアルキルに関して、この概念は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない) シクロアルキルを含み、この基中で１又は２個の炭素原子がヘテロ原子S, N 又は O によって置換されている。C3-8-シクロアルキルは,シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル及び シクロオクテニル, しかもまたテトラヒドロピラニル, ジオキサニル, ジオキソラニル, モルホリニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリノニル及びピロリジニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１４】
表現(CH2)3-6は、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- を意味する。
【００１５】
用語 "アリール" は、本発明の範囲において、環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有する炭素環状環系、特にフェニル類, ナフチル類及びフェナントレニル類, フルオロアンスレニル類, フルオレニル類, ランダニル類及びテトラリニル類を意味する。アリール-基は、その他の飽和, (一部)不飽和又は芳香族環系として縮合することができる。各アリール-基は置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、この際アリール-置換基は同一か又は異なって、アリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。フェニル- 又はナフチル-基が特に好ましい。
【００１６】
用語"ヘテロアリール" は、少なくとも1種, 場合により2, 3, 4 又は 5種のヘテロ原子を含む5-, 6- 又は 7-員の環状芳香族基を意味し、この際ヘテロ原子は同一か又は異なり、そしてヘテロ環は置換されていないか又は1回以上置換されていてよい; ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なって、ヘテロアリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。ヘテロ環は二環状又は多環状系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は窒素, 酸素及び硫黄である。ピロリル, インドリル, フリル(フラニル), ベンゾフラニル, チエニル(チオフェニル), ベンゾチエニル, ベンゾチアゾジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル, フタラジニル, ピラゾリル, イミダゾリル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリジニル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, ピラニル, インダゾリル, プリニル, インドリジニル, キノリニル, イソキノリニル, イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キナゾリニル, カルバゾリル, フェナジニル, フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この際一般構造式Iで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基の各任意の及び可能な環構成員を介して行うことができる。
【００１７】
"アルキル" に関連して、本発明の範囲において“置換された”という用語は、F, CI, Br, I, -CN, =O, =S, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NH(C=O)アルキル, NH(C=O)アリール, NO2, SH, S-アルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6-アルキル アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, SO-アルキル, SO2-アルキル, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6 アルキル)2, シクロアルキル, アリール 又は ヘテロアリールによって１個以上の水素基が置換されることを意味し, この際“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回、たとえば２又は３回置換されている基を意味し、たとえば３回、たとえばCF3又は-CH2CF3の場合のように同一のＣ−原子が置換されている基、あるいは-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合のように異なる位置で置換されている基を意味する。多数回置換は同一置換基又は異なる置換基によって行うことができる。場合により置換基それ自体が置換されていてもよい;したがって、-Oアルキルは特に-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHも含む。
【００１８】
"アリール", "ヘテロアリール" 並びに "シクロアルキル" に関して、本発明の範囲において、 "1回以上置換されている" なる用語は環系の水素原子1個以上が、F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NO2, SH, S-アルキル, S-シクロアルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-シクロアルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)-C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6 アルキル-アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, S(O)-アルキル, S(O)-アリール, SO2-アルキル, SO2-アリール, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S;
【００１９】
; アルキル, シクロアルキル, アリール 及び(又は)ヘテロアリールによって、１種の原子又は場合により種々の原子(この際置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい)で、1回以上, たとえば ２-, ３- ４- 又は ５回置換されることを意味する; その際多数回置換は同一か又は異なる置換基によって行われる。
【００２０】
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電されて、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン交換作用を経て錯化された錯体を含むと解される。この用語（及びこれは本発明の好ましい実施態様でもある）は、生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及び、アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸と又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
【００２１】
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、リン酸、マレイン酸、マロン酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩,クエン酸塩及び半クエン酸塩（ヘミシトラート）が特に好ましい。
【００２２】
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩及びクエン酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。
【００２３】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまた（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２４】
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたアンモニウム塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２５】
本発明による置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体の好ましい実施態様に対して、R1 及びR2 は相互に無関係にH; C1-5アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）;
又は 基 R1及びR2 環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 又は (CH2)3-6
（式中、R10 がH; C1-5アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。）
を示す。
【００２６】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（式中、R1 及びR2 は、相互に無関係にCH3 又は Hを示すか（但しR1及びR2 は同時にHを示さない）,又はR1及びR2 がCH2CH2OCH2CH2, (CH2)4, (CH2)5 又は (CH2)6を示す。）が、特に好ましい。
【００２７】
また、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、R3 は、シクロペンチル、, シクロヘキシル, フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているC5-6 シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R3 はフェニル, フリル, チオフェニル, ナフチル, ベンジル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル 又は ベンゾチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, フリル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝が好ましい。
【００２８】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、R3 は、フェニル, フェネチル, チオフェニル, ピリジル 又は ベンジル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）,特に好ましくは4-メチルベンジル, 2-メチルベンジル, 3-クロロベンジル, 4-クロロベンジル, 2-クロロベンジル, 4-フルオロベンジル, 3-フルオロベンジル, 3-メチルベンジル, 2-フルオロベンジル, ベンジル, フェネチル, フェニル, ピリジル, チオフェニル又は3-フルオロフェニルを示す。｝が好ましい。
【００２９】
また、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、 A は、ピロリル, チオフェニル, フラニル, ピラゾリル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, ピリジニル, ピリミジニル, ピラジニル, トリアジニル, インドリル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, プリニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾチアジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル又はカルバゾリル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝が好ましい。
【００３０】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, （式中、Aは、ピリジル, チオフェニル, ピラゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, イソオキサゾリル, チアゾリル又はフラニルを示す。）が特に好ましい。
【００３１】
更に、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（式中、 Bは(CH2)m（式中、m = 0, 1）; SO2, O, Sを示す。）が好ましい。
【００３２】
更に、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、R4 は、フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, トリアジニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, カルバゾール, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; 飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニルそれぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている｝を示し、
特に
R4は、フェニル, ベンジル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, イソキノリニル, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;ベンジル 又は フェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝
が好ましい。
【００３３】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, ｛式中、R4 は、フェニル, ピラゾリル 又は チオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝が特に好ましい。
【００３４】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド
2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アセトアミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-(チオフェン-2-スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
2-フェノキシ-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-モルホリン-4-イル-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチルベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-ベンジル-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェノキシシクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
を含む群からなる、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体が最も好ましい。
【００３５】
本発明の物質は、たとえば様々な疾患に関連して問題となるORL-1-レセプターに作用し, それゆえこれは医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体, 並びに場合により適当な添加物及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬である。
【００３６】
本発明の医薬は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体と共に、場合により適当な添加剤及び（又は） 助剤、たとえばまた担体材料, 増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤/スプレープラスター（Spruehpflaster）又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明のシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を遅延された状態で遊離することができる。本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を非経口長期デポ形態、たとえばインプラント又は埋め込まれたポンプの形でも使用することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
【００３７】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を、通常 0,00005〜50 mg/kg, 好ましくは0,001 〜0,5 mg/kg投与することができる。
【００３８】
本発明の医薬の前記形態のすべてに対して、この医薬が少なくとも１種の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が更に別の有効物質, 特にオピオイド, 好ましくは強いオピオイド, 特にモルヒネ, 又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含む場合、特に好ましい。
【００３９】
医薬の好ましい形態で、 含まれる本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する。
【００４０】
ORL-1-レセプター、しかもまたその他のオピオイドレセプターは特に苦痛発生で確認される。したがって本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を苦痛, 特に急性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用することができる。
【００４１】
したがって本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を苦痛, 特に急性、内臓性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。
【００４２】
本発明は、また本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般性認知機能障害(general cognitive dysfunction)、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は)潜在的中毒の軽減用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００４３】
その際、使用される本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する場合、前記使用方法のうちの１つにおいて好ましいといえる。
【００４４】
本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって苦痛、特に慢性苦痛の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類又はヒトを、特に上記適応症の１つで、治療する方法にある。
【００４５】
本発明の別の対象は、次の記載及び実施例に記載されている様に本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体を製造する方法である。
【００４６】
基 R01 及びR02 は、式Iで表わされる本発明の化合物におけるR1及びR2に記載の意味を有し, そして更に相互に無関係に保護基を示すことができる。 残りの基は、式Iで示した意味を有する:
【００４７】
【化２】
【００４８】
Z = OH, Cl, 活性エステル
本発明のシクロヘキサン-1,4-ジアミンを製造するために、 当業者に周知のアミドの種々の製造方法が、基本的に適する。
【００４９】
本発明の方法は、置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミン（この製造方法は文献 (WO 02090317)から公知である。）を, 無水物, カルボン酸又は好ましくは活性化されたその同族体, 特にその酸ハライド又はその活性エステルと結合させ, ついでこれを本発明の化合物に変換することに基づく。
【００５０】
無水物との反応は、極性又は非極性非プロトン性溶剤、たとえばDMF, DMSO, ジエチルエーテル, ジイソプロピルエーテル, THF, トルエン, ジクロロメタン又はアセトニトリル中で-20 〜+110℃, 好ましくは-10 〜+40 ℃の温度で行うのが好ましい。
【００５１】
酸クロライドとの反応の場合, 有機又は無機助剤塩基、好ましくは第三アミン、たとえばトリエチルアミン, ジイソプロピルアミン又はDMAPが添加された、極性又は非極性 非プロトン性溶剤を同様に使用する。このようなアミンの他に, たとえばピリジンも塩基として及び溶剤として適する。酸クロライドをアミンと、-10〜+40 ℃でジクロロメタン又はクロロホルム中でトリエチルアミン又はピリジン及び場合により触媒量のDMAPの存在下に反応させるのが好ましい。
【００５２】
カルボン酸官能基とアミンの反応に対して, 当業者に周知のアミドの製造方法の全範囲を使用することができる。有機又は無機脱水剤、たとえば分子ふるい, 硫酸マグネシウム, 硫酸又はカルボジイミド類、たとえばDCC 又は DIC, （後者は場合により HOBtの存在下で）を使用するのが有利である。これらの反応を、極性 又は 非極性 非プロトン性溶剤 中で-20〜+110 ℃, 好ましくは-10〜 + 40 ℃の温度でも実施するのが好ましい。
【００５３】
保護基を場合によりついで離脱する。
【実施例】
【００５４】
次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであって、一般的な発明思想を制限するものではない。
【００５５】
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【００５６】
全ての温度は未修正である。
【００５７】
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は質量当量を意味し、「rac.」はラセミ性を意味し、「Ｖｏｌ．％」は容量％を意味し、「ｍ％」は質量％を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで表わされる濃度を示す。
【００５８】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【００５９】
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート，シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
【００６０】
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【００６１】
以下に使用される化合物は市場で入手できるか又は その製造は従来技術から公知であるか又は当業者に自明な方法で従来技術から導かれる。
【００６２】
一般的工程:
0.1 mmolのシクロヘキサン-1,4-ジアミンに、0.1 mmolの 酸クロライド（これは当業者に周知の方法によって対応するカルボン酸から製造された(表 1参照)）を、1.05当量トリエチルアミンの存在下で添加する。この混合物を12 時間 攪拌し、ついで1M 炭酸ナトリウム溶液を添加する。それぞれ3 ×2 ml ジクロロメタンで抽出し,そして溶剤を除去して、生成物が得られる。
【００６３】
例の最後の工程で使用されるカルボン酸を、表 1に示す。
表 1: 最後の合成工程で使用されるカルボン酸の例及び図解
【００６４】
【表１】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
選ばれた例は、比較的に大規模でも合成される。
例 118: 3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチル-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (350 mg)の非極性 ジアステレオ異性体を、220μＬのトリエチルアミン (1.05 モル当量) 及び触媒量の DMAP (約 5 mg) と共に 3.5 mlのジクロロメタン中に予め入れ, 2 ml のジクロロメタンに溶解した400 mgの 3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボニルクロライド (1.05 モル当量), を -10 ℃で滴加し、混合物を室温に加熱しながら一晩攪拌する。後処理のために, 混合物を氷冷しながら2-モル水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH > 10) にし, 有機相を分離し、水相をジクロロメタン (20 ml)で抽出し、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ, 濾過して、蒸発乾固させる。得られた粗生成物 (690 mg)を、シリカゲル (4.0 x 15 cm)上でメタノール/酢酸エチル (V:V = 1:1)を用いてクロマトグラフィー分離して、530 mg の3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの非極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを50 mlの 2-ブタノンに溶解させ、 21μＬの水及び150 μＬのクロロトリメチルシランの添加によって, ついで蒸発乾固させ、 10 mlの酢酸エチルと共に攪拌させて、対応する塩酸塩に一晩で移行させる (380 mg, Mp. 231 - 232 °C)。
【００７７】
例 119: 3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチル-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 118に記載したように、1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (350 mg)の極性 ジアステレオ異性体を、400 mgの3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボニルクロライド と反応させ、同様な方法で処理する。得られた粗生成物 (590 mg) を、シリカゲル (4.0 x 15 cm)上で酢酸エチル/n-ヘキサン/メタノール (V:V = 1:1:1)を用いてクロマトグラフィー分離する。440 mg の3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの極性 ジアステレオ異性体 が得られ、これを90 mlの 2-ブタノンに溶解させ, 17 μＬの水及び120μＬの クロロトリメチルシランの添加によって対応する塩酸塩 (460 mgの白色固体, 融点209 - 211℃)に変換する。
【００７８】
例 120: 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
650 mgのN,N-ジメチル-1-フェニルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物に、5 mlのDMFに溶解した600 mgの 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量), 460 μＬのN,N-ジイソプロピルカルボジイミド (DIC, 1 モル当量) 及び 400μｇの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt, 1 モル当量)を、0℃で攪拌しながら添加する。この温度で３時間後,室温に加熱しながら混合物を引き続き一晩攪拌する。後処理のために, 1-モル炭酸ナトリウム溶液を添加し (pH ＞ 10) 、ついで粗生成物 を酢酸エチル/THF (V:V = 1:1)で抽出, 硫酸ナトリウムを介して引き続き乾燥、蒸発して単離する。シリカゲル (3.0 ×18 cm)上で100 mlのジエチルエーテルで、ついで350 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)を用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画 547 mg を20 mlの2-ブタノン 及び10 ml 酢酸エチルに溶解させ、 24.4 μＬの水 , 172 μＬのクロロトリメチルシラン及び10 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に変換する (210 mgの 白色固体, 融点245 - 247 ℃).
例 121: 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 238 mgの5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを5 ml の2-ブタノン及び5 mlの酢酸エチルに溶解させ、10.6 μＬの水 , 75μＬのクロロトリメチルシラン及び10 mlのジイソプロピルエーテル の添加によって対応する塩酸塩に変換する (165 mgの 白色固体)。
【００７９】
例 122: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例120に記載したように, 700 mgの1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を810 mgの 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量) と反応させて、粗生成物 (1.86 g)を単離する。シリカゲル (3.0 x 19 cm)上で175 mlのジエチルエーテルで、ついで250 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)、250 ml ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 1:1) 及び100 ml メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画 950 mg を25 ml の2-ブタノン及び25 mlの酢酸エチルに溶解させて、35 μＬの水 , 246μＬのクロロトリメチルシラン及び25 mlのジイソプロピルエーテルの添加によって、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの非極性ジアステレオ異性体 の対応する塩酸塩(263 mgの白色固体, 融点 248 - 250℃)に変換する。
【００８０】
例 123: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 122に記載したように, 448 mgの 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを15 mlの 2-ブタノン, 15 mlの 酢酸エチル及び2 mlの メタノールに溶解させ, 16.5 μＬの水 , 116 μＬの クロロトリメチルシラン 及び25 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって対応する塩酸塩に変換する(364 mgの 白色固体, 融点246 - 248℃)。
【００８１】
例 124: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 650 mgの N,N-ジメチル-1-フェニルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を、810 mgの3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量)と反応させて、粗生成物 (1.92 g)を単離する。シリカゲル (3.0 ×19 cm)上で175 mlのジエチルエーテルで、ついで250 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)、250 mlの ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 1:1) 及び100 mlの メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画 1.10 g を15 mlの 2-ブタノン及び15 mlの 酢酸エチルに溶解させ、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェノキシシクロヘキシル)アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に、42μＬの水 , 296μＬのクロロトリメチルシラン 及び25 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって変換する (311 mgの 白色固体)。
【００８２】
例 125: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 124に記載したように, 341 mgの 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを10 mlの 2-ブタノン, 10 mlの 酢酸エチル及び2 mlのメタノールに溶解させて、13 μＬの水 , 92μＬのクロロトリメチルシラン 及び25 mlのジイソプロピルエーテルの添加によって 0 ℃で対応する塩酸塩に変換する (292 mgの 白色固体)。
【００８３】
例 126: 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 700 mgの1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を600 mgの 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量)と反応させて、粗生成物を単離する。シリカゲル (3.0 ×19 cm)上で175 mlのジエチルエーテルで、ついで250 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)、250 mlの ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 1:1) 及び200 mlの メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画775 mg を10 mlの 2-ブタノン及び10 mlの 酢酸エチルに溶解させ、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に、33 μＬの水 及び233μＬのクロロトリメチルシランの添加によって変換する (423 mgの 白色固体, 融点256 - 259 ℃)。
【００８４】
例 127: 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 650 mgのN,N-ジメチル-1-フェニルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を、600 mgの 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量)と反応させて、粗生成物を単離する。シリカゲル (3.0 ×18 cm)上で100 mlの ジエチルエーテル、ついで350 mlの ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)を用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画560 mg を、20 mlの 2-ブタノン及び10 mlの 酢酸エチルに溶解させ、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に、25 μＬの水及び176 μＬのクロロトリメチルシランの添加によって変換する(372 mgの 白色固体, 融点220 - 224℃)。
【００８５】
例 128: 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 127に記載したように, 190 mgの 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの極性 ジアステレオ異性体も得られる。これを10 mlの 2-ブタノン及び5 mlの 酢酸エチルを溶解させて、8.5μＬの水 , 60μＬのクロロトリメチルシラン及び10 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって対応する塩酸塩に変換する(135 mgの 白色固体, 融点243 - 245℃)。
【００８６】
本発明の化合物の有効性試験
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン／オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン／オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び1 mM EDTA中でそれぞれ200μlの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20μgを用いて実施する。ORL-1-レセプターへの結合は、それぞれ1mgのWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1μMでナノモル Ki-値としてか又は％阻害率として記載する。
【００８７】
μ-結合の測定
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプターmembran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μlで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部ずつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-％置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
【００８８】
セロトニン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【００８９】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【００９０】
ノルアドレナリン 再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【００９１】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【００９２】
つぎの結合データを例にしたがって測定した:
【００９３】
【表３】
【００９４】
【００９５】
本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の非経口溶液
本発明による置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（この場合例1による）38 g を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, その製造方法, この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルヒネのような古典的μ-オピオイドは強い苦痛ないし極めて強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしμ-オピオイドレセプターに加えて、別のオピオイドレセプター, 特にORL1 レセプターも影響を与える場合が, 有利である。というのは純粋なμ-オピオイドが所望されない副作用, たとえば便秘及び 呼吸障害も有し、しかもまた依存症に至らしめるからである。オピオイドレセプター δ, κ及びORL1はまた苦痛の状態に関与する (非特許文献1)。
【０００４】
セロトニン及び(又は)ノルアドレナリン再取り込みの影響が、オピオイドの作用及び副作用に有利に作用しうることも公知である (たとえば：トラマドール, 非特許文献2)。
【０００５】
更にORL-1-レセプターは、別の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に関与する。これに学習及び記憶形成（非特許文献3）、聴力（非特許文献4）並びに非常に多くの別の過程が含まれる。Calo 等 (非特許文献5)の概要に、ORL-1-レセプターがその役割を果たすか又は高い確率でその役割を果たすことができる適応症又は生物学的事象に関する概観が記載されている。特に次のものが挙げられる：痛覚麻痺、食物摂取の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルヒネに影響、炎症現象の治療、モルヒネの中毒ポテンシャルの軽減、抗不安、運動活性の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタマート、セロトニン及びドパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸管運動（下痢）、気道の弛緩作用、利尿反射（尿失禁）。さらに、食欲不振薬、鎮痛薬（オピオイドと共に投与することも）又は向知性薬（Nootropika）としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論されている。
【０００６】
ORL1 レセプターとの親和性を有する構造上関連する化合物は、公知技術 (特許文献1)から公知である。ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みへの影響は、このような種類の構造に関して以前に開示されなかった。
【特許文献１】国際特許出願公開（WO）第02090317号公報
【非特許文献１】Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid レセプターs, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002。
【非特許文献２】Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002
【非特許文献３】Manabe等, Nature, 394,1997, p.577-581
【非特許文献４】Nishi等、EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864
【非特許文献５】Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、オピオイドレセプター系に作用し、それにより特に医薬にとって当該技術水準によればこれらの系と関連している多様な疾患の治療に、又は前記の適応症での使用に適する有効物質を提供することである。更にこの化合物は,ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みに影響を与えなければならない。
【０００８】
したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式 I,
【０００９】
【化１】
【００１０】
｛式中、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; C1-5アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1 及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10 はH; C1-5アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C(O)フェニル,C(O)ヘテロアリール, C(O)C1-5 アルキル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
A は、ヘテロアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
B は、(CH2)m（式中、m = 0, 1）; SO2, O, S, C(O), C(S)を示し、
R4 は、ヘテロアリール又はアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）, 又はC1-3 アルキル鎖を介して結合しているヘテロアリール 又は アリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体である。
【００１１】
本発明の化合物は、μ- レセプター 及びORL-1- レセプターへの良好な結合を示すが, その他のオピオイドレセプターにも良好な結合を示す。本発明者は、驚くべきことにこれらの化合物がノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みの良好な阻害剤であることも見出した。したがってこれらは鬱病及び(又は) 過食及び(又は) 拒食症及び(又は)カタレプシーの治療に及び(又は)抗不安に及び(又は) 覚醒及び(又は)やる気の増加にも適する。
【００１２】
用語"C1-5-アルキル" 及び"C1-3-アルキル" は、本発明の範囲において非環式の飽和及び不飽和の、1, 2, 3, 4 又は 5 個のC-原子又は1, 2 又は 3 個のC-原子を有する炭化水素残基（分枝状又は非分枝状及び置換されていないか又は１回以上置換されていてよい）, すなわちC1-5-アルカニル, C2-5-アルケニル 及び C2-5-アルキニル又はC1-3-アルカニル, C2-3-アルケニル及びC2-3-アルキニルを含む。その際、アルケニルは少なくとも１個のC-C-二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも１個の C-C-三重結合を有する。アルキルはメチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sec.-ブチル, tert.-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, エチレニル (ビニル), エチニル, プロペニル (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), プロピニル (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-ジメチルエチル, 1,1-ジメチルプロピル, ブテニル, ブチニル, ペンテニル及びペンチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１３】
用語“シクロアルキル“ 又は "C3-8-シクロアルキル" は、本発明の目的に関して3, 4, 5, 6, 7 又は 8 個の炭素原子を有する環状炭化水素を意味し、この際この炭化水素は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない), 置換されていないか又は １回以上置換されていてよい。シクロアルキルに関して、この概念は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない) シクロアルキルを含み、この基中で１又は２個の炭素原子がヘテロ原子S, N 又は O によって置換されている。C3-8-シクロアルキルは,シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル及び シクロオクテニル, しかもまたテトラヒドロピラニル, ジオキサニル, ジオキソラニル, モルホリニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリノニル及びピロリジニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１４】
表現(CH2)3-6は、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- を意味する。
【００１５】
用語 "アリール" は、本発明の範囲において、環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有する炭素環状環系、特にフェニル類, ナフチル類及びフェナントレニル類, フルオロアンスレニル類, フルオレニル類, ランダニル類及びテトラリニル類を意味する。アリール-基は、その他の飽和, (一部)不飽和又は芳香族環系として縮合することができる。各アリール-基は置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、この際アリール-置換基は同一か又は異なって、アリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。フェニル- 又はナフチル-基が特に好ましい。
【００１６】
用語"ヘテロアリール" は、少なくとも1種, 場合により2, 3, 4 又は 5種のヘテロ原子を含む5-, 6- 又は 7-員の環状芳香族基を意味し、この際ヘテロ原子は同一か又は異なり、そしてヘテロ環は置換されていないか又は1回以上置換されていてよい; ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なって、ヘテロアリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。ヘテロ環は二環状又は多環状系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は窒素, 酸素及び硫黄である。ピロリル, インドリル, フリル(フラニル), ベンゾフラニル, チエニル(チオフェニル), ベンゾチエニル, ベンゾチアゾジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル, フタラジニル, ピラゾリル, イミダゾリル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリジニル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, ピラニル, インダゾリル, プリニル, インドリジニル, キノリニル, イソキノリニル, イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キナゾリニル, カルバゾリル, フェナジニル, フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この際一般構造式Iで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基の各任意の及び可能な環構成員を介して行うことができる。
【００１７】
"アルキル" に関連して、本発明の範囲において“置換された”という用語は、F, CI, Br, I, -CN, =O, =S, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NH(C=O)アルキル, NH(C=O)アリール, NO2, SH, S-アルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6-アルキル アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, SO-アルキル, SO2-アルキル, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6 アルキル)2, シクロアルキル, アリール 又は ヘテロアリールによって１個以上の水素基が置換されることを意味し, この際“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回、たとえば２又は３回置換されている基を意味し、たとえば３回、たとえばCF3又は-CH2CF3の場合のように同一のＣ−原子が置換されている基、あるいは-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合のように異なる位置で置換されている基を意味する。多数回置換は同一置換基又は異なる置換基によって行うことができる。場合により置換基それ自体が置換されていてもよい;したがって、-Oアルキルは特に-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHも含む。
【００１８】
"アリール", "ヘテロアリール" 並びに "シクロアルキル" に関して、本発明の範囲において、 "1回以上置換されている" なる用語は環系の水素原子1個以上が、F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NO2, SH, S-アルキル, S-シクロアルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-シクロアルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)-C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6 アルキル-アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, S(O)-アルキル, S(O)-アリール, SO2-アルキル, SO2-アリール, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S;
【００１９】
; アルキル, シクロアルキル, アリール 及び(又は)ヘテロアリールによって、１種の原子又は場合により種々の原子(この際置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい)で、1回以上, たとえば ２-, ３- ４- 又は ５回置換されることを意味する; その際多数回置換は同一か又は異なる置換基によって行われる。
【００２０】
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電されて、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン交換作用を経て錯化された錯体を含むと解される。この用語（及びこれは本発明の好ましい実施態様でもある）は、生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及び、アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸と又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
【００２１】
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、リン酸、マレイン酸、マロン酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩,クエン酸塩及び半クエン酸塩（ヘミシトラート）が特に好ましい。
【００２２】
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩及びクエン酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。
【００２３】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまた（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２４】
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたアンモニウム塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２５】
本発明による置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体の好ましい実施態様に対して、R1 及びR2 は相互に無関係にH; C1-5アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）;
又は 基 R1及びR2 環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 又は (CH2)3-6
（式中、R10 がH; C1-5アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。）
を示す。
【００２６】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（式中、R1 及びR2 は、相互に無関係にCH3 又は Hを示すか（但しR1及びR2 は同時にHを示さない）,又はR1及びR2 がCH2CH2OCH2CH2, (CH2)4, (CH2)5 又は (CH2)6を示す。）が、特に好ましい。
【００２７】
また、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、R3 は、シクロペンチル、, シクロヘキシル, フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているC5-6 シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R3 はフェニル, フリル, チオフェニル, ナフチル, ベンジル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル 又は ベンゾチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, フリル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝が好ましい。
【００２８】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、R3 は、フェニル, フェネチル, チオフェニル, ピリジル 又は ベンジル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）,特に好ましくは4-メチルベンジル, 2-メチルベンジル, 3-クロロベンジル, 4-クロロベンジル, 2-クロロベンジル, 4-フルオロベンジル, 3-フルオロベンジル, 3-メチルベンジル, 2-フルオロベンジル, ベンジル, フェネチル, フェニル, ピリジル, チオフェニル又は3-フルオロフェニルを示す。｝が好ましい。
【００２９】
また、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、 A は、ピロリル, チオフェニル, フラニル, ピラゾリル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, ピリジニル, ピリミジニル, ピラジニル, トリアジニル, インドリル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, プリニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾチアジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル又はカルバゾリル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝が好ましい。
【００３０】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, （式中、Aは、ピリジル, チオフェニル, ピラゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, イソオキサゾリル, チアゾリル又はフラニルを示す。）が特に好ましい。
【００３１】
更に、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（式中、 Bは(CH2)m（式中、m = 0, 1）; SO2, O, Sを示す。）が好ましい。
【００３２】
更に、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体｛式中、R4 は、フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, トリアジニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, カルバゾール, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; 飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニルそれぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている｝を示し、
特に
R4は、フェニル, ベンジル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, イソキノリニル, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;ベンジル 又は フェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝
が好ましい。
【００３３】
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, ｛式中、R4 は、フェニル, ピラゾリル 又は チオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝が特に好ましい。
【００３４】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド
2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アセトアミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-(チオフェン-2-スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
2-フェノキシ-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-モルホリン-4-イル-フェニル-シクロヘキシル)-アミド
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチルベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-ベンジル-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェノキシシクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
を含む群からなる、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体が最も好ましい。
【００３５】
本発明の物質は、たとえば様々な疾患に関連して問題となるORL-1-レセプターに作用し, それゆえこれは医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体, 並びに場合により適当な添加物及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬である。
【００３６】
本発明の医薬は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体と共に、場合により適当な添加剤及び（又は） 助剤、たとえばまた担体材料, 増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤/スプレープラスター（Spruehpflaster）又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明のシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を遅延された状態で遊離することができる。本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を非経口長期デポ形態、たとえばインプラント又は埋め込まれたポンプの形でも使用することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
【００３７】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を、通常 0,00005〜50 mg/kg, 好ましくは0,001 〜0,5 mg/kg投与することができる。
【００３８】
本発明の医薬の前記形態のすべてに対して、この医薬が少なくとも１種の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が更に別の有効物質, 特にオピオイド, 好ましくは強いオピオイド, 特にモルヒネ, 又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含む場合、特に好ましい。
【００３９】
医薬の好ましい形態で、 含まれる本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する。
【００４０】
ORL-1-レセプター、しかもまたその他のオピオイドレセプターは特に苦痛発生で確認される。したがって本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を苦痛, 特に急性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用することができる。
【００４１】
したがって本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を苦痛, 特に急性、内臓性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。
【００４２】
本発明は、また本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般性認知機能障害(general cognitive dysfunction)、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は)潜在的中毒の軽減用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００４３】
その際、使用される本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する場合、前記使用方法のうちの１つにおいて好ましいといえる。
【００４４】
本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって苦痛、特に慢性苦痛の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類又はヒトを、特に上記適応症の１つで、治療する方法にある。
【００４５】
本発明の別の対象は、次の記載及び実施例に記載されている様に本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体を製造する方法である。
【００４６】
基 R01 及びR02 は、式Iで表わされる本発明の化合物におけるR1及びR2に記載の意味を有し, そして更に相互に無関係に保護基を示すことができる。 残りの基は、式Iで示した意味を有する:
【００４７】
【化２】
【００４８】
Z = OH, Cl, 活性エステル
本発明のシクロヘキサン-1,4-ジアミンを製造するために、 当業者に周知のアミドの種々の製造方法が、基本的に適する。
【００４９】
本発明の方法は、置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミン（この製造方法は文献 (WO 02090317)から公知である。）を, 無水物, カルボン酸又は好ましくは活性化されたその同族体, 特にその酸ハライド又はその活性エステルと結合させ, ついでこれを本発明の化合物に変換することに基づく。
【００５０】
無水物との反応は、極性又は非極性非プロトン性溶剤、たとえばDMF, DMSO, ジエチルエーテル, ジイソプロピルエーテル, THF, トルエン, ジクロロメタン又はアセトニトリル中で-20 〜+110℃, 好ましくは-10 〜+40 ℃の温度で行うのが好ましい。
【００５１】
酸クロライドとの反応の場合, 有機又は無機助剤塩基、好ましくは第三アミン、たとえばトリエチルアミン, ジイソプロピルアミン又はDMAPが添加された、極性又は非極性 非プロトン性溶剤を同様に使用する。このようなアミンの他に, たとえばピリジンも塩基として及び溶剤として適する。酸クロライドをアミンと、-10〜+40 ℃でジクロロメタン又はクロロホルム中でトリエチルアミン又はピリジン及び場合により触媒量のDMAPの存在下に反応させるのが好ましい。
【００５２】
カルボン酸官能基とアミンの反応に対して, 当業者に周知のアミドの製造方法の全範囲を使用することができる。有機又は無機脱水剤、たとえば分子ふるい, 硫酸マグネシウム, 硫酸又はカルボジイミド類、たとえばDCC 又は DIC, （後者は場合により HOBtの存在下で）を使用するのが有利である。これらの反応を、極性 又は 非極性 非プロトン性溶剤 中で-20〜+110 ℃, 好ましくは-10〜 + 40 ℃の温度でも実施するのが好ましい。
【００５３】
保護基を場合によりついで離脱する。
【実施例】
【００５４】
次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであって、一般的な発明思想を制限するものではない。
【００５５】
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【００５６】
全ての温度は未修正である。
【００５７】
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は質量当量を意味し、「rac.」はラセミ性を意味し、「Ｖｏｌ．％」は容量％を意味し、「ｍ％」は質量％を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで表わされる濃度を示す。
【００５８】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【００５９】
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート，シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
【００６０】
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【００６１】
以下に使用される化合物は市場で入手できるか又は その製造は従来技術から公知であるか又は当業者に自明な方法で従来技術から導かれる。
【００６２】
一般的工程:
0.1 mmolのシクロヘキサン-1,4-ジアミンに、0.1 mmolの 酸クロライド（これは当業者に周知の方法によって対応するカルボン酸から製造された(表 1参照)）を、1.05当量トリエチルアミンの存在下で添加する。この混合物を12 時間 攪拌し、ついで1M 炭酸ナトリウム溶液を添加する。それぞれ3 ×2 ml ジクロロメタンで抽出し,そして溶剤を除去して、生成物が得られる。
【００６３】
例の最後の工程で使用されるカルボン酸を、表 1に示す。
表 1: 最後の合成工程で使用されるカルボン酸の例及び図解
【００６４】
【表１】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
選ばれた例は、比較的に大規模でも合成される。
例 118: 3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチル-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (350 mg)の非極性 ジアステレオ異性体を、220μＬのトリエチルアミン (1.05 モル当量) 及び触媒量の DMAP (約 5 mg) と共に 3.5 mlのジクロロメタン中に予め入れ, 2 ml のジクロロメタンに溶解した400 mgの 3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボニルクロライド (1.05 モル当量), を -10 ℃で滴加し、混合物を室温に加熱しながら一晩攪拌する。後処理のために, 混合物を氷冷しながら2-モル水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH > 10) にし, 有機相を分離し、水相をジクロロメタン (20 ml)で抽出し、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ, 濾過して、蒸発乾固させる。得られた粗生成物 (690 mg)を、シリカゲル (4.0 x 15 cm)上でメタノール/酢酸エチル (V:V = 1:1)を用いてクロマトグラフィー分離して、530 mg の3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの非極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを50 mlの 2-ブタノンに溶解させ、 21μＬの水及び150 μＬのクロロトリメチルシランの添加によって, ついで蒸発乾固させ、 10 mlの酢酸エチルと共に攪拌させて、対応する塩酸塩に一晩で移行させる (380 mg, Mp. 231 - 232 °C)。
【００７７】
例 119: 3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチル-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 118に記載したように、1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン (350 mg)の極性 ジアステレオ異性体を、400 mgの3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボニルクロライド と反応させ、同様な方法で処理する。得られた粗生成物 (590 mg) を、シリカゲル (4.0 x 15 cm)上で酢酸エチル/n-ヘキサン/メタノール (V:V = 1:1:1)を用いてクロマトグラフィー分離する。440 mg の3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの極性 ジアステレオ異性体 が得られ、これを90 mlの 2-ブタノンに溶解させ, 17 μＬの水及び120μＬの クロロトリメチルシランの添加によって対応する塩酸塩 (460 mgの白色固体, 融点209 - 211℃)に変換する。
【００７８】
例 120: 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
650 mgのN,N-ジメチル-1-フェニルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物に、5 mlのDMFに溶解した600 mgの 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量), 460 μＬのN,N-ジイソプロピルカルボジイミド (DIC, 1 モル当量) 及び 400μｇの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt, 1 モル当量)を、0℃で攪拌しながら添加する。この温度で３時間後,室温に加熱しながら混合物を引き続き一晩攪拌する。後処理のために, 1-モル炭酸ナトリウム溶液を添加し (pH ＞ 10) 、ついで粗生成物 を酢酸エチル/THF (V:V = 1:1)で抽出, 硫酸ナトリウムを介して引き続き乾燥、蒸発して単離する。シリカゲル (3.0 ×18 cm)上で100 mlのジエチルエーテルで、ついで350 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)を用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画 547 mg を20 mlの2-ブタノン 及び10 ml 酢酸エチルに溶解させ、 24.4 μＬの水 , 172 μＬのクロロトリメチルシラン及び10 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に変換する (210 mgの 白色固体, 融点245 - 247 ℃).
例 121: 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 238 mgの5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを5 ml の2-ブタノン及び5 mlの酢酸エチルに溶解させ、10.6 μＬの水 , 75μＬのクロロトリメチルシラン及び10 mlのジイソプロピルエーテル の添加によって対応する塩酸塩に変換する (165 mgの 白色固体)。
【００７９】
例 122: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例120に記載したように, 700 mgの1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を810 mgの 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量) と反応させて、粗生成物 (1.86 g)を単離する。シリカゲル (3.0 x 19 cm)上で175 mlのジエチルエーテルで、ついで250 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)、250 ml ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 1:1) 及び100 ml メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画 950 mg を25 ml の2-ブタノン及び25 mlの酢酸エチルに溶解させて、35 μＬの水 , 246μＬのクロロトリメチルシラン及び25 mlのジイソプロピルエーテルの添加によって、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの非極性ジアステレオ異性体 の対応する塩酸塩(263 mgの白色固体, 融点 248 - 250℃)に変換する。
【００８０】
例 123: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 122に記載したように, 448 mgの 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを15 mlの 2-ブタノン, 15 mlの 酢酸エチル及び2 mlの メタノールに溶解させ, 16.5 μＬの水 , 116 μＬの クロロトリメチルシラン 及び25 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって対応する塩酸塩に変換する(364 mgの 白色固体, 融点246 - 248℃)。
【００８１】
例 124: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 650 mgの N,N-ジメチル-1-フェニルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を、810 mgの3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量)と反応させて、粗生成物 (1.92 g)を単離する。シリカゲル (3.0 ×19 cm)上で175 mlのジエチルエーテルで、ついで250 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)、250 mlの ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 1:1) 及び100 mlの メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画 1.10 g を15 mlの 2-ブタノン及び15 mlの 酢酸エチルに溶解させ、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェノキシシクロヘキシル)アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に、42μＬの水 , 296μＬのクロロトリメチルシラン 及び25 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって変換する (311 mgの 白色固体)。
【００８２】
例 125: 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 124に記載したように, 341 mgの 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの極性 ジアステレオ異性体が得られる。これを10 mlの 2-ブタノン, 10 mlの 酢酸エチル及び2 mlのメタノールに溶解させて、13 μＬの水 , 92μＬのクロロトリメチルシラン 及び25 mlのジイソプロピルエーテルの添加によって 0 ℃で対応する塩酸塩に変換する (292 mgの 白色固体)。
【００８３】
例 126: 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 700 mgの1-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を600 mgの 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量)と反応させて、粗生成物を単離する。シリカゲル (3.0 ×19 cm)上で175 mlのジエチルエーテルで、ついで250 mlのジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)、250 mlの ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 1:1) 及び200 mlの メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画775 mg を10 mlの 2-ブタノン及び10 mlの 酢酸エチルに溶解させ、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に、33 μＬの水 及び233μＬのクロロトリメチルシランの添加によって変換する (423 mgの 白色固体, 融点256 - 259 ℃)。
【００８４】
例 127: 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
例 120に記載したように, 650 mgのN,N-ジメチル-1-フェニルシクロヘキサン-1,4-ジアミンのシス-トランス混合物を、600 mgの 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (1 モル当量)と反応させて、粗生成物を単離する。シリカゲル (3.0 ×18 cm)上で100 mlの ジエチルエーテル、ついで350 mlの ジエチルエーテル/メタノール (V:V = 2:1)を用いてカラムクロマトグラフィー分離後に得られた主分画560 mg を、20 mlの 2-ブタノン及び10 mlの 酢酸エチルに溶解させ、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの非極性 ジアステレオ異性体の対応する塩酸塩に、25 μＬの水及び176 μＬのクロロトリメチルシランの添加によって変換する(372 mgの 白色固体, 融点220 - 224℃)。
【００８５】
例 128: 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 127に記載したように, 190 mgの 5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アミドの極性 ジアステレオ異性体も得られる。これを10 mlの 2-ブタノン及び5 mlの 酢酸エチルを溶解させて、8.5μＬの水 , 60μＬのクロロトリメチルシラン及び10 mlの ジイソプロピルエーテルの添加によって対応する塩酸塩に変換する(135 mgの 白色固体, 融点243 - 245℃)。
【００８６】
本発明の化合物の有効性試験
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン／オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン／オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び1 mM EDTA中でそれぞれ200μlの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20μgを用いて実施する。ORL-1-レセプターへの結合は、それぞれ1mgのWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1μMでナノモル Ki-値としてか又は％阻害率として記載する。
【００８７】
μ-結合の測定
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプターmembran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μlで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部ずつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-％置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
【００８８】
セロトニン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【００８９】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【００９０】
ノルアドレナリン 再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【００９１】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【００９２】
つぎの結合データを例にしたがって測定した:
【００９３】
【表３】
【００９４】
【００９５】
本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の非経口溶液
本発明による置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（この場合例1による）38 g を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式Ｉ
【化１】
Ｉ
｛式中、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10はH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C(O)フェニル,C(O)ヘテロアリール, C(O)C1-5 アルキル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
A は、ヘテロアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
B は、(CH2)m（式中、m = 0, 1）;SO2, O, S, C(O), C(S)を示し、
R4は、ヘテロアリール又はアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）, 又はC1-3 アルキル鎖を介して結合しているヘテロアリール 又は アリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項２】
R1及びR2が、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）;
又は 基 R1及びR2環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
（式中、R10はH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。）
を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項３】
R1及びR2 が、相互に無関係にCH3又はHを示すか（但しR1及びR2 は同時にHを示さない）,又はR1及びR2がCH2CH2OCH2CH2, (CH2)4, (CH2)5 又は (CH2)6を示す、請求項1又は2記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項４】
R3がシクロペンチル、, シクロヘキシル, フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているC5-6 シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R3がフェニル, フリル, チオフェニル, ナフチル, ベンジル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル 又は ベンゾチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, フリル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、請求項1 〜3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項５】
R3がフェニル, フェネチル, チオフェニル, ピリジル 又は ベンジル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示す, 請求項1〜4のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項６】
R3が4-メチルベンジル, 2-メチルベンジル, 3-クロロベンジル, 4-クロロベンジル, 2-クロロベンジル, 4-フルオロベンジル, 3-フルオロベンジル, 3-メチルベンジル, 2-フルオロベンジル, ベンジル, フェネチル, フェニル, ピリジル, チオフェニル又は3-フルオロフェニルを示す、請求項1〜4のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項７】
A が、ピロリル, チオフェニル, フラニル, ピラゾリル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, ピリジニル, ピリミジニル, ピラジニル, トリアジニル, インドリル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, プリニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾチアジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル又はカルバゾリル（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、請求項1〜6のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項８】
A が、ピリジル, チオフェニル, ピラゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, イソオキサゾリル, チアゾリル又はフラニルを示す、請求項1〜6のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項９】
B が、(CH2)m （式中、m = 0, 1）; SO2, O, Sを示す、請求項1〜8のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項１０】
R4が、フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, トリアジニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, カルバゾール, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; 飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニルそれぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R4が、フェニル, ベンジル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, イソキノリニル, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;ベンジル 又は フェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、
請求項1〜9のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項１１】
R4が、フェニル, ピラゾリル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、 請求項1〜9のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項１２】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド、
2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アセトアミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-(チオフェン-2-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
2-フェノキシ-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド、
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-モルホリン-4-イル-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチルベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
N-(4-ベンジル-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体、
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェノキシシクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体 、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体 、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体及び
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
を含む群からなる、請求項1〜11のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項１３】
置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミンを一般式II
【化２】
で表わされるカルボン酸と、カップリング試薬の添加下に又はカルボン酸成分の活性化によって, 特に酸クロライドの生成によって結合させる、請求項1〜12のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体の製造方法。
【請求項１４】
場合により、そのラセミ化合物、任意の混合割合でのその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、その酸又はその塩基の形にあるか、又はその塩の形にある、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にあるか、又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項 1〜12のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体少なくとも１種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含む医薬。
【請求項１５】
場合により、そのラセミ化合物、任意の混合割合でのその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、その酸又はその塩基の形にあるか、又はその塩の形にある、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にあるか、又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項 1〜12のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を苦痛、特に急性、神経障害性あるいは慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１６】
請求項 1〜12のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、カタレプシー、全般性認知機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は)潜在的中毒の軽減用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式Ｉ
【化１】
Ｉ
｛式中、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10はH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C(O)フェニル,C(O)ヘテロアリール, C(O)C1-5 アルキル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
A は、ヘテロアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
B は、(CH2)m（式中、m = 0, 1）;SO2, O, S, C(O), C(S)を示し、
R4は、ヘテロアリール又はアリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）, 又はC1-3 アルキル鎖を介して結合しているヘテロアリール 又は アリール（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項２】
R1及びR2が、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）;
又は 基 R1及びR2環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
（式中、R10はH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。）
を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項３】
R1及びR2 が、相互に無関係にCH3又はHを示すか（但しR1及びR2 は同時にHを示さない）,又はR1及びR2がCH2CH2OCH2CH2, (CH2)4, (CH2)5 又は (CH2)6を示す、請求項1又は2記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項４】
R3がシクロペンチル、, シクロヘキシル, フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているC5-6 シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R3がフェニル, フリル, チオフェニル, ナフチル, ベンジル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル 又は ベンゾチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, フリル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、請求項1 〜3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項５】
R3がフェニル, フェネチル, チオフェニル, ピリジル 又は ベンジル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示す, 請求項1〜4のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項６】
R3が4-メチルベンジル, 2-メチルベンジル, 3-クロロベンジル, 4-クロロベンジル, 2-クロロベンジル, 4-フルオロベンジル, 3-フルオロベンジル, 3-メチルベンジル, 2-フルオロベンジル, ベンジル, フェネチル, フェニル, ピリジル, チオフェニル又は3-フルオロフェニルを示す、請求項1〜4のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項７】
A が、ピロリル, チオフェニル, フラニル, ピラゾリル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, ピリジニル, ピリミジニル, ピラジニル, トリアジニル, インドリル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, プリニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾチアジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル又はカルバゾリル（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、請求項1〜6のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項８】
A が、ピリジル, チオフェニル, ピラゾリル, トリアゾリル, テトラヒドロイソオキサゾリル, イソオキサゾリル, チアゾリル又はフラニルを示す、請求項1〜6のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項９】
B が、(CH2)m （式中、m = 0, 1）; SO2, O, Sを示す、請求項1〜8のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項１０】
R4が、フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, トリアジニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, カルバゾール, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; 飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているフェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニルそれぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R4が、フェニル, ベンジル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, イソキノリニル, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;ベンジル 又は フェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、
請求項1〜9のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項１１】
R4が、フェニル, ピラゾリル又はチオフェニル（置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、 請求項1〜9のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体。
【請求項１２】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド、
2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アセトアミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-(チオフェン-2-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
2-フェノキシ-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ニコチンアミド、
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-モルホリン-4-イル-フェニル-シクロヘキシル)-アミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-アセトアミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチルベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
5-ベンジル-フラン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
N-(4-ベンジル-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ニコチンアミド、
5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド、
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド
N-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アミド、
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体、
3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロ-ヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェノキシシクロヘキシル)-アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体 、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体 、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体、
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体及び
5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体、
を含む群からなる、請求項1〜11のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体。
【請求項１３】
置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミンを一般式II
【化２】
で表わされるカルボン酸と、カップリング試薬の添加下に又はカルボン酸成分の活性化によって, 特に酸クロライドの生成によって結合させる、請求項1〜12のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体の製造方法。
【請求項１４】
場合により、そのラセミ化合物、任意の混合割合でのその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、その酸又はその塩基の形にあるか、又はその塩の形にある、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にあるか、又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項 1〜12のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体少なくとも１種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含む医薬。
【請求項１５】
場合により、そのラセミ化合物、任意の混合割合でのその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、その酸又はその塩基の形にあるか、又はその塩の形にある、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にあるか、又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項 1〜12のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を苦痛、特に急性、神経障害性あるいは慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１６】
請求項 1〜12のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、カタレプシー、全般性認知機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は)潜在的中毒の軽減用医薬の製造に使用する方法。
【公表番号】特表２００７−５３６３２１（Ｐ２００７−５３６３２１Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２０３１（Ｐ２００７−５１２０３１）
【出願日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０９７１
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０９７１
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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