レチノイン酸のアミノ、アミノ酸またはペプチド結合体
本発明は、しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のため、および／または表皮の肥厚化のためのレチノイル誘導体の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、レチノイン酸を有するアミノ、アミノ酸またはペプチド結合体と、それを含有する組成物とに関する。該組成物は、好ましくは局所用調製物、より好ましくは医薬品または化粧品配合物、特に化粧品配合物である。レチノイン酸のペプチド、アミノまたはアミノ酸結合体は、年齢またはストレスに関連する皮膚の老化の兆候を防止または処置できることが分かった。
【０００２】
人間の皮膚は、皮膚にその特徴的な外観を与える特定の通常の角化プロセスを受ける。しかしながら、自然のままの気候、風、光損傷、ならびに太陽、雨および雪により誘発される刺激などの偶然の要因または外部要因は、この通常の皮膚の状態を妨げ、粗さ、薄片（ｓｃａｌｅ）の形成（例えば、頭皮の上）、過剰の角質化、および同様の現象が現れる。さらに、皮膚の老化の過程で、特に皮膚の構造および機能の変化に反映される様々な兆候が現れる。これらの兆候の１つは、細い線および深いしわの出現であり、そのサイズおよび数は年齢とともに増大する。皮膚の微細なレリーフは均一でなくなり、異方性を有する。年齢と平行して、皮膚は内因性または外因性の妨害作用に対してより敏感になり、その結果、かゆみ、赤み、あるいは特に手および顔の領域では色素異常症による暗いしみももたらし得る。これらの望まれない兆候は、人の望ましくない年齢判断をもたらし得る。
【０００３】
化粧品調製物は、皮膚のケアに特に有用である。美容的な意味での皮膚のケアの１つの目的は、環境の影響（例えば、ＵＶ光、ほこり、化学物質、微生物）と、内因性物質（例えば、水分、天然脂質、電解質）の損失とに対するバリアとしての皮膚の自然の機能を強化または再構築することである。この機能が損なわれると、毒性またはアレルゲン性物質の再吸収の増大または微生物による攻撃が生じ、毒性またはアレルギー性の皮膚の反応を導き得る。
【０００４】
皮膚ケアのもう１つの目的は、毎日の洗浄で生じる皮膚による脂質および水分の損失を補償することである。これは、自然の再生能力が不十分な場合に特に重要である。
【０００５】
さらに、皮膚ケア製品は、環境の影響、特に太陽および風を防御し、皮膚の老化を遅延しなければならない。
【０００６】
最適化された皮膚バリア脂質合成と共に表皮を強化または肥厚化することは、皮膚のバリア能力を再構築することができ、従って、顕著な美容的価値を有する。低下した経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）は無傷の脂質バリアの兆候であり、これは、皮膚のしわの出現から防御するための最初の防衛線の役割も果たす。
【０００７】
しわと戦うもう１つの戦略は、真皮のコラーゲン合成を刺激することである。多数の退行性プロセスはコラーゲンマトリックスに作用し、そしてＵＶ放射、一般的な汚染および特定のタバコの煙のような外因性の要因または内因性の要因によって誘発されて、慢性または亜慢性の炎症をもたらす。破壊および／または修復効力の損傷は、より高密度で弾性の少ない真皮の微細構造をもたらし、これは次に、深いしわの形成に至る。コラーゲンまたは他の真皮の構造タンパク質の新規の合成を強化することは、存在するしわを少なくし、新しいしわの出現から防御するために価値のある治療であると考えられる。
【０００８】
老化防止用化粧品のために特に重要なのは、その規則的な代謝レベルを一定の有益なレベルに維持するために、皮膚細胞の老化を阻害することである。
【０００９】
ＤＥ２１０２５８６号明細書は、癌、前癌性病変、ざ瘡、乾癬、ならびに皮膚の角質化の増大および湿疹を含むその他の変化を治療するために、薬学的な局所使用のためのレチンアミドを開示する。美容的用途、特に年齢に関連する影響を防止および処置することは開示されていない。また、この文献は、レチノイン酸のペプチドまたはアミノ酸誘導体についても開示していない。
【００１０】
米国特許第４１０８８８０号明細書および米国特許第４１９０５９４号明細書は、サンフィルターとして使用するためのレチノイン酸のアミノ誘導体を開示する。この誘導体は動物実験が行われており、レチノイン酸と比較して代謝不活性であることが証明されている。アミノ酸またはペプチド結合体は言及されていない。
【００１１】
国際公開第９９／５０２４０号パンフレットは、癌およびざ瘡のような皮膚の障害によるしわおよびそばかすを処置するために、化粧品調製物のためのポリエトキシ化レチンアミドを開示する。この化合物は、良好な皮膚浸透を有することが試験されている。非酸素含有アミン、特に非エトキシアミン、ならびにアミノ酸およびペプチド結合体は言及されていない。
【００１２】
ＤＥ４０３２１８７号明細書は、粘膜の疾病の処置のために、レチノイン酸のシステイン結合体を開示する。美容的用途は開示されていない。
【００１３】
シェアリー（Ｓｈｅａｌｙ）らは、マウス白血病細胞およびヒト類表皮癌細胞におけるレチノイン酸のいくつかのアミノ酸結合体のインビトロの化学防御活性を発表した［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８年）、３１（１）、１９０−６］。健康な皮膚細胞は処置されていない。
【００１４】
国際公開第２００４０１０９６６号パンフレットおよび特開２００１−０３９９９７号明細書は、レチノイン酸の安定で水溶性のグルコースアミン誘導体を用いてしわを改善し、細胞を活性化するために化粧品配合物を提供する。この文献は、アミノ酸結合体またはアルキルアミノ誘導体を開示していない。
【００１５】
ＥＰ１２９７８３０号明細書は、オゾンによる組織の損傷を防止および処置するために様々なα−またはβ−アミノ酸誘導体を開示するが、この文献は、レチノイン酸とのアミドに関しては何も言っていない。
【００１６】
国際公開第００／１５１８８号パンフレットは、皮膚の外観の治癒、水和および改善のため、ならびに皮膚の老化の処置のために、特定のペプチドについて報告している。親油性を高めるために、Ｎ末端アミンは、炭素が２〜２２個の脂肪酸鎖を有すると仮定される。
【００１７】
ＥＰ０８６４５６３号明細書は、セラミドの生体模倣化合物を設計することによって皮膚および毛髪の保護のためのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用を開示する。セラミドは皮膚の脂質バリアに著しく寄与し、２つの長鎖脂肪酸を必要とし、そのうちの１つは、優先的に１６個よりも多い炭素原子を有する。この文献は、レチノイン酸のアミドを開示または請求していない。
【００１８】
ＥＰ１１５９９５２号明細書は、ヒドロキシプロリンまたはアシル化ヒドロキシプロリンを含有する化粧品を提案している。この文献は、レチノイン酸との結合体を開示していない。
【００１９】
米国特許第５４９２８９４号明細書は、皮膚のしわを処置するためにトリペプチドからヘキサペプチドまでを有する組成物を開示する。ペプチドは、任意で、Ｎ末端およびＣ末端において様々な置換パターンにより修飾することができる。レチノイン酸による修飾は開示されていない。
【００２０】
特定の皮膚美白用の酸と組み合わせたレチノールおよびその誘導体は、光で損傷された皮膚の修復、あるいはＵＶ光へさらされた後の皮膚への光損傷の防止において有用であることが知られており、例えば、国際公開第９４／０９７５６号パンフレットが参照される。
【００２１】
皮膚の老化の兆候を防止し、それと戦うため、そして皮膚の外観の改善するために様々な科学技術が存在するが、依然として、より有効な成分が要求されている。
【００２２】
本発明が解決すべき問題は、しわを処置および／または防止し、表皮を肥厚化し、そして皮脂の産生を調節するために特に有用な化合物、これらの化合物を含有する組成物、特に化粧品調製物の提供であるが、環境または他の外部の影響によるか、または年齢による皮膚の老化と共に観察される他の状態に対して有用な調製物の提供でもある。該化合物は、優れた活性を持たなければならない。
【００２３】
この問題は、しわを処置および／または防止し、そして表皮を肥厚化するためであるが、外部または環境の危険によって、あるいは皮膚の自然の老化によって生じ得る皮膚の老化の影響を改善するためにも、レチノイン酸のアルキルアミドおよびアミノ酸またはペプチド結合体が優れた活性を有するという思いがけない発見に基づいて解決される。これらの化合物のいくつかは、美容目的のために以前に使用されたことはなく、従って、美容効果を達成するためのこれらの化合物の使用は新規である。本発明の最も好ましい化合物は、それ自体が新規である。
【００２４】
従って、本発明は、しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のため、および／または表皮の肥厚化のための、一般式（Ｉ）
【化１７】
で表される化合物の使用を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３０−炭化水素基または残基
【化１８】
を表すか、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は、窒素原子に加えて炭素原子と、任意で、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１つまたは２つのさらなるへテロ原子とを含有し、そしてＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基によって非置換または置換され、上記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換されるか、あるいは、
ＮＲ１Ｒ２は、残基
【化１９】
を表し、式中、
【化２０】
は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で部分
【化２１】
（レチノイル部分）に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドは、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、
−Ｘ−は、−Ｏ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基または残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、
ＰＡＧは、ポリアルキレングリコールの残基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５〜８員飽和または不飽和複素環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換され、上記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である。
【００２５】
ＮＲ１Ｒ２が、残基
【化２２】
を表すか、あるいはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、残基
【化２３】
であるか、あるいはＲ１およびＲ２が環構造を形成し、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である式（Ｉ）の化合物は美容分野では使用されておらず、本発明は、美容効果を提供するためのこれらの化合物の使用も提供する。
【００２６】
ＮＲ１Ｒ２が、残基
【化２４】
を表すか、あるいはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、残基
【化２５】
であるか、あるいはＲ１およびＲ２が環構造を形成し、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置であるが、ただし残基ＮＲ１Ｒ２は単一の硫黄を含有するアミノ酸の残基ではない式（Ｉ）の化合物は新規の化合物であり、本発明は、これらの化合物およびそれを含有する化粧品組成物も提供する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜Ｃ３０炭化水素基は、好ましくはＣ１〜Ｃ２０−（より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−）アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−（より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６−）アルケニルまたはＣ２〜Ｃ２０−（より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６−）アルキニル基であり、これらの基はそれぞれ直鎖状でも分枝状でもよく、そして置換されていても置換されていなくてもよい。置換は、存在する場合には、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基により行われ、好ましくは、１、２または３個の置換基が存在する。また上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基によって中断されるのが好ましい。アルケニル基は、好ましくは５個以下の二重結合、最も好ましくは１、２または３個の二重結合を含む。アルキニル基は、好ましくは５個以下の三重結合、より好ましくは、１、２または３個の三重結合を含む。三重結合に加えて、アルキニル基は二重結合も含有することができ、このような二重結合が存在する場合、好ましくは１、２または３個の二重結合が存在する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１６−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル基であり、これらの基はそれぞれ直鎖状でも分枝状でもよく、そして置換されていても置換されていなくてもよい。置換は、存在する場合には、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基により行われ、好ましくは、１、２または３個の置換基が存在する。また上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基によって中断されるのが好ましい。アルケニル基は、好ましくは３個以下の二重結合、最も好ましくは１または２個の二重結合を含む。アルキニル基は、好ましくは３個以下の三重結合、より好ましくは、１または２個の三重結合を含む。三重結合に加えて、アルキニル基は二重結合も含有することができ、このような二重結合が存在する場合、好ましくは１または２個の二重結合が存在する。
【００２９】
残基Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員環を形成する実施形態において、この環は、好ましくは５または６員環である。環は、窒素原子に加えて任意で、１または２個のさらなるへテロ原子、好ましくは１個のさらなるへテロ原子を含有する。さらなるへテロ原子は窒素、酸素または硫黄であり、好ましくは窒素または酸素であり、最も好ましくは酸素である。環は飽和または不飽和であり、環が不飽和であれば、好ましくは１または２個の二重結合、より好ましくは１個の二重結合を含有するか、あるいは芳香族不飽和を含有する。最も好ましくは、環はモルホリノ環である。環は置換されていなくても置換されていてもよく、好ましくは、環は置換されていない。環が置換される場合、置換基は、好ましくは環構造の炭素原子に結合され、１〜３個の置換基、より好ましくは１〜２個の置換基、さらにより好ましくは１個の置換基が存在する。置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択され、上記アルキルおよびアルコキシ基のそれぞれは、１〜３個の基ＯＲ８によって任意で置換される。
【００３０】
残基Ｒ１およびＲ２のうちの一方が残基
【化２６】
である場合、他方の残基は、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、特に水素である。指数ｎは０〜３、特に１〜３であり、好ましくは１または２であり、最も好ましくはｎは１である。残基Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、残基Ｒ６およびＲ７のうちの２個以下がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、特に好ましくは残基Ｒ６およびＲ７のうちのただ１つがＣ１〜Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、全ての残基Ｒ６およびＲ７が水素である。
【００３１】
残基Ｈｅｔは、５〜８個、特に５または６個の環原子を有する環構造であり、飽和でも不飽和でもよい。環構造が不飽和であれば、１〜３個、特に１または２個、好ましくは１個の二重結合を含有するか、あるいは芳香族環構造を構成することができる。Ｈｅｔの環構造は、窒素、酸素および硫黄から、特に窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のへテロ原子、最も好ましくは少なくとも１つのへテロ原子を含有し、好ましくはすべてのへテロ原子は窒素である。特に好ましいのは、１または２個のへテロ原子を有する環構造であり、より好ましいのは、１個のへテロ原子を有する環構造である。特に好ましい環構造は、ピリジンまたはピリミジン構造である。環構造Ｈｅｔは、置換されていても置換されていなくてもよく、構造が置換される場合、置換基は、好ましくは環構造の炭素原子に結合される。環構造Ｈｅｔは、置換される場合、１〜４個、好ましくは２〜４個、最も好ましくは２または３個の置換基を含有する。置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択され、上記アルキルおよびアルコキシ基のそれぞれは、１〜３個の基ＯＲ８によって任意で置換される。最も好ましい置換基は、ヒドロキシル基と、残基ＯＲ８によって非置換または置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基とである。アルキルおよびアルコキシ基は、最も好ましくは、非置換であるか、あるいは１個の置換基で置換される。
【００３２】
特に好ましいのは、残基ＮＲ１Ｒ２が残基ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、ＸがＯであり、Ｒ３が水素またはＣ１〜Ｃ１６−炭化水素、特にＣ１〜Ｃ１６−またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基である実施形態である。これらは、ＮＲ１Ｒ２が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドが２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基、特にＣ１〜Ｃ６−アルキル基によって任意でエステル化され、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である化合物である。
【００３３】
残基ＰＡＧは、式
【化２７】
のポリアルキレングリコールを表し、式中、ｎおよびｍは０〜１００の数であるが、ただしｎ＋ｍは１〜１５０、好ましくは２〜１００の数である。残基ＲａおよびＲｂは、独立して、直鎖でも分子鎖でもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル残基、特にＣ２〜Ｃ４−アルキル残基である。特に好ましくは、指数ｍが０であり、指数ｎが２〜１００の数である。最も好ましい残基ＰＡＧは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリテトラメチレングリコールである。残基ＰＡＧは、特に好ましくはポリエチレングリコールであり、これは、残基ＲａがＣＨ２−ＣＨ２であり、指数ｎが２〜１００の数であり、指数ｍが０であることを意味する。
【００３４】
ＰＡＧの上記定義が、ｎおよびｍの特定の個々の数によって十分に定義されるＰＡＧの個々の残基だけでなく、指数ｎおよびｍの値が単に統計的な平均値であるＰＡＧの残基も両方とも含み、残基ＰＡＧが、指数ｎおよびｍに対して異なる値を有するいくつかの分子の混合物からなることは理解されるべきである。ＰＡＧ残基の調製法のために、これらの残基は統計的混合物を構成することが多く、上記指数ｎおよびｍが統計的平均値を構成するだけであることは当業者にはよく知られている。
【００３５】
Ｒ３が水素またはＣ１〜Ｃ１６−炭化水素残基であれば、残基Ｘは好ましくは酸素である。
【００３６】
特に好ましいのは、ＮＲ１Ｒ２が、アミノ酸グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン（Ｓｔａｔｉｎｅ）、ノルロイシン、ノルバリン、または２−Ｎ−メチルノルロイシン、もしくはこれらのエステルの残基を表す実施形態である。特に適切なのは、言及したアミノ酸の天然異性体である。
【００３７】
好ましいのは、さらに、ＮＲ１Ｒ２が、残基
【化２８】
であり、
【化２９】
が、上記で定義したアミノ酸の残基を表す実施形態である。
【００３８】
より好ましいのは、硫黄原子を含有しないアミノ酸であり、最も好ましいのはフェニルアラニン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。最も好ましいのは、ヒドロキシプロリンである。
【００３９】
また好ましいのは、ＮＲ１Ｒ２が、カルノシン（β−Ａｌａ−Ｈｉｓ）、ホモカルノシン、バレニン、アンセリン、アスパルテーム（Ｐｈｅ−β−Ａｌａ）、Ａｒｇ−ＰｒｏまたはＰｒｏ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ、グルタチオン（γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−ＴｒｐおよびＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、ＰｈｅＧｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、タフトシン（Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、レギン（Ｒｅｇｉｎｅ）（Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒまたはこれらのエステルから選択されるペプチドの残基を表す実施形態である。特に好ましいのはジペプチドである。
【００４０】
特に好ましいのは、１〜９、特に２〜８．５、好ましくは３〜７の範囲であるオクタノール／水分配係数のｌｏｇ ＰＯＷを有する本発明の化合物である。ｌｏｇ ＰＯＷ値は、当該技術分野においてよく知られた方法によって実験的に測定することができ、あるいは、市販の十分に立証されたコンピュータプログラムによって計算することもできる（ｃｌｏｇ ＰＯＷ値）。本明細書において報告されるｌｏｇ ＰＯＷ値は、シュレディンガー・ソフトウェア社（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（米国ニューヨークおよびポートランド）のコンピュータプログラムＱｉｋＰｒｏｐ ｖ２．１（ｒｅｌ ８）によって計算したｃｌｏｇ ＰＯＷ値である。
【００４１】
好ましいのは、さらに、ＮＲ１Ｒ２が残基
【化３０】
であり、
【化３１】
が、上記で定義したペプチド、特にジペプチドの残基を表す実施形態である。残基
【化３２】
の例は、例えば、
【化３３】
である。
【００４２】
本発明の化合物、すなわちアミノ酸またはペプチドのレチノイン酸との結合体は、単独で使用することもできるし、混合物で使用することもできる。本発明の化合物を調製するために有用なペプチドは、直接合成法を用いて製造することができるが、タンパク質の分解によって製造することもできる。タンパク質の加水分解プロセスを用いる場合、得られる混合物は、結合体を製造するために使用することができ、そして得られる生成物も本発明に従って適切であろう。しかしながら、好ましい実施形態は、３つ以下の化合物の混合物の使用であり、より好ましいのは、ただ１つの化合物の使用である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかのは既知の化合物であり、その調製は、文献、例えばＤＥ−Ａ４０３２１８７号明細書、米国特許第４，１９０，５９４号明細書およびＤＥ−Ａ２１０２５８６号明細書に記載されており、これらの文献の開示は参照によって本明細書中に含まれる。新規の化合物である式（Ｉ）の化合物は、同様のまたは他の既知の方法によって、もしくは本明細書の実験部分に例示される方法に対応する方法によって調製することができる。
【００４４】
残基Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４である化合物は、国際公開第９９／５０２４０号パンフレットに開示されるポリエトキシ化レチンアミド誘導体と同様に調製することができ、特に、製造プロセスに関してこの文献が参照される。
【００４５】
国際公開第９９／５０２４０号パンフレットのようにトレチノインまたはトレチノインハロゲン化物を用いる代わりに、本発明によると、トレチノインおよびアミノ酸またはペプチドの縮合生成物を使用することができ、この縮合生成物は、本明細書中で例示されるように調製することができる。
【００４６】
本発明における使用のために特に好ましい化合物（そのいくつかは新規の化合物である）、およびこれらの化合物の計算されたｃｌｏｇ ＰＯＷ値（できる限り）は、以下の表に要約される。
【００４７】
【表１】
【００４８】
また本発明は、一般式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物と、美容的に許容可能な賦形剤または希釈剤とを含む組成物も提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、美容効果を提供するため、特に、しわまたは乾燥肌または敏感肌、あるいは健康な皮膚の生理的恒常性のマイナスの発達、皮膚の老化、表皮の肥厚化、抗ざ瘡によって生じる症候の処置または予防、皮膚細胞の老化の阻害、光損傷の防止または処置、酸化ストレス現象の防止または処置、セルライトの防止または処置、色素異常症および／またはさらに皮膚の調子の防止または処置、セラミドおよび脂質合成の障害の防止および処置、過剰な皮脂産生の防止、マトリックスメタロプロテアーゼまたは皮膚中の他のプロテアーゼの活性の低減、アトピー性湿疹、多形性日光疹（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｌｉｇｈｔ ｅｒｕｐｔｉｏｎ）、乾癬、白斑（ｖｅｒｔｉｌｉｇｏ）を含む炎症性の皮膚の状態の処置および防止、かゆみまたは炎症のある皮膚の防止および処置のため、より好ましくは、しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のためおよび／または表皮の肥厚化のために有用である。
【００５０】
式Ｉの化合物が１つまたは複数のキラル中心を有する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物または過剰のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。１つまたは複数のキラル中心が存在する場合、混合物の光学純度は、好ましくは、≧８０％ｅｅ、より好ましくは、≧９０％ｅｅ、最も好ましくは≧９５％ｄｅである。２つ以上のキラル中心が存在する場合、混合物の純度は、好ましくは≧８０％ｄｅ、より好ましくは≧９０％ｄｅ、最も好ましくは≧９５％ｄｅである。
【００５１】
本発明の組成物は、化粧品組成物または化粧品調製物である。
【００５２】
「化粧品調製物」または「化粧品組成物」という用語は、本出願における使用では、Ｒｏｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第１０版、１９９７年、ゲオルグ・ティーメ・フェアラク・シュトゥットガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨークにおいて「化粧品（Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ）」という表題で定義されるような化粧品組成物を指す。
【００５３】
本発明の組成物は、美容的に許容可能な賦形剤または希釈剤と共に、一般式（Ｉ）で表される化合物を含有する。他に何も記載されていなければ、以下で言及される賦形剤、添加剤、希釈剤などは化粧品組成物のために適切である。
【００５４】
他に何も記載されていなければ、本出願では、部および割合は重量によるものであり、そして組成物の重量を基準とする。
【００５５】
好ましくは、本発明の組成物は、液体または固体の水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、多重エマルジョン、ミクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ビッカーリング・エマルジョン（ｂｉｃｋｅｒｉｎｇ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ヒドロゲル、アルコールゲル、リポゲル、一相または多相溶液、泡沫、軟膏、膏薬、懸濁液、粉末、クリーム、クレンザー、セッケンおよび他の通常の組成物などの局所用組成物であり、これらは、ペンによって、マスクとして、あるいはスプレーとして適用することもできる。
【００５６】
また本発明の組成物は、保存料／酸化防止剤、脂肪性物質／油、水分、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、遮光剤、化粧品活性物質、消泡剤、保湿剤、香料、界面活性剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性ポリマーもしくはこれらの混合物、推進剤、酸性化または塩基性化剤、染料、着色剤、顔料またはナノ顔料、例えば、紫外放射を物理的に遮断することによって光防御効果を提供するのに適するもの、あるいは化粧品に通常配合される他の成分などの通常の化粧品補助剤および添加剤を含有することもできる。
【００５７】
また本発明の組成物は、薬学的または美容的に活性なさらなる成分、特に、ざ瘡、しわ、線、萎縮炎症を防止または低減するための成分、そして局所麻酔薬、人工日焼け剤（ｔａｎｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および促進剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに遮光活性物質を含有することもできる。
【００５８】
例としては、ペプチド（例えば、マトリキシル（ＭａｔｒｉｘｙｌＴＭ）［ペンタペプチド誘導体］）、ファルネソール、ビサボロール、フィタントリオール、グリセロール、尿素、グアニジン（例えば、アミノグアニジン）と、アスコルビン酸、ビタミンＡ（例えば、パルミチン酸レチニルまたはプロピオン酸レチニルなどのレチノイド誘導体）、ビタミンＥ（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ３（例えば、ナイアシンアミド）およびビタミンＢ５（例えば、パルミチン酸オクチルおよびトリベへニンおよびイソステアリン酸ソルビタンおよびパルミトイル−オリゴペプチド）などのビタミンおよびその誘導体と、抗ざ瘡薬（レゾルシノール、サリチル酸など）と、酸化防止剤（例えば、フィトステロール、リポ酸）と、フラボノイド（例えば、イソフラボン、フィトエストロゲン）と、アロエベラ抽出物、アラントインなどの皮膚の鎮静および治癒剤と、キレート剤および金属イオン封鎖剤と、精油、香料、皮膚感作物質（ｓｋｉｎ ｓｅｎｓａｔｅ）、乳白剤などの美的な目的に適切な薬剤、芳香族化合物（例えば、クローブ油、メントール、カンファー、ユーカリ油、およびオイゲノール）、落屑活性物質（ｄｅｓｑｕａｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｅ）、抗ざ瘡活性物質、ビタミンＢ３化合物、酸化防止剤、ペプチド、ヒドロキシ酸、ラジカル捕捉剤、キレート剤、ファルネソール、抗炎症剤、局所麻酔薬、日焼け活性物質、皮膚美白剤、抗セルライト剤、フラボノイド、抗菌活性物質、および抗真菌活性物質、特にビサボロール、１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたは１，２−オクタンジオールなどのアルキルジオール、ビタミン、パンテノール、フィトール、フィタントリオール、セラミドおよび擬似セラミド、アミノ酸および生理活性ペプチド、タンパク質加水分解物、ＡＨＡ酸、多価不飽和脂肪酸、植物抽出物、ＤＮＡまたはＲＮＡおよびその断片化生成物、炭水化物がある。
【００５９】
また、好ましい追加の活性成分は、ビオチン、リポ酸、共役脂肪酸、カルニチン、アシル−カルニチン、Ｖｉｔ．Ｅ、Ｖｉｔ．Ａ、Ｖｉｔ．Ｃ、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、パンテノール、Ｋ１、フィタントリオール、オリゴペプチド、カルノシン、ビオチノネン（Ｂｉｏｃｈｉｎｏｎｅｎ）、フィトフルエン、フィトエン、葉酸およびその対応する誘導体である。
【００６０】
本発明の経口組成物中の活性成分の含量は、通常、約１％〜９０％、好ましくは約１０％〜８０％、例えば約５０％以上である。適用は所望の効果が生じるように行なわれ、患者および所望の効果に依存する。通常の毎日の投薬量は、約０．１μｇ／日〜５０ｍｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜２ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００６１】
更に、本発明の組成物は、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂフィルターを含有してもよい。本発明の化合物と組み合わせるのに好ましいＵＶ−Ｂまたは広帯域スクリーニング剤、すなわち約２９０ｎｍと３４０ｎｍの間で吸収極大を有する物質の例は、以下の有機および無機化合物である。
２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（オクトクリレン、パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）３４０）、エチル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレートなどのアクリレート。
− ４−メチルベンジリデンカンファー（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）５０００）、３−ベンジリデンカンファー、カンファーベンザルコニウムメトスルファート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、スルホベンジリデンカンファー、スルホメチルベンジリデンカンファー、テレフタリデンジカンファースルホン酸などのカンファー誘導体。
− オクチルメトキシシンナマート（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）ＭＣＸ）、エトキシエチルメトキシシンナマート、ジエタノールアミンメトキシシンナマート（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）Ｈｙｄｒｏ）、イソアミルメトキシシンナマートなどのシンナマート誘導体およびシロキサンに結合したケイ皮酸誘導体。
− ｐ−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノベンゾアート、Ｎ−オキシプロピレン化エチルｐ−アミノベンゾアート、グリセリルｐ−アミノベンゾアートなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体。
− ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、２，２’，４、４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン
などのベンゾフェノン。
− ジ−（２−エチルヘキシル）４−メトキシベンザルマロナートなどのベンザルマロン酸エステル。
− 欧州特許公開ＥＰ０８９５７７６号明細書に記載されるような２−（４−エトキシアニリノメチレン）プロパン二酸ジエチルエステルなどの２−（４−エトキシ−アニリノメチレン）プロパン二酸エステル。
− 欧州特許公開ＥＰ０３５８５８４Ｂ１号明細書、ＥＰ０５３８４３１Ｂ１号明細書およびＥＰ０７０９０８０Ａ１号明細書に記載されるような、ベンゾマロナート基を含有するオルガノシロキサン化合物、特にパーソル（Ｐａｒｓｏｌ）ＳＬＸ。
− ドロメトリゾールトリシロキサン（メキゾリル（Ｍｅｘｏｒｙｌ）ＸＬ）。
− 微粒子化ＴｉＯ２などの顔料。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を指す。ＴｉＯ２粒子は、例えば酸化アルミニウムまたはジルコニウムなどの金属酸化物によって、あるいは例えばポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは当該技術分野においてよく知られている。
− 例えば２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸およびその塩（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）ＨＳ）などのイミダゾール誘導体。２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸の塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ塩、アンモニウム塩、モルホリン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩などのような第１級、第２級および第３級アミンの塩である。
− イソプロピルベンジルサリチラート、ベンジルサリチラート、ブチルサリチラート、オクチルサリチラート（ネオ・ヘリオパン（ＮＥＯ ＨＥＬＩＯＰＡＮ）ＯＳ）、イソオクチルサリチラートまたはホモメチルサリチラート（ホモサラート、ヘリオパン（ＨＥＬＩＯＰＡＮ））などのサリチラート誘導体。
− オクチルトリアゾン（ウビヌル（ＵＶＩＮＵＬ）Ｔ−１５０）、ジオクチルブタミドトリアゾン（ウバソーブ（ＵＶＡＳＯＲＢ）ＨＥＢ）、ビスエトキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（チノソーブ（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ）Ｓ）などのトリアジン誘導体。
− カプセル化オクチルメトキシンナマート（ユーソレックス（Ｅｕｓｏｌｅｘ）ＵＶ−ｐｅａｒｌｓ）などのカプセル化ＵＶフィルター。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせるのに好ましい広帯域またはＵＶ Ａスクリーニング剤、すなわち約３２０ｎｍと４００ｎｍの間に吸収極大を有する物質の例は、以下の有機および無機化合物である。
− ４−ｔｅｒｔ．ブチル−４’−メトキシジベンゾイル−メタン（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）１７８９）、ジメトキシジベンゾイルメタン、イソプロピルジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体。
− ２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３，−テトラメチルブチル）−フェノール（チノソーブ（ＴＩＮＯＳＯＲＢ）Ｍ）などのベンゾトリアゾール誘導体。
− ２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４，６−ジスルホン酸）（ネオヘリオパン（Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ）ＡＰ）などのフェニレン−１，４−ビス−ベンゾイミダゾールスルホン酸または塩。
− 欧州特許公開ＥＰ１０４６３９１号明細書に記載されるような２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸ヘキシルエステルなどのアミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン。
− 微粒子化ＺｎＯまたはＴｉＯ２などの顔料。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を指す。粒子は、例えば酸化アルミニウムまたはジルコニウムなどの他の金属酸化物によって、あるいは例えばポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは当該技術分野においてよく知られている。
【００６３】
ジベンゾイルメタン誘導体は限られた光安定性を有するので、これらのＵＶ−Ａスクリーニング剤を光安定化することが望ましいであろう。従って、「従来のＵＶ−Ａスクリーニング剤」という用語は、例えば、
− 欧州特許公開ＥＰ−Ａ０５１４４９１号明細書およびＥＰ−Ａ０７８０１１９号明細書に記載されるような３，３−ジフェニルアクリレート誘導体と、
− 米国特許第５，６０５，６８０号明細書に記載されるようなベンジリデンカンファー誘導体と、
− 欧州特許公開ＥＰ−Ａ０３５８５８４号明細書、ＥＰ−Ａ０５３８４３１号明細書およびＥＰ−Ａ０７０９０８０号明細書に記載されるようなベンゾマロナート基を含有するオルガノシロキサン、特にパーソル（Ｐａｒｓｏｌ）ＳＬＸと、
によって安定化された例えばパーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）１７８９などのジベンゾイルメタン誘導体も指す。
【００６４】
本発明の組成物に添加することができるＵＶ−Ａ−およびＵＶ−Ｂ−フィルターの良好な概説は、ＤＥ−Ａ１０３２７４３２号明細書にも見出すことができる。この文献で開示される全てのＵＶフィルター化合物は、本発明の組成物の構成要素としても有用であり、参照によって本明細書中に含まれる。
【００６５】
本発明の組成物は、好ましくは、１つまたは複数の酸化防止剤／保存料を含有する。本発明に基づいて、化粧品に通常配合される全ての既知の酸化防止剤を使用することができる。特に好ましいのは、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）および誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなどのペプチドおよび誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）および誘導体、クロロゲン酸および誘導体、リポ酸および誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそのグリコシル−、Ｎ−アセチル−、メチル−、エチル−、プロピル−、アミル−、ブチル−およびラウリル−、パルミトイル−、オレイル−、ｙ−リノレイル−、コレステリル−およびグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオナート、ジステアリルチオジプロピオナート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびに非常に低い適合性用量（例えば、ｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）のスルホキシミン化合物（ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミンなど）、さらに（金属）−キレート剤（α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミン酸（ｐａｌｍｉｃ ａｃｉｄ）、フィチン酸（ｐｈｙｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ラクトフェリンなど）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、乳酸、リンゴ酸など）、フミン酸（ｈｕｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、没食子酸、没食子抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（γ−リノール酸、リノール酸（ｌｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸など）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（アスコルビルパルミテートおよびアスコルビルテトライソパルミテート、Ｍｇ−アスコルビルホスファート、Ｎａ−アスコルビルホスファート、アスコルビルアセテートなど）、トコフェロールおよび誘導体（ビタミン−Ｅ−アセテートなど）、天然ビタミンＥの混合物、ビタミンＡおよび誘導体（ビタミン−Ａ−パルミテートおよび−アセテート）ならびにコニフェリルベンゾアート、ルチン酸（ｒｕｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）および誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トリヒドロキシブチロフェノン、尿素およびその誘導体、マンノースおよび誘導体、亜鉛および誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよび誘導体（例えば、セレノメチオニン）、スチルベンおよび誘導体（スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシドなど）、そして指定された活性成分の適切な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質）からなる群から選択される酸化防止剤である。１つまたは複数の保存料／酸化防止剤は、本発明の組成物の全量の約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。好ましくは、１つまたは複数の保存料／酸化防止剤は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【００６６】
通常の局所用配合物は、乳化剤、可溶化剤などのような界面活性成分も含有する。乳化剤は、２つ以上の非混和性成分が均一に混ぜ合わせられるようにする。さらに、乳化剤は、組成物を安定化する働きをする。Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗエマルジョン／ミクロエマルジョンを形成するために本発明において使用され得る乳化剤には、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ジイソステリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸／イソステアリン酸のポリグリセロールエステル、ヘキサリシノール酸ポリグリセリル−６、オレイン酸ポリグリセリル−４、オレイン酸ポリグリセリル−４／ＰＥＧ−８プロピレングリコールココエート、オレアミドＤＥＡ、ミリスチン酸ＴＥＡ、ステアリン酸ＴＥＡ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、リシノール酸カリウム、ナトリウムココエート、牛脂脂肪酸ナトリウム、ヒマシ脂肪酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。更に適切な乳化剤は、リン酸セチル（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、リン酸セチルジエタノールアミン（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標））、リン酸セチルカリウム（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ｋ）、ナトリウムグリセリルオレアートホスファート、水素化リン酸べジタブルグリセリドおよびこれらの混合物などのリン酸エステルおよびその塩である。さらに、１つまたは複数の合成ポリマーが乳化剤として使用されてもよい。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートコポリマー、ＰＥＧ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、ならびにこれらの混合物である。好ましい乳化剤は、リン酸セチル（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、リン酸セチルジエタノールアミン（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標））、リン酸セチルカリウム（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ｋ）、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０−アルキルアクリレートクロスポリマー、イソステアリン酸ＰＥＧ−２０ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびこれらの混合物である。１つまたは複数の乳化剤は、本発明の組成物の全量の約０．０１重量％〜約２０重量％の全量で存在する。好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％の乳化剤が使用される。
【００６７】
局所用組成物の脂質相は、
− 鉱油およびミネラルワックス、
− カプリン酸（ｃａｐｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）またはカプリル酸のトリグリセリドなどの油、好ましくはヒマシ油、
− 油またはワックスおよび他の天然または合成油、好ましい実施形態では、脂肪酸とアルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリンとのエステル、もしくは脂肪アルコールとカルボン酸または脂肪酸とのエステル、
− アルキルベンゾアート、および／または
− ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、シクロメチコンなどのシリコーン油、
およびこれらの混合物から有利に選択することができる。
【００６８】
本発明のエマルジョン、ミクロエマルジョン、オレオゲル、ヒドロディスパージョン（ｈｙｄｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）またはリポディスパージョン（ｌｉｐｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の油相中に取り込むことができる典型的な脂肪性物質は、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状または分枝状アルキルカルボン酸と、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状および／または分枝状アルコールとのエステル、ならびに芳香族カルボン酸と、３〜３０個の炭素原子の飽和および／または不飽和の線状または分枝状アルコールとのエステルから有利に選択される。このようなエステルは、パルミチン酸オクチル、オクチルココエート、イソステアリン酸オクチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソノナン酸セテアリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル（ｎ−ｈｅｘｙｌｌａｕｒｅａｔｅ）、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、ヘプタン酸ステアリル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ステアリン酸トリデシル、トリメリト酸トリデシル、ならびにこのようなエステルの合成、半合成または天然混合物、例えばホホバ油から有利に選択することができる。
【００６９】
本発明の局所用組成物において使用するのに適切なその他の脂肪性成分には、レシチンなどの極性油および脂肪酸トリグリセリド、すなわち８〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状または分枝状カルボン酸のトリグリセロールエステルが含まれるが、脂肪酸トリグセリドは、好ましくは、合成、半合成または天然油（例えば、ココグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、ピーナッツ油、菜種油、スィートアーモンド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、コムギ油、グレープシード油、マカダミアナッツ油など）と、線状および／または分枝状の炭化水素およびワックス、例えば鉱油、ワセリン（ペトロラタム）などの無極性油と、パラフィン、スクアランおよびスクアレン、ポリオレフィン、水素化ポリイソブテンおよびイソヘキサデカン（好ましいポリオレフィンはポリデセンである）と、ジカプリリルエーテルなどのジアルキルエーテルと、好ましくはシクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン、セチルジメチコン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）などの線状または環状シリコーン油と、これらの混合物とから選択される。
【００７０】
本発明の局所用組成物中に有利に取り込むことができる他の脂肪性成分は、イソエイコサン、ジヘプタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸ジグリセリル、カプリル酸／カプリン酸ブチレングリコール、Ｃ１２〜１３−アルキルアセテート、ジ−Ｃ１２〜１３−アルキルタートレート、トリイソステアリン、ジペンタエリトリチルヘキサカプリラト−／ヘキサカプラート、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、トリカプリリン、ジメチルイソソルビドである。特に有益なのは、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアートおよびイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアートおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物、ならびにＣ１２〜１５−アルキルベンゾアート、イソステアリン酸２−エチルヘキシルおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物の使用である。
【００７１】
本発明の組成物の油相は、ビーワックス（ｂｅｅ ｗａｘ）、チャイナワックス（ｃｈｉｎａ ｗａｘ）、バンブルビーワックス（ｂｕｍｂｌｅｂｅｅ ｗａｘ）および他の昆虫ワックス、ならびにシアバターおよびココアバターなどの天然植物性または動物性のワックスを含有することもできる。
【００７２】
水和を保持するため、または皮膚を再水和するために本発明の局所用組成物中に保湿剤が取り込まれてもよい。保護コーティングを提供することによって皮膚から水分が蒸発するのを防止する保湿剤は、エモリエントと呼ばれる。さらに、エモリエントは、皮膚表面に軟化または鎮静効果を提供し、通常、局所使用にとって安全であると考えられる。好ましいエモリエントには、鉱油、ラノリン、ペトロラタム、カプリン酸／カプリル酸トリグリセルアルデヒド、コレステロール、ジメチコン、シクロメチコンなどのシリコーン、アーモンド油、ホホバ油、アボカド油、ヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ココナッツ油およびグレープシード油、ココアバター、オリーブ油アロエ抽出物、オレイン酸およびステアリン酸などの脂肪酸、セチルおよびヘキサデシル（ＥＮＪＡＹ）などの脂肪アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、ヒドロキシ安息香酸エステル、Ｃ９〜１５−アルコールの安息香酸エステル、イソノナン酸イソノニル、ポリオキシプロピレンブチルエーテルおよびポリオキシプロピレンセチルエーテルなどのエーテル、ならびにＣ１２〜１５−アルキルベンゾアート、そしてこれらの混合物が含まれる。最も好ましいエモリエントは、ヒドロキシ安息香酸エステル、アロエベラ、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアート、そしてこれらの混合物である。エモリエントは、組成物の全量の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。エモリエントの好ましい量は、約２重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約４重量％〜約１０重量％である。
【００７３】
水分と結合し、それにより水分を皮膚表面に保持する保湿剤は、湿潤剤と呼ばれる。グリセリン、ポリプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、乳酸、ピロリドンカルボン酸、尿素、リン脂質、コラーゲン、エラスチン、セラミド、レシチン、ソルビトール、ＰＥＧ−４、およびこれらの混合物などの適切な湿潤剤を本発明の局所用組成物中に取り込むことができる。さらに適切な保湿剤は、ヒアルロン酸、キトサンおよび／または例えばソラビア（ＳＯＬＡＢＩＡ）Ｓによってフコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（登録商標）１０００（ＣＡＳ番号１７８４６３−２３−５）として得られるフコースが豊富な多糖類などの、水溶性および／または膨潤性／および／または水でゲル化する多糖類群の高分子保湿剤である。１つまたは複数の湿潤剤は、本発明の組成物中に、約０．５重量％〜約８重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％で任意で存在する。
【００７４】
本発明の好ましい局所用組成物の水相は、アルコール、特に低級アルコール、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノール、低ジオールまたはポリオールおよびそのエーテル、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールのモノエチル−またはモノブチルエーテル、プロピレングリコールのモノメチル−または−モノエチル−または−モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルおよび類似生成物、ポリマー、泡沫安定剤、電解質および特に１つまたは複数の増粘剤などの通常の化粧品または医薬品の添加剤を含有することができる。本発明の配合物において生成物の粘稠度を適切にする助けをするために使用され得る増粘剤には、カルボマー、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムおよび／またはアルミニウム、ビーズワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール多糖類、およびキサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、アクリレートクロスポリマーなどのこれらの誘導体、好ましくは９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４のタイプのカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌｅ）（登録商標）などのカルボマーが単独で含まれるか、あるいはこれらの混合物が含まれる。本発明の組成物において、例えば、乳化剤または泡沫増進剤（ｂｕｉｌｄｅｒ）／安定剤などの成分を中和するために含有され得る適切な中和剤には、水酸化ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ水酸化物、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、アミノメチルプロパノール、およびこれらの混合物などの有機塩基、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸、ならびに上記の任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。中和剤は、本発明の組成物中に約０．０１重量％〜約８重量％、好ましくは１重量％〜約５重量％の量で存在することができる。
【００７５】
本発明の組成物中への電解質の添加は、疎水性乳化剤の挙動を変化させるために必要かもしれない。従って、本発明のエマルジョン／ミクロエマルジョンは、好ましくは、塩化物、硫酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩およびアルミン酸塩などのアニオンを含む１つまたはいくつかの塩の電解質を含有し得るが、これらに限定されない。他の適切な電解質は、乳酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩などの有機アニオンに基づくことができるが、これらに限定されない。カチオンとしては、好ましくはアンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類金属、マグネシウム−、鉄−または亜鉛−イオンが選択される。特に好ましい塩は、塩化カリウムおよびナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛ならびにこれらの混合物である。電解質は、本発明の組成物中に約０．０１重量％〜約８重量％の量で存在することができる。
【００７６】
本発明の局所用組成物は、好ましくは、ローション、粘稠性のローション、ゲル、クリーム、乳液、軟膏、粉末または固体チューブスティックの形態で提供され、任意で、エアロゾルとしてパッケージ化され、ムース、泡沫またはスプレーの形態で提供され得る。また本発明に従う組成物は、溶媒または脂肪性物質中の懸濁液または分散液の形態、あるいはクリームまたは乳液などのエマルジョンまたはミクロエマルジョン（特に、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ型）、小胞性（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）分散液の形態、軟膏、ゲル、固体チューブスティックまたはエアロゾルムースの形態でもよい。エマルジョンは、アニオン性、非イオン性、カチオン性または両性の界面活性剤を含有することもできる。
【００７７】
局所適用は、好ましくは、１日あたり少なくとも１回、例えば１日あたり２回または３回である。通常、所望の効果が達成されるまで少なくとも２日間かかる。しかしながら、所望の効果が達成されるまで、数週間、あるいはさらに数ヶ月かかることもある。
【００７８】
皮膚に適用すべき局所用組成物の量は、組成物中の活性成分の濃度および所望の美容的または薬学的効果に依存する。例えば、適用は、クリームが皮膚に塗布されるようなものであり得る。クリームは、通常、皮膚１ｃｍ２あたりクリーム２ｍｇの量で塗布される。しがしながら、皮膚に塗布される組成物の量は重要ではなく、特定の量の組成物の塗布で所望の効果が達成されなければ、例えば、より多くの組成物を塗布する、あるいはより多くの活性成分を含有する組成物を塗布することによってより高い濃度の活性成分を使用することができる。
【００７９】
本発明によると、組成物を調製するために、活性成分は、そのまま、あるいはカプセル化された形態、例えばリポソーム形態で使用することができる。リポソームは、好ましくは、ステロールまたはフィトステロールを添加して、あるいは添加せずにレシチンと共に形成される。活性成分のカプセル化は単独でもよいし、あるいは他の活性成分と一緒でもよい。
【００８０】
本発明の組成物、特に本発明の局所用組成物において、式（Ｉ）の化合物は、組成物の全量を基準として、好ましくは０．００１重量％〜約１０重量％の量で含有される。より好ましくは、化合物は、組成物の全量を基準として、約０．００１重量％〜約５重量％の量、より好ましくは約００．１重量％〜約０．５重量％または０．３重量％の量、特に約０．１重量％の量で組成物中に含有される。
【００８１】
本発明の（好ましくは局所用）組成物がさらなる活性成分を含有する場合、このさらなる活性成分は、組成物の全量を基準として、好ましくは０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含有される。より好ましくは、さらなる活性成分は、組成物の全量を基準として、約０．０１重量％〜約２０重量の量、より好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％の量、特に約０．１重量％の量で組成物中に含有される。
【００８２】
局所用調製物の種類および局所用調製物の調製ならびにさらなる適切な添加剤については、例えば、Ｎｏｖａｋ Ｇ．Ａ．Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｐａｒａｔｅ − Ｂａｎｄ ２，Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｐａｒａｔｅ − Ｒｅｚｅｐｔｕｒ，Ｒｏｈｓｔｏｆｆｅ，ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ（Ｖｅｒｌａｇ ｆｕｒ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｈ． Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｉ ＫＧ、Ａｕｇｓｂｕｒｇ）などの関連文献を参照することができる。
【００８３】
本発明の組成物は、注入可能な組成物の形態でもよい。注入可能な組成物の調製は当業者に知られており、関連文献、特に、上記で既に引用したレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）を参照することができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物として存在することもでき、活性成分の水和物および溶媒和物も本発明によって包含される。アミノ酸結合体は、金属塩、アンモニウムまたはグアニジニウム（ｇｕａｎｉｄｉｎｕｍ）塩として投与することもできる。好ましい金属化カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛である。
【００８５】
以下の実施例は本発明を実証するが、本発明を限定すると解釈されてはならない。
【実施例】
【００８６】
実施例１
１−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製：
【化３４】
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（６５１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮＥｔ３（７４１ｍｇ、１６７．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した後、トルエン（１５ｍＬ）中のレチノイン酸塩化物（１．０６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０分間にわたって添加した。溶液を０℃で３０分間、そして室温で３０分間攪拌した。次に、水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＴＢＭＥを用いてフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、純粋なアミド（５００ｍｇ、３４％）を白色固体で得た。
Ｒｆ（ＴＢＭＥ）＝０．４５、
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７−４．６７（ｍ，２Ｈ）、５．７８−６．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：ν＝３３７９、２９３３、１７３９、１６１８、１４４２、１３７３、１１８５、１０８０、９６８、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４４１（５５）［Ｍ＋］、２９（１００）［Ｃ２Ｈ５＋］。
【００８７】
実施例２
１−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製：
【化３５】
実施例１で得られたエチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した。０．５ＮのＨ２ＳＯ４でｐＨ＝２に酸性化した後、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、純粋な酸（２５０ｍｇ、５４％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９６（ｓ，６Ｈ）、１．３８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８６−２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．７１（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、６．０４−６．２５（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１２．９、１４．４、１９．２、２１．７、２８．９（２Ｃ）、３３．１、３４．３、３６．１、３９．６、５５．３、５８．７、６９．６、１１７．９、１２８．９、１２９．４、１３０．１、１３１．２、１３４．９、１３７．２、１３７．７、１３９．９、１５１．７、１６９．４、１７２．６、
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：ν＝３３７６、２９２７、２８６５、１７２８、１６１２、１５６８、１４４０、１３７９、１１５９、１０７５、９６４、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４１２（１００）［Ｍ−−Ｈ］。
【００８８】
実施例３
３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの調製：
【化３６】
３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（９．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、トルエン（５０ｍＬ）中のＮＥｔ３（１２．２ｇ、１２１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を氷冷しながら添加した。溶液を１５℃で１５分間攪拌し、温度を１５℃よりにも低く保持しながらトルエン（２２０ｍｍｏｌ）中のレチノイン酸塩化物（１７．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくり添加した。溶液を１０℃で１時間攪拌し、次にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋なアミド（１５．７ｇ、７１％）を茶色のオイルで得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．２４−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、６．０８−６．２９（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３３９（１００）［Ｍ＋］。
【００８９】
実施例４
３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオン酸の調製：
【化３７】
実施例３のエチルエステル（３９．９ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、酢酸エチル（４００ｍＬ）を水層に添加した。０．５ＮのＨ２ＳＯ４でｐＨ＝１に酸性化した後、層を分離させ、水層を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をペンタン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、高真空で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチル／アセトニトリル／クロロホルム（４００：１５０：１００）から再結晶させ、純粋な酸（１８．３ｇ、４９％）を黄色の粉末で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ）、５．５８＋５．７２（ｓ，１Ｈ）、６．００−６．２７（ｍ，５Ｈ）、６．８１−７．０１（ｍ，１Ｈ）、
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：ν＝３３０９、２９３１、１７０８、１５４９、１１８３、９５１、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３７０（１００）［Ｍ−−Ｈ］。
【００９０】
実施例５
２−｛３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルの調製：
【化３８】
実施例４の酸（１２．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ塩酸塩（７．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（６．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮＥｔ３（２０．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（９．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２．０Ｌ）中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、純粋な生成物（６．５ｇ、３８％）を淡黄色の粉末で得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５０、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０１（ｓ，６Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．２４−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ）、５．８０＋５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．１２−６．３３（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ）、１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＩＳＰ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２３（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００９１】
実施例６
２−｛３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸の調製：
【化３９】
実施例５のメチルエステル（５２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。さらに１．０ＭのＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、再度溶液を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させ、ナトリウム塩（５３０ｍｇ量）を黄色の粉末で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．９３（ｓ，６Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．９９−６．２５（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝５０７（１００）［Ｍ−−Ｈ］。
【００９２】
実施例７
３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミドの調製：
【化４０】
ピリドキサミン二塩酸塩（７５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＥｔ３（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、溶液を室温で１５分間攪拌した。２番目のフラスコ内で、レチノイン酸をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ塩酸塩（７１５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（５８６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）で活性化した。溶液を室温で１０分間攪拌してから、ピリドキサミン溶液を１０分間にわたって添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶かし、有機層を１００ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を低圧下で蒸発させ、酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、純粋なアミド（６３０ｍｇ、４５％）を淡黄色の固体で得た。
Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．２３、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０１（ｓ，６Ｈ）、１．４１−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、６．１２−６．３３（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９０−８．９４（ｍ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５０（１００）［Ｍ＋］。
【００９３】
実施例８ 老化防止クリーム
【表６】
【００９４】
実施例９ 目のまわりの輪郭再形成ゲル（ａｒｏｕｎｄ ｔｈｅ ｅｙｅ ｒｅｓｈａｐｉｎｇ ｃｏｎｔｏｕｒ ｇｅｌ）
【表７】
【００９５】
実施例１０ 老化防止顔面保湿剤
【表８】
【００９６】
実施例１１ 夜用修復クリーム
【表９】
【００９７】
しわの低減の試験法
本発明の化合物および組成物の皮膚のしわを低減する能力は、「干渉縞投影による皮膚のトポグラフィー測定：技術的検証（Ｓｋｉｎ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒｉｎｇｅ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ：ａ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）」（ラガード（Ｌａｇａｒｄｅ）Ｊ Ｍ、ルーブレイス（Ｒｏｕｖｒａｉｓ）Ｃ、ブラック（Ｂｌａｃｋ）Ｄ、ディリドロウ（Ｄｉｒｉｄｏｌｌｏｕ）Ｓ、ガル（Ｇａｌｌ）Ｙ、Ｓｋｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：インターナショナル・ソサイエティ・フォア・バイオエンジニアリング・アンド・ザ・スキン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ）（ＩＳＢＳ）［および］インターナショナル・ソサイエティ・フォア・デジタル・イメージング・オブ・スキン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｓｋｉｎ）（ＩＳＤＩＳ）［および］インターナショナル・ソサイエティ・フォア・スキン・イメージング（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ）（ＩＳＳＩ）のオフィシャルジャーナル（２００１年５月）、７（２）、１１２−２１、または「皮膚の表面トポグラフィーの分析のための直接および間接測定技法（Ｄｉｒｅｃｔ ａｎｄ ｎｏｎ−ｄｉｒｅｃｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）」、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）Ｔ Ｗ、ウィガー−アルバーチ（Ｗｉｇｇｅｒ−Ａｌｂｅｒｔｉ）Ｗ、エルスナー（Ｅｌｓｎｅｒ）Ｐ．、Ｓｋｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｓｋｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９９年１月−４月）、１２（１−２）、１−１１に記載されるプロファイロメトリー法（ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）によって評価することができる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、レチノイン酸を有するアミノ、アミノ酸またはペプチド結合体と、それを含有する組成物とに関する。該組成物は、好ましくは局所用調製物、より好ましくは医薬品または化粧品配合物、特に化粧品配合物である。レチノイン酸のペプチド、アミノまたはアミノ酸結合体は、年齢またはストレスに関連する皮膚の老化の兆候を防止または処置できることが分かった。
【０００２】
人間の皮膚は、皮膚にその特徴的な外観を与える特定の通常の角化プロセスを受ける。しかしながら、自然のままの気候、風、光損傷、ならびに太陽、雨および雪により誘発される刺激などの偶然の要因または外部要因は、この通常の皮膚の状態を妨げ、粗さ、薄片（ｓｃａｌｅ）の形成（例えば、頭皮の上）、過剰の角質化、および同様の現象が現れる。さらに、皮膚の老化の過程で、特に皮膚の構造および機能の変化に反映される様々な兆候が現れる。これらの兆候の１つは、細い線および深いしわの出現であり、そのサイズおよび数は年齢とともに増大する。皮膚の微細なレリーフは均一でなくなり、異方性を有する。年齢と平行して、皮膚は内因性または外因性の妨害作用に対してより敏感になり、その結果、かゆみ、赤み、あるいは特に手および顔の領域では色素異常症による暗いしみももたらし得る。これらの望まれない兆候は、人の望ましくない年齢判断をもたらし得る。
【０００３】
化粧品調製物は、皮膚のケアに特に有用である。美容的な意味での皮膚のケアの１つの目的は、環境の影響（例えば、ＵＶ光、ほこり、化学物質、微生物）と、内因性物質（例えば、水分、天然脂質、電解質）の損失とに対するバリアとしての皮膚の自然の機能を強化または再構築することである。この機能が損なわれると、毒性またはアレルゲン性物質の再吸収の増大または微生物による攻撃が生じ、毒性またはアレルギー性の皮膚の反応を導き得る。
【０００４】
皮膚ケアのもう１つの目的は、毎日の洗浄で生じる皮膚による脂質および水分の損失を補償することである。これは、自然の再生能力が不十分な場合に特に重要である。
【０００５】
さらに、皮膚ケア製品は、環境の影響、特に太陽および風を防御し、皮膚の老化を遅延しなければならない。
【０００６】
最適化された皮膚バリア脂質合成と共に表皮を強化または肥厚化することは、皮膚のバリア能力を再構築することができ、従って、顕著な美容的価値を有する。低下した経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）は無傷の脂質バリアの兆候であり、これは、皮膚のしわの出現から防御するための最初の防衛線の役割も果たす。
【０００７】
しわと戦うもう１つの戦略は、真皮のコラーゲン合成を刺激することである。多数の退行性プロセスはコラーゲンマトリックスに作用し、そしてＵＶ放射、一般的な汚染および特定のタバコの煙のような外因性の要因または内因性の要因によって誘発されて、慢性または亜慢性の炎症をもたらす。破壊および／または修復効力の損傷は、より高密度で弾性の少ない真皮の微細構造をもたらし、これは次に、深いしわの形成に至る。コラーゲンまたは他の真皮の構造タンパク質の新規の合成を強化することは、存在するしわを少なくし、新しいしわの出現から防御するために価値のある治療であると考えられる。
【０００８】
老化防止用化粧品のために特に重要なのは、その規則的な代謝レベルを一定の有益なレベルに維持するために、皮膚細胞の老化を阻害することである。
【０００９】
ＤＥ２１０２５８６号明細書は、癌、前癌性病変、ざ瘡、乾癬、ならびに皮膚の角質化の増大および湿疹を含むその他の変化を治療するために、薬学的な局所使用のためのレチンアミドを開示する。美容的用途、特に年齢に関連する影響を防止および処置することは開示されていない。また、この文献は、レチノイン酸のペプチドまたはアミノ酸誘導体についても開示していない。
【００１０】
米国特許第４１０８８８０号明細書および米国特許第４１９０５９４号明細書は、サンフィルターとして使用するためのレチノイン酸のアミノ誘導体を開示する。この誘導体は動物実験が行われており、レチノイン酸と比較して代謝不活性であることが証明されている。アミノ酸またはペプチド結合体は言及されていない。
【００１１】
国際公開第９９／５０２４０号パンフレットは、癌およびざ瘡のような皮膚の障害によるしわおよびそばかすを処置するために、化粧品調製物のためのポリエトキシ化レチンアミドを開示する。この化合物は、良好な皮膚浸透を有することが試験されている。非酸素含有アミン、特に非エトキシアミン、ならびにアミノ酸およびペプチド結合体は言及されていない。
【００１２】
ＤＥ４０３２１８７号明細書は、粘膜の疾病の処置のために、レチノイン酸のシステイン結合体を開示する。美容的用途は開示されていない。
【００１３】
シェアリー（Ｓｈｅａｌｙ）らは、マウス白血病細胞およびヒト類表皮癌細胞におけるレチノイン酸のいくつかのアミノ酸結合体のインビトロの化学防御活性を発表した［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８年）、３１（１）、１９０−６］。健康な皮膚細胞は処置されていない。
【００１４】
国際公開第２００４０１０９６６号パンフレットおよび特開２００１−０３９９９７号明細書は、レチノイン酸の安定で水溶性のグルコースアミン誘導体を用いてしわを改善し、細胞を活性化するために化粧品配合物を提供する。この文献は、アミノ酸結合体またはアルキルアミノ誘導体を開示していない。
【００１５】
ＥＰ１２９７８３０号明細書は、オゾンによる組織の損傷を防止および処置するために様々なα−またはβ−アミノ酸誘導体を開示するが、この文献は、レチノイン酸とのアミドに関しては何も言っていない。
【００１６】
国際公開第００／１５１８８号パンフレットは、皮膚の外観の治癒、水和および改善のため、ならびに皮膚の老化の処置のために、特定のペプチドについて報告している。親油性を高めるために、Ｎ末端アミンは、炭素が２〜２２個の脂肪酸鎖を有すると仮定される。
【００１７】
ＥＰ０８６４５６３号明細書は、セラミドの生体模倣化合物を設計することによって皮膚および毛髪の保護のためのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用を開示する。セラミドは皮膚の脂質バリアに著しく寄与し、２つの長鎖脂肪酸を必要とし、そのうちの１つは、優先的に１６個よりも多い炭素原子を有する。この文献は、レチノイン酸のアミドを開示または請求していない。
【００１８】
ＥＰ１１５９９５２号明細書は、ヒドロキシプロリンまたはアシル化ヒドロキシプロリンを含有する化粧品を提案している。この文献は、レチノイン酸との結合体を開示していない。
【００１９】
米国特許第５４９２８９４号明細書は、皮膚のしわを処置するためにトリペプチドからヘキサペプチドまでを有する組成物を開示する。ペプチドは、任意で、Ｎ末端およびＣ末端において様々な置換パターンにより修飾することができる。レチノイン酸による修飾は開示されていない。
【００２０】
特定の皮膚美白用の酸と組み合わせたレチノールおよびその誘導体は、光で損傷された皮膚の修復、あるいはＵＶ光へさらされた後の皮膚への光損傷の防止において有用であることが知られており、例えば、国際公開第９４／０９７５６号パンフレットが参照される。
【００２１】
皮膚の老化の兆候を防止し、それと戦うため、そして皮膚の外観の改善するために様々な科学技術が存在するが、依然として、より有効な成分が要求されている。
【００２２】
本発明が解決すべき問題は、しわを処置および／または防止し、表皮を肥厚化し、そして皮脂の産生を調節するために特に有用な化合物、これらの化合物を含有する組成物、特に化粧品調製物の提供であるが、環境または他の外部の影響によるか、または年齢による皮膚の老化と共に観察される他の状態に対して有用な調製物の提供でもある。該化合物は、優れた活性を持たなければならない。
【００２３】
この問題は、しわを処置および／または防止し、そして表皮を肥厚化するためであるが、外部または環境の危険によって、あるいは皮膚の自然の老化によって生じ得る皮膚の老化の影響を改善するためにも、レチノイン酸のアルキルアミドおよびアミノ酸またはペプチド結合体が優れた活性を有するという思いがけない発見に基づいて解決される。これらの化合物のいくつかは、美容目的のために以前に使用されたことはなく、従って、美容効果を達成するためのこれらの化合物の使用は新規である。本発明の最も好ましい化合物は、それ自体が新規である。
【００２４】
従って、本発明は、しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のため、および／または表皮の肥厚化のための、一般式（Ｉ）
【化１７】
で表される化合物の使用を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３０−炭化水素基または残基
【化１８】
を表すか、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は、窒素原子に加えて炭素原子と、任意で、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１つまたは２つのさらなるへテロ原子とを含有し、そしてＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基によって非置換または置換され、上記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換されるか、あるいは、
ＮＲ１Ｒ２は、残基
【化１９】
を表し、式中、
【化２０】
は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で部分
【化２１】
（レチノイル部分）に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドは、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、
−Ｘ−は、−Ｏ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基または残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、
ＰＡＧは、ポリアルキレングリコールの残基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５〜８員飽和または不飽和複素環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換され、上記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である。
【００２５】
ＮＲ１Ｒ２が、残基
【化２２】
を表すか、あるいはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、残基
【化２３】
であるか、あるいはＲ１およびＲ２が環構造を形成し、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である式（Ｉ）の化合物は美容分野では使用されておらず、本発明は、美容効果を提供するためのこれらの化合物の使用も提供する。
【００２６】
ＮＲ１Ｒ２が、残基
【化２４】
を表すか、あるいはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、残基
【化２５】
であるか、あるいはＲ１およびＲ２が環構造を形成し、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置であるが、ただし残基ＮＲ１Ｒ２は単一の硫黄を含有するアミノ酸の残基ではない式（Ｉ）の化合物は新規の化合物であり、本発明は、これらの化合物およびそれを含有する化粧品組成物も提供する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜Ｃ３０炭化水素基は、好ましくはＣ１〜Ｃ２０−（より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−）アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−（より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６−）アルケニルまたはＣ２〜Ｃ２０−（より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６−）アルキニル基であり、これらの基はそれぞれ直鎖状でも分枝状でもよく、そして置換されていても置換されていなくてもよい。置換は、存在する場合には、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基により行われ、好ましくは、１、２または３個の置換基が存在する。また上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基によって中断されるのが好ましい。アルケニル基は、好ましくは５個以下の二重結合、最も好ましくは１、２または３個の二重結合を含む。アルキニル基は、好ましくは５個以下の三重結合、より好ましくは、１、２または３個の三重結合を含む。三重結合に加えて、アルキニル基は二重結合も含有することができ、このような二重結合が存在する場合、好ましくは１、２または３個の二重結合が存在する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１６−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル基であり、これらの基はそれぞれ直鎖状でも分枝状でもよく、そして置換されていても置換されていなくてもよい。置換は、存在する場合には、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基により行われ、好ましくは、１、２または３個の置換基が存在する。また上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基および／またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基によって中断されるのが好ましい。アルケニル基は、好ましくは３個以下の二重結合、最も好ましくは１または２個の二重結合を含む。アルキニル基は、好ましくは３個以下の三重結合、より好ましくは、１または２個の三重結合を含む。三重結合に加えて、アルキニル基は二重結合も含有することができ、このような二重結合が存在する場合、好ましくは１または２個の二重結合が存在する。
【００２９】
残基Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員環を形成する実施形態において、この環は、好ましくは５または６員環である。環は、窒素原子に加えて任意で、１または２個のさらなるへテロ原子、好ましくは１個のさらなるへテロ原子を含有する。さらなるへテロ原子は窒素、酸素または硫黄であり、好ましくは窒素または酸素であり、最も好ましくは酸素である。環は飽和または不飽和であり、環が不飽和であれば、好ましくは１または２個の二重結合、より好ましくは１個の二重結合を含有するか、あるいは芳香族不飽和を含有する。最も好ましくは、環はモルホリノ環である。環は置換されていなくても置換されていてもよく、好ましくは、環は置換されていない。環が置換される場合、置換基は、好ましくは環構造の炭素原子に結合され、１〜３個の置換基、より好ましくは１〜２個の置換基、さらにより好ましくは１個の置換基が存在する。置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択され、上記アルキルおよびアルコキシ基のそれぞれは、１〜３個の基ＯＲ８によって任意で置換される。
【００３０】
残基Ｒ１およびＲ２のうちの一方が残基
【化２６】
である場合、他方の残基は、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、特に水素である。指数ｎは０〜３、特に１〜３であり、好ましくは１または２であり、最も好ましくはｎは１である。残基Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、残基Ｒ６およびＲ７のうちの２個以下がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、特に好ましくは残基Ｒ６およびＲ７のうちのただ１つがＣ１〜Ｃ６アルキルである。最も好ましくは、全ての残基Ｒ６およびＲ７が水素である。
【００３１】
残基Ｈｅｔは、５〜８個、特に５または６個の環原子を有する環構造であり、飽和でも不飽和でもよい。環構造が不飽和であれば、１〜３個、特に１または２個、好ましくは１個の二重結合を含有するか、あるいは芳香族環構造を構成することができる。Ｈｅｔの環構造は、窒素、酸素および硫黄から、特に窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のへテロ原子、最も好ましくは少なくとも１つのへテロ原子を含有し、好ましくはすべてのへテロ原子は窒素である。特に好ましいのは、１または２個のへテロ原子を有する環構造であり、より好ましいのは、１個のへテロ原子を有する環構造である。特に好ましい環構造は、ピリジンまたはピリミジン構造である。環構造Ｈｅｔは、置換されていても置換されていなくてもよく、構造が置換される場合、置換基は、好ましくは環構造の炭素原子に結合される。環構造Ｈｅｔは、置換される場合、１〜４個、好ましくは２〜４個、最も好ましくは２または３個の置換基を含有する。置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択され、上記アルキルおよびアルコキシ基のそれぞれは、１〜３個の基ＯＲ８によって任意で置換される。最も好ましい置換基は、ヒドロキシル基と、残基ＯＲ８によって非置換または置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基とである。アルキルおよびアルコキシ基は、最も好ましくは、非置換であるか、あるいは１個の置換基で置換される。
【００３２】
特に好ましいのは、残基ＮＲ１Ｒ２が残基ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、ＸがＯであり、Ｒ３が水素またはＣ１〜Ｃ１６−炭化水素、特にＣ１〜Ｃ１６−またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基である実施形態である。これらは、ＮＲ１Ｒ２が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドが２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基、特にＣ１〜Ｃ６−アルキル基によって任意でエステル化され、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である化合物である。
【００３３】
残基ＰＡＧは、式
【化２７】
のポリアルキレングリコールを表し、式中、ｎおよびｍは０〜１００の数であるが、ただしｎ＋ｍは１〜１５０、好ましくは２〜１００の数である。残基ＲａおよびＲｂは、独立して、直鎖でも分子鎖でもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル残基、特にＣ２〜Ｃ４−アルキル残基である。特に好ましくは、指数ｍが０であり、指数ｎが２〜１００の数である。最も好ましい残基ＰＡＧは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリテトラメチレングリコールである。残基ＰＡＧは、特に好ましくはポリエチレングリコールであり、これは、残基ＲａがＣＨ２−ＣＨ２であり、指数ｎが２〜１００の数であり、指数ｍが０であることを意味する。
【００３４】
ＰＡＧの上記定義が、ｎおよびｍの特定の個々の数によって十分に定義されるＰＡＧの個々の残基だけでなく、指数ｎおよびｍの値が単に統計的な平均値であるＰＡＧの残基も両方とも含み、残基ＰＡＧが、指数ｎおよびｍに対して異なる値を有するいくつかの分子の混合物からなることは理解されるべきである。ＰＡＧ残基の調製法のために、これらの残基は統計的混合物を構成することが多く、上記指数ｎおよびｍが統計的平均値を構成するだけであることは当業者にはよく知られている。
【００３５】
Ｒ３が水素またはＣ１〜Ｃ１６−炭化水素残基であれば、残基Ｘは好ましくは酸素である。
【００３６】
特に好ましいのは、ＮＲ１Ｒ２が、アミノ酸グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン（Ｓｔａｔｉｎｅ）、ノルロイシン、ノルバリン、または２−Ｎ−メチルノルロイシン、もしくはこれらのエステルの残基を表す実施形態である。特に適切なのは、言及したアミノ酸の天然異性体である。
【００３７】
好ましいのは、さらに、ＮＲ１Ｒ２が、残基
【化２８】
であり、
【化２９】
が、上記で定義したアミノ酸の残基を表す実施形態である。
【００３８】
より好ましいのは、硫黄原子を含有しないアミノ酸であり、最も好ましいのはフェニルアラニン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。最も好ましいのは、ヒドロキシプロリンである。
【００３９】
また好ましいのは、ＮＲ１Ｒ２が、カルノシン（β−Ａｌａ−Ｈｉｓ）、ホモカルノシン、バレニン、アンセリン、アスパルテーム（Ｐｈｅ−β−Ａｌａ）、Ａｒｇ−ＰｒｏまたはＰｒｏ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ、グルタチオン（γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−ＴｒｐおよびＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、ＰｈｅＧｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、タフトシン（Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、レギン（Ｒｅｇｉｎｅ）（Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒまたはこれらのエステルから選択されるペプチドの残基を表す実施形態である。特に好ましいのはジペプチドである。
【００４０】
特に好ましいのは、１〜９、特に２〜８．５、好ましくは３〜７の範囲であるオクタノール／水分配係数のｌｏｇ ＰＯＷを有する本発明の化合物である。ｌｏｇ ＰＯＷ値は、当該技術分野においてよく知られた方法によって実験的に測定することができ、あるいは、市販の十分に立証されたコンピュータプログラムによって計算することもできる（ｃｌｏｇ ＰＯＷ値）。本明細書において報告されるｌｏｇ ＰＯＷ値は、シュレディンガー・ソフトウェア社（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（米国ニューヨークおよびポートランド）のコンピュータプログラムＱｉｋＰｒｏｐ ｖ２．１（ｒｅｌ ８）によって計算したｃｌｏｇ ＰＯＷ値である。
【００４１】
好ましいのは、さらに、ＮＲ１Ｒ２が残基
【化３０】
であり、
【化３１】
が、上記で定義したペプチド、特にジペプチドの残基を表す実施形態である。残基
【化３２】
の例は、例えば、
【化３３】
である。
【００４２】
本発明の化合物、すなわちアミノ酸またはペプチドのレチノイン酸との結合体は、単独で使用することもできるし、混合物で使用することもできる。本発明の化合物を調製するために有用なペプチドは、直接合成法を用いて製造することができるが、タンパク質の分解によって製造することもできる。タンパク質の加水分解プロセスを用いる場合、得られる混合物は、結合体を製造するために使用することができ、そして得られる生成物も本発明に従って適切であろう。しかしながら、好ましい実施形態は、３つ以下の化合物の混合物の使用であり、より好ましいのは、ただ１つの化合物の使用である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかのは既知の化合物であり、その調製は、文献、例えばＤＥ−Ａ４０３２１８７号明細書、米国特許第４，１９０，５９４号明細書およびＤＥ−Ａ２１０２５８６号明細書に記載されており、これらの文献の開示は参照によって本明細書中に含まれる。新規の化合物である式（Ｉ）の化合物は、同様のまたは他の既知の方法によって、もしくは本明細書の実験部分に例示される方法に対応する方法によって調製することができる。
【００４４】
残基Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４である化合物は、国際公開第９９／５０２４０号パンフレットに開示されるポリエトキシ化レチンアミド誘導体と同様に調製することができ、特に、製造プロセスに関してこの文献が参照される。
【００４５】
国際公開第９９／５０２４０号パンフレットのようにトレチノインまたはトレチノインハロゲン化物を用いる代わりに、本発明によると、トレチノインおよびアミノ酸またはペプチドの縮合生成物を使用することができ、この縮合生成物は、本明細書中で例示されるように調製することができる。
【００４６】
本発明における使用のために特に好ましい化合物（そのいくつかは新規の化合物である）、およびこれらの化合物の計算されたｃｌｏｇ ＰＯＷ値（できる限り）は、以下の表に要約される。
【００４７】
【表１】
【００４８】
また本発明は、一般式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物と、美容的に許容可能な賦形剤または希釈剤とを含む組成物も提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、美容効果を提供するため、特に、しわまたは乾燥肌または敏感肌、あるいは健康な皮膚の生理的恒常性のマイナスの発達、皮膚の老化、表皮の肥厚化、抗ざ瘡によって生じる症候の処置または予防、皮膚細胞の老化の阻害、光損傷の防止または処置、酸化ストレス現象の防止または処置、セルライトの防止または処置、色素異常症および／またはさらに皮膚の調子の防止または処置、セラミドおよび脂質合成の障害の防止および処置、過剰な皮脂産生の防止、マトリックスメタロプロテアーゼまたは皮膚中の他のプロテアーゼの活性の低減、アトピー性湿疹、多形性日光疹（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｌｉｇｈｔ ｅｒｕｐｔｉｏｎ）、乾癬、白斑（ｖｅｒｔｉｌｉｇｏ）を含む炎症性の皮膚の状態の処置および防止、かゆみまたは炎症のある皮膚の防止および処置のため、より好ましくは、しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のためおよび／または表皮の肥厚化のために有用である。
【００５０】
式Ｉの化合物が１つまたは複数のキラル中心を有する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物または過剰のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。１つまたは複数のキラル中心が存在する場合、混合物の光学純度は、好ましくは、≧８０％ｅｅ、より好ましくは、≧９０％ｅｅ、最も好ましくは≧９５％ｄｅである。２つ以上のキラル中心が存在する場合、混合物の純度は、好ましくは≧８０％ｄｅ、より好ましくは≧９０％ｄｅ、最も好ましくは≧９５％ｄｅである。
【００５１】
本発明の組成物は、化粧品組成物または化粧品調製物である。
【００５２】
「化粧品調製物」または「化粧品組成物」という用語は、本出願における使用では、Ｒｏｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第１０版、１９９７年、ゲオルグ・ティーメ・フェアラク・シュトゥットガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨークにおいて「化粧品（Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ）」という表題で定義されるような化粧品組成物を指す。
【００５３】
本発明の組成物は、美容的に許容可能な賦形剤または希釈剤と共に、一般式（Ｉ）で表される化合物を含有する。他に何も記載されていなければ、以下で言及される賦形剤、添加剤、希釈剤などは化粧品組成物のために適切である。
【００５４】
他に何も記載されていなければ、本出願では、部および割合は重量によるものであり、そして組成物の重量を基準とする。
【００５５】
好ましくは、本発明の組成物は、液体または固体の水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、多重エマルジョン、ミクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ビッカーリング・エマルジョン（ｂｉｃｋｅｒｉｎｇ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ヒドロゲル、アルコールゲル、リポゲル、一相または多相溶液、泡沫、軟膏、膏薬、懸濁液、粉末、クリーム、クレンザー、セッケンおよび他の通常の組成物などの局所用組成物であり、これらは、ペンによって、マスクとして、あるいはスプレーとして適用することもできる。
【００５６】
また本発明の組成物は、保存料／酸化防止剤、脂肪性物質／油、水分、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、遮光剤、化粧品活性物質、消泡剤、保湿剤、香料、界面活性剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性ポリマーもしくはこれらの混合物、推進剤、酸性化または塩基性化剤、染料、着色剤、顔料またはナノ顔料、例えば、紫外放射を物理的に遮断することによって光防御効果を提供するのに適するもの、あるいは化粧品に通常配合される他の成分などの通常の化粧品補助剤および添加剤を含有することもできる。
【００５７】
また本発明の組成物は、薬学的または美容的に活性なさらなる成分、特に、ざ瘡、しわ、線、萎縮炎症を防止または低減するための成分、そして局所麻酔薬、人工日焼け剤（ｔａｎｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および促進剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに遮光活性物質を含有することもできる。
【００５８】
例としては、ペプチド（例えば、マトリキシル（ＭａｔｒｉｘｙｌＴＭ）［ペンタペプチド誘導体］）、ファルネソール、ビサボロール、フィタントリオール、グリセロール、尿素、グアニジン（例えば、アミノグアニジン）と、アスコルビン酸、ビタミンＡ（例えば、パルミチン酸レチニルまたはプロピオン酸レチニルなどのレチノイド誘導体）、ビタミンＥ（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ３（例えば、ナイアシンアミド）およびビタミンＢ５（例えば、パルミチン酸オクチルおよびトリベへニンおよびイソステアリン酸ソルビタンおよびパルミトイル−オリゴペプチド）などのビタミンおよびその誘導体と、抗ざ瘡薬（レゾルシノール、サリチル酸など）と、酸化防止剤（例えば、フィトステロール、リポ酸）と、フラボノイド（例えば、イソフラボン、フィトエストロゲン）と、アロエベラ抽出物、アラントインなどの皮膚の鎮静および治癒剤と、キレート剤および金属イオン封鎖剤と、精油、香料、皮膚感作物質（ｓｋｉｎ ｓｅｎｓａｔｅ）、乳白剤などの美的な目的に適切な薬剤、芳香族化合物（例えば、クローブ油、メントール、カンファー、ユーカリ油、およびオイゲノール）、落屑活性物質（ｄｅｓｑｕａｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｅ）、抗ざ瘡活性物質、ビタミンＢ３化合物、酸化防止剤、ペプチド、ヒドロキシ酸、ラジカル捕捉剤、キレート剤、ファルネソール、抗炎症剤、局所麻酔薬、日焼け活性物質、皮膚美白剤、抗セルライト剤、フラボノイド、抗菌活性物質、および抗真菌活性物質、特にビサボロール、１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたは１，２−オクタンジオールなどのアルキルジオール、ビタミン、パンテノール、フィトール、フィタントリオール、セラミドおよび擬似セラミド、アミノ酸および生理活性ペプチド、タンパク質加水分解物、ＡＨＡ酸、多価不飽和脂肪酸、植物抽出物、ＤＮＡまたはＲＮＡおよびその断片化生成物、炭水化物がある。
【００５９】
また、好ましい追加の活性成分は、ビオチン、リポ酸、共役脂肪酸、カルニチン、アシル−カルニチン、Ｖｉｔ．Ｅ、Ｖｉｔ．Ａ、Ｖｉｔ．Ｃ、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、パンテノール、Ｋ１、フィタントリオール、オリゴペプチド、カルノシン、ビオチノネン（Ｂｉｏｃｈｉｎｏｎｅｎ）、フィトフルエン、フィトエン、葉酸およびその対応する誘導体である。
【００６０】
本発明の経口組成物中の活性成分の含量は、通常、約１％〜９０％、好ましくは約１０％〜８０％、例えば約５０％以上である。適用は所望の効果が生じるように行なわれ、患者および所望の効果に依存する。通常の毎日の投薬量は、約０．１μｇ／日〜５０ｍｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜２ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００６１】
更に、本発明の組成物は、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂフィルターを含有してもよい。本発明の化合物と組み合わせるのに好ましいＵＶ−Ｂまたは広帯域スクリーニング剤、すなわち約２９０ｎｍと３４０ｎｍの間で吸収極大を有する物質の例は、以下の有機および無機化合物である。
２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（オクトクリレン、パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）３４０）、エチル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレートなどのアクリレート。
− ４−メチルベンジリデンカンファー（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）５０００）、３−ベンジリデンカンファー、カンファーベンザルコニウムメトスルファート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、スルホベンジリデンカンファー、スルホメチルベンジリデンカンファー、テレフタリデンジカンファースルホン酸などのカンファー誘導体。
− オクチルメトキシシンナマート（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）ＭＣＸ）、エトキシエチルメトキシシンナマート、ジエタノールアミンメトキシシンナマート（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）Ｈｙｄｒｏ）、イソアミルメトキシシンナマートなどのシンナマート誘導体およびシロキサンに結合したケイ皮酸誘導体。
− ｐ−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノベンゾアート、Ｎ−オキシプロピレン化エチルｐ−アミノベンゾアート、グリセリルｐ−アミノベンゾアートなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体。
− ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、２，２’，４、４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン
などのベンゾフェノン。
− ジ−（２−エチルヘキシル）４−メトキシベンザルマロナートなどのベンザルマロン酸エステル。
− 欧州特許公開ＥＰ０８９５７７６号明細書に記載されるような２−（４−エトキシアニリノメチレン）プロパン二酸ジエチルエステルなどの２−（４−エトキシ−アニリノメチレン）プロパン二酸エステル。
− 欧州特許公開ＥＰ０３５８５８４Ｂ１号明細書、ＥＰ０５３８４３１Ｂ１号明細書およびＥＰ０７０９０８０Ａ１号明細書に記載されるような、ベンゾマロナート基を含有するオルガノシロキサン化合物、特にパーソル（Ｐａｒｓｏｌ）ＳＬＸ。
− ドロメトリゾールトリシロキサン（メキゾリル（Ｍｅｘｏｒｙｌ）ＸＬ）。
− 微粒子化ＴｉＯ２などの顔料。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を指す。ＴｉＯ２粒子は、例えば酸化アルミニウムまたはジルコニウムなどの金属酸化物によって、あるいは例えばポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは当該技術分野においてよく知られている。
− 例えば２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸およびその塩（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）ＨＳ）などのイミダゾール誘導体。２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸の塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ塩、アンモニウム塩、モルホリン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩などのような第１級、第２級および第３級アミンの塩である。
− イソプロピルベンジルサリチラート、ベンジルサリチラート、ブチルサリチラート、オクチルサリチラート（ネオ・ヘリオパン（ＮＥＯ ＨＥＬＩＯＰＡＮ）ＯＳ）、イソオクチルサリチラートまたはホモメチルサリチラート（ホモサラート、ヘリオパン（ＨＥＬＩＯＰＡＮ））などのサリチラート誘導体。
− オクチルトリアゾン（ウビヌル（ＵＶＩＮＵＬ）Ｔ−１５０）、ジオクチルブタミドトリアゾン（ウバソーブ（ＵＶＡＳＯＲＢ）ＨＥＢ）、ビスエトキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（チノソーブ（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ）Ｓ）などのトリアジン誘導体。
− カプセル化オクチルメトキシンナマート（ユーソレックス（Ｅｕｓｏｌｅｘ）ＵＶ−ｐｅａｒｌｓ）などのカプセル化ＵＶフィルター。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせるのに好ましい広帯域またはＵＶ Ａスクリーニング剤、すなわち約３２０ｎｍと４００ｎｍの間に吸収極大を有する物質の例は、以下の有機および無機化合物である。
− ４−ｔｅｒｔ．ブチル−４’−メトキシジベンゾイル−メタン（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）１７８９）、ジメトキシジベンゾイルメタン、イソプロピルジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体。
− ２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３，−テトラメチルブチル）−フェノール（チノソーブ（ＴＩＮＯＳＯＲＢ）Ｍ）などのベンゾトリアゾール誘導体。
− ２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４，６−ジスルホン酸）（ネオヘリオパン（Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ）ＡＰ）などのフェニレン−１，４−ビス−ベンゾイミダゾールスルホン酸または塩。
− 欧州特許公開ＥＰ１０４６３９１号明細書に記載されるような２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸ヘキシルエステルなどのアミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン。
− 微粒子化ＺｎＯまたはＴｉＯ２などの顔料。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を指す。粒子は、例えば酸化アルミニウムまたはジルコニウムなどの他の金属酸化物によって、あるいは例えばポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは当該技術分野においてよく知られている。
【００６３】
ジベンゾイルメタン誘導体は限られた光安定性を有するので、これらのＵＶ−Ａスクリーニング剤を光安定化することが望ましいであろう。従って、「従来のＵＶ−Ａスクリーニング剤」という用語は、例えば、
− 欧州特許公開ＥＰ−Ａ０５１４４９１号明細書およびＥＰ−Ａ０７８０１１９号明細書に記載されるような３，３−ジフェニルアクリレート誘導体と、
− 米国特許第５，６０５，６８０号明細書に記載されるようなベンジリデンカンファー誘導体と、
− 欧州特許公開ＥＰ−Ａ０３５８５８４号明細書、ＥＰ−Ａ０５３８４３１号明細書およびＥＰ−Ａ０７０９０８０号明細書に記載されるようなベンゾマロナート基を含有するオルガノシロキサン、特にパーソル（Ｐａｒｓｏｌ）ＳＬＸと、
によって安定化された例えばパーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）１７８９などのジベンゾイルメタン誘導体も指す。
【００６４】
本発明の組成物に添加することができるＵＶ−Ａ−およびＵＶ−Ｂ−フィルターの良好な概説は、ＤＥ−Ａ１０３２７４３２号明細書にも見出すことができる。この文献で開示される全てのＵＶフィルター化合物は、本発明の組成物の構成要素としても有用であり、参照によって本明細書中に含まれる。
【００６５】
本発明の組成物は、好ましくは、１つまたは複数の酸化防止剤／保存料を含有する。本発明に基づいて、化粧品に通常配合される全ての既知の酸化防止剤を使用することができる。特に好ましいのは、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）および誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなどのペプチドおよび誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）および誘導体、クロロゲン酸および誘導体、リポ酸および誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそのグリコシル−、Ｎ−アセチル−、メチル−、エチル−、プロピル−、アミル−、ブチル−およびラウリル−、パルミトイル−、オレイル−、ｙ−リノレイル−、コレステリル−およびグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオナート、ジステアリルチオジプロピオナート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびに非常に低い適合性用量（例えば、ｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）のスルホキシミン化合物（ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミンなど）、さらに（金属）−キレート剤（α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミン酸（ｐａｌｍｉｃ ａｃｉｄ）、フィチン酸（ｐｈｙｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ラクトフェリンなど）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、乳酸、リンゴ酸など）、フミン酸（ｈｕｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、没食子酸、没食子抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（γ−リノール酸、リノール酸（ｌｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸など）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（アスコルビルパルミテートおよびアスコルビルテトライソパルミテート、Ｍｇ−アスコルビルホスファート、Ｎａ−アスコルビルホスファート、アスコルビルアセテートなど）、トコフェロールおよび誘導体（ビタミン−Ｅ−アセテートなど）、天然ビタミンＥの混合物、ビタミンＡおよび誘導体（ビタミン−Ａ−パルミテートおよび−アセテート）ならびにコニフェリルベンゾアート、ルチン酸（ｒｕｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）および誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トリヒドロキシブチロフェノン、尿素およびその誘導体、マンノースおよび誘導体、亜鉛および誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよび誘導体（例えば、セレノメチオニン）、スチルベンおよび誘導体（スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシドなど）、そして指定された活性成分の適切な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質）からなる群から選択される酸化防止剤である。１つまたは複数の保存料／酸化防止剤は、本発明の組成物の全量の約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。好ましくは、１つまたは複数の保存料／酸化防止剤は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【００６６】
通常の局所用配合物は、乳化剤、可溶化剤などのような界面活性成分も含有する。乳化剤は、２つ以上の非混和性成分が均一に混ぜ合わせられるようにする。さらに、乳化剤は、組成物を安定化する働きをする。Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗエマルジョン／ミクロエマルジョンを形成するために本発明において使用され得る乳化剤には、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ジイソステリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸／イソステアリン酸のポリグリセロールエステル、ヘキサリシノール酸ポリグリセリル−６、オレイン酸ポリグリセリル−４、オレイン酸ポリグリセリル−４／ＰＥＧ−８プロピレングリコールココエート、オレアミドＤＥＡ、ミリスチン酸ＴＥＡ、ステアリン酸ＴＥＡ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、リシノール酸カリウム、ナトリウムココエート、牛脂脂肪酸ナトリウム、ヒマシ脂肪酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。更に適切な乳化剤は、リン酸セチル（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、リン酸セチルジエタノールアミン（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標））、リン酸セチルカリウム（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ｋ）、ナトリウムグリセリルオレアートホスファート、水素化リン酸べジタブルグリセリドおよびこれらの混合物などのリン酸エステルおよびその塩である。さらに、１つまたは複数の合成ポリマーが乳化剤として使用されてもよい。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートコポリマー、ＰＥＧ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、ならびにこれらの混合物である。好ましい乳化剤は、リン酸セチル（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、リン酸セチルジエタノールアミン（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標））、リン酸セチルカリウム（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ｋ）、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０−アルキルアクリレートクロスポリマー、イソステアリン酸ＰＥＧ−２０ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびこれらの混合物である。１つまたは複数の乳化剤は、本発明の組成物の全量の約０．０１重量％〜約２０重量％の全量で存在する。好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％の乳化剤が使用される。
【００６７】
局所用組成物の脂質相は、
− 鉱油およびミネラルワックス、
− カプリン酸（ｃａｐｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）またはカプリル酸のトリグリセリドなどの油、好ましくはヒマシ油、
− 油またはワックスおよび他の天然または合成油、好ましい実施形態では、脂肪酸とアルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリンとのエステル、もしくは脂肪アルコールとカルボン酸または脂肪酸とのエステル、
− アルキルベンゾアート、および／または
− ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、シクロメチコンなどのシリコーン油、
およびこれらの混合物から有利に選択することができる。
【００６８】
本発明のエマルジョン、ミクロエマルジョン、オレオゲル、ヒドロディスパージョン（ｈｙｄｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）またはリポディスパージョン（ｌｉｐｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の油相中に取り込むことができる典型的な脂肪性物質は、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状または分枝状アルキルカルボン酸と、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状および／または分枝状アルコールとのエステル、ならびに芳香族カルボン酸と、３〜３０個の炭素原子の飽和および／または不飽和の線状または分枝状アルコールとのエステルから有利に選択される。このようなエステルは、パルミチン酸オクチル、オクチルココエート、イソステアリン酸オクチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソノナン酸セテアリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル（ｎ−ｈｅｘｙｌｌａｕｒｅａｔｅ）、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、ヘプタン酸ステアリル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ステアリン酸トリデシル、トリメリト酸トリデシル、ならびにこのようなエステルの合成、半合成または天然混合物、例えばホホバ油から有利に選択することができる。
【００６９】
本発明の局所用組成物において使用するのに適切なその他の脂肪性成分には、レシチンなどの極性油および脂肪酸トリグリセリド、すなわち８〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状または分枝状カルボン酸のトリグリセロールエステルが含まれるが、脂肪酸トリグセリドは、好ましくは、合成、半合成または天然油（例えば、ココグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、ピーナッツ油、菜種油、スィートアーモンド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、コムギ油、グレープシード油、マカダミアナッツ油など）と、線状および／または分枝状の炭化水素およびワックス、例えば鉱油、ワセリン（ペトロラタム）などの無極性油と、パラフィン、スクアランおよびスクアレン、ポリオレフィン、水素化ポリイソブテンおよびイソヘキサデカン（好ましいポリオレフィンはポリデセンである）と、ジカプリリルエーテルなどのジアルキルエーテルと、好ましくはシクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン、セチルジメチコン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）などの線状または環状シリコーン油と、これらの混合物とから選択される。
【００７０】
本発明の局所用組成物中に有利に取り込むことができる他の脂肪性成分は、イソエイコサン、ジヘプタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸ジグリセリル、カプリル酸／カプリン酸ブチレングリコール、Ｃ１２〜１３−アルキルアセテート、ジ−Ｃ１２〜１３−アルキルタートレート、トリイソステアリン、ジペンタエリトリチルヘキサカプリラト−／ヘキサカプラート、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、トリカプリリン、ジメチルイソソルビドである。特に有益なのは、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアートおよびイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアートおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物、ならびにＣ１２〜１５−アルキルベンゾアート、イソステアリン酸２−エチルヘキシルおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物の使用である。
【００７１】
本発明の組成物の油相は、ビーワックス（ｂｅｅ ｗａｘ）、チャイナワックス（ｃｈｉｎａ ｗａｘ）、バンブルビーワックス（ｂｕｍｂｌｅｂｅｅ ｗａｘ）および他の昆虫ワックス、ならびにシアバターおよびココアバターなどの天然植物性または動物性のワックスを含有することもできる。
【００７２】
水和を保持するため、または皮膚を再水和するために本発明の局所用組成物中に保湿剤が取り込まれてもよい。保護コーティングを提供することによって皮膚から水分が蒸発するのを防止する保湿剤は、エモリエントと呼ばれる。さらに、エモリエントは、皮膚表面に軟化または鎮静効果を提供し、通常、局所使用にとって安全であると考えられる。好ましいエモリエントには、鉱油、ラノリン、ペトロラタム、カプリン酸／カプリル酸トリグリセルアルデヒド、コレステロール、ジメチコン、シクロメチコンなどのシリコーン、アーモンド油、ホホバ油、アボカド油、ヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ココナッツ油およびグレープシード油、ココアバター、オリーブ油アロエ抽出物、オレイン酸およびステアリン酸などの脂肪酸、セチルおよびヘキサデシル（ＥＮＪＡＹ）などの脂肪アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、ヒドロキシ安息香酸エステル、Ｃ９〜１５−アルコールの安息香酸エステル、イソノナン酸イソノニル、ポリオキシプロピレンブチルエーテルおよびポリオキシプロピレンセチルエーテルなどのエーテル、ならびにＣ１２〜１５−アルキルベンゾアート、そしてこれらの混合物が含まれる。最も好ましいエモリエントは、ヒドロキシ安息香酸エステル、アロエベラ、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアート、そしてこれらの混合物である。エモリエントは、組成物の全量の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。エモリエントの好ましい量は、約２重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約４重量％〜約１０重量％である。
【００７３】
水分と結合し、それにより水分を皮膚表面に保持する保湿剤は、湿潤剤と呼ばれる。グリセリン、ポリプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、乳酸、ピロリドンカルボン酸、尿素、リン脂質、コラーゲン、エラスチン、セラミド、レシチン、ソルビトール、ＰＥＧ−４、およびこれらの混合物などの適切な湿潤剤を本発明の局所用組成物中に取り込むことができる。さらに適切な保湿剤は、ヒアルロン酸、キトサンおよび／または例えばソラビア（ＳＯＬＡＢＩＡ）Ｓによってフコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（登録商標）１０００（ＣＡＳ番号１７８４６３−２３−５）として得られるフコースが豊富な多糖類などの、水溶性および／または膨潤性／および／または水でゲル化する多糖類群の高分子保湿剤である。１つまたは複数の湿潤剤は、本発明の組成物中に、約０．５重量％〜約８重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％で任意で存在する。
【００７４】
本発明の好ましい局所用組成物の水相は、アルコール、特に低級アルコール、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノール、低ジオールまたはポリオールおよびそのエーテル、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールのモノエチル−またはモノブチルエーテル、プロピレングリコールのモノメチル−または−モノエチル−または−モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルおよび類似生成物、ポリマー、泡沫安定剤、電解質および特に１つまたは複数の増粘剤などの通常の化粧品または医薬品の添加剤を含有することができる。本発明の配合物において生成物の粘稠度を適切にする助けをするために使用され得る増粘剤には、カルボマー、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムおよび／またはアルミニウム、ビーズワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール多糖類、およびキサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、アクリレートクロスポリマーなどのこれらの誘導体、好ましくは９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４のタイプのカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌｅ）（登録商標）などのカルボマーが単独で含まれるか、あるいはこれらの混合物が含まれる。本発明の組成物において、例えば、乳化剤または泡沫増進剤（ｂｕｉｌｄｅｒ）／安定剤などの成分を中和するために含有され得る適切な中和剤には、水酸化ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ水酸化物、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、アミノメチルプロパノール、およびこれらの混合物などの有機塩基、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸、ならびに上記の任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。中和剤は、本発明の組成物中に約０．０１重量％〜約８重量％、好ましくは１重量％〜約５重量％の量で存在することができる。
【００７５】
本発明の組成物中への電解質の添加は、疎水性乳化剤の挙動を変化させるために必要かもしれない。従って、本発明のエマルジョン／ミクロエマルジョンは、好ましくは、塩化物、硫酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩およびアルミン酸塩などのアニオンを含む１つまたはいくつかの塩の電解質を含有し得るが、これらに限定されない。他の適切な電解質は、乳酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩などの有機アニオンに基づくことができるが、これらに限定されない。カチオンとしては、好ましくはアンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類金属、マグネシウム−、鉄−または亜鉛−イオンが選択される。特に好ましい塩は、塩化カリウムおよびナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛ならびにこれらの混合物である。電解質は、本発明の組成物中に約０．０１重量％〜約８重量％の量で存在することができる。
【００７６】
本発明の局所用組成物は、好ましくは、ローション、粘稠性のローション、ゲル、クリーム、乳液、軟膏、粉末または固体チューブスティックの形態で提供され、任意で、エアロゾルとしてパッケージ化され、ムース、泡沫またはスプレーの形態で提供され得る。また本発明に従う組成物は、溶媒または脂肪性物質中の懸濁液または分散液の形態、あるいはクリームまたは乳液などのエマルジョンまたはミクロエマルジョン（特に、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ型）、小胞性（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）分散液の形態、軟膏、ゲル、固体チューブスティックまたはエアロゾルムースの形態でもよい。エマルジョンは、アニオン性、非イオン性、カチオン性または両性の界面活性剤を含有することもできる。
【００７７】
局所適用は、好ましくは、１日あたり少なくとも１回、例えば１日あたり２回または３回である。通常、所望の効果が達成されるまで少なくとも２日間かかる。しかしながら、所望の効果が達成されるまで、数週間、あるいはさらに数ヶ月かかることもある。
【００７８】
皮膚に適用すべき局所用組成物の量は、組成物中の活性成分の濃度および所望の美容的または薬学的効果に依存する。例えば、適用は、クリームが皮膚に塗布されるようなものであり得る。クリームは、通常、皮膚１ｃｍ２あたりクリーム２ｍｇの量で塗布される。しがしながら、皮膚に塗布される組成物の量は重要ではなく、特定の量の組成物の塗布で所望の効果が達成されなければ、例えば、より多くの組成物を塗布する、あるいはより多くの活性成分を含有する組成物を塗布することによってより高い濃度の活性成分を使用することができる。
【００７９】
本発明によると、組成物を調製するために、活性成分は、そのまま、あるいはカプセル化された形態、例えばリポソーム形態で使用することができる。リポソームは、好ましくは、ステロールまたはフィトステロールを添加して、あるいは添加せずにレシチンと共に形成される。活性成分のカプセル化は単独でもよいし、あるいは他の活性成分と一緒でもよい。
【００８０】
本発明の組成物、特に本発明の局所用組成物において、式（Ｉ）の化合物は、組成物の全量を基準として、好ましくは０．００１重量％〜約１０重量％の量で含有される。より好ましくは、化合物は、組成物の全量を基準として、約０．００１重量％〜約５重量％の量、より好ましくは約００．１重量％〜約０．５重量％または０．３重量％の量、特に約０．１重量％の量で組成物中に含有される。
【００８１】
本発明の（好ましくは局所用）組成物がさらなる活性成分を含有する場合、このさらなる活性成分は、組成物の全量を基準として、好ましくは０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含有される。より好ましくは、さらなる活性成分は、組成物の全量を基準として、約０．０１重量％〜約２０重量の量、より好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％の量、特に約０．１重量％の量で組成物中に含有される。
【００８２】
局所用調製物の種類および局所用調製物の調製ならびにさらなる適切な添加剤については、例えば、Ｎｏｖａｋ Ｇ．Ａ．Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｐａｒａｔｅ − Ｂａｎｄ ２，Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｐａｒａｔｅ − Ｒｅｚｅｐｔｕｒ，Ｒｏｈｓｔｏｆｆｅ，ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ（Ｖｅｒｌａｇ ｆｕｒ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｈ． Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｉ ＫＧ、Ａｕｇｓｂｕｒｇ）などの関連文献を参照することができる。
【００８３】
本発明の組成物は、注入可能な組成物の形態でもよい。注入可能な組成物の調製は当業者に知られており、関連文献、特に、上記で既に引用したレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）を参照することができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物として存在することもでき、活性成分の水和物および溶媒和物も本発明によって包含される。アミノ酸結合体は、金属塩、アンモニウムまたはグアニジニウム（ｇｕａｎｉｄｉｎｕｍ）塩として投与することもできる。好ましい金属化カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛である。
【００８５】
以下の実施例は本発明を実証するが、本発明を限定すると解釈されてはならない。
【実施例】
【００８６】
実施例１
１−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製：
【化３４】
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（６５１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮＥｔ３（７４１ｍｇ、１６７．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した後、トルエン（１５ｍＬ）中のレチノイン酸塩化物（１．０６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０分間にわたって添加した。溶液を０℃で３０分間、そして室温で３０分間攪拌した。次に、水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＴＢＭＥを用いてフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、純粋なアミド（５００ｍｇ、３４％）を白色固体で得た。
Ｒｆ（ＴＢＭＥ）＝０．４５、
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７−４．６７（ｍ，２Ｈ）、５．７８−６．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：ν＝３３７９、２９３３、１７３９、１６１８、１４４２、１３７３、１１８５、１０８０、９６８、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４４１（５５）［Ｍ＋］、２９（１００）［Ｃ２Ｈ５＋］。
【００８７】
実施例２
１−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製：
【化３５】
実施例１で得られたエチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した。０．５ＮのＨ２ＳＯ４でｐＨ＝２に酸性化した後、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、純粋な酸（２５０ｍｇ、５４％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９６（ｓ，６Ｈ）、１．３８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８６−２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．７１（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、６．０４−６．２５（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１２．９、１４．４、１９．２、２１．７、２８．９（２Ｃ）、３３．１、３４．３、３６．１、３９．６、５５．３、５８．７、６９．６、１１７．９、１２８．９、１２９．４、１３０．１、１３１．２、１３４．９、１３７．２、１３７．７、１３９．９、１５１．７、１６９．４、１７２．６、
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：ν＝３３７６、２９２７、２８６５、１７２８、１６１２、１５６８、１４４０、１３７９、１１５９、１０７５、９６４、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４１２（１００）［Ｍ−−Ｈ］。
【００８８】
実施例３
３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの調製：
【化３６】
３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（９．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、トルエン（５０ｍＬ）中のＮＥｔ３（１２．２ｇ、１２１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を氷冷しながら添加した。溶液を１５℃で１５分間攪拌し、温度を１５℃よりにも低く保持しながらトルエン（２２０ｍｍｏｌ）中のレチノイン酸塩化物（１７．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくり添加した。溶液を１０℃で１時間攪拌し、次にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋なアミド（１５．７ｇ、７１％）を茶色のオイルで得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．２４−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、６．０８−６．２９（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３３９（１００）［Ｍ＋］。
【００８９】
実施例４
３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオン酸の調製：
【化３７】
実施例３のエチルエステル（３９．９ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、酢酸エチル（４００ｍＬ）を水層に添加した。０．５ＮのＨ２ＳＯ４でｐＨ＝１に酸性化した後、層を分離させ、水層を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をペンタン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、高真空で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチル／アセトニトリル／クロロホルム（４００：１５０：１００）から再結晶させ、純粋な酸（１８．３ｇ、４９％）を黄色の粉末で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ）、５．５８＋５．７２（ｓ，１Ｈ）、６．００−６．２７（ｍ，５Ｈ）、６．８１−７．０１（ｍ，１Ｈ）、
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：ν＝３３０９、２９３１、１７０８、１５４９、１１８３、９５１、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３７０（１００）［Ｍ−−Ｈ］。
【００９０】
実施例５
２−｛３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルの調製：
【化３８】
実施例４の酸（１２．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ塩酸塩（７．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（６．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮＥｔ３（２０．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（９．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２．０Ｌ）中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、純粋な生成物（６．５ｇ、３８％）を淡黄色の粉末で得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５０、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０１（ｓ，６Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．２４−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ）、５．８０＋５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．１２−６．３３（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ）、１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＩＳＰ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２３（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００９１】
実施例６
２−｛３−［３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエノイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸の調製：
【化３９】
実施例５のメチルエステル（５２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。さらに１．０ＭのＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、再度溶液を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させ、ナトリウム塩（５３０ｍｇ量）を黄色の粉末で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．９３（ｓ，６Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．９９−６．２５（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝５０７（１００）［Ｍ−−Ｈ］。
【００９２】
実施例７
３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミドの調製：
【化４０】
ピリドキサミン二塩酸塩（７５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＥｔ３（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、溶液を室温で１５分間攪拌した。２番目のフラスコ内で、レチノイン酸をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ塩酸塩（７１５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（５８６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）で活性化した。溶液を室温で１０分間攪拌してから、ピリドキサミン溶液を１０分間にわたって添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶かし、有機層を１００ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を低圧下で蒸発させ、酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、純粋なアミド（６３０ｍｇ、４５％）を淡黄色の固体で得た。
Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．２３、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０１（ｓ，６Ｈ）、１．４１−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、６．１２−６．３３（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９０−８．９４（ｍ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５０（１００）［Ｍ＋］。
【００９３】
実施例８ 老化防止クリーム
【表６】
【００９４】
実施例９ 目のまわりの輪郭再形成ゲル（ａｒｏｕｎｄ ｔｈｅ ｅｙｅ ｒｅｓｈａｐｉｎｇ ｃｏｎｔｏｕｒ ｇｅｌ）
【表７】
【００９５】
実施例１０ 老化防止顔面保湿剤
【表８】
【００９６】
実施例１１ 夜用修復クリーム
【表９】
【００９７】
しわの低減の試験法
本発明の化合物および組成物の皮膚のしわを低減する能力は、「干渉縞投影による皮膚のトポグラフィー測定：技術的検証（Ｓｋｉｎ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒｉｎｇｅ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ：ａ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）」（ラガード（Ｌａｇａｒｄｅ）Ｊ Ｍ、ルーブレイス（Ｒｏｕｖｒａｉｓ）Ｃ、ブラック（Ｂｌａｃｋ）Ｄ、ディリドロウ（Ｄｉｒｉｄｏｌｌｏｕ）Ｓ、ガル（Ｇａｌｌ）Ｙ、Ｓｋｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：インターナショナル・ソサイエティ・フォア・バイオエンジニアリング・アンド・ザ・スキン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ）（ＩＳＢＳ）［および］インターナショナル・ソサイエティ・フォア・デジタル・イメージング・オブ・スキン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｓｋｉｎ）（ＩＳＤＩＳ）［および］インターナショナル・ソサイエティ・フォア・スキン・イメージング（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ）（ＩＳＳＩ）のオフィシャルジャーナル（２００１年５月）、７（２）、１１２−２１、または「皮膚の表面トポグラフィーの分析のための直接および間接測定技法（Ｄｉｒｅｃｔ ａｎｄ ｎｏｎ−ｄｉｒｅｃｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）」、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）Ｔ Ｗ、ウィガー−アルバーチ（Ｗｉｇｇｅｒ−Ａｌｂｅｒｔｉ）Ｗ、エルスナー（Ｅｌｓｎｅｒ）Ｐ．、Ｓｋｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｓｋｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９９年１月−４月）、１２（１−２）、１−１１に記載されるプロファイロメトリー法（ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）によって評価することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のため、および／または表皮の肥厚化のための、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３０−炭化水素基または残基
【化２】
を表すか、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は、窒素原子に加えて炭素原子と、任意で、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１つまたは２つのさらなるへテロ原子とを含有し、そしてＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基によって非置換または置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換されるか、あるいは
ＮＲ１Ｒ２は、残基
【化３】
を表し、式中、
【化４】
は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で部分
【化５】
に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドは、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、
−Ｘ−は、−Ｏ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基または残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、
ＰＡＧは、ポリアルキレングリコールの残基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５〜８員飽和または不飽和複素環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である）
で表される化合物の使用。
【請求項２】
前記Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、水素、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、分枝鎖または直鎖Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル基、もしくは分枝鎖または直鎖Ｃ２〜Ｃ２０−アルキニル基を表し、前記アルケニル基が１〜５個の二重結合を有し、前記アルキニル基が１〜５個の三重結合を有し、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれが、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基によって任意で置換され、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記残基Ｒ１がＨであり、前記残基Ｒ２がＨとは異なる請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記ＮＲ１Ｒ２が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端がＣ１〜Ｃ１６炭化水素基によって任意でエステル化される請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル残基でエステル化される請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記アミノ酸が、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、もしくは２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されることを特徴とする請求項４または５に記載の使用。
【請求項７】
前記ＮＲ１Ｒ２が、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表す請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されるジペプチドの残基を表すことを特徴とする請求項４または５に記載の使用。
【請求項９】
前記残基ＮＲ１Ｒ２が、残基−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、式中、−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、ＸがＯまたはＮＲ５であり、Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、ＰＡＧがポリアルキレングリコールの残基であり、Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＰＡＧが、式
【化６】
（式中、残基ＲａおよびＲｂは、独立して、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル残基であり、ｎおよびｍは０〜１００の数であり、ｎ＋ｍは１〜１５０である）
の残基である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＰＡＧが、２〜１００個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコール残基である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のため、および／または表皮の肥厚化のため、美容効果を提供するための、一般式（Ｉ）
【化７】
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ３０−炭化水素基または残基
【化８】
を表し、Ｒ２は、残基
【化９】
を表すか、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は、窒素原子に加えて炭素原子と、任意で、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１つまたは２つのさらなるへテロ原子とを含有し、そしてＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基によって非置換または置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換されるか、あるいは
ＮＲ１Ｒ２は、残基
【化１０】
を表し、式中、
【化１１】
は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で部分
【化１２】
に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドは、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、
−Ｘ−は、−Ｏ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基または残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、
ＰＡＧは、ポリアルキレングリコールの残基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５〜８員飽和または不飽和複素環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である）
で表される化合物の使用。
【請求項１３】
前記美容効果が、しわまたは乾燥肌または敏感肌、あるいは健康な皮膚の生理的恒常性のマイナスの発達、皮膚の老化、表皮の肥厚化、抗ざ瘡によって生じる症候の処置または予防、皮膚細胞の老化の阻害、光損傷の防止または処置、酸化ストレス現象の防止または処置、セルライトの防止または処置、色素異常症および／またはさらに皮膚の調子の防止または処置、セラミドおよび脂質合成の障害の防止および処置、過剰な皮脂産生の防止、マトリックスメタロプロテアーゼまたは皮膚中の他のプロテアーゼの活性の低減、アトピー性湿疹、多形日光疹、乾癬、白斑を含む炎症性の皮膚の状態の処置および防止、かゆみまたは炎症のある皮膚の防止および処置である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル残基でエステル化される請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、もしくは２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されるアミノ酸の残基を表し、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記ＮＲ１Ｒ２が、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表す請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されるジペプチドの残基を表すことを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記残基ＮＲ１Ｒ２が残基−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、式中、−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、ＸがＯまたはＮＲ５であり、Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、ＰＡＧがポリアルキレングリコールの残基であり、Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記ＰＡＧが、式
【化１３】
（式中、残基ＲａおよびＲｂは、独立して、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル残基であり、ｎおよびｍは０〜１００の数であり、ｎ＋ｍは１〜１５０である）
の残基である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記ＰＡＧが、２〜１００個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコール残基である請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記残基Ｒ２が残基
【化１４】
であり、前記残基Ｒ１が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項２２】
前記指数ｎが１または２である請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記残基Ｒ６およびＲ７のうちの１つ以下が、水素と異なる請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記残基Ｈｅｔが、５または６個の環原子を有する請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記残基Ｈｅｔが、任意で置換された芳香族複素環である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記残基Ｈｅｔが、２または３個の置換基によって置換された複素環である請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
一般式（Ｉ）
【化１５】
（式中、ＮＲ１Ｒ２は請求項１２と同様に定義され、任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置であるが、ただし、残基ＮＲ１Ｒ２は、単一の硫黄を含有するアミノ酸の残基ではない）
によって表される化合物。
【請求項２８】
前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素基によってエステル化される請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、もしくは２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されるアミノ酸の残基を表し、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されることを特徴とする請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表す請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されるジペプチドの残基を表すことを特徴とする請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記残基ＮＲ１Ｒ２が残基−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、式中、−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、ＸがＯまたはＮＲ５であり、Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、ＰＡＧがポリアルキレングリコールの残基であり、Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
前記ＰＡＧが、式
【化１６】
（式中、残基ＲａおよびＲｂは、独立して、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル残基であり、ｎおよびｍは０〜１００の数であり、ｎ＋ｍは１〜１５０である）
の残基である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記ＰＡＧが、２〜１００個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコール残基である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記残基Ｒ１およびＲ２が、請求項２１〜２６のいずれか一項と同様に定義される請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、美容的に許容可能な賦形剤または希釈剤とを含む化粧品組成物。
【請求項３７】
前記組成物が局所用組成物であることを特徴とする請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、組成物の重量を基準として０．００１〜１０重量％の濃度の式（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とする請求項３６または３７に記載の化粧品組成物。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が、組成物の重量を基準として０．０１〜０．５重量％の濃度で存在することを特徴とする請求項３８に記載の化粧品組成物。
【請求項１】
しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のため、および／または表皮の肥厚化のための、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３０−炭化水素基または残基
【化２】
を表すか、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は、窒素原子に加えて炭素原子と、任意で、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１つまたは２つのさらなるへテロ原子とを含有し、そしてＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基によって非置換または置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換されるか、あるいは
ＮＲ１Ｒ２は、残基
【化３】
を表し、式中、
【化４】
は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で部分
【化５】
に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドは、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、
−Ｘ−は、−Ｏ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基または残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、
ＰＡＧは、ポリアルキレングリコールの残基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５〜８員飽和または不飽和複素環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である）
で表される化合物の使用。
【請求項２】
前記Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、水素、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、分枝鎖または直鎖Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル基、もしくは分枝鎖または直鎖Ｃ２〜Ｃ２０−アルキニル基を表し、前記アルケニル基が１〜５個の二重結合を有し、前記アルキニル基が１〜５個の三重結合を有し、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のそれぞれが、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基またはＣ６〜Ｃ１０−アリール基によって任意で置換され、そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記残基Ｒ１がＨであり、前記残基Ｒ２がＨとは異なる請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記ＮＲ１Ｒ２が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端がＣ１〜Ｃ１６炭化水素基によって任意でエステル化される請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル残基でエステル化される請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記アミノ酸が、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、もしくは２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されることを特徴とする請求項４または５に記載の使用。
【請求項７】
前記ＮＲ１Ｒ２が、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表す請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されるジペプチドの残基を表すことを特徴とする請求項４または５に記載の使用。
【請求項９】
前記残基ＮＲ１Ｒ２が、残基−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、式中、−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、ＸがＯまたはＮＲ５であり、Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、ＰＡＧがポリアルキレングリコールの残基であり、Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＰＡＧが、式
【化６】
（式中、残基ＲａおよびＲｂは、独立して、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル残基であり、ｎおよびｍは０〜１００の数であり、ｎ＋ｍは１〜１５０である）
の残基である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＰＡＧが、２〜１００個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコール残基である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
しわ、皮膚の老化の美容的処置または予防のため、および／または表皮の肥厚化のため、美容効果を提供するための、一般式（Ｉ）
【化７】
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ３０−炭化水素基または残基
【化８】
を表し、Ｒ２は、残基
【化９】
を表すか、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒に５〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は、窒素原子に加えて炭素原子と、任意で、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１つまたは２つのさらなるへテロ原子とを含有し、そしてＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基によって非置換または置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換されるか、あるいは
ＮＲ１Ｒ２は、残基
【化１０】
を表し、式中、
【化１１】
は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端で部分
【化１２】
に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、ペプチドは、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、
−Ｘ−は、−Ｏ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基または残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、
ＰＡＧは、ポリアルキレングリコールの残基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５〜８員飽和または不飽和複素環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＲ８基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換され、前記アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個の基ＯＲ８で任意で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そして任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置である）
で表される化合物の使用。
【請求項１３】
前記美容効果が、しわまたは乾燥肌または敏感肌、あるいは健康な皮膚の生理的恒常性のマイナスの発達、皮膚の老化、表皮の肥厚化、抗ざ瘡によって生じる症候の処置または予防、皮膚細胞の老化の阻害、光損傷の防止または処置、酸化ストレス現象の防止または処置、セルライトの防止または処置、色素異常症および／またはさらに皮膚の調子の防止または処置、セラミドおよび脂質合成の障害の防止および処置、過剰な皮脂産生の防止、マトリックスメタロプロテアーゼまたは皮膚中の他のプロテアーゼの活性の低減、アトピー性湿疹、多形日光疹、乾癬、白斑を含む炎症性の皮膚の状態の処置および防止、かゆみまたは炎症のある皮膚の防止および処置である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル残基でエステル化される請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、もしくは２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されるアミノ酸の残基を表し、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記ＮＲ１Ｒ２が、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表す請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されるジペプチドの残基を表すことを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記残基ＮＲ１Ｒ２が残基−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、式中、−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、ＸがＯまたはＮＲ５であり、Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、ＰＡＧがポリアルキレングリコールの残基であり、Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記ＰＡＧが、式
【化１３】
（式中、残基ＲａおよびＲｂは、独立して、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル残基であり、ｎおよびｍは０〜１００の数であり、ｎ＋ｍは１〜１５０である）
の残基である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記ＰＡＧが、２〜１００個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコール残基である請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記残基Ｒ２が残基
【化１４】
であり、前記残基Ｒ１が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項２２】
前記指数ｎが１または２である請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記残基Ｒ６およびＲ７のうちの１つ以下が、水素と異なる請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記残基Ｈｅｔが、５または６個の環原子を有する請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記残基Ｈｅｔが、任意で置換された芳香族複素環である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記残基Ｈｅｔが、２または３個の置換基によって置換された複素環である請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
一般式（Ｉ）
【化１５】
（式中、ＮＲ１Ｒ２は請求項１２と同様に定義され、任意で、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１およびＣ１３二重結合のうちの１つまたは複数がシス配置であるが、ただし、残基ＮＲ１Ｒ２は、単一の硫黄を含有するアミノ酸の残基ではない）
によって表される化合物。
【請求項２８】
前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端が、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素基によってエステル化される請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、もしくは２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されるアミノ酸の残基を表し、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されることを特徴とする請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表す請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記−ＮＲ１Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６−炭化水素基によって任意でエステル化されるジペプチドの残基を表すことを特徴とする請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記残基ＮＲ１Ｒ２が残基−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３を表し、式中、−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−が、アミノ酸またはペプチドのＮ末端でレチノイル部分に結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表し、前記ペプチドが、２、３、４、５または６個を意味する２〜６個のアミノ酸で構成され、ＸがＯまたはＮＲ５であり、Ｒ３が残基ＰＡＧ−Ｒ４であり、ＰＡＧがポリアルキレングリコールの残基であり、Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
前記ＰＡＧが、式
【化１６】
（式中、残基ＲａおよびＲｂは、独立して、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル残基であり、ｎおよびｍは０〜１００の数であり、ｎ＋ｍは１〜１５０である）
の残基である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記ＰＡＧが、２〜１００個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコール残基である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記残基Ｒ１およびＲ２が、請求項２１〜２６のいずれか一項と同様に定義される請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、美容的に許容可能な賦形剤または希釈剤とを含む化粧品組成物。
【請求項３７】
前記組成物が局所用組成物であることを特徴とする請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、組成物の重量を基準として０．００１〜１０重量％の濃度の式（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とする請求項３６または３７に記載の化粧品組成物。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が、組成物の重量を基準として０．０１〜０．５重量％の濃度で存在することを特徴とする請求項３８に記載の化粧品組成物。
【公表番号】特表２００８−５１５７７０（Ｐ２００８−５１５７７０Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９６９１（Ｐ２００７−５１９６９１）
【出願日】平成１７年７月１日（２００５．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１３４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５４５５
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１日（２００５．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１３４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５４５５
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]