三環系−ビス−エノン（ＴＢＥ）の合成および生物学的活性
本発明は、TBE-31、TBE-34、TBE-45および水溶性TBEなどの、新規の三環系-ビス-エノン誘導体(TBE)について記述する。これらの化合物を調製する方法も開示する。本発明者らは、ヒト骨髄腫細胞の増殖を阻害する、インターフェロン-γにより刺激した細胞においてiNOSの誘導を阻害する、ヘムオキシゲナーゼ-1 (HO-1)を誘導する、白血病分化マーカーCD11bの発現を誘導する、白血病細胞の増殖を阻害する、ヒト肺がんにおいてアポトーシスを誘導する、および他のがん性細胞においてアポトーシスを誘導するこれらの新たなTBEの能力を実証する。本発明のTBEは、がん、神経学的障害、炎症、および酸化ストレスを伴う病変を含め、多くの疾患の処置および予防に有用な作用物質であると予想される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造Q1を含む化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、互変異性体および光学異性体:
式中
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ニトロ、メルカプト、リン酸塩、スルホン酸、スルホン酸塩、またはC1〜C15-アルキル、C2〜C15-アルケニル、C2〜C15-アルキニル、C6〜C15-アリール、C7〜C15-アラルキル、C1〜C15-ヘテロアリール、C2〜C15-ヘテロアラルキル、C1〜C15-アシル、C1〜C15-アルコキシ、C2〜C15-アルケニルオキシ、C2〜C15-アルキニルオキシ、C6〜C15-アリールオキシ、C7〜C15-アラルコキシ、C1〜C15-ヘテロアリールオキシ、C2〜C15-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C15-アシルオキシ、C1〜C15-アルキルアミノ、C2〜C15-アルケニルアミノ、C2〜C15-アルキニルアミノ、C6〜C15-アリールアミノ、C7〜C15-アラルキルアミノ、C1〜C15-ヘテロアリールアミノ、C2〜C15-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C15-アミド、C1〜C15-アルキルチオ、C6〜C15-アリールチオ、C7〜C15-アラルキルチオ、C1〜C15-ヘテロアリールチオ、C2〜C15-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C15-アシルチオもしくはC0〜C15-シリルの置換型もしくは非置換型であり;
Xは-H、-OH、=O、=NR'および=Sからなる群より選択され、
式中R'が-H、-OH、-NH2、または-NHR''であり、式中R''がC1〜C15-アルキルまたはC6〜C15-アリールの置換型または非置換型であり;
A、B、CおよびDは、単結合または二重結合をそれぞれ独立して表し、ただし、(1) Dが二重結合である場合、R4は存在せず、(2) Cが二重結合である場合、Xは=O、=NR'または=Sであり、(3) Cが単結合である場合、Xは-Hまたは-OHであり、(4) Aが二重結合である場合、Bは単結合であり、および(5) Bが二重結合である場合、Aは単結合であるものとし;
nは0、1または1より大きい整数であり;
上記構造において示されるケトン基はそのエノール互変異性体に置き換えられてもよい。
【請求項２】
B、CおよびDが二重結合であり、nが0であり、かつXが=Oである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
-R1が
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
-R2が-H、-CN、-CO2H、-CO2CH3および=CHOHからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
-R3が
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項７】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項6記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項８】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項6記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項９】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１０】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１１】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１２】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項11記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項１３】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項11記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項１４】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１５】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１６】
とさらに定義され、
式中R6はHまたはC1〜C14-アルキル、C7〜C14-アラルキル、C2〜C14-ヘテロアラルキル、C1〜C14-アシル、もしくはC0〜C14-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１７】
とさらに定義され、
式中Yは-F、-Cl、または-Brより選択される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１８】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１９】
とさらに定義され、
式中R7はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２０】
とさらに定義され、
式中R8はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２１】
とさらに定義され、
式中R9はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２２】
とさらに定義される、請求項21記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２３】
とさらに定義される、請求項21記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２４】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２５】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２６】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２７】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２８】
とさらに定義され、
式中R10は-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C12-アルキル、C2〜C12-アルケニル、C2〜C12-アルキニル、C6〜C12-アリール、C7〜C12-アラルキル、C1〜C12-ヘテロアリール、C2〜C12-ヘテロアラルキル、C1〜C12-アシル、C1〜C12-アルコキシ、C2〜C12-アルケニルオキシ、C2〜C12-アルキニルオキシ、C6〜C12-アリールオキシ、C7〜C12-アラルコキシ、C1〜C12-ヘテロアリールオキシ、C2〜C12-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C12-アシルオキシ、C1〜C12-アルキルアミノ、C2〜C12-アルケニルアミノ、C2〜C12-アルキニルアミノ、C6〜C12-アリールアミノ、C7〜C12-アラルキルアミノ、C1〜C12-ヘテロアリールアミノ、C2〜C12-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C12-アミド、C1〜C12-アルキルチオ、C6〜C12-アリールチオ、C7〜C12-アラルキルチオ、C1〜C12-ヘテロアリールチオ、C2〜C12-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C12-アシルチオもしくはC0〜C12-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２９】
とさらに定義され、
式中SEMは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル基である、請求項28記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３０】
とさらに定義される、請求項28記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３１】
とさらに定義され、
式中R11およびR12は
それぞれ独立してHまたはC1〜C7-アルキルもしくはC6〜C7-アリールの置換型もしくは非置換型であるか、
あるいは、それらが付着している窒素原子と一体となった場合に、2〜8個の炭素原子を有する環構造を形成するかのいずれかである、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３２】
とさらに定義される、請求項31記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３３】
とさらに定義され、
式中R13はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３４】
とさらに定義され、
式中R14は-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C9-アルキル、C2〜C9-アルケニル、C2〜C9-アルキニル、C6〜C9-アリール、C7〜C9-アラルキル、C1〜C9-ヘテロアリール、C2〜C9-ヘテロアラルキル、C1〜C9-アシル、C1〜C9-アルコキシ、C2〜C9-アルケニルオキシ、C2〜C9-アルキニルオキシ、C6〜C9-アリールオキシ、C7〜C9-アラルコキシ、C1〜C9-ヘテロアリールオキシ、C2〜C9-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C9-アシルオキシ、C1〜C9-アルキルアミノ、C2〜C9-アルケニルアミノ、C2〜C9-アルキニルアミノ、C6〜C9-アリールアミノ、C7〜C9-アラルキルアミノ、C1〜C9-ヘテロアリールアミノ、C2〜C9-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C9-アミド、C1〜C9-アルキルチオ、C6〜C9-アリールチオ、C7〜C9-アラルキルチオ、C1〜C9-ヘテロアリールチオ、C2〜C9-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C9-アシルチオもしくはC0〜C9-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３５】
とさらに定義され、
式中R15はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C13-アルキル、C2〜C13-アルケニル、C2〜C13-アルキニル、C6〜C13-アリール、C7〜C13-アラルキル、C1〜C13-ヘテロアリール、C2〜C13-ヘテロアラルキル、C1〜C13-アシル、C1〜C13-アルコキシ、C2〜C13-アルケニルオキシ、C2〜C13-アルキニルオキシ、C6〜C13-アリールオキシ、C7〜C13-アラルコキシ、C1〜C13-ヘテロアリールオキシ、C2〜C13-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C13-アシルオキシ、C1〜C13-アルキルアミノ、C2〜C13-アルケニルアミノ、C2〜C13-アルキニルアミノ、C6〜C13-アリールアミノ、C7〜C13-アラルキルアミノ、C1〜C13-ヘテロアリールアミノ、C2〜C13-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C13-アミド、C1〜C13-アルキルチオ、C6〜C13-アリールチオ、C7〜C13-アラルキルチオ、C1〜C13-ヘテロアリールチオ、C2〜C13-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C13-アシルチオもしくはC0〜C13-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３６】
とさらに定義され、
式中R16は置換または非置換のC1〜C15-アルキル、C6〜C15-アリールまたはC1〜C15-ヘテロアリールである、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３７】
とさらに定義される、請求項36記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３８】
とさらに定義される、請求項34記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３９】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物。
【請求項４０】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項４１】
とさらに定義され、
式中R6およびR7は
それぞれ独立してHまたはC1〜C7-アルキルもしくはC6〜C7-アリールの置換型もしくは非置換型であるか、
あるいは、それらが付着している窒素原子と一体となった場合に、2〜8個の炭素原子を有する環構造を形成するかのいずれかである、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４２】
とさらに定義される、請求項41記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４３】
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４４】
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４５】
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４６】
下記構造2を含む化合物:
。
【請求項４７】
下記構造Q2を含む化合物、ならびにその水和物および光学異性体:
式中
Xは-H、-OHおよび=Oからなる群より選択され;
Aは単結合または二重結合を表し;
R1は-COH、またはC2〜C15-アルキル、C2〜C15-アルケニル、C2〜C15-アルキニル、C7〜C15-アラルキル、C2〜C15-ヘテロアラルキルもしくはC2〜C15-アシルの置換型もしくは非置換型であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して-HまたはC1〜C15-アルキルの置換型もしくは非置換型であり;
R4は-Hまたは-CNのいずれかである。
【請求項４８】
下記化合物3とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項４９】
下記化合物4とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５０】
下記化合物Iとさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５１】
下記化合物5とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５２】
とさらに定義される、請求項47記載の化合物。
【請求項５３】
とさらに定義される、請求項47記載の化合物。
【請求項５４】
下記化合物43とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５５】
下記化合物44とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５６】
とさらに定義される、請求項47記載の化合物。
【請求項５７】
下記式を含む化合物:
。
【請求項５８】
下記式を含む化合物:
。
【請求項５９】
下記式を含む化合物:
。
【請求項６０】
化合物2を得る段階、スワーン(Swern)酸化を用いて化合物2を酸化して第一の中間体を形成させる段階、第一の中間体をPh3P(CH2Cl)Clおよびn-BuLiと反応させて第二の中間体を形成させる段階、ならびに第二の中間体をMeLiとさらに反応させて化合物Iを得る段階を含む、化合物Iを得る方法。
【請求項６１】
化合物Iを得る段階、アルキル-リチウム化学反応を用いて化合物Iを反応させて、構造Q1を有する化合物を得る段階を含む、構造Q1を有する化合物を得る方法。
【請求項６２】
化合物Iを得る段階、および薗頭(Sonogashira)カップリングを用いて該化合物をハロゲン化アリールまたはハロゲン化ビニルと反応させて、構造Q1を有する化合物を得る段階を含む、構造Q1を有する化合物を得る方法。
【請求項６３】
化合物Iを得る段階、およびマンニッヒ(Mannich)型の条件下で該化合物を芳香族ヨード置換複素環化合物と反応させて、構造Q1を有する化合物を得る段階を含む、構造Q1を有する化合物を得る方法。
【請求項６４】
下記式を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、互変異性体および光学異性体の治療的有効量を個体に投与する段階を含む、個体においてがんを処置する方法:
式中
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ニトロ、メルカプト、リン酸塩、スルホン酸、スルホン酸塩、またはC1〜C15-アルキル、C2〜C15-アルケニル、C2〜C15-アルキニル、C6〜C15-アリール、C7〜C15-アラルキル、C1〜C15-ヘテロアリール、C2〜C15-ヘテロアラルキル、C1〜C15-アシル、C1〜C15-アルコキシ、C2〜C15-アルケニルオキシ、C2〜C15-アルキニルオキシ、C6〜C15-アリールオキシ、C7〜C15-アラルコキシ、C1〜C15-ヘテロアリールオキシ、C2〜C15-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C15-アシルオキシ、C1〜C15-アルキルアミノ、C2〜C15-アルケニルアミノ、C2〜C15-アルキニルアミノ、C6〜C15-アリールアミノ、C7〜C15-アラルキルアミノ、C1〜C15-ヘテロアリールアミノ、C2〜C15-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C15-アミド、C1〜C15-アルキルチオ、C6〜C15-アリールチオ、C7〜C15-アラルキルチオ、C1〜C15-ヘテロアリールチオ、C2〜C15-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C15-アシルチオもしくはC0〜C15-シリルの置換型もしくは非置換型であり;
Xは-H、-OH、=O、=NR'および=Sからなる群より選択され、
式中R'は-H、-OH、-NH2、または-NHR''であり、式中R''はC1〜C15-アルキルまたはC6〜C15-アリールの置換型または非置換型であり;
A、B、CおよびDは、単結合または二重結合をそれぞれ独立して表し、ただし、(1) Dが二重結合である場合、R4は存在せず、(2) Cが二重結合である場合、Xは=O、=NR'または=Sであり、(3) Cが単結合である場合、Xは-Hまたは-OHであり、(4) Aが二重結合である場合、Bは単結合であり、かつ(5) Bが二重結合である場合、Aは単結合であるものとし;
nは0、1または1より大きい整数であり;
上記構造において示されるケトン基はそのエノール互変異性体に置き換えられてもよい。
【請求項６５】
B、CおよびDが二重結合であり、n=0であり、かつXが=Oである、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
がんが、脳がん、肺がん、肝臓がん、脾臓がん、腎臓がん、リンパ節がん、小腸がん、膵臓がん、血球がん、骨がん、結腸がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、中枢神経系がん、皮膚がん、頭頚部がん、食道がんまたは骨髄がんである、請求項64記載の方法。
【請求項６７】
がんが、中皮腫、白血病または上皮がんである、請求項64記載の方法。
【請求項６８】
骨髄がんが多発性骨髄腫である、請求項66記載の方法。
【請求項６９】
個体がヒトである、請求項64記載の方法。
【請求項７０】
化合物が局所的に投与される、請求項64記載の方法。
【請求項７１】
化合物が、直接的な腫瘍内注射によるかまたは腫瘍脈管構造中への注射によって投与される、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
化合物が全身的に投与される、請求項64記載の方法。
【請求項７３】
化合物が、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、または経口的に投与される、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
化合物が、体外除去法(ex vivo purging)の間に腫瘍細胞を接触させることによって投与される、請求項64記載の方法。
【請求項７５】
処置が、以下の段階をさらに含む、請求項64記載の方法：
a)腫瘍細胞と化合物とを、細胞において細胞毒性を誘導するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞において細胞毒性を誘導する段階;
b)腫瘍細胞と化合物とを、細胞を死滅させるのに有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞を死滅させる段階;
c)腫瘍細胞と化合物とを、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導する段階;
d)腫瘍細胞と化合物とを、腫瘍細胞において分化を誘導するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞において分化を誘導する段階; または
e)腫瘍細胞と化合物とを、腫瘍細胞において増殖を阻害するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞において増殖を阻害する段階。
【請求項７６】
腫瘍細胞が、血液がん細胞、骨髄性白血病細胞、単球性白血病細胞、骨髄球性白血病細胞、前骨髄球性白血病細胞、骨髄芽球性白血病細胞、リンパ性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病細胞、リンパ芽球性白血病細胞、または毛様細胞性白血病細胞である、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
腫瘍細胞が、膀胱がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、前立腺がん細胞、肝臓がん細胞、膵臓がん細胞、胃がん細胞、精巣がん細胞、脳がん細胞、卵巣がん細胞、リンパ管(lymphatic)がん細胞、皮膚がん細胞、脳がん細胞、骨がん細胞または軟部組織がん細胞である、請求項75記載の方法。
【請求項７８】
化学療法剤を用いた化学療法、放射線療法、遺伝子治療および外科手術からなる群より選択される処置をさらに含む方法であって、前記化合物および前記処置が個体においてがんを処置するために治療的有効量で供与される、請求項75記載の方法。
【請求項７９】
(1)腫瘍細胞を化学療法剤と接触させる前に、腫瘍細胞を化合物と接触させる段階、(2)腫瘍細胞を化合物と接触させる前に腫瘍細胞を化学療法剤と接触させる段階、または(3)腫瘍細胞を化合物および化学療法剤と同時に接触させる段階をさらに含む、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
細胞を化合物と二度目に接触させる段階、または腫瘍細胞を化学療法剤と二度目に接触させる段階をさらに含む、請求項78記載の方法。
【請求項８１】
化学療法剤は、ドキソルビシン、デシタビン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、シスプラチン、プロカルバジン、マイトマイシン、カルボプラチン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、メクロレタミン(mechlroethamine)、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオペタ(thiopeta)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、ゲムシタビン、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル(5FU)、カンプトテシン、アクチノマイシン-D、過酸化水素、ニトロソ尿素(nitrosurea)、プリコマイシン(plicomycin)、タモキシフェン、タキソール、トランス白金(transplatinum)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、TRAIL、ドラスタチン-10、ブリオスタチン、アンナマイシン(annamycin)、マイロターグ、フェニル酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、MS-275、トリコスタチンA、M344、M360、LBH589、D85、SW55、SW187、バルプロ酸、4-フェニル酪酸、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、PXD-101、LBH-589、メトトレキセート、コルチコステロイド、レチノイドまたはタクロリムスである、請求項78記載の方法。
【請求項８２】
細胞を、請求項2記載の化合物ならびに化学療法剤を用いた化学療法、放射線療法、遺伝子治療および外科手術からなる群より選択される処置と接触させる段階を含む、細胞において細胞毒性を誘導するための方法であって、前記請求項1記載の化合物および前記処置が該細胞において細胞毒性を誘導するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項８３】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項82記載の方法。
【請求項８５】
細胞を化学療法剤と接触させる前に、該細胞を請求項2記載の化合物と接触させる、請求項82記載の方法。
【請求項８６】
細胞を請求項2記載の化合物と接触させる前に、該細胞を化学療法剤と接触させる、請求項82記載の方法。
【請求項８７】
細胞ががん細胞である、請求項82記載の方法。
【請求項８８】
がん細胞が白血病細胞である、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
白血病細胞が、血液がん細胞、骨髄性白血病細胞、単球性白血病細胞、骨髄球性白血病細胞、前骨髄球性白血病細胞、骨髄芽球性白血病細胞、リンパ性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病細胞、リンパ芽球性白血病細胞、または毛様細胞性白血病細胞である、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
がん細胞が固形腫瘍細胞である、請求項87記載の方法。
【請求項９１】
固形腫瘍細胞が、膀胱がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、前立腺がん細胞、肝臓がん細胞、膵臓がん細胞、胃がん細胞、精巣がん細胞、脳がん細胞、卵巣がん細胞、リンパ管がん細胞、皮膚がん細胞、脳がん細胞、骨がん細胞、または軟部組織がん細胞である、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
細胞がヒト被験体にある、請求項82記載の方法。
【請求項９３】
請求項2記載の化合物が局所的に投与される、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
請求項2記載の化合物が直接的な腫瘍内注射によって投与される、請求項93記載の方法。
【請求項９５】
請求項2記載の化合物が腫瘍脈管構造中への注射によって投与される、請求項93記載の方法。
【請求項９６】
請求項2記載の化合物が全身的に投与される、請求項92記載の方法。
【請求項９７】
請求項2記載の化合物が静脈内に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項９８】
請求項2記載の化合物が動脈内に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項９９】
請求項2記載の化合物が腹腔内に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項１００】
請求項2記載の化合物が経口的に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項１０１】
請求項2記載の化合物が、体外除去法の間に細胞に接触させることによって投与される、請求項96記載の方法。
【請求項１０２】
化学療法剤が、ドキソルビシン、デシタビン、ダウノルビシン、ゲムシタビン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、シスプラチン、プロカルバジン、マイトマイシン、カルボプラチン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、メクロレタミン(mechlroethamine)、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオペタ(thiopeta)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル(5FU)、カンプトテシン、アクチノマイシン-D、過酸化水素、ニトロソ尿素(nitrosurea)、プリコマイシン(plicomycin)、タモキシフェン、タキソール、トランス白金(transplatinum)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、TRAIL、ドラスタチン-10、ブリオスタチン、アンナマイシン(annamycin)、マイロターグ、フェニル酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、メトトレキセート、コルチコステロイド、またはタクロリムスである、請求項82記載の方法。
【請求項１０３】
化学療法剤がレチノイドである、請求項82記載の方法。
【請求項１０４】
レチノイドが、オールトランスレチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、LG100268、LGD1069、フェンレチニド、CD437、RAR特異的なレチノイン酸、およびRXR特異的なレチノイン酸を含む群より選択される、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
RXR特異的なレチノイン酸がLG100268である、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
細胞が請求項2記載の化合物と二度目に接触させられる、請求項82記載の方法。
【請求項１０７】
細胞が化学療法剤と二度目に接触させられる、請求項82記載の方法。
【請求項１０８】
細胞に請求項2記載の化合物および化学療法剤を同時に接触させる、請求項82記載の方法。
【請求項１０９】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞を死滅させる方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞を死滅させるのに有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１１０】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項109記載の方法。
【請求項１１２】
化学療法剤がレチノイドである、請求項109記載の方法。
【請求項１１３】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１１４】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項113記載の方法。
【請求項１１６】
化学療法がレチノイドである、請求項113記載の方法。
【請求項１１７】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞において分化を誘導する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞の分化を誘導するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１１８】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項117記載の方法。
【請求項１１９】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項117記載の方法。
【請求項１２０】
化学療法剤がレチノイドである、請求項117記載の方法。
【請求項１２１】
請求項2記載の化合物および化学療法剤をヒト患者に投与する段階を含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該がんを処置するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１２２】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項121記載の方法。
【請求項１２３】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項121記載の方法。
【請求項１２４】
化学療法剤がレチノイドである、請求項121記載の方法。
【請求項１２５】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞に対する化学療法剤の効果を増強する方法。
【請求項１２６】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項125記載の方法。
【請求項１２７】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項125記載の方法。
【請求項１２８】
化学療法剤がレチノイドである、請求項125記載の方法。
【請求項１２９】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞の増殖を阻害するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１３０】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項129記載の方法。
【請求項１３１】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項129記載の方法。
【請求項１３２】
化学療法剤がレチノイドである、請求項129記載の方法。
【請求項１３３】
リンパ系細胞を請求項2記載の化合物および免疫抑制剤と接触させる段階を含む、Bcl-2を発現するリンパ系細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項１３４】
Bcl-2が内因性である、請求項133記載の方法。
【請求項１３５】
Bcl-2が外因性である、請求項133記載の方法。
【請求項１３６】
Bcl-2が、リンパ系細胞において活性なプロモーターの制御下にBcl-2をコードする核酸を含んだ発現ベクターによって発現される、請求項135記載の方法。
【請求項１３７】
リンパ系細胞がT細胞である、請求項133記載の方法。
【請求項１３８】
リンパ系細胞ががん細胞である、請求項133記載の方法。
【請求項１３９】
リンパ系細胞がヒト中にある、請求項133記載の方法。
【請求項１４０】
免疫抑制剤がコルチコステロイドである、請求項133記載の方法。
【請求項１４１】
免疫抑制剤がタクロリムスである、請求項133記載の方法。
【請求項１４２】
リンパ系細胞が化学療法剤とさらに接触させられる、請求項133記載の方法。
【請求項１４３】
請求項2記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、患者を処置する方法。
【請求項１４４】
患者ががんを有する、請求項143記載の方法。
【請求項１４５】
がんが、脳がん、肺がん、肝臓がん、脾臓がん、腎臓がん、リンパ節がん、小腸がん、膵臓がん、血球がん、骨がん、結腸がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、中枢神経系がん、皮膚がん、頭頚部がん、食道がん、または骨髄がんである、請求項144記載の方法。
【請求項１４６】
がんが上皮がんである、請求項144記載の方法。
【請求項１４７】
がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、または前立腺がんである、請求項144記載の方法。
【請求項１４８】
がんが結腸がんである、請求項147記載の方法。
【請求項１４９】
患者が、がんの発症の危険性が高いと特定されている、請求項143記載の方法。
【請求項１５０】
患者が炎症性疾患を有する、請求項143記載の方法。
【請求項１５１】
炎症性疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、多発性硬化症、または乾癬である、請求項149記載の方法。
【請求項１５２】
患者が神経変性疾患を有する、請求項143記載の方法。
【請求項１５３】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である、請求項152記載の方法。
【請求項１５４】
患者が、発病が一酸化窒素またはプロスタグランジンの過剰生成を伴う疾患を有する、請求項143記載の方法。
【請求項１５５】
化合物が光学的に純粋である、請求項143記載の方法。
【請求項１５６】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項143記載の方法。
【請求項１５７】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項143記載の方法。
【請求項１５８】
化合物がラセミ混合物である、請求項143記載の方法。
【請求項１５９】
化合物が水溶液で投与される、請求項143記載の方法。
【請求項１６０】
治療的有効量が0.1〜1000 mg/kgである、請求項143記載の方法。
【請求項１６１】
追加の薬剤が患者に投与される、請求項143記載の方法。
【請求項１６２】
請求項2記載の化合物を含有する組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、iNOSまたはCOX-2遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる障害を予防または処置するための方法。
【請求項１６３】
化合物が光学的に純粋である、請求項162記載の方法。
【請求項１６４】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項162記載の方法。
【請求項１６５】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項162記載の方法。
【請求項１６６】
化合物がラセミ混合物である、請求項162記載の方法。
【請求項１６７】
請求項2記載の化合物を含有する組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、患者においてiNOSまたはCOX-2遺伝子の転写または翻訳を調節する方法。
【請求項１６８】
化合物が光学的に純粋である、請求項167記載の方法。
【請求項１６９】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項167記載の方法。
【請求項１７０】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項167記載の方法。
【請求項１７１】
化合物がラセミ混合物である、請求項167記載の方法。
【請求項１７２】
請求項2記載の化合物を含有する組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、患者において過剰な一酸化窒素またはプロスタグランジンの形成を調節する方法。
【請求項１７３】
化合物が光学的に純粋である、請求項170記載の方法。
【請求項１７４】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項173記載の方法。
【請求項１７５】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項173記載の方法。
【請求項１７６】
化合物がラセミ混合物である、請求項173記載の方法。
【請求項１】
下記構造Q1を含む化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、互変異性体および光学異性体:
式中
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ニトロ、メルカプト、リン酸塩、スルホン酸、スルホン酸塩、またはC1〜C15-アルキル、C2〜C15-アルケニル、C2〜C15-アルキニル、C6〜C15-アリール、C7〜C15-アラルキル、C1〜C15-ヘテロアリール、C2〜C15-ヘテロアラルキル、C1〜C15-アシル、C1〜C15-アルコキシ、C2〜C15-アルケニルオキシ、C2〜C15-アルキニルオキシ、C6〜C15-アリールオキシ、C7〜C15-アラルコキシ、C1〜C15-ヘテロアリールオキシ、C2〜C15-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C15-アシルオキシ、C1〜C15-アルキルアミノ、C2〜C15-アルケニルアミノ、C2〜C15-アルキニルアミノ、C6〜C15-アリールアミノ、C7〜C15-アラルキルアミノ、C1〜C15-ヘテロアリールアミノ、C2〜C15-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C15-アミド、C1〜C15-アルキルチオ、C6〜C15-アリールチオ、C7〜C15-アラルキルチオ、C1〜C15-ヘテロアリールチオ、C2〜C15-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C15-アシルチオもしくはC0〜C15-シリルの置換型もしくは非置換型であり;
Xは-H、-OH、=O、=NR'および=Sからなる群より選択され、
式中R'が-H、-OH、-NH2、または-NHR''であり、式中R''がC1〜C15-アルキルまたはC6〜C15-アリールの置換型または非置換型であり;
A、B、CおよびDは、単結合または二重結合をそれぞれ独立して表し、ただし、(1) Dが二重結合である場合、R4は存在せず、(2) Cが二重結合である場合、Xは=O、=NR'または=Sであり、(3) Cが単結合である場合、Xは-Hまたは-OHであり、(4) Aが二重結合である場合、Bは単結合であり、および(5) Bが二重結合である場合、Aは単結合であるものとし;
nは0、1または1より大きい整数であり;
上記構造において示されるケトン基はそのエノール互変異性体に置き換えられてもよい。
【請求項２】
B、CおよびDが二重結合であり、nが0であり、かつXが=Oである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
-R1が
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
-R2が-H、-CN、-CO2H、-CO2CH3および=CHOHからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
-R3が
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項７】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項6記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項８】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項6記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項９】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１０】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１１】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１２】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項11記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項１３】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項11記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項１４】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１５】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１６】
とさらに定義され、
式中R6はHまたはC1〜C14-アルキル、C7〜C14-アラルキル、C2〜C14-ヘテロアラルキル、C1〜C14-アシル、もしくはC0〜C14-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１７】
とさらに定義され、
式中Yは-F、-Cl、または-Brより選択される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１８】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項１９】
とさらに定義され、
式中R7はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２０】
とさらに定義され、
式中R8はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２１】
とさらに定義され、
式中R9はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２２】
とさらに定義される、請求項21記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２３】
とさらに定義される、請求項21記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２４】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２５】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２６】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２７】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２８】
とさらに定義され、
式中R10は-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C12-アルキル、C2〜C12-アルケニル、C2〜C12-アルキニル、C6〜C12-アリール、C7〜C12-アラルキル、C1〜C12-ヘテロアリール、C2〜C12-ヘテロアラルキル、C1〜C12-アシル、C1〜C12-アルコキシ、C2〜C12-アルケニルオキシ、C2〜C12-アルキニルオキシ、C6〜C12-アリールオキシ、C7〜C12-アラルコキシ、C1〜C12-ヘテロアリールオキシ、C2〜C12-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C12-アシルオキシ、C1〜C12-アルキルアミノ、C2〜C12-アルケニルアミノ、C2〜C12-アルキニルアミノ、C6〜C12-アリールアミノ、C7〜C12-アラルキルアミノ、C1〜C12-ヘテロアリールアミノ、C2〜C12-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C12-アミド、C1〜C12-アルキルチオ、C6〜C12-アリールチオ、C7〜C12-アラルキルチオ、C1〜C12-ヘテロアリールチオ、C2〜C12-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C12-アシルチオもしくはC0〜C12-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項２９】
とさらに定義され、
式中SEMは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル基である、請求項28記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３０】
とさらに定義される、請求項28記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３１】
とさらに定義され、
式中R11およびR12は
それぞれ独立してHまたはC1〜C7-アルキルもしくはC6〜C7-アリールの置換型もしくは非置換型であるか、
あるいは、それらが付着している窒素原子と一体となった場合に、2〜8個の炭素原子を有する環構造を形成するかのいずれかである、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３２】
とさらに定義される、請求項31記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３３】
とさらに定義され、
式中R13はHまたはC1〜C14-アルキルもしくはC6〜C14-アリールの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３４】
とさらに定義され、
式中R14は-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C9-アルキル、C2〜C9-アルケニル、C2〜C9-アルキニル、C6〜C9-アリール、C7〜C9-アラルキル、C1〜C9-ヘテロアリール、C2〜C9-ヘテロアラルキル、C1〜C9-アシル、C1〜C9-アルコキシ、C2〜C9-アルケニルオキシ、C2〜C9-アルキニルオキシ、C6〜C9-アリールオキシ、C7〜C9-アラルコキシ、C1〜C9-ヘテロアリールオキシ、C2〜C9-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C9-アシルオキシ、C1〜C9-アルキルアミノ、C2〜C9-アルケニルアミノ、C2〜C9-アルキニルアミノ、C6〜C9-アリールアミノ、C7〜C9-アラルキルアミノ、C1〜C9-ヘテロアリールアミノ、C2〜C9-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C9-アミド、C1〜C9-アルキルチオ、C6〜C9-アリールチオ、C7〜C9-アラルキルチオ、C1〜C9-ヘテロアリールチオ、C2〜C9-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C9-アシルチオもしくはC0〜C9-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３５】
とさらに定義され、
式中R15はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C13-アルキル、C2〜C13-アルケニル、C2〜C13-アルキニル、C6〜C13-アリール、C7〜C13-アラルキル、C1〜C13-ヘテロアリール、C2〜C13-ヘテロアラルキル、C1〜C13-アシル、C1〜C13-アルコキシ、C2〜C13-アルケニルオキシ、C2〜C13-アルキニルオキシ、C6〜C13-アリールオキシ、C7〜C13-アラルコキシ、C1〜C13-ヘテロアリールオキシ、C2〜C13-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C13-アシルオキシ、C1〜C13-アルキルアミノ、C2〜C13-アルケニルアミノ、C2〜C13-アルキニルアミノ、C6〜C13-アリールアミノ、C7〜C13-アラルキルアミノ、C1〜C13-ヘテロアリールアミノ、C2〜C13-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C13-アミド、C1〜C13-アルキルチオ、C6〜C13-アリールチオ、C7〜C13-アラルキルチオ、C1〜C13-ヘテロアリールチオ、C2〜C13-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C13-アシルチオもしくはC0〜C13-シリルの置換型もしくは非置換型である、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３６】
とさらに定義され、
式中R16は置換または非置換のC1〜C15-アルキル、C6〜C15-アリールまたはC1〜C15-ヘテロアリールである、請求項2記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３７】
とさらに定義される、請求項36記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３８】
とさらに定義される、請求項34記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項３９】
とさらに定義される、請求項2記載の化合物。
【請求項４０】
他の光学異性体を実質的に含まない、
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物。
【請求項４１】
とさらに定義され、
式中R6およびR7は
それぞれ独立してHまたはC1〜C7-アルキルもしくはC6〜C7-アリールの置換型もしくは非置換型であるか、
あるいは、それらが付着している窒素原子と一体となった場合に、2〜8個の炭素原子を有する環構造を形成するかのいずれかである、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４２】
とさらに定義される、請求項41記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４３】
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４４】
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４５】
とさらに定義される、請求項1記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および光学異性体。
【請求項４６】
下記構造2を含む化合物:
。
【請求項４７】
下記構造Q2を含む化合物、ならびにその水和物および光学異性体:
式中
Xは-H、-OHおよび=Oからなる群より選択され;
Aは単結合または二重結合を表し;
R1は-COH、またはC2〜C15-アルキル、C2〜C15-アルケニル、C2〜C15-アルキニル、C7〜C15-アラルキル、C2〜C15-ヘテロアラルキルもしくはC2〜C15-アシルの置換型もしくは非置換型であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して-HまたはC1〜C15-アルキルの置換型もしくは非置換型であり;
R4は-Hまたは-CNのいずれかである。
【請求項４８】
下記化合物3とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項４９】
下記化合物4とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５０】
下記化合物Iとさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５１】
下記化合物5とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５２】
とさらに定義される、請求項47記載の化合物。
【請求項５３】
とさらに定義される、請求項47記載の化合物。
【請求項５４】
下記化合物43とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５５】
下記化合物44とさらに定義される、請求項47記載の化合物:
。
【請求項５６】
とさらに定義される、請求項47記載の化合物。
【請求項５７】
下記式を含む化合物:
。
【請求項５８】
下記式を含む化合物:
。
【請求項５９】
下記式を含む化合物:
。
【請求項６０】
化合物2を得る段階、スワーン(Swern)酸化を用いて化合物2を酸化して第一の中間体を形成させる段階、第一の中間体をPh3P(CH2Cl)Clおよびn-BuLiと反応させて第二の中間体を形成させる段階、ならびに第二の中間体をMeLiとさらに反応させて化合物Iを得る段階を含む、化合物Iを得る方法。
【請求項６１】
化合物Iを得る段階、アルキル-リチウム化学反応を用いて化合物Iを反応させて、構造Q1を有する化合物を得る段階を含む、構造Q1を有する化合物を得る方法。
【請求項６２】
化合物Iを得る段階、および薗頭(Sonogashira)カップリングを用いて該化合物をハロゲン化アリールまたはハロゲン化ビニルと反応させて、構造Q1を有する化合物を得る段階を含む、構造Q1を有する化合物を得る方法。
【請求項６３】
化合物Iを得る段階、およびマンニッヒ(Mannich)型の条件下で該化合物を芳香族ヨード置換複素環化合物と反応させて、構造Q1を有する化合物を得る段階を含む、構造Q1を有する化合物を得る方法。
【請求項６４】
下記式を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、互変異性体および光学異性体の治療的有効量を個体に投与する段階を含む、個体においてがんを処置する方法:
式中
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して-H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ニトロ、メルカプト、リン酸塩、スルホン酸、スルホン酸塩、またはC1〜C15-アルキル、C2〜C15-アルケニル、C2〜C15-アルキニル、C6〜C15-アリール、C7〜C15-アラルキル、C1〜C15-ヘテロアリール、C2〜C15-ヘテロアラルキル、C1〜C15-アシル、C1〜C15-アルコキシ、C2〜C15-アルケニルオキシ、C2〜C15-アルキニルオキシ、C6〜C15-アリールオキシ、C7〜C15-アラルコキシ、C1〜C15-ヘテロアリールオキシ、C2〜C15-ヘテロアラルキルオキシ、C1〜C15-アシルオキシ、C1〜C15-アルキルアミノ、C2〜C15-アルケニルアミノ、C2〜C15-アルキニルアミノ、C6〜C15-アリールアミノ、C7〜C15-アラルキルアミノ、C1〜C15-ヘテロアリールアミノ、C2〜C15-ヘテロアラルキルアミノ、C2〜C15-アミド、C1〜C15-アルキルチオ、C6〜C15-アリールチオ、C7〜C15-アラルキルチオ、C1〜C15-ヘテロアリールチオ、C2〜C15-ヘテロアラルキルチオ、C1〜C15-アシルチオもしくはC0〜C15-シリルの置換型もしくは非置換型であり;
Xは-H、-OH、=O、=NR'および=Sからなる群より選択され、
式中R'は-H、-OH、-NH2、または-NHR''であり、式中R''はC1〜C15-アルキルまたはC6〜C15-アリールの置換型または非置換型であり;
A、B、CおよびDは、単結合または二重結合をそれぞれ独立して表し、ただし、(1) Dが二重結合である場合、R4は存在せず、(2) Cが二重結合である場合、Xは=O、=NR'または=Sであり、(3) Cが単結合である場合、Xは-Hまたは-OHであり、(4) Aが二重結合である場合、Bは単結合であり、かつ(5) Bが二重結合である場合、Aは単結合であるものとし;
nは0、1または1より大きい整数であり;
上記構造において示されるケトン基はそのエノール互変異性体に置き換えられてもよい。
【請求項６５】
B、CおよびDが二重結合であり、n=0であり、かつXが=Oである、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
がんが、脳がん、肺がん、肝臓がん、脾臓がん、腎臓がん、リンパ節がん、小腸がん、膵臓がん、血球がん、骨がん、結腸がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、中枢神経系がん、皮膚がん、頭頚部がん、食道がんまたは骨髄がんである、請求項64記載の方法。
【請求項６７】
がんが、中皮腫、白血病または上皮がんである、請求項64記載の方法。
【請求項６８】
骨髄がんが多発性骨髄腫である、請求項66記載の方法。
【請求項６９】
個体がヒトである、請求項64記載の方法。
【請求項７０】
化合物が局所的に投与される、請求項64記載の方法。
【請求項７１】
化合物が、直接的な腫瘍内注射によるかまたは腫瘍脈管構造中への注射によって投与される、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
化合物が全身的に投与される、請求項64記載の方法。
【請求項７３】
化合物が、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、または経口的に投与される、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
化合物が、体外除去法(ex vivo purging)の間に腫瘍細胞を接触させることによって投与される、請求項64記載の方法。
【請求項７５】
処置が、以下の段階をさらに含む、請求項64記載の方法：
a)腫瘍細胞と化合物とを、細胞において細胞毒性を誘導するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞において細胞毒性を誘導する段階;
b)腫瘍細胞と化合物とを、細胞を死滅させるのに有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞を死滅させる段階;
c)腫瘍細胞と化合物とを、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導する段階;
d)腫瘍細胞と化合物とを、腫瘍細胞において分化を誘導するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞において分化を誘導する段階; または
e)腫瘍細胞と化合物とを、腫瘍細胞において増殖を阻害するために有効な量で接触させることにより、腫瘍細胞において増殖を阻害する段階。
【請求項７６】
腫瘍細胞が、血液がん細胞、骨髄性白血病細胞、単球性白血病細胞、骨髄球性白血病細胞、前骨髄球性白血病細胞、骨髄芽球性白血病細胞、リンパ性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病細胞、リンパ芽球性白血病細胞、または毛様細胞性白血病細胞である、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
腫瘍細胞が、膀胱がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、前立腺がん細胞、肝臓がん細胞、膵臓がん細胞、胃がん細胞、精巣がん細胞、脳がん細胞、卵巣がん細胞、リンパ管(lymphatic)がん細胞、皮膚がん細胞、脳がん細胞、骨がん細胞または軟部組織がん細胞である、請求項75記載の方法。
【請求項７８】
化学療法剤を用いた化学療法、放射線療法、遺伝子治療および外科手術からなる群より選択される処置をさらに含む方法であって、前記化合物および前記処置が個体においてがんを処置するために治療的有効量で供与される、請求項75記載の方法。
【請求項７９】
(1)腫瘍細胞を化学療法剤と接触させる前に、腫瘍細胞を化合物と接触させる段階、(2)腫瘍細胞を化合物と接触させる前に腫瘍細胞を化学療法剤と接触させる段階、または(3)腫瘍細胞を化合物および化学療法剤と同時に接触させる段階をさらに含む、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
細胞を化合物と二度目に接触させる段階、または腫瘍細胞を化学療法剤と二度目に接触させる段階をさらに含む、請求項78記載の方法。
【請求項８１】
化学療法剤は、ドキソルビシン、デシタビン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、シスプラチン、プロカルバジン、マイトマイシン、カルボプラチン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、メクロレタミン(mechlroethamine)、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオペタ(thiopeta)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、ゲムシタビン、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル(5FU)、カンプトテシン、アクチノマイシン-D、過酸化水素、ニトロソ尿素(nitrosurea)、プリコマイシン(plicomycin)、タモキシフェン、タキソール、トランス白金(transplatinum)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、TRAIL、ドラスタチン-10、ブリオスタチン、アンナマイシン(annamycin)、マイロターグ、フェニル酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、MS-275、トリコスタチンA、M344、M360、LBH589、D85、SW55、SW187、バルプロ酸、4-フェニル酪酸、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、PXD-101、LBH-589、メトトレキセート、コルチコステロイド、レチノイドまたはタクロリムスである、請求項78記載の方法。
【請求項８２】
細胞を、請求項2記載の化合物ならびに化学療法剤を用いた化学療法、放射線療法、遺伝子治療および外科手術からなる群より選択される処置と接触させる段階を含む、細胞において細胞毒性を誘導するための方法であって、前記請求項1記載の化合物および前記処置が該細胞において細胞毒性を誘導するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項８３】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項82記載の方法。
【請求項８５】
細胞を化学療法剤と接触させる前に、該細胞を請求項2記載の化合物と接触させる、請求項82記載の方法。
【請求項８６】
細胞を請求項2記載の化合物と接触させる前に、該細胞を化学療法剤と接触させる、請求項82記載の方法。
【請求項８７】
細胞ががん細胞である、請求項82記載の方法。
【請求項８８】
がん細胞が白血病細胞である、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
白血病細胞が、血液がん細胞、骨髄性白血病細胞、単球性白血病細胞、骨髄球性白血病細胞、前骨髄球性白血病細胞、骨髄芽球性白血病細胞、リンパ性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病細胞、リンパ芽球性白血病細胞、または毛様細胞性白血病細胞である、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
がん細胞が固形腫瘍細胞である、請求項87記載の方法。
【請求項９１】
固形腫瘍細胞が、膀胱がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、前立腺がん細胞、肝臓がん細胞、膵臓がん細胞、胃がん細胞、精巣がん細胞、脳がん細胞、卵巣がん細胞、リンパ管がん細胞、皮膚がん細胞、脳がん細胞、骨がん細胞、または軟部組織がん細胞である、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
細胞がヒト被験体にある、請求項82記載の方法。
【請求項９３】
請求項2記載の化合物が局所的に投与される、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
請求項2記載の化合物が直接的な腫瘍内注射によって投与される、請求項93記載の方法。
【請求項９５】
請求項2記載の化合物が腫瘍脈管構造中への注射によって投与される、請求項93記載の方法。
【請求項９６】
請求項2記載の化合物が全身的に投与される、請求項92記載の方法。
【請求項９７】
請求項2記載の化合物が静脈内に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項９８】
請求項2記載の化合物が動脈内に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項９９】
請求項2記載の化合物が腹腔内に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項１００】
請求項2記載の化合物が経口的に投与される、請求項96記載の方法。
【請求項１０１】
請求項2記載の化合物が、体外除去法の間に細胞に接触させることによって投与される、請求項96記載の方法。
【請求項１０２】
化学療法剤が、ドキソルビシン、デシタビン、ダウノルビシン、ゲムシタビン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、シスプラチン、プロカルバジン、マイトマイシン、カルボプラチン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、メクロレタミン(mechlroethamine)、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオペタ(thiopeta)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル(5FU)、カンプトテシン、アクチノマイシン-D、過酸化水素、ニトロソ尿素(nitrosurea)、プリコマイシン(plicomycin)、タモキシフェン、タキソール、トランス白金(transplatinum)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、TRAIL、ドラスタチン-10、ブリオスタチン、アンナマイシン(annamycin)、マイロターグ、フェニル酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、メトトレキセート、コルチコステロイド、またはタクロリムスである、請求項82記載の方法。
【請求項１０３】
化学療法剤がレチノイドである、請求項82記載の方法。
【請求項１０４】
レチノイドが、オールトランスレチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、LG100268、LGD1069、フェンレチニド、CD437、RAR特異的なレチノイン酸、およびRXR特異的なレチノイン酸を含む群より選択される、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
RXR特異的なレチノイン酸がLG100268である、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
細胞が請求項2記載の化合物と二度目に接触させられる、請求項82記載の方法。
【請求項１０７】
細胞が化学療法剤と二度目に接触させられる、請求項82記載の方法。
【請求項１０８】
細胞に請求項2記載の化合物および化学療法剤を同時に接触させる、請求項82記載の方法。
【請求項１０９】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞を死滅させる方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞を死滅させるのに有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１１０】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項109記載の方法。
【請求項１１２】
化学療法剤がレチノイドである、請求項109記載の方法。
【請求項１１３】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１１４】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項113記載の方法。
【請求項１１６】
化学療法がレチノイドである、請求項113記載の方法。
【請求項１１７】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞において分化を誘導する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞の分化を誘導するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１１８】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項117記載の方法。
【請求項１１９】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項117記載の方法。
【請求項１２０】
化学療法剤がレチノイドである、請求項117記載の方法。
【請求項１２１】
請求項2記載の化合物および化学療法剤をヒト患者に投与する段階を含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該がんを処置するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１２２】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項121記載の方法。
【請求項１２３】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項121記載の方法。
【請求項１２４】
化学療法剤がレチノイドである、請求項121記載の方法。
【請求項１２５】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞に対する化学療法剤の効果を増強する方法。
【請求項１２６】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項125記載の方法。
【請求項１２７】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項125記載の方法。
【請求項１２８】
化学療法剤がレチノイドである、請求項125記載の方法。
【請求項１２９】
腫瘍細胞を、請求項2記載の化合物および化学療法剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該請求項2記載の化合物および該化学療法剤が該腫瘍細胞の増殖を阻害するために有効な併用量で供与される、方法。
【請求項１３０】
請求項2記載の化合物が、10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル(TBE-31)である、請求項129記載の方法。
【請求項１３１】
請求項2記載の化合物が、他の光学異性体を実質的に含まない、(+)-(4bS,8aS,10aR)-10a-エチニル-4b,8,8-トリメチル-3,7-ジオキソ-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-2,6-ジカルボニトリル((+)-TBE-31)である、請求項129記載の方法。
【請求項１３２】
化学療法剤がレチノイドである、請求項129記載の方法。
【請求項１３３】
リンパ系細胞を請求項2記載の化合物および免疫抑制剤と接触させる段階を含む、Bcl-2を発現するリンパ系細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項１３４】
Bcl-2が内因性である、請求項133記載の方法。
【請求項１３５】
Bcl-2が外因性である、請求項133記載の方法。
【請求項１３６】
Bcl-2が、リンパ系細胞において活性なプロモーターの制御下にBcl-2をコードする核酸を含んだ発現ベクターによって発現される、請求項135記載の方法。
【請求項１３７】
リンパ系細胞がT細胞である、請求項133記載の方法。
【請求項１３８】
リンパ系細胞ががん細胞である、請求項133記載の方法。
【請求項１３９】
リンパ系細胞がヒト中にある、請求項133記載の方法。
【請求項１４０】
免疫抑制剤がコルチコステロイドである、請求項133記載の方法。
【請求項１４１】
免疫抑制剤がタクロリムスである、請求項133記載の方法。
【請求項１４２】
リンパ系細胞が化学療法剤とさらに接触させられる、請求項133記載の方法。
【請求項１４３】
請求項2記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、患者を処置する方法。
【請求項１４４】
患者ががんを有する、請求項143記載の方法。
【請求項１４５】
がんが、脳がん、肺がん、肝臓がん、脾臓がん、腎臓がん、リンパ節がん、小腸がん、膵臓がん、血球がん、骨がん、結腸がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、中枢神経系がん、皮膚がん、頭頚部がん、食道がん、または骨髄がんである、請求項144記載の方法。
【請求項１４６】
がんが上皮がんである、請求項144記載の方法。
【請求項１４７】
がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、または前立腺がんである、請求項144記載の方法。
【請求項１４８】
がんが結腸がんである、請求項147記載の方法。
【請求項１４９】
患者が、がんの発症の危険性が高いと特定されている、請求項143記載の方法。
【請求項１５０】
患者が炎症性疾患を有する、請求項143記載の方法。
【請求項１５１】
炎症性疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、多発性硬化症、または乾癬である、請求項149記載の方法。
【請求項１５２】
患者が神経変性疾患を有する、請求項143記載の方法。
【請求項１５３】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である、請求項152記載の方法。
【請求項１５４】
患者が、発病が一酸化窒素またはプロスタグランジンの過剰生成を伴う疾患を有する、請求項143記載の方法。
【請求項１５５】
化合物が光学的に純粋である、請求項143記載の方法。
【請求項１５６】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項143記載の方法。
【請求項１５７】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項143記載の方法。
【請求項１５８】
化合物がラセミ混合物である、請求項143記載の方法。
【請求項１５９】
化合物が水溶液で投与される、請求項143記載の方法。
【請求項１６０】
治療的有効量が0.1〜1000 mg/kgである、請求項143記載の方法。
【請求項１６１】
追加の薬剤が患者に投与される、請求項143記載の方法。
【請求項１６２】
請求項2記載の化合物を含有する組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、iNOSまたはCOX-2遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる障害を予防または処置するための方法。
【請求項１６３】
化合物が光学的に純粋である、請求項162記載の方法。
【請求項１６４】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項162記載の方法。
【請求項１６５】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項162記載の方法。
【請求項１６６】
化合物がラセミ混合物である、請求項162記載の方法。
【請求項１６７】
請求項2記載の化合物を含有する組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、患者においてiNOSまたはCOX-2遺伝子の転写または翻訳を調節する方法。
【請求項１６８】
化合物が光学的に純粋である、請求項167記載の方法。
【請求項１６９】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項167記載の方法。
【請求項１７０】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項167記載の方法。
【請求項１７１】
化合物がラセミ混合物である、請求項167記載の方法。
【請求項１７２】
請求項2記載の化合物を含有する組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、患者において過剰な一酸化窒素またはプロスタグランジンの形成を調節する方法。
【請求項１７３】
化合物が光学的に純粋である、請求項170記載の方法。
【請求項１７４】
化合物が主に(+)鏡像異性体である、請求項173記載の方法。
【請求項１７５】
化合物が主に(-)鏡像異性体である、請求項173記載の方法。
【請求項１７６】
化合物がラセミ混合物である、請求項173記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１０−５１０２４３（Ｐ２０１０−５１０２４３Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７３９６（Ｐ２００９−５３７３９６）
【出願日】平成１９年１１月１６日（２００７．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８５０１０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４１３３
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（３０５０１６５５３）トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１６日（２００７．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８５０１０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４１３３
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（３０５０１６５５３）トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ (2)
【Ｆターム（参考）】
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