抗ＥＧＦＲ抗体およびＶＥＧＦＲ阻害剤を含む、癌の治療のための組み合わせ
本発明は医薬の分野におけるものであり、ならびに特に癌の治療のための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野におけるものであり、および特に癌の治療のための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能の制御を維持しながら多種多様の細胞過程の調節において中心的役割を行う、タンパク質の大きなファミリーを表す。このようなキナーゼの一部は、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０を含む。このようなキナーゼの阻害が、重要な治療法の目標となってきている。
【０００３】
特定の疾患、例えば眼の新血管形成（網膜症（糖尿病性網膜症を含む）など）、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管細胞芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患（リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）など）、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息など、動脈のもしくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症ならびに腫瘍性疾患（例えばいわゆる固形腫瘍および液性腫瘍（白血病など））が、無秩序な血管形成に関連することが知られている。
【０００４】
胚発育および通常の成長の両方の期間に、および数多くの病理学的な異常および疾患において、脈管系およびその成分の成長および分化を調節するネットワークの中心には、「血管内皮増殖因子」（ＶＥＧＦ；当初は「血管透過性因子」ＶＰＦと呼ばれた）として知られる血管新生因子が、その細胞受容体と共に存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：４５４−４５６（１９９６）を参照されたい）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」に関連する２量体のジスルフィド結合した４６−ｋＤａ糖タンパク質であり；それは正常細胞株および癌細胞株により産生され；内皮細胞に特異的な細胞分裂誘起物質であり；インビボ試験システム（例えば、ウサギ角膜）において血管新生作用を示し；内皮細胞および単球について走化性であり；ならびに内皮細胞にプラスミノゲン活性化因子を誘発させ、それは、毛細血管の形成の間に細胞外マトリックスのタンパク分解性の分解に含まれる。多くのＶＥＧＦのアイソフォームが知られており、それらは類似の生物活性を示すが、それらを分泌する細胞のタイプにおいて、およびそれらのヘパリン−結合能力において異なる。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃなどの、他のＶＥＧＦファミリーのメンバーがある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通の受容体型チロシンキナーゼである。これらは７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴づけられる。種々のタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる）、およびＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これにより、腫瘍細胞により放出されたＶＥＧＦは、毛細血管の成長およびパラクリン様式における腫瘍内皮の増殖を促進し、ならびに改良された血液供給を通して腫瘍増殖を促進する、という仮説が導かれた。増加したＶＥＧＦ発現は、神経膠腫を患う患者における脳浮腫の発症を説明することができた。インビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が抑制された研究においてみられる。これは、抗ＶＥＧＦ抗体と共に、シグナル伝達を阻害するドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２変異体と共に、およびアンチセンスＶＥＧＦ ＲＮＡ技術と共に達成された。全ての試みは、抑制された腫瘍血管形成の結果としてインビボで神経膠腫細胞株または他の腫瘍細胞株の増殖の減少を導いた。
【０００８】
血管形成は、直径約１から２ｍｍを超えて成長する腫瘍に対する絶対的必須条件とみなされており、この限界まで、酸素および栄養は拡散により腫瘍細胞に供給され得る。従って、全ての腫瘍は、その由来およびその原因にかかわらず、特定の大きさに到達した後の増殖は、血管形成による。
【０００９】
３つの主要なメカニズムは、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たす：１）血液が供給されていない休止期腫瘍への血管、特に毛細血管の増殖の阻害であり、その結果として、細胞死と増殖との間で成される均衡のために正味の腫瘍増殖は生じない；２）腫瘍へおよび腫瘍からの血流がないための腫瘍細胞の移動の防止；ならびに３）内皮細胞増殖の阻害であり、したがって、通常血管を覆う内皮細胞によって周辺組織に与えるパラクリン増殖刺激効果を回避する。Ｒ，Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：７７−１１４（２００１）を参照されたい。
【００１０】
ＶＥＧＦは、これらが血管透過性亢進および浮腫の形成の一因となることが知られている唯一の血管新生増殖因子である点で独特である。実際、多くの他の増殖因子の発現または投与に関連する血管透過性亢進および浮腫は、ＶＥＧＦ産生により介在されると考えられる。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は、多数の組織におけるＶＥＧＦの著しい上方制御をもたらし、したがって梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環障害を含む状態は、通常、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在反応を引き起こす。浮腫に関連し、経内皮交換、および漏出を伴うことが多い高分子血管外遊出を変化させる血管透過性亢進は、過剰基質蓄積、異常間質増殖、線維症、などをもたらす可能性がある。したがって、ＶＥＧＦ介在透過性亢進は、これらの病因特徴を有する障害を著しく導く可能性がある。このように、血管形成の調整物質は、重要な治療ターゲットとなった。Ｈｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２３：１０１１−１０２７（２００５）を参照されたい。
【００１２】
幾つかの観察により、ＥＧＦｒがヒト固形腫瘍の発達および進行を支持していることが、示唆される。Ｓｉｇｎａｌ，２：２〜３５（２００１）。ＥＧＦｒの発現が受容細胞において形質転換された特性を誘導することが、示された。ＥＧＦｒ発現が、肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、脳腫瘍、頭頸部癌、卵巣癌、および腎臓の癌腫を含む多くのヒト腫瘍で増加することが判明し、ならびに受容体レベルにおける増加は不良な臨床予後に関連すると報告された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，７：３５９（１９８９）； Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１：３３９−３４４（１９９０）； Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４）．Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。多くの場合、増加した表面ＥＧＦｒ発現は、腫瘍細胞によるＴＧＦまたはＥＧＦの産生を伴い、それらの腫瘍の進行における自己分泌増殖制御の関与を示唆した。上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）の両方は、ＥＧＦ−ｒに結合することならびに細胞増殖および腫瘍増殖を引き起こすことが証明された。これらの観察は、その増殖因子とＥＧＦｒの間の相互作用を阻止することが、腫瘍増殖の阻止をもたらし、および腫瘍の残存に影響を及ぼすことが可能であったことを示唆した。
【００１３】
従って、特定のグループは、ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥＧＦ−ｒに対する抗体がＥＧＦ−ｒを発現する腫瘍の治療において有用である可能性があることを提案した（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，７：３５９（１９８９）；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１：３３９−３４４（１９９０）； Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４）；Ｔｏｓｉら，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６２：６４３−６５０（１９９５））。実際、ＥＧＦを阻止する間の抗ＥＧＦ−ｒ抗体および受容体に結合するＴＧＦ−αが腫瘍細胞増殖を阻害するらしいということが証明された。しかしながら、同時に、抗ＥＧＦ−ｒ抗体によるＥＧＦおよびＴＧＦ−α独立細胞増殖の阻害は見られなかった（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。Ｃｉｒｄｉｅｌｌｏら，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，３９：１３４８−１３５４（２００３）も参照されたい。
【００１４】
インビトロで、腫瘍細胞に結合しているＥＧＦおよびＴＧＦαの中和ならびにリガンド介在細胞増殖の阻害が可能である、ヒトＥＧＦｒに特有なＭＡｂは、マウスおよびラットから生成されてきた。これらの抗体のいくつか（マウス１０８、２２５および５２８またはラットＩＣＲ１６、ＩＣＲ６２およびＩＣＲ６４ＭＡｂなど）は、異種移植マウスモデルにおける腫瘍増殖に影響を及ぼす能力について広範囲に評価された。大部分の抗ＥＧＦｒＭＡｂは、ヒト腫瘍細胞と一緒に投与される場合、胸腺欠損マウスにおける腫瘍形成の防止に有効であった。樹立されたヒト腫瘍異種移植片を有するマウスに注入した場合、マウスＭＡｂ２２５および５２８は部分腫瘍退縮を引き起こし、および腫瘍の根絶のためにドキソルビシンまたはシスプラチンなどの化学療法薬の同時投与を必要とした。マウス抗体可変領域がヒト定常領域につながっているキメラタイプの２２５ＭＡｂ（Ｃ２２５）は、高用量の場合のみにインビボで抗腫瘍活性の向上を示した。ラットＩＣＲ１６、ＩＣＲ６２、およびＩＣＲ６４抗体は樹立された腫瘍の退縮を引き起こしたが、それらの完全な根絶は引き起こさなかった。これらの結果は、固形腫瘍を発現するＥＧＦｒに対する抗体療法用に有望なターゲットとしてのＥＧＦｒを証明し、および多発性ヒト固形癌においてＣ２２５ＭＡｂとのヒト臨床試験に導いた。したがって、腫瘍を発現するＥＧＦｒでの治療効果を示し、および全ての適切な患者集団に繰り返し投与され得る、完全ヒト抗ＥＧＦｒ抗体を利用できることで、抗ＥＧＦｒ抗体療法は、十分に評価され得る。
【００１５】
ＥＧＦ−ｒに対する多くのマウスおよびラットモノクローナル抗体が開発され、インビトロおよびインビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害するそれらの能力を試験されてきた（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。Ｃ２２５抗体をベースとする２２５と呼ばれるマウス抗体は、カリフォルニア大学およびＲｏｒｅｒにより開発された。米国特許第４，９４３，５３３号および欧州特許第３５９，２８２号を参照されたい。Ｃ２２５は、インビトロでＥＧＦ介在の腫瘍細胞増殖を阻害すること、およびインビボでヌードマウスにおけるヒト腫瘍形成を阻害することが証明された。さらに、この抗体は、インビボでの異種移植マウスモデルでヒト腫瘍を根絶させるために、特定の化学療法薬との相乗効果で作用すると思われた（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。ＩｍＣｌｏｎｅは、抗ＥＧＦ−ｒ抗体Ｃ２２５を現在Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）という名前で市販している。
【００１６】
Ｙａｎｇらは、腫瘍における完全ヒトモノクローナル抗体のＥＧＦｒへの効果を記載している（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：１２３６−１２４３（１９９９））。
【００１７】
結腸癌の治療のためのＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲを標的とする抗体の組み合わせは、Ｓｈａｈｅｅｎらにより、Ｂｒｉｔ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，８５：５８４−５８９（２００１）に記載された。膵癌の治療のためのＥＧＦＲ阻害剤およびゲムシタビンの組み合わせは、Ｂｒｕｎｓらにより、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５（２０００）およびＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６：１９３６−１９４８（２０００）に記載された。大腸癌および乳癌の治療のためのイレッサおよびＰＫＡＩの阻害剤の組み合わせは、ＴｏｒｔｏｒａらによりＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９：８６６−８７１（２００３）に記載された。種々の癌治療のためのパクリタキセルおよびイレッサの組み合わせは、ＣｉａｒｄｉｅｌｌｏらによりＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７：１４５９−１４６５（２００１）に記載された。膀胱移行上皮癌の治療のためのパクリタキセルおよびＥＧＦＲ抗体Ｃ２２５の組み合わせは、ＩｎｏｕｅらによりＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６：４８７４−４８８４（２０００）およびＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６：２６３５−２６４３（２０００）に記載された。Ｈｅｒｂｓｔら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ，２３（１１）：２５４４−２５５５（２００５））は、肺癌におけるＶＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブのデータを記載している。胃癌の治療のためのＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲを標的とする抗体の組み合わせは、ＪｕｎｇらによりＥｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，３８：１１３３−１１４０（２００２）に記載された。
【発明の開示】
【００１８】
ＶＥＧＦ経路阻害剤およびＥＧＦＲ経路を阻害する抗体の幾つかの組み合わせにより、単独で使用される１種または他の阻害剤よりもよりよい結果が得られることが見出された。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般に、腫瘍増殖を減少させ、および通常動物の腫瘍を治療する、組成物ならびに方法を対象とする。本発明者らが取った方法は、ＥＧＦＲ抗体、特にヒト抗ＥＧＦＲ抗体と、腫瘍脈管構造を標的とするＶＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせが有益な効果をもたらすかどうかを測定することであった。本発明者らにより得られた結果は、ＥＧＦＲ抗体とＶＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせが驚くべき利点をもたらすこと、およびこれらの薬剤の併用投与を含む治療が癌の治療において有益であることを示す。個々に見て、試験された個々の薬剤の間の驚くべき利点は、腫瘍または癌治療のための多くの思いがけない選択肢を提供する。
【００２０】
本発明は、癌を含む新生物および転移の治療にも関し、限定されないが、膀胱癌、乳癌、大腸癌（直腸結腸癌を含む）、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）などの癌腫；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球白血病を含む）；間葉に由来する腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および他の肉腫、例えば軟部組織および骨を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含む）を含む。
【００２１】
本発明は、肺癌、乳癌、結腸癌および頭頸部癌から選択される新生物の治療にも関する。
【００２２】
本発明は、新生物の治療のために、放射線は使用するかまたは使用しないかの、アジュバントまたはネオアジュバント化学療法において、ＥＧＦＲ抗体、特にヒト抗ＥＧＦＲ抗体をＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いることにも関する。「アジュバント化学療法」は、化学療法および／または放射線療法の集中したサイクルの後で、または別に、腫瘍の除去手術の後での連続した治療として定義される。別に、この用語は、最初の部位から広がっていると思われる癌患者のさらなる治療としての薬剤の使用を示す。ネオアジュバント療法は、最終的な手術の前に、腫瘍の大きさを減少させるために施される化学療法および／または放射線療法の集中したサイクルとして定義される。このようなアジュバントまたはネオアジュバント化学療法＋／−放射線療法は、限定するものではないが、乳房、大腸、肺、および頭頸部の癌腫を含む、新生物の治療に関する。
【００２３】
本発明はまた、下記式：
【００２４】
【化８】
（式中、Ｒは、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合窒素含有へテロアリールから選択され、
ここでＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリールおよび
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００２５】
【化９】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている４〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【００２６】
【化１０】
から選択され；および
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体との組み合わせに関する。
【００２７】
本発明はまた、下記式：
【００２８】
【化１１】
（式中、Ｒは、
ａ）置換されていないまたは置換されている５または６員窒素含有ヘテロアリール、および、
ｂ）置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合ヘテロアリールから選択され、
ここで、置換されているＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
４〜６員飽和または一部不飽和単環式ヘテロシクリル、
９〜１０員飽和または一部不飽和二環式ヘテロシクリル、および
１３〜１４員飽和または一部不飽和三環式ヘテロシクリルから選択される環であり、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００２９】
【化１２】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【００３０】
【化１３】
から選択され；
ＲＺは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分枝鎖アルキル、Ｃ２−４−分枝鎖ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
【００３１】
本発明はまた、下記式：
【００３２】
【化１４】
（式中、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、オキソ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ１ａは、置換されていないまたは置換されている、
フェニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式不飽和または一部不飽和ヘテロシクリル
から選択され、
ここで置換されているＲ１ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００３３】
【化１５】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてよく；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、および場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、および場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；ならびに
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アミノアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基である。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
【００３４】
本発明はまた、下記式：
【００３５】
【化１６】
（式中、Ｒは、
ａ）４−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている５または６員環、および
ｂ）４−キノリル、６−キノリル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフリル、５−ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合環
から選択され、
ここで、置換されているＲは、メチルアミノ−、アミノ、メトキシ、メチルアミノカルボニル、モルホリノ、およびトリフルオロメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ここでＲ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルであり；
またはＲ１は、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される置換基で場合により置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルであり；
またはＲ１は、２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルであり；
またはＲ１は、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イルであり；ならびに
Ｒ２はＨである。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
【００３６】
本発明はまた、以下：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（ＶＥＧＦ阻害剤Ａ）；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
を含むＶＥＧＦＲ阻害剤との併用治療にも関する。
【００３７】
本発明はまた、ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６を用いる併用治療に関する。
【００３８】
本発明はまた、Ｎｅｘａｂａｒ（Ｂａｙｅｒ ＢＡＹ ４３−９００６）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ ＡＺ２１７１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＰＴＫ／ＺＫ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、Ｐｆｉｚｅｒ ＡＧ−１３７３６およびＳｕｔｅｎｔ（Ｐｆｉｚｅｒ ＳＵ１１２４８）を含むＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関する。
【００３９】
以下の特許および特許出願に記載される他のＶＥＧＦＲ阻害剤は、併用療法において使用され得る：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ ２００３／０１０５０９１、ＷＯ ０１／３７８２０、ＵＳ ６，２３５，７６４、ＷＯ ０１／３２６５１、ＵＳ ６，６３０，５００、ＵＳ ６，５１５，００４、ＵＳ ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ ５，７７０，５９９、ＵＳ ５，７４７，４９８、ＷＯ ０２／６８４０６、ＷＯ ０２／６６４７０、ＷＯ ０２／５５５０１、ＷＯ ０４／０５２７９、ＷＯ ０４／０７４８１、ＷＯ ０４／０７４５８、ＷＯ ０４／０９７８４、ＷＯ ０２／５９１１０、ＷＯ ９９／４５００９号、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９９／６１４２２、ＵＳ ５，９９０，１４１、ＷＯ ００／１２０８９およびＷＯ ００／０２８７１。
【００４０】
本発明はまた、ＵＳ２００３／０１２５３３９に記載される、ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関し、その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。
【００４１】
本発明はまた、ＵＳ ２００３／０１２５３３９またはＵＳ ２００３／０２２５１０６に記載される、ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関し、それぞれの全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。
【００４２】
本発明はまた、ＷＯ ００／４２０１２、ＷＯ ００／４１６９８、ＵＳ ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ ２００１／００１６６５９Ａ１、およびＵＳ ２００２／０１３７７４Ａ１に記載される、ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関し、これらの全体、特に前述のＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分を参照により本明細書に取り込む。
【００４３】
本発明はまた、ヒト化または完全ヒト型ＥＧＦＲ抗体に関する。
【００４４】
本発明はまた、パニツムマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、ＥＭＤ７２０００、ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈＲ３またはＬＩＣＲ８０６などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、抗体またはそれと特異的に結合する抗原結合部位）に関する。
【００４５】
６，２３５，８８３号に記載される他のＥＧＦＲ抗体は、併用療法で使用され得る。
【００４６】
本発明はまた、パニツムマブを用いる併用治療に関する。
【００４７】
本発明はまた、前述のいずれかに従って、１種以上のＥＧＦＲ抗体阻害剤および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して１つ以上の容器に含むキットに関する。
【００４８】
本発明はまた、前記阻害剤が薬学的に許容できる調合物に含まれるキットに関する。
【００４９】
本発明はまた、パニツムマブおよびＡＭＧ ７０６を含むキットに関する。
【００５０】
本発明はまた、前記阻害剤が別々の容器に入れられているキットに関する。
【００５１】
本発明はまた、それに一体化されるかまたは１つ以上の別々の資料として、その内容物またはキットおよびその阻害剤の使用に関する情報をさらに含む、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５２】
本発明はまた、組成物を希釈剤で再構成するために製剤化する、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５３】
本発明はまた、滅菌希釈剤の容器をさらに含む、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５４】
本発明はまた、前記組成物が、不完全真空下で隔壁により密封されているバイアルに入れられ、および非経口的投与に効果的な調合物を形成するための再構成に適している、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５５】
本発明に関して使用される「治療する」または「治療」などの用語は、広い範囲に取られるべきである。これらは、動物を完全に回復するまで治療することを示すように取られるべきではない。従って、これらの用語は、特定の状態の症状もしくは重症度の改善もしくは予防またはさもなければ特定の状態のさらなる進行のリスクの減少を含む。
【００５６】
「含む」という用語は、制限のないことを意味し、示された成分を含むが他の要素を除外しないことを意味する。
【００５７】
「治療的に有効な」という語句は、通常、別の治療法に関連した有害な副作用を回避しながら、それぞれの薬剤単独での治療における障害の重症度および発病頻度における改善の目標に達するであろう各薬剤の量を限定することを意図する。たとえば、患者の生存能力を延長する有効な新生物治療薬は、新生物と関連した急速に増殖する細胞増殖を阻害し、または新生物の退縮に効果を及ぼす。
【００５８】
本発明の方法が、多様な種の対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに適用することが可能であることが理解されるべきである。
【００５９】
本明細書において、本発明の化合物は、その薬学的に許容できる誘導体を含む。
【００６０】
化合物、塩などに複数形が使用される場合、これは単一化合物、塩なども意味すると取られる。
【００６１】
「薬学的に許容できる誘導体」は、本発明の化合物のいずれかの塩、エステル、または患者へ投与することで本発明の化合物またはその代謝産物もしくは残留物を（直接または間接的に）生じさせることが可能であるいずれかの他の化合物を意味する。
【００６２】
本明細書においては「癌」および「癌性」という用語は、典型的には非調節的な細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは表す。癌の例として、限定するものではないが、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が挙げられる。このような癌のより特定の例として、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、大腸癌、および頭頸部癌が挙げられる。
【００６３】
ＶＥＧＦＲ阻害剤は、インビトロ試験または他の方法で示されるように、受容体を阻害する約１０００未満の分子量を有する化合物として定義される。
【００６４】
これに関連して本発明において使用され得る具体的なＶＥＧＦ阻害剤の中から、以下が挙げられる：
経口投与用の調合物および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤を含むＡＥＥ−７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（とりわけ、ＡＥ−７８８およびＮＶＰ−ＡＥＥ−７８８とも呼ばれる）；
経口投与用の調合物および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤を含むＡＧ−１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ社）（ＡＧ−０１３７３６とも呼ばれる）；
ＡＧ−０２８２６２（Ｐｆｉｚｅｒ社）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＡＶＥ−８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ社およびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社）（とりわけ、ＡＣ−７７００およびコンブレタスタチンＡ４類似体とも呼ばれる）、および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＡＺＤ−２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ＢａｙｅｒＡＧおよびＯｎｙｘ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ＢＡＹ−４３−９００６、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、ソラフェニブ類似体、およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＢＭＳ−３８７０３２（Ｓｕｎｅｓｉｓ社およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）（とりわけ、ＳＮＳ−０３２およびＣＡＳ登録番号３４５６２７−８０−７とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ社およびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社）（とりわけ、ＣＥＰ−１１９８１およびＳＳＲ−１０６４６２とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４０５１６９−１６−６、ＧＦＫＩ、およびＧＦＫＩ−２５８とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＰ−５４７６３２（ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社およびＰｈｉｚｅｒ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２５２００３−６５−９とも呼ばれる）ならびに例えばＣＰ−５６４９５９などの密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
Ｅ−７０８０（Ｅｉｓａｉ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４１７７１６−９２−８およびＥＲ−２０３４９２−００とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＧＷ−６５４６５２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）および密接に関連したインダゾリルピリミジンＫｄｒ阻害剤；
ＫＲＮ−９５１（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ社）および他の密接に関連したキノリン−ウレアＶＥＧＦ阻害剤；
ＰＫＣ−４１２（Ｎｏｖａｒｉｔｓ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１２０６８５−１１−２、ベンゾイルスタウロスポリン、ＣＧＰ−４１２５１、ミドスタウリン、およびＳＴＩ−４１２とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社およびＳｃｈｅｒｉｎｇ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、ＺＫ−２２２５８４とも呼ばれる）ならびに密接に関連したアニリノフタラジン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ１１２４８（Ｓｕｇｅｎ社およびＰｆｉｚｅｒ社）（とりわけ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８、ＳＵ−１１２４８Ｊ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、およびリンゴ酸スニチニブとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ−５４１６（Ｓｕｇｅｎ社およびＰｆｉｚｅｒ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１９４４１３−５８−６、セマキサニブ、２０４００５−４６−９とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ社およびＴａｉｈｏ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２５２９１６−２９−３、ＳＵ−００６６６８、およびＴＳＵ−６８とも呼ばれる）ならびにＷＯ ９９／４８８６８、ＷＯ ９９／６１４２２、およびＷＯ ００／３８５１９など（これらはこれらの全体を、特にＳＵ６６６８および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらを作る方法および使用方法に関する部分を、本明細書に参照として取り込む。）に記載されるような密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号５０−３５−１、Ｓｙｎｏｖｉｒ，サリドマイドＰｈａｒｍｉｏｎ、およびサロミドとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（とりわけ、ＥＸＥＬ−７６４７とも呼ばれる）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（とりわけ、ＥＸＥＬ−０９９９とも呼ばれる）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（とりわけ、ＥＸＥＬ−２８８０とも呼ばれる）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４４３９１３−７３−３、Ｚａｃｔｉｍａ、およびＡＺＤ−６４７４とも呼ばれる）ならびに密接に関連したアニリノキナゾリンＶＥＧＦ阻害剤；ならびに
ＺＫ−３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）（とりわけ、ＣＤＫ阻害剤（インジルビン誘導体）、ＺＫ−ＣＤＫ、ＭＴＧＩ、および多標的腫瘍増殖阻害剤とも呼ばれる）、ならびにＷＯ ００／２３４７１７、ＷＯ ０２／０７４７４２、ＷＯ ０２／１００４０１、ＷＯ ００／２４４１４８、ＷＯ ０２／０９６８８８、ＷＯ ０３／０２９２２３、ＷＯ ０２／０９２０７９、およびＷＯ ０２／０９４８１４（これらはその全体を、特にそれらおよび密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらを作る方法および使用方法に関する部分を、本明細書に参照として取り込む。）に記載される該インジルビン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤を含む他の密接に関連した化合物。
【００６５】
これに関連したＶＥＧＦ阻害剤にはまた、以下が挙げられる：パゾパニブ、ＣＤＰ７９１、エンザスタウリン、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＡＹ５７３９５２、ＢＡＹ７３４５０６、ＸＬ１８４、ＩＭＣ−１１２１Ｂ、ＣＥＰ７０１、ＳＵ０１４８１３、ＳＵ１０９４４、ＳＵ１２６６２、ＯＳＩ−９３０、およびＢＭＳ５８２６６４、ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤。
【００６６】
ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに直接作用する前述の阻害剤に加えて、以下の阻害剤は抗血管新生の特性を有し、および直接作用する阻害剤とほぼ同様に本発明において使用され得る：
ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社およびＡｎｇｉｏｇｅｎｅ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２１９９２３−０５−４、Ｎ−アセチルコルキノールホスフェート（ａｃｅｔｙｌｃｏｌｃｈｉｎｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＡＮＧ−４５３、ＡＺＤ−６１２６、ＺＤ−６１２６誘導体およびＺＭ−４４５５２６とも呼ばれる）ならびにＡＮＧ−４００シリーズの他の阻害剤などの密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１５２４５９−９５−５および２２０１２７−５７−１、グリベック、グリーベック、ＳＴＩ−５７１、ならびにＣＧＰ−５７１４８とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１５９３５１−６９−６、ＲＡＤ−００１、ＳＤＺ−ＲＡＤ、サーティカン、およびエベロリムスとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；ならびに、
ＢＭＳ−３５４８２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号３０２９６２−４９−８、Ｓｒｃ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤、およびダサチニブとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤。 また、これに関連して本発明において有用なものとしては、ＣＣＩ−７７９、１７−ＡＡＧ、ＤＭＸＡＡ、ＣＩ−１０４０、およびＣＩ−１０３３が挙げられる。
【００６７】
ＶＥＧＦ阻害剤のなかで本発明において好ましいものを以下に挙げる：ＶＥＧＦ阻害剤である、（ａ）ＵＳ２００３／０１２５３３９（その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書の一部とする）に記載の化合物；（ｂ）ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６（それぞれの全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。）に記載の置換されているアルキルアミン誘導体；（ｃ）ＷＯ ００／４２０１２、ＷＯ ００／４１６９８、ＵＳ ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ ２００２／０１３７７４Ａ１（それらの全体、特に前述のＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。）に記載のような置換されているω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはその誘導体；（ｄ）プロテインキナーゼドメインへの結合ならびにＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、複数の受容体型チロシンキナーゼの活性に結びつきおよび阻害するアニリノフタラジンまたはその誘導体；ならびに（ｅ）（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）またはその誘導体。
【００６８】
これに関連して、特定の非常に極めて特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤をさらに以下に挙げる：
（１）ＡＭＧ７０６
（２）Ｎｅｘａｖａｒ
（３）ＡＺＤ−２１７１
（４）ＡＧ−１３７３６
（５）ＰＴＫ／ＺＫ、および
（６）Ｓｕｔｅｎｔ。
【００６９】
これらのうちＡＭＧ７０６は、最も極めて好ましいＶＥＧＦ阻害剤である。
【００７０】
「Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）」（とりわけ、ＢＡＹ４３−９００６、ソラフェニブ、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ類似体、およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６としても知られる）は、米国特許出願第２００３／０１２５３５９Ａ１号、ＷＯ ０３／０４７５２３Ａ２、およびＷｉｌｈｅｌｍら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，ｖｏｌ．８，ｐｐ．２２５５−２２５７（２００２）（それぞれの全体を、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）、その構造および特性、それを作る方法および使用方法、ならびに他の関連した分子に関する部分を、参照により本明細書に取り込む。）に記載されるように、ＲＡＦ−１活性化を阻害する、置換されているω−カルボキシジフェニル尿素であり、それによりＭＥＫ−１およびＥＲＫ−１のＲＡＦ−１依存性リン酸化を減少させる。その化学名は、４−（４−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドである。種々の誘導体が製造された。それらのうちにはフッ化誘導体があり、ＵＳ ２００５／００３８０８０Ａ１およびＷＯ ２００５／００９９６１Ａ２（これらの全体、特にそれらおよび他の薬学的に活性なジフェニル尿素化合物に関してを、参照により本明細書に取り込む。）に記載されている。
【００７１】
バタラニブとしても知られる「ＰＴＫ／ＺＫ」は、腫瘍血管新生およびリンパ脈管新生を遮断するといわれるマルチＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。その化学名は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミンである。それは、ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ７８７／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、およびＺＫ−２２２５８４としても知られる。Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．ら，Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２３（１８）；４１６２−４１７１（２００５）；ＵＳ ２００５／０１１８６００Ａ１（これらの全体、特にＰＴＫ／ＺＫおよび関連する化合物の構造、合成、特性および使用に関してを、参照により本明細書の一部に取り込む。）を参照されたい。
【００７２】
「Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）」は、化学名が（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）である小分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）は、リンゴ酸スニチニブ、ＳＵ１１２４８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８、およびＳＵ−１１２４８Ｊとしても知られ、抗血管新生および抗腫瘍活性を有すると報告されている。Ｍｅｎｄｅｌ，Ｄ．ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：３２７−３３７（２００３）；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，１９（７）：１７（２００５）（これらの全体、特にＳｕｔｅｎｔ（登録商標）および関連する化合物の構造、合成、特性および使用に関してを、参照により本明細書に取り込む。）を参照されたい。
【００７３】
「ＡＭＧ７０６」は、米国特許番号第Ｎｏ．６，９９５，１６２号（その全体を、特にＡＭＧ７０６、その構造および特性、それを作る方法および使用方法、ならびに他の関連した化合物に関する部分を、参照により本明細書に取り込む。）に記載されるように、Ｋｉｔ、Ｒｅｔ、ＰＤＧＦ、およびＶＥＧＦ−シグナル経路を妨げるマルチキナーゼ阻害剤である。その化学名は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミドである。ＡＭＧ７０６はまた、本出願中でＶＥＧＦ阻害剤Ｂとも場合によって呼ばれる。本明細書においてＡＭＧ７０６という用語は、本明細書中で別段の定めのある場合を除いて、薬学的に許容できる塩、特に二リン酸塩を含む。
【００７４】
ＥＧＦＲ抗体は、インビトロ試験でまたは他の方法により示されるように、ＥＧＦとＥＧＦＲとの間の結合を妨げる抗体、またはそのフラグメントとして定義されている。セツキシマブは、本出願中でＥＧＦ阻害剤Ｂとも場合によって呼ばれる。
【００７５】
「パニツムマブ」は、米国特許第６，２３５，８８３号、ＷＯ ０３／９９２０５およびＵＳ２００５／０２４１００６（これらはその全体を、特にパニツムマブに関する部分を、本明細書に参照として取り込む。）に記載されるように、ＥＧＦＲ抗体である。パニツムマブは、本出願中でＥＧＦ阻害剤Ａとも場合によって呼ばれる。
【００７６】
「薬学的に許容できる誘導体」は、本発明の化合物のいずれかの塩、エステル、または患者へ投与することで本発明の化合物またはその代謝産物もしくは残留物を（直接または間接的に）生じさせることが可能であるいずれかの他の化合物を意味する。
【００７７】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。この塩の性質は、これが薬学的に許容できるのであれば重要ではない。適した薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。このような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族系の有機酸、脂環式の有機酸、芳香族系の有機酸、芳香脂肪族系の有機酸、複素環系の有機酸、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択され得、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチニン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲニック（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。適した薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、または第一、第二および第三アミンを含む有機塩基から作られた塩を含み、ここで置換されたアミンは、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む。これらの塩の全ては、本発明の対応する化合物から従来の方法によって、例えば、適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって調製され得る。塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在する場合、本発明の化合物は、分子内塩を形成することもできる。
【００７８】
現在、原発腫瘍の標準的な治療法は、外科的切除、続いて放射線療法または静脈内投与型化学療法から成る。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒から成る。使用される化学療法の用量は、最大耐量よりわずかに少なく、そのために用量規定毒性は通常、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などを含む。
【００７９】
市販用、臨床評価用および前臨床開発において使用できる多数の抗腫瘍薬があり、これらは薬物併用化学療法による新生物の治療のために選択され得る。このような抗腫瘍薬は、幾つかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【００８０】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍薬の第１のファミリーは、代謝拮抗剤型／チミジル酸シンターゼ（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）阻害剤抗腫瘍薬から成る。適した代謝拮抗剤抗腫瘍薬は、限定するものではないが、５−ＦＵ、フィブリノゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナールナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアラート、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ、およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択され得る。
【００８１】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍薬の第２のファミリーは、アルキル化型抗腫瘍薬から成る。適したアルキル化型抗腫瘍薬は、限定するものではないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａ ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｌｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉｎｅ）、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択され得る。
【００８２】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍薬の第３のファミリーは、抗生物質型抗腫瘍薬から成る。適した抗生物質型抗腫瘍薬は、限定するものではないが、Ｔａｉｈｏ ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａ アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリルホジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ ＭＥ ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキザウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンからなる群から選択され得る。
【００８３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の第４のファミリーは、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含む抗腫瘍薬のその他のファミリーから成り、これらは限定するものではないが、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カラメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラヴィリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ダイデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍｅｒ ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、ツムラ ＥＰＭＴＣ、エポチロン類、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシナンルン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、Ｔａｉｓｈｏ ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎａｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎａｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎａｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイック酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ プロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４、ストリポールジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン、ウィタノライド（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅ）類およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ ＹＭ−５３４からなる群から選択され得る。
【００８４】
別に、本発明の化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロールニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児性アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０ オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩ レチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素 １３１、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン（ｍｅｌａｎｏｍａ ｌｙｓａｔｅ ｖａｃｃｉｎｅ）、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ｃａｎｃｅｒ ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ ｅｔｈｙｌ ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍抽出物（ｍｅｌａｎｏｍａ ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ）ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗腫瘍薬を用いる併用治療において使用され得る。
【００８５】
別に、本発明の化合物は放射線療法と用いられ得る。別に、本発明の化合物はまた、乳癌および前立腺癌の治療のためなどのホルモン療法用薬剤と共に用いられ得る。例としては以下が挙げられる：アロマターゼ阻害剤（例えば、アリミデックス（化学名：アナストロゾール）、アロマシン（化学名：エキセメスタン）、およびフェマーラ（化学名：レトロゾール））； タモキシフェンなどのＳｅｒｍｓ（選択的エストロゲン受容体調節物質）；ならびにＥＲＤ（エストロゲン受容体ダウンレギュレーター）、例えばファスロデックス（化学名：フルベストラント）。
【００８６】
理解されるように、投与される本発明の併用投与量、投与期間、および一般の投与計画は、症状の重症度、治療される癌のタイプ、選択された投与方法、組成物のタイプ、投薬単位の大きさ、賦形剤の種類、被検体の年齢および／または一般の健康状態、ならびに当業者に公知の他の因子のような変数に応じて患者の間で異なり得る。
【００８７】
投与は、理解されるように、毎日１回の服用または多数の別個の分割量の投与を含むことができる。投与計画は、本明細書に記載のようなものと同じものを含む、１種以上の活性な薬剤、または組成物の投与も含むこともできる。投与期間は、変えられ得る。
【００８８】
それは、期間が所望であれば、長くすることができる。
【００８９】
投与は、適した薬剤または組成物の同時投与または薬剤もしくは組成物の連続投与を含むことができる。
【００９０】
調合物
本発明はまた、活性ＶＥＧＦＲ阻害剤を、１つ以上の無毒性の、薬学的に許容できる担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書においてはひとまとめに「担体」材料と呼ばれる）ならびに、所望により、他の有効成分と共に含む１つの種類の医薬組成物を包含する。活性な本発明の化合物は、いずれかの適した経路により、好ましくは、このような経路に適する医薬組成物の形態において、および意図された治療に有効な投与量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば従来の薬学的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位の剤形で、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーなどによる肺を経る投与、または脈管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入法を含む非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与により、投与され得る。
【００９１】
薬学的に活性な本発明の化合物は、従来の調剤法に従って加工され、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造することができる。
【００９２】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤または液剤の形態であり得る。本医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で製造される。このような投薬単位の例としては、錠剤またはカプセルが挙げられる。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の有効成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変えることが可能であり、しかしながら、再度、通常の方法を用いて決めることができる。例えば、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約２５ｍｇから約１２５ｍｇの投薬量が、使用され得る。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療的有効量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇになるよう選択され得る。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療的有効量を、１日２回約５０ｍｇの投薬、または１日２回約７５ｍｇの投薬、または１日２回約１００ｍｇの投薬、または１日１回約１００ｍｇの投薬、または１日１回約１２５ｍｇの投薬になるよう選択され得る。
【００９３】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための投与計画は、被検体の年齢、体重、性別および病状、疾病のタイプ、疾病の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む、種々の因子に依存する。従って、この投与計画は、幅広く変化することができるが、標準的な方法を用いて通常決めることができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの間の１日量が適切であり得る。１日量は、１日あたり１回から４回で投与され得る。
【００９４】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、示された投与の経路に適する１種以上のアジュバントと通常は組み合わされる。経口投与する場合、本化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで、好便に投与するために錠剤またはカプセル剤にすることができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で得られるような放出制御調合物を含むことができる。
【００９５】
非経口投与用の調合物は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の調合物における使用のための前述の１種以上の担体または希釈剤を用いて、または他の適した分散剤または湿潤剤および縣濁化剤を使用することで、滅菌粉末剤または顆粒剤から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝剤に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬技術分野でよくおよび広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む、適した担体を有する、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、コソルベント可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として、注射により投与され得る。
【００９６】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールなどの溶液として、滅菌注射用溶液または懸濁液としてもよい。使用可能の許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、従来、溶剤または懸濁化剤として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発製油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤において使用され得る。
【００９７】
肺投与のために、本医薬組成物は、エアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて投与され得る。
【００９８】
本医薬組成物を、滅菌などの従来の製薬操作に供することが可能であり、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製され得る。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、風味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【００９９】
本発明による抗体のための特定の投薬がまだ決定されていないながら、抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇの範囲の毎週の投与量で投与され得る。抗体は、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇの範囲の２週間ごとの投与量で投与され得る。抗体は、約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、または約９ｍｇ／ｋｇの範囲の３週間ごとの投与量で投与され得る。幾つかの抗体は、５０から３００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与され得、ここでｍｇ／ｍ２における投与量は、ｍｇ／ｋｇにおける投与量の従来の計量とは対照的に、表面積に基づく計量である。組成物中のＥＧＦＲ抗体の治療的有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇから選択され得る。
【０１００】
３つの異なる送達方法が、本発明による抗体の送達に有用であることが期待されている。末梢系または留置カテーテルなどを経る、プロトコルに定められている時間の長さを超える従来の静脈内送達は、おそらく腫瘍の大部分のための標準的な送達技術となるであろう。しかしながら、卵巣、胆管、他の導管の腫瘍などの腹腔における腫瘍に関して、腹腔内投与は、腫瘍で高用量の抗体を得るために、および抗体の排除を最小限にするために好都合であると示され得る。同様の方法で、特定の固形腫瘍は、局所潅流に適した脈管構造を有する。局所潅流により、腫瘍の部位では高用量の抗体を得ることが許容され、および抗体の短期間の排除を最小限にするであろう。
【０１０１】
抗体は、水性緩衝溶液中で製剤化され得る。調合物は、約５から約７．４の生理学的ｐＨで塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含むことができる。調合物は、保存剤を含むことができるかまたは含むことができない。
【０１０２】
キット
本発明は、前述に従って１種以上のＥＧＦＲ抗体および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤含むキットも提供する。前記阻害剤を、１つ以上の容器のキットに入れておくことができる。それぞれのこのような容器は、前述のいずれかに従って、１種以上のＥＧＦＲ抗体および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して含むことができる。通常、このようなキットは、医薬用途のために設計され、および阻害剤は薬学的に許容できる調合物に含まれる。これに関連した非常に極めて好ましいキットには、パニツムマブおよびＡＭＧ７０６を含むものがある。これに関連した極めて好ましい実施形態には、前記阻害剤が別々の容器に入れられているキットがある。
【０１０３】
さらに好ましいキットは、それに一体化されるかまたは１つ以上の別々の資料として、その内容物またはキットおよびその阻害剤の使用に関する情報を含むものである。さらに好ましいキットには、組成物を希釈剤で再構成するために製剤化するものもある。これに関連して、１つ以上の滅菌希釈剤の容器をさらに含むキットが、特に好ましい。これに関連したさらにいっそう好ましい実施形態は、少なくとも１種の阻害剤が、不完全真空下で隔壁により密封されているバイアルに入れられ、および非経口的投与に効果的な調合物を形成するための再構成に適している、キットを含む。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態は、１種以上の阻害剤の１回投与量の包装を提供するキットも含む。好ましいキットは、１種以上の阻害剤を投与するための単一および複数のチャンバーを有する薬剤充填済み注射器（例えば、液体注射器およびリオシリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を提供するものも含む。これに関連して特に好ましくは、注射器が前充填されているキットである。
【０１０５】
本発明をここで、以下の限定しない実施例を用いてさらに説明する。
【実施例１】
【０１０６】
Ａ４３１類表皮癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（１０ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（２０ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（１０ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（２０ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１８日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を、経口経管投与（１０ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を、週２回注射（２０ｕｇ／回））により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（２０ｕｇ／回））を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。実質的な退縮が、併用療法で確認された。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、Ａ４３１癌細胞の治療において最も有効である。図１を参照されたい。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。
【実施例２】
【０１０７】
ＨＴ２９ヒト大腸癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（７５ｍｐｋ／回）、もしくは抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（７５ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（５００ｕｇ／回）の併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（７５ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。退縮が併用療法で確認された。図２を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、ＨＴ２９癌細胞の治療に有効である。
【実施例３】
【０１０８】
ＨＴ２９ヒト大腸癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（３７．５ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（３７．５ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（５００ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（３７．５ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。退縮が併用療法で確認された。図３を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、ＨＴ２９癌細胞の治療に最も有効である。
【実施例４】
【０１０９】
ＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（７５ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（７５ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（５００ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（７５ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。退縮が併用療法で確認された。図４を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、ＣＡＬＵ６癌細胞の治療に最も有効である。
【実施例５】
【０１１０】
ＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。１日２回の経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ａの投与（５０ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ｂの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または１日２回の経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ａ（５０ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ｂ（５００ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（５０ｍｐｋ／回）により１日２回投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。腫瘍サイズの減少が併用療法で確認された。図５を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ａと抗ＥＧＦＲ抗体Ｂとの組み合わせは、ＣＡＬＵ６癌細胞の治療において有効である。
【０１１１】
前述したものは本発明の単なる例示であり、本発明を記載の化合物に限定するものではない。当業者に明白な差異および変化は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれることを意図する。
【０１１２】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的特性を容易に把握することが可能であり、そして本発明の精神と範囲から逸脱することなしに、本発明の種々の変更および変形を行い、それを種々の使用および状態に適応させることができる。
【０１１３】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容できない有毒な影響は予想されない。
【０１１４】
言及した全ての参考文献、特許、出願および公開は、ここに記載されているかのように、その全体を本明細書に参照として取り込む。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＡ４３１ヒト表皮癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図２】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＨＴ２９ヒト大腸癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図３】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＨＴ２９ヒト大腸癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図４】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図５】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡとＥｒｂｉｔｕｘとの組み合わせがＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞の治療において有効であることを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野におけるものであり、および特に癌の治療のための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能の制御を維持しながら多種多様の細胞過程の調節において中心的役割を行う、タンパク質の大きなファミリーを表す。このようなキナーゼの一部は、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０を含む。このようなキナーゼの阻害が、重要な治療法の目標となってきている。
【０００３】
特定の疾患、例えば眼の新血管形成（網膜症（糖尿病性網膜症を含む）など）、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管細胞芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患（リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）など）、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息など、動脈のもしくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症ならびに腫瘍性疾患（例えばいわゆる固形腫瘍および液性腫瘍（白血病など））が、無秩序な血管形成に関連することが知られている。
【０００４】
胚発育および通常の成長の両方の期間に、および数多くの病理学的な異常および疾患において、脈管系およびその成分の成長および分化を調節するネットワークの中心には、「血管内皮増殖因子」（ＶＥＧＦ；当初は「血管透過性因子」ＶＰＦと呼ばれた）として知られる血管新生因子が、その細胞受容体と共に存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：４５４−４５６（１９９６）を参照されたい）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」に関連する２量体のジスルフィド結合した４６−ｋＤａ糖タンパク質であり；それは正常細胞株および癌細胞株により産生され；内皮細胞に特異的な細胞分裂誘起物質であり；インビボ試験システム（例えば、ウサギ角膜）において血管新生作用を示し；内皮細胞および単球について走化性であり；ならびに内皮細胞にプラスミノゲン活性化因子を誘発させ、それは、毛細血管の形成の間に細胞外マトリックスのタンパク分解性の分解に含まれる。多くのＶＥＧＦのアイソフォームが知られており、それらは類似の生物活性を示すが、それらを分泌する細胞のタイプにおいて、およびそれらのヘパリン−結合能力において異なる。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃなどの、他のＶＥＧＦファミリーのメンバーがある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通の受容体型チロシンキナーゼである。これらは７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴づけられる。種々のタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる）、およびＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これにより、腫瘍細胞により放出されたＶＥＧＦは、毛細血管の成長およびパラクリン様式における腫瘍内皮の増殖を促進し、ならびに改良された血液供給を通して腫瘍増殖を促進する、という仮説が導かれた。増加したＶＥＧＦ発現は、神経膠腫を患う患者における脳浮腫の発症を説明することができた。インビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が抑制された研究においてみられる。これは、抗ＶＥＧＦ抗体と共に、シグナル伝達を阻害するドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２変異体と共に、およびアンチセンスＶＥＧＦ ＲＮＡ技術と共に達成された。全ての試みは、抑制された腫瘍血管形成の結果としてインビボで神経膠腫細胞株または他の腫瘍細胞株の増殖の減少を導いた。
【０００８】
血管形成は、直径約１から２ｍｍを超えて成長する腫瘍に対する絶対的必須条件とみなされており、この限界まで、酸素および栄養は拡散により腫瘍細胞に供給され得る。従って、全ての腫瘍は、その由来およびその原因にかかわらず、特定の大きさに到達した後の増殖は、血管形成による。
【０００９】
３つの主要なメカニズムは、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たす：１）血液が供給されていない休止期腫瘍への血管、特に毛細血管の増殖の阻害であり、その結果として、細胞死と増殖との間で成される均衡のために正味の腫瘍増殖は生じない；２）腫瘍へおよび腫瘍からの血流がないための腫瘍細胞の移動の防止；ならびに３）内皮細胞増殖の阻害であり、したがって、通常血管を覆う内皮細胞によって周辺組織に与えるパラクリン増殖刺激効果を回避する。Ｒ，Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：７７−１１４（２００１）を参照されたい。
【００１０】
ＶＥＧＦは、これらが血管透過性亢進および浮腫の形成の一因となることが知られている唯一の血管新生増殖因子である点で独特である。実際、多くの他の増殖因子の発現または投与に関連する血管透過性亢進および浮腫は、ＶＥＧＦ産生により介在されると考えられる。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は、多数の組織におけるＶＥＧＦの著しい上方制御をもたらし、したがって梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環障害を含む状態は、通常、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在反応を引き起こす。浮腫に関連し、経内皮交換、および漏出を伴うことが多い高分子血管外遊出を変化させる血管透過性亢進は、過剰基質蓄積、異常間質増殖、線維症、などをもたらす可能性がある。したがって、ＶＥＧＦ介在透過性亢進は、これらの病因特徴を有する障害を著しく導く可能性がある。このように、血管形成の調整物質は、重要な治療ターゲットとなった。Ｈｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２３：１０１１−１０２７（２００５）を参照されたい。
【００１２】
幾つかの観察により、ＥＧＦｒがヒト固形腫瘍の発達および進行を支持していることが、示唆される。Ｓｉｇｎａｌ，２：２〜３５（２００１）。ＥＧＦｒの発現が受容細胞において形質転換された特性を誘導することが、示された。ＥＧＦｒ発現が、肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、脳腫瘍、頭頸部癌、卵巣癌、および腎臓の癌腫を含む多くのヒト腫瘍で増加することが判明し、ならびに受容体レベルにおける増加は不良な臨床予後に関連すると報告された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，７：３５９（１９８９）； Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１：３３９−３４４（１９９０）； Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４）．Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。多くの場合、増加した表面ＥＧＦｒ発現は、腫瘍細胞によるＴＧＦまたはＥＧＦの産生を伴い、それらの腫瘍の進行における自己分泌増殖制御の関与を示唆した。上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）の両方は、ＥＧＦ−ｒに結合することならびに細胞増殖および腫瘍増殖を引き起こすことが証明された。これらの観察は、その増殖因子とＥＧＦｒの間の相互作用を阻止することが、腫瘍増殖の阻止をもたらし、および腫瘍の残存に影響を及ぼすことが可能であったことを示唆した。
【００１３】
従って、特定のグループは、ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＥＧＦ−ｒに対する抗体がＥＧＦ−ｒを発現する腫瘍の治療において有用である可能性があることを提案した（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，７：３５９（１９８９）；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１：３３９−３４４（１９９０）； Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４）；Ｔｏｓｉら，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６２：６４３−６５０（１９９５））。実際、ＥＧＦを阻止する間の抗ＥＧＦ−ｒ抗体および受容体に結合するＴＧＦ−αが腫瘍細胞増殖を阻害するらしいということが証明された。しかしながら、同時に、抗ＥＧＦ−ｒ抗体によるＥＧＦおよびＴＧＦ−α独立細胞増殖の阻害は見られなかった（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。Ｃｉｒｄｉｅｌｌｏら，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，３９：１３４８−１３５４（２００３）も参照されたい。
【００１４】
インビトロで、腫瘍細胞に結合しているＥＧＦおよびＴＧＦαの中和ならびにリガンド介在細胞増殖の阻害が可能である、ヒトＥＧＦｒに特有なＭＡｂは、マウスおよびラットから生成されてきた。これらの抗体のいくつか（マウス１０８、２２５および５２８またはラットＩＣＲ１６、ＩＣＲ６２およびＩＣＲ６４ＭＡｂなど）は、異種移植マウスモデルにおける腫瘍増殖に影響を及ぼす能力について広範囲に評価された。大部分の抗ＥＧＦｒＭＡｂは、ヒト腫瘍細胞と一緒に投与される場合、胸腺欠損マウスにおける腫瘍形成の防止に有効であった。樹立されたヒト腫瘍異種移植片を有するマウスに注入した場合、マウスＭＡｂ２２５および５２８は部分腫瘍退縮を引き起こし、および腫瘍の根絶のためにドキソルビシンまたはシスプラチンなどの化学療法薬の同時投与を必要とした。マウス抗体可変領域がヒト定常領域につながっているキメラタイプの２２５ＭＡｂ（Ｃ２２５）は、高用量の場合のみにインビボで抗腫瘍活性の向上を示した。ラットＩＣＲ１６、ＩＣＲ６２、およびＩＣＲ６４抗体は樹立された腫瘍の退縮を引き起こしたが、それらの完全な根絶は引き起こさなかった。これらの結果は、固形腫瘍を発現するＥＧＦｒに対する抗体療法用に有望なターゲットとしてのＥＧＦｒを証明し、および多発性ヒト固形癌においてＣ２２５ＭＡｂとのヒト臨床試験に導いた。したがって、腫瘍を発現するＥＧＦｒでの治療効果を示し、および全ての適切な患者集団に繰り返し投与され得る、完全ヒト抗ＥＧＦｒ抗体を利用できることで、抗ＥＧＦｒ抗体療法は、十分に評価され得る。
【００１５】
ＥＧＦ−ｒに対する多くのマウスおよびラットモノクローナル抗体が開発され、インビトロおよびインビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害するそれらの能力を試験されてきた（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。Ｃ２２５抗体をベースとする２２５と呼ばれるマウス抗体は、カリフォルニア大学およびＲｏｒｅｒにより開発された。米国特許第４，９４３，５３３号および欧州特許第３５９，２８２号を参照されたい。Ｃ２２５は、インビトロでＥＧＦ介在の腫瘍細胞増殖を阻害すること、およびインビボでヌードマウスにおけるヒト腫瘍形成を阻害することが証明された。さらに、この抗体は、インビボでの異種移植マウスモデルでヒト腫瘍を根絶させるために、特定の化学療法薬との相乗効果で作用すると思われた（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ａｎｄ Ｄｅａｎ，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４：２７７−２９６（１９９４））。ＩｍＣｌｏｎｅは、抗ＥＧＦ−ｒ抗体Ｃ２２５を現在Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）という名前で市販している。
【００１６】
Ｙａｎｇらは、腫瘍における完全ヒトモノクローナル抗体のＥＧＦｒへの効果を記載している（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：１２３６−１２４３（１９９９））。
【００１７】
結腸癌の治療のためのＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲを標的とする抗体の組み合わせは、Ｓｈａｈｅｅｎらにより、Ｂｒｉｔ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，８５：５８４−５８９（２００１）に記載された。膵癌の治療のためのＥＧＦＲ阻害剤およびゲムシタビンの組み合わせは、Ｂｒｕｎｓらにより、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５（２０００）およびＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６：１９３６−１９４８（２０００）に記載された。大腸癌および乳癌の治療のためのイレッサおよびＰＫＡＩの阻害剤の組み合わせは、ＴｏｒｔｏｒａらによりＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９：８６６−８７１（２００３）に記載された。種々の癌治療のためのパクリタキセルおよびイレッサの組み合わせは、ＣｉａｒｄｉｅｌｌｏらによりＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７：１４５９−１４６５（２００１）に記載された。膀胱移行上皮癌の治療のためのパクリタキセルおよびＥＧＦＲ抗体Ｃ２２５の組み合わせは、ＩｎｏｕｅらによりＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６：４８７４−４８８４（２０００）およびＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６：２６３５−２６４３（２０００）に記載された。Ｈｅｒｂｓｔら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ，２３（１１）：２５４４−２５５５（２００５））は、肺癌におけるＶＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブのデータを記載している。胃癌の治療のためのＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲを標的とする抗体の組み合わせは、ＪｕｎｇらによりＥｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，３８：１１３３−１１４０（２００２）に記載された。
【発明の開示】
【００１８】
ＶＥＧＦ経路阻害剤およびＥＧＦＲ経路を阻害する抗体の幾つかの組み合わせにより、単独で使用される１種または他の阻害剤よりもよりよい結果が得られることが見出された。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般に、腫瘍増殖を減少させ、および通常動物の腫瘍を治療する、組成物ならびに方法を対象とする。本発明者らが取った方法は、ＥＧＦＲ抗体、特にヒト抗ＥＧＦＲ抗体と、腫瘍脈管構造を標的とするＶＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせが有益な効果をもたらすかどうかを測定することであった。本発明者らにより得られた結果は、ＥＧＦＲ抗体とＶＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせが驚くべき利点をもたらすこと、およびこれらの薬剤の併用投与を含む治療が癌の治療において有益であることを示す。個々に見て、試験された個々の薬剤の間の驚くべき利点は、腫瘍または癌治療のための多くの思いがけない選択肢を提供する。
【００２０】
本発明は、癌を含む新生物および転移の治療にも関し、限定されないが、膀胱癌、乳癌、大腸癌（直腸結腸癌を含む）、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）などの癌腫；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球白血病を含む）；間葉に由来する腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および他の肉腫、例えば軟部組織および骨を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含む）を含む。
【００２１】
本発明は、肺癌、乳癌、結腸癌および頭頸部癌から選択される新生物の治療にも関する。
【００２２】
本発明は、新生物の治療のために、放射線は使用するかまたは使用しないかの、アジュバントまたはネオアジュバント化学療法において、ＥＧＦＲ抗体、特にヒト抗ＥＧＦＲ抗体をＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いることにも関する。「アジュバント化学療法」は、化学療法および／または放射線療法の集中したサイクルの後で、または別に、腫瘍の除去手術の後での連続した治療として定義される。別に、この用語は、最初の部位から広がっていると思われる癌患者のさらなる治療としての薬剤の使用を示す。ネオアジュバント療法は、最終的な手術の前に、腫瘍の大きさを減少させるために施される化学療法および／または放射線療法の集中したサイクルとして定義される。このようなアジュバントまたはネオアジュバント化学療法＋／−放射線療法は、限定するものではないが、乳房、大腸、肺、および頭頸部の癌腫を含む、新生物の治療に関する。
【００２３】
本発明はまた、下記式：
【００２４】
【化８】
（式中、Ｒは、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合窒素含有へテロアリールから選択され、
ここでＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリールおよび
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００２５】
【化９】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている４〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【００２６】
【化１０】
から選択され；および
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体との組み合わせに関する。
【００２７】
本発明はまた、下記式：
【００２８】
【化１１】
（式中、Ｒは、
ａ）置換されていないまたは置換されている５または６員窒素含有ヘテロアリール、および、
ｂ）置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合ヘテロアリールから選択され、
ここで、置換されているＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
４〜６員飽和または一部不飽和単環式ヘテロシクリル、
９〜１０員飽和または一部不飽和二環式ヘテロシクリル、および
１３〜１４員飽和または一部不飽和三環式ヘテロシクリルから選択される環であり、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００２９】
【化１２】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【００３０】
【化１３】
から選択され；
ＲＺは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分枝鎖アルキル、Ｃ２−４−分枝鎖ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
【００３１】
本発明はまた、下記式：
【００３２】
【化１４】
（式中、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、オキソ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ１ａは、置換されていないまたは置換されている、
フェニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式不飽和または一部不飽和ヘテロシクリル
から選択され、
ここで置換されているＲ１ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００３３】
【化１５】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてよく；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、および場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、および場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；ならびに
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アミノアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基である。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
【００３４】
本発明はまた、下記式：
【００３５】
【化１６】
（式中、Ｒは、
ａ）４−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている５または６員環、および
ｂ）４−キノリル、６−キノリル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフリル、５−ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合環
から選択され、
ここで、置換されているＲは、メチルアミノ−、アミノ、メトキシ、メチルアミノカルボニル、モルホリノ、およびトリフルオロメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ここでＲ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルであり；
またはＲ１は、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される置換基で場合により置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルであり；
またはＲ１は、２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルであり；
またはＲ１は、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イルであり；ならびに
Ｒ２はＨである。）
のＶＥＧＦＲ阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
【００３６】
本発明はまた、以下：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（ＶＥＧＦ阻害剤Ａ）；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
を含むＶＥＧＦＲ阻害剤との併用治療にも関する。
【００３７】
本発明はまた、ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６を用いる併用治療に関する。
【００３８】
本発明はまた、Ｎｅｘａｂａｒ（Ｂａｙｅｒ ＢＡＹ ４３−９００６）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ ＡＺ２１７１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＰＴＫ／ＺＫ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、Ｐｆｉｚｅｒ ＡＧ−１３７３６およびＳｕｔｅｎｔ（Ｐｆｉｚｅｒ ＳＵ１１２４８）を含むＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関する。
【００３９】
以下の特許および特許出願に記載される他のＶＥＧＦＲ阻害剤は、併用療法において使用され得る：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ ２００３／０１０５０９１、ＷＯ ０１／３７８２０、ＵＳ ６，２３５，７６４、ＷＯ ０１／３２６５１、ＵＳ ６，６３０，５００、ＵＳ ６，５１５，００４、ＵＳ ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ ５，７７０，５９９、ＵＳ ５，７４７，４９８、ＷＯ ０２／６８４０６、ＷＯ ０２／６６４７０、ＷＯ ０２／５５５０１、ＷＯ ０４／０５２７９、ＷＯ ０４／０７４８１、ＷＯ ０４／０７４５８、ＷＯ ０４／０９７８４、ＷＯ ０２／５９１１０、ＷＯ ９９／４５００９号、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９９／６１４２２、ＵＳ ５，９９０，１４１、ＷＯ ００／１２０８９およびＷＯ ００／０２８７１。
【００４０】
本発明はまた、ＵＳ２００３／０１２５３３９に記載される、ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関し、その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。
【００４１】
本発明はまた、ＵＳ ２００３／０１２５３３９またはＵＳ ２００３／０２２５１０６に記載される、ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関し、それぞれの全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。
【００４２】
本発明はまた、ＷＯ ００／４２０１２、ＷＯ ００／４１６９８、ＵＳ ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ ２００１／００１６６５９Ａ１、およびＵＳ ２００２／０１３７７４Ａ１に記載される、ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる併用治療に関し、これらの全体、特に前述のＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分を参照により本明細書に取り込む。
【００４３】
本発明はまた、ヒト化または完全ヒト型ＥＧＦＲ抗体に関する。
【００４４】
本発明はまた、パニツムマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、ＥＭＤ７２０００、ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈＲ３またはＬＩＣＲ８０６などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、抗体またはそれと特異的に結合する抗原結合部位）に関する。
【００４５】
６，２３５，８８３号に記載される他のＥＧＦＲ抗体は、併用療法で使用され得る。
【００４６】
本発明はまた、パニツムマブを用いる併用治療に関する。
【００４７】
本発明はまた、前述のいずれかに従って、１種以上のＥＧＦＲ抗体阻害剤および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して１つ以上の容器に含むキットに関する。
【００４８】
本発明はまた、前記阻害剤が薬学的に許容できる調合物に含まれるキットに関する。
【００４９】
本発明はまた、パニツムマブおよびＡＭＧ ７０６を含むキットに関する。
【００５０】
本発明はまた、前記阻害剤が別々の容器に入れられているキットに関する。
【００５１】
本発明はまた、それに一体化されるかまたは１つ以上の別々の資料として、その内容物またはキットおよびその阻害剤の使用に関する情報をさらに含む、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５２】
本発明はまた、組成物を希釈剤で再構成するために製剤化する、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５３】
本発明はまた、滅菌希釈剤の容器をさらに含む、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５４】
本発明はまた、前記組成物が、不完全真空下で隔壁により密封されているバイアルに入れられ、および非経口的投与に効果的な調合物を形成するための再構成に適している、前述のいずれかによるキットに関する。
【００５５】
本発明に関して使用される「治療する」または「治療」などの用語は、広い範囲に取られるべきである。これらは、動物を完全に回復するまで治療することを示すように取られるべきではない。従って、これらの用語は、特定の状態の症状もしくは重症度の改善もしくは予防またはさもなければ特定の状態のさらなる進行のリスクの減少を含む。
【００５６】
「含む」という用語は、制限のないことを意味し、示された成分を含むが他の要素を除外しないことを意味する。
【００５７】
「治療的に有効な」という語句は、通常、別の治療法に関連した有害な副作用を回避しながら、それぞれの薬剤単独での治療における障害の重症度および発病頻度における改善の目標に達するであろう各薬剤の量を限定することを意図する。たとえば、患者の生存能力を延長する有効な新生物治療薬は、新生物と関連した急速に増殖する細胞増殖を阻害し、または新生物の退縮に効果を及ぼす。
【００５８】
本発明の方法が、多様な種の対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに適用することが可能であることが理解されるべきである。
【００５９】
本明細書において、本発明の化合物は、その薬学的に許容できる誘導体を含む。
【００６０】
化合物、塩などに複数形が使用される場合、これは単一化合物、塩なども意味すると取られる。
【００６１】
「薬学的に許容できる誘導体」は、本発明の化合物のいずれかの塩、エステル、または患者へ投与することで本発明の化合物またはその代謝産物もしくは残留物を（直接または間接的に）生じさせることが可能であるいずれかの他の化合物を意味する。
【００６２】
本明細書においては「癌」および「癌性」という用語は、典型的には非調節的な細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは表す。癌の例として、限定するものではないが、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が挙げられる。このような癌のより特定の例として、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、大腸癌、および頭頸部癌が挙げられる。
【００６３】
ＶＥＧＦＲ阻害剤は、インビトロ試験または他の方法で示されるように、受容体を阻害する約１０００未満の分子量を有する化合物として定義される。
【００６４】
これに関連して本発明において使用され得る具体的なＶＥＧＦ阻害剤の中から、以下が挙げられる：
経口投与用の調合物および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤を含むＡＥＥ−７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（とりわけ、ＡＥ−７８８およびＮＶＰ−ＡＥＥ−７８８とも呼ばれる）；
経口投与用の調合物および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤を含むＡＧ−１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ社）（ＡＧ−０１３７３６とも呼ばれる）；
ＡＧ−０２８２６２（Ｐｆｉｚｅｒ社）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＡＶＥ−８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ社およびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社）（とりわけ、ＡＣ−７７００およびコンブレタスタチンＡ４類似体とも呼ばれる）、および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＡＺＤ−２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ＢａｙｅｒＡＧおよびＯｎｙｘ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ＢＡＹ−４３−９００６、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、ソラフェニブ類似体、およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＢＭＳ−３８７０３２（Ｓｕｎｅｓｉｓ社およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）（とりわけ、ＳＮＳ−０３２およびＣＡＳ登録番号３４５６２７−８０−７とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ社およびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社）（とりわけ、ＣＥＰ−１１９８１およびＳＳＲ−１０６４６２とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４０５１６９−１６−６、ＧＦＫＩ、およびＧＦＫＩ−２５８とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＣＰ−５４７６３２（ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社およびＰｈｉｚｅｒ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２５２００３−６５−９とも呼ばれる）ならびに例えばＣＰ−５６４９５９などの密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
Ｅ−７０８０（Ｅｉｓａｉ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４１７７１６−９２−８およびＥＲ−２０３４９２−００とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＧＷ−６５４６５２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）および密接に関連したインダゾリルピリミジンＫｄｒ阻害剤；
ＫＲＮ−９５１（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ社）および他の密接に関連したキノリン−ウレアＶＥＧＦ阻害剤；
ＰＫＣ−４１２（Ｎｏｖａｒｉｔｓ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１２０６８５−１１−２、ベンゾイルスタウロスポリン、ＣＧＰ−４１２５１、ミドスタウリン、およびＳＴＩ−４１２とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社およびＳｃｈｅｒｉｎｇ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、ＺＫ−２２２５８４とも呼ばれる）ならびに密接に関連したアニリノフタラジン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ１１２４８（Ｓｕｇｅｎ社およびＰｆｉｚｅｒ社）（とりわけ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８、ＳＵ−１１２４８Ｊ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、およびリンゴ酸スニチニブとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ−５４１６（Ｓｕｇｅｎ社およびＰｆｉｚｅｒ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１９４４１３−５８−６、セマキサニブ、２０４００５−４６−９とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ社およびＴａｉｈｏ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２５２９１６−２９−３、ＳＵ−００６６６８、およびＴＳＵ−６８とも呼ばれる）ならびにＷＯ ９９／４８８６８、ＷＯ ９９／６１４２２、およびＷＯ ００／３８５１９など（これらはこれらの全体を、特にＳＵ６６６８および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらを作る方法および使用方法に関する部分を、本明細書に参照として取り込む。）に記載されるような密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号５０−３５−１、Ｓｙｎｏｖｉｒ，サリドマイドＰｈａｒｍｉｏｎ、およびサロミドとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（とりわけ、ＥＸＥＬ−７６４７とも呼ばれる）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（とりわけ、ＥＸＥＬ−０９９９とも呼ばれる）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＸＬ−８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（とりわけ、ＥＸＥＬ−２８８０とも呼ばれる）および密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号４４３９１３−７３−３、Ｚａｃｔｉｍａ、およびＡＺＤ−６４７４とも呼ばれる）ならびに密接に関連したアニリノキナゾリンＶＥＧＦ阻害剤；ならびに
ＺＫ−３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）（とりわけ、ＣＤＫ阻害剤（インジルビン誘導体）、ＺＫ−ＣＤＫ、ＭＴＧＩ、および多標的腫瘍増殖阻害剤とも呼ばれる）、ならびにＷＯ ００／２３４７１７、ＷＯ ０２／０７４７４２、ＷＯ ０２／１００４０１、ＷＯ ００／２４４１４８、ＷＯ ０２／０９６８８８、ＷＯ ０３／０２９２２３、ＷＯ ０２／０９２０７９、およびＷＯ ０２／０９４８１４（これらはその全体を、特にそれらおよび密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらを作る方法および使用方法に関する部分を、本明細書に参照として取り込む。）に記載される該インジルビン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤を含む他の密接に関連した化合物。
【００６５】
これに関連したＶＥＧＦ阻害剤にはまた、以下が挙げられる：パゾパニブ、ＣＤＰ７９１、エンザスタウリン、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＡＹ５７３９５２、ＢＡＹ７３４５０６、ＸＬ１８４、ＩＭＣ−１１２１Ｂ、ＣＥＰ７０１、ＳＵ０１４８１３、ＳＵ１０９４４、ＳＵ１２６６２、ＯＳＩ−９３０、およびＢＭＳ５８２６６４、ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤。
【００６６】
ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに直接作用する前述の阻害剤に加えて、以下の阻害剤は抗血管新生の特性を有し、および直接作用する阻害剤とほぼ同様に本発明において使用され得る：
ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社およびＡｎｇｉｏｇｅｎｅ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号２１９９２３−０５−４、Ｎ−アセチルコルキノールホスフェート（ａｃｅｔｙｌｃｏｌｃｈｉｎｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＡＮＧ−４５３、ＡＺＤ−６１２６、ＺＤ−６１２６誘導体およびＺＭ−４４５５２６とも呼ばれる）ならびにＡＮＧ−４００シリーズの他の阻害剤などの密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１５２４５９−９５−５および２２０１２７−５７−１、グリベック、グリーベック、ＳＴＩ−５７１、ならびにＣＧＰ−５７１４８とも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；
ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号１５９３５１−６９−６、ＲＡＤ−００１、ＳＤＺ−ＲＡＤ、サーティカン、およびエベロリムスとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤；ならびに、
ＢＭＳ−３５４８２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）（とりわけ、ＣＡＳ登録番号３０２９６２−４９−８、Ｓｒｃ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤、およびダサチニブとも呼ばれる）ならびに密接に関連したＶＥＧＦ阻害剤。 また、これに関連して本発明において有用なものとしては、ＣＣＩ−７７９、１７−ＡＡＧ、ＤＭＸＡＡ、ＣＩ−１０４０、およびＣＩ−１０３３が挙げられる。
【００６７】
ＶＥＧＦ阻害剤のなかで本発明において好ましいものを以下に挙げる：ＶＥＧＦ阻害剤である、（ａ）ＵＳ２００３／０１２５３３９（その全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書の一部とする）に記載の化合物；（ｂ）ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６（それぞれの全体、特にＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。）に記載の置換されているアルキルアミン誘導体；（ｃ）ＷＯ ００／４２０１２、ＷＯ ００／４１６９８、ＵＳ ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ ２００１／００１６６５９Ａ１およびＵＳ ２００２／０１３７７４Ａ１（それらの全体、特に前述のＶＥＧＦ阻害剤を記載している部分を参照により本明細書に取り込む。）に記載のような置換されているω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはその誘導体；（ｄ）プロテインキナーゼドメインへの結合ならびにＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、複数の受容体型チロシンキナーゼの活性に結びつきおよび阻害するアニリノフタラジンまたはその誘導体；ならびに（ｅ）（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）またはその誘導体。
【００６８】
これに関連して、特定の非常に極めて特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤をさらに以下に挙げる：
（１）ＡＭＧ７０６
（２）Ｎｅｘａｖａｒ
（３）ＡＺＤ−２１７１
（４）ＡＧ−１３７３６
（５）ＰＴＫ／ＺＫ、および
（６）Ｓｕｔｅｎｔ。
【００６９】
これらのうちＡＭＧ７０６は、最も極めて好ましいＶＥＧＦ阻害剤である。
【００７０】
「Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）」（とりわけ、ＢＡＹ４３−９００６、ソラフェニブ、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ類似体、およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６としても知られる）は、米国特許出願第２００３／０１２５３５９Ａ１号、ＷＯ ０３／０４７５２３Ａ２、およびＷｉｌｈｅｌｍら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，ｖｏｌ．８，ｐｐ．２２５５−２２５７（２００２）（それぞれの全体を、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）、その構造および特性、それを作る方法および使用方法、ならびに他の関連した分子に関する部分を、参照により本明細書に取り込む。）に記載されるように、ＲＡＦ−１活性化を阻害する、置換されているω−カルボキシジフェニル尿素であり、それによりＭＥＫ−１およびＥＲＫ−１のＲＡＦ−１依存性リン酸化を減少させる。その化学名は、４−（４−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドである。種々の誘導体が製造された。それらのうちにはフッ化誘導体があり、ＵＳ ２００５／００３８０８０Ａ１およびＷＯ ２００５／００９９６１Ａ２（これらの全体、特にそれらおよび他の薬学的に活性なジフェニル尿素化合物に関してを、参照により本明細書に取り込む。）に記載されている。
【００７１】
バタラニブとしても知られる「ＰＴＫ／ＺＫ」は、腫瘍血管新生およびリンパ脈管新生を遮断するといわれるマルチＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。その化学名は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミンである。それは、ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ７８７／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、およびＺＫ−２２２５８４としても知られる。Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．ら，Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２３（１８）；４１６２−４１７１（２００５）；ＵＳ ２００５／０１１８６００Ａ１（これらの全体、特にＰＴＫ／ＺＫおよび関連する化合物の構造、合成、特性および使用に関してを、参照により本明細書の一部に取り込む。）を参照されたい。
【００７２】
「Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）」は、化学名が（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）である小分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）は、リンゴ酸スニチニブ、ＳＵ１１２４８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８、およびＳＵ−１１２４８Ｊとしても知られ、抗血管新生および抗腫瘍活性を有すると報告されている。Ｍｅｎｄｅｌ，Ｄ．ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：３２７−３３７（２００３）；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，１９（７）：１７（２００５）（これらの全体、特にＳｕｔｅｎｔ（登録商標）および関連する化合物の構造、合成、特性および使用に関してを、参照により本明細書に取り込む。）を参照されたい。
【００７３】
「ＡＭＧ７０６」は、米国特許番号第Ｎｏ．６，９９５，１６２号（その全体を、特にＡＭＧ７０６、その構造および特性、それを作る方法および使用方法、ならびに他の関連した化合物に関する部分を、参照により本明細書に取り込む。）に記載されるように、Ｋｉｔ、Ｒｅｔ、ＰＤＧＦ、およびＶＥＧＦ−シグナル経路を妨げるマルチキナーゼ阻害剤である。その化学名は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミドである。ＡＭＧ７０６はまた、本出願中でＶＥＧＦ阻害剤Ｂとも場合によって呼ばれる。本明細書においてＡＭＧ７０６という用語は、本明細書中で別段の定めのある場合を除いて、薬学的に許容できる塩、特に二リン酸塩を含む。
【００７４】
ＥＧＦＲ抗体は、インビトロ試験でまたは他の方法により示されるように、ＥＧＦとＥＧＦＲとの間の結合を妨げる抗体、またはそのフラグメントとして定義されている。セツキシマブは、本出願中でＥＧＦ阻害剤Ｂとも場合によって呼ばれる。
【００７５】
「パニツムマブ」は、米国特許第６，２３５，８８３号、ＷＯ ０３／９９２０５およびＵＳ２００５／０２４１００６（これらはその全体を、特にパニツムマブに関する部分を、本明細書に参照として取り込む。）に記載されるように、ＥＧＦＲ抗体である。パニツムマブは、本出願中でＥＧＦ阻害剤Ａとも場合によって呼ばれる。
【００７６】
「薬学的に許容できる誘導体」は、本発明の化合物のいずれかの塩、エステル、または患者へ投与することで本発明の化合物またはその代謝産物もしくは残留物を（直接または間接的に）生じさせることが可能であるいずれかの他の化合物を意味する。
【００７７】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。この塩の性質は、これが薬学的に許容できるのであれば重要ではない。適した薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。このような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族系の有機酸、脂環式の有機酸、芳香族系の有機酸、芳香脂肪族系の有機酸、複素環系の有機酸、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択され得、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチニン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲニック（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。適した薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、または第一、第二および第三アミンを含む有機塩基から作られた塩を含み、ここで置換されたアミンは、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む。これらの塩の全ては、本発明の対応する化合物から従来の方法によって、例えば、適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって調製され得る。塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在する場合、本発明の化合物は、分子内塩を形成することもできる。
【００７８】
現在、原発腫瘍の標準的な治療法は、外科的切除、続いて放射線療法または静脈内投与型化学療法から成る。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒から成る。使用される化学療法の用量は、最大耐量よりわずかに少なく、そのために用量規定毒性は通常、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などを含む。
【００７９】
市販用、臨床評価用および前臨床開発において使用できる多数の抗腫瘍薬があり、これらは薬物併用化学療法による新生物の治療のために選択され得る。このような抗腫瘍薬は、幾つかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【００８０】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍薬の第１のファミリーは、代謝拮抗剤型／チミジル酸シンターゼ（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）阻害剤抗腫瘍薬から成る。適した代謝拮抗剤抗腫瘍薬は、限定するものではないが、５−ＦＵ、フィブリノゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナールナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアラート、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ、およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択され得る。
【００８１】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍薬の第２のファミリーは、アルキル化型抗腫瘍薬から成る。適したアルキル化型抗腫瘍薬は、限定するものではないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａ ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｌｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉｎｅ）、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択され得る。
【００８２】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗腫瘍薬の第３のファミリーは、抗生物質型抗腫瘍薬から成る。適した抗生物質型抗腫瘍薬は、限定するものではないが、Ｔａｉｈｏ ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａ アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリルホジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ ＭＥ ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキザウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンからなる群から選択され得る。
【００８３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の第４のファミリーは、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含む抗腫瘍薬のその他のファミリーから成り、これらは限定するものではないが、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カラメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラヴィリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ダイデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍｅｒ ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、ツムラ ＥＰＭＴＣ、エポチロン類、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシナンルン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、Ｔａｉｓｈｏ ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎａｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎａｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎａｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイック酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ プロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４、ストリポールジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン、ウィタノライド（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅ）類およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ ＹＭ−５３４からなる群から選択され得る。
【００８４】
別に、本発明の化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロールニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児性アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０ オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩ レチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素 １３１、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン（ｍｅｌａｎｏｍａ ｌｙｓａｔｅ ｖａｃｃｉｎｅ）、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ｃａｎｃｅｒ ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ ｅｔｈｙｌ ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍抽出物（ｍｅｌａｎｏｍａ ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ）ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗腫瘍薬を用いる併用治療において使用され得る。
【００８５】
別に、本発明の化合物は放射線療法と用いられ得る。別に、本発明の化合物はまた、乳癌および前立腺癌の治療のためなどのホルモン療法用薬剤と共に用いられ得る。例としては以下が挙げられる：アロマターゼ阻害剤（例えば、アリミデックス（化学名：アナストロゾール）、アロマシン（化学名：エキセメスタン）、およびフェマーラ（化学名：レトロゾール））； タモキシフェンなどのＳｅｒｍｓ（選択的エストロゲン受容体調節物質）；ならびにＥＲＤ（エストロゲン受容体ダウンレギュレーター）、例えばファスロデックス（化学名：フルベストラント）。
【００８６】
理解されるように、投与される本発明の併用投与量、投与期間、および一般の投与計画は、症状の重症度、治療される癌のタイプ、選択された投与方法、組成物のタイプ、投薬単位の大きさ、賦形剤の種類、被検体の年齢および／または一般の健康状態、ならびに当業者に公知の他の因子のような変数に応じて患者の間で異なり得る。
【００８７】
投与は、理解されるように、毎日１回の服用または多数の別個の分割量の投与を含むことができる。投与計画は、本明細書に記載のようなものと同じものを含む、１種以上の活性な薬剤、または組成物の投与も含むこともできる。投与期間は、変えられ得る。
【００８８】
それは、期間が所望であれば、長くすることができる。
【００８９】
投与は、適した薬剤または組成物の同時投与または薬剤もしくは組成物の連続投与を含むことができる。
【００９０】
調合物
本発明はまた、活性ＶＥＧＦＲ阻害剤を、１つ以上の無毒性の、薬学的に許容できる担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書においてはひとまとめに「担体」材料と呼ばれる）ならびに、所望により、他の有効成分と共に含む１つの種類の医薬組成物を包含する。活性な本発明の化合物は、いずれかの適した経路により、好ましくは、このような経路に適する医薬組成物の形態において、および意図された治療に有効な投与量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば従来の薬学的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位の剤形で、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーなどによる肺を経る投与、または脈管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入法を含む非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与により、投与され得る。
【００９１】
薬学的に活性な本発明の化合物は、従来の調剤法に従って加工され、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造することができる。
【００９２】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤または液剤の形態であり得る。本医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で製造される。このような投薬単位の例としては、錠剤またはカプセルが挙げられる。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の有効成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変えることが可能であり、しかしながら、再度、通常の方法を用いて決めることができる。例えば、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約２５ｍｇから約１２５ｍｇの投薬量が、使用され得る。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療的有効量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇになるよう選択され得る。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療的有効量を、１日２回約５０ｍｇの投薬、または１日２回約７５ｍｇの投薬、または１日２回約１００ｍｇの投薬、または１日１回約１００ｍｇの投薬、または１日１回約１２５ｍｇの投薬になるよう選択され得る。
【００９３】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための投与計画は、被検体の年齢、体重、性別および病状、疾病のタイプ、疾病の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む、種々の因子に依存する。従って、この投与計画は、幅広く変化することができるが、標準的な方法を用いて通常決めることができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの間の１日量が適切であり得る。１日量は、１日あたり１回から４回で投与され得る。
【００９４】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、示された投与の経路に適する１種以上のアジュバントと通常は組み合わされる。経口投与する場合、本化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで、好便に投与するために錠剤またはカプセル剤にすることができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で得られるような放出制御調合物を含むことができる。
【００９５】
非経口投与用の調合物は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の調合物における使用のための前述の１種以上の担体または希釈剤を用いて、または他の適した分散剤または湿潤剤および縣濁化剤を使用することで、滅菌粉末剤または顆粒剤から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝剤に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬技術分野でよくおよび広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む、適した担体を有する、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、コソルベント可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として、注射により投与され得る。
【００９６】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールなどの溶液として、滅菌注射用溶液または懸濁液としてもよい。使用可能の許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、従来、溶剤または懸濁化剤として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発製油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤において使用され得る。
【００９７】
肺投与のために、本医薬組成物は、エアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて投与され得る。
【００９８】
本医薬組成物を、滅菌などの従来の製薬操作に供することが可能であり、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製され得る。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、風味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【００９９】
本発明による抗体のための特定の投薬がまだ決定されていないながら、抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇの範囲の毎週の投与量で投与され得る。抗体は、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇの範囲の２週間ごとの投与量で投与され得る。抗体は、約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、または約９ｍｇ／ｋｇの範囲の３週間ごとの投与量で投与され得る。幾つかの抗体は、５０から３００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与され得、ここでｍｇ／ｍ２における投与量は、ｍｇ／ｋｇにおける投与量の従来の計量とは対照的に、表面積に基づく計量である。組成物中のＥＧＦＲ抗体の治療的有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇから選択され得る。
【０１００】
３つの異なる送達方法が、本発明による抗体の送達に有用であることが期待されている。末梢系または留置カテーテルなどを経る、プロトコルに定められている時間の長さを超える従来の静脈内送達は、おそらく腫瘍の大部分のための標準的な送達技術となるであろう。しかしながら、卵巣、胆管、他の導管の腫瘍などの腹腔における腫瘍に関して、腹腔内投与は、腫瘍で高用量の抗体を得るために、および抗体の排除を最小限にするために好都合であると示され得る。同様の方法で、特定の固形腫瘍は、局所潅流に適した脈管構造を有する。局所潅流により、腫瘍の部位では高用量の抗体を得ることが許容され、および抗体の短期間の排除を最小限にするであろう。
【０１０１】
抗体は、水性緩衝溶液中で製剤化され得る。調合物は、約５から約７．４の生理学的ｐＨで塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含むことができる。調合物は、保存剤を含むことができるかまたは含むことができない。
【０１０２】
キット
本発明は、前述に従って１種以上のＥＧＦＲ抗体および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤含むキットも提供する。前記阻害剤を、１つ以上の容器のキットに入れておくことができる。それぞれのこのような容器は、前述のいずれかに従って、１種以上のＥＧＦＲ抗体および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して含むことができる。通常、このようなキットは、医薬用途のために設計され、および阻害剤は薬学的に許容できる調合物に含まれる。これに関連した非常に極めて好ましいキットには、パニツムマブおよびＡＭＧ７０６を含むものがある。これに関連した極めて好ましい実施形態には、前記阻害剤が別々の容器に入れられているキットがある。
【０１０３】
さらに好ましいキットは、それに一体化されるかまたは１つ以上の別々の資料として、その内容物またはキットおよびその阻害剤の使用に関する情報を含むものである。さらに好ましいキットには、組成物を希釈剤で再構成するために製剤化するものもある。これに関連して、１つ以上の滅菌希釈剤の容器をさらに含むキットが、特に好ましい。これに関連したさらにいっそう好ましい実施形態は、少なくとも１種の阻害剤が、不完全真空下で隔壁により密封されているバイアルに入れられ、および非経口的投与に効果的な調合物を形成するための再構成に適している、キットを含む。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態は、１種以上の阻害剤の１回投与量の包装を提供するキットも含む。好ましいキットは、１種以上の阻害剤を投与するための単一および複数のチャンバーを有する薬剤充填済み注射器（例えば、液体注射器およびリオシリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を提供するものも含む。これに関連して特に好ましくは、注射器が前充填されているキットである。
【０１０５】
本発明をここで、以下の限定しない実施例を用いてさらに説明する。
【実施例１】
【０１０６】
Ａ４３１類表皮癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（１０ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（２０ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（１０ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（２０ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１８日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を、経口経管投与（１０ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を、週２回注射（２０ｕｇ／回））により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（２０ｕｇ／回））を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。実質的な退縮が、併用療法で確認された。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、Ａ４３１癌細胞の治療において最も有効である。図１を参照されたい。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。
【実施例２】
【０１０７】
ＨＴ２９ヒト大腸癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（７５ｍｐｋ／回）、もしくは抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（７５ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（５００ｕｇ／回）の併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（７５ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。退縮が併用療法で確認された。図２を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、ＨＴ２９癌細胞の治療に有効である。
【実施例３】
【０１０８】
ＨＴ２９ヒト大腸癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（３７．５ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（３７．５ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（５００ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（３７．５ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。退縮が併用療法で確認された。図３を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、ＨＴ２９癌細胞の治療に最も有効である。
【実施例４】
【０１０９】
ＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂの投与（７５ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ａの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂ（７５ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ａ（５００ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（７５ｍｐｋ／回）により毎日投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。退縮が併用療法で確認された。図４を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ｂと抗ＥＧＦＲ抗体Ａとの組み合わせは、ＣＡＬＵ６癌細胞の治療に最も有効である。
【実施例５】
【０１１０】
ＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。１日２回の経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ａの投与（５０ｍｐｋ／回）、または抗ＥＧＦＲ抗体Ｂの注射による投与（５００ｕｇ／回）、または１日２回の経口経管投与によるＶＥＧＦＲ阻害剤Ａ（５０ｍｐｋ／回）と注射による抗ＥＧＦＲ抗体Ｂ（５００ｕｇ／回）との併用投与を、腫瘍細胞接種後の１４日目に開始した。続いて、実験継続期間中、ＶＥＧＦＲ阻害剤を経口経管投与（５０ｍｐｋ／回）により１日２回投与し、抗ＥＧＦＲ抗体を週２回注射（５００ｕｇ／回）により投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）またはＩｇＧ２注入（５００ｕｇ／回）を、ＶＥＦＧＦＲ阻害剤およびＥＧＦＲ抗体それぞれのための陰性対照とした。腫瘍サイズの減少が併用療法で確認された。図５を参照されたい。ＶＥＧＦＲ阻害剤Ａと抗ＥＧＦＲ抗体Ｂとの組み合わせは、ＣＡＬＵ６癌細胞の治療において有効である。
【０１１１】
前述したものは本発明の単なる例示であり、本発明を記載の化合物に限定するものではない。当業者に明白な差異および変化は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれることを意図する。
【０１１２】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的特性を容易に把握することが可能であり、そして本発明の精神と範囲から逸脱することなしに、本発明の種々の変更および変形を行い、それを種々の使用および状態に適応させることができる。
【０１１３】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容できない有毒な影響は予想されない。
【０１１４】
言及した全ての参考文献、特許、出願および公開は、ここに記載されているかのように、その全体を本明細書に参照として取り込む。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＡ４３１ヒト表皮癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図２】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＨＴ２９ヒト大腸癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図３】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＨＴ２９ヒト大腸癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図４】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡＭＧ７０６と抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブとの組み合わせがＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞の治療において最も有効であることを示す図である。
【図５】ＶＥＧＦＲ阻害剤ＡとＥｒｂｉｔｕｘとの組み合わせがＣＡＬＵ６ヒト非小細胞肺癌細胞の治療において有効であることを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体における癌の処置または治療用の医薬の製造のための、式ＩのＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体と組み合わせた抗ＥＧＦＲ抗体の使用。
【化１】
（式中、Ｒは、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合窒素含有へテロアリールから選択され、
ここでＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリールおよび
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化２】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている４〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【化３】
から選択され；および
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
【請求項２】
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、以下：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
から選択される、請求項１の使用。
【請求項３】
被検体における癌の処置または治療用の医薬の製造のための、式ＩＩのＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体と組み合わせた抗ＥＧＦＲ抗体の使用。
【化４】
（式中、Ｒは、
ａ）置換されていないまたは置換されている５または６員窒素含有ヘテロアリール、および、
ｂ）置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合ヘテロアリールから選択され、
ここで、置換されているＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
４〜６員飽和または一部不飽和単環式ヘテロシクリル、
９〜１０員飽和または一部不飽和二環式ヘテロシクリル、および
１３〜１４員飽和または一部不飽和三環式ヘテロシクリルから選択される環であり、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化５】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび
置換されていないまたは置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【化６】
から選択され；
ＲＺは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分枝鎖アルキル、Ｃ２−４−分枝鎖ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
【請求項４】
被検体における癌の処置または治療用の医薬の製造のための、式ＩＶのＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体と組み合わせた抗ＥＧＦＲ抗体の使用。
【化７】
（式中、Ｒは、
ａ）４−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている５または６員環、ならびに
ｂ）４−キノリル、６−キノリル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフリル、５−ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合環、から選択され、
ここで、置換されているＲは、メチルアミノ−、アミノ、メトキシ、メチルアミノカルボニル、モルホリノ、およびトリフルオロメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルであり；
またはＲ１は、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される置換基で場合により置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルであり；
またはＲ１は、２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルであり；
またはＲ１は、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イルであり；ならびに
Ｒ２はＨである。）
【請求項５】
ＶＥＧＦＲ阻害剤がＡＭＧ７０６である、請求項１から４および請求項６から１６の使用。
【請求項６】
抗ＥＧＦＲ抗体が完全ヒト型である、請求項１から５および請求項７から１６の使用。
【請求項７】
癌が、非小細胞肺癌、結腸癌および頭頸部癌から選択される、請求項１から６および請求項８から１６の使用。
【請求項８】
抗ＥＧＦＲ抗体が、１週間当たり約２ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、２週間ごとに約５ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇまたは３週間ごとに約８ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１から７および請求項９から１６の使用。
【請求項９】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、約２５ｍｇから約１２５ｍｇの投与量で投与される、請求項１から７および請求項１０から１６の使用。
【請求項１０】
組み合わせがアジュバント化学療法で用いられる、請求項１から９および請求項１１から１６の使用。
【請求項１１】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、１日２回、約７５ｍｇの投与量で投与される、請求項１から１０および請求項１２から１６の使用。
【請求項１２】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、１日２回、約１００ｍｇの投与量で投与される、請求項１から１０および請求項１３から１６の使用。
【請求項１３】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、１日１回、約１２５ｍｇの投与量で投与される、請求項１から１０および請求項１４から１６の使用。
【請求項１４】
ＥＧＦＲ抗体がパニツムマブである、請求項１から１３および請求項１５から１６の使用。
【請求項１５】
ＥＧＦＲ抗体がＥｒｂｉｔｕｘである、請求項１から１４および請求項１５から１６の使用。
【請求項１６】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、ＡＭＧ７０６、Ｎｅｘａｖａｒ、ＰＴＫ／ＺＫおよびＳｕｔｅｎｔから選択される、請求項１から１５の使用。
【請求項１７】
１種以上のＥＧＦＲ抗体阻害剤および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して１つ以上の容器に含むキット。
【請求項１】
被検体における癌の処置または治療用の医薬の製造のための、式ＩのＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体と組み合わせた抗ＥＧＦＲ抗体の使用。
【化１】
（式中、Ｒは、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合窒素含有へテロアリールから選択され、
ここでＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリールおよび
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化２】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている４〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【化３】
から選択され；および
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
【請求項２】
前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、以下：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
から選択される、請求項１の使用。
【請求項３】
被検体における癌の処置または治療用の医薬の製造のための、式ＩＩのＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体と組み合わせた抗ＥＧＦＲ抗体の使用。
【化４】
（式中、Ｒは、
ａ）置換されていないまたは置換されている５または６員窒素含有ヘテロアリール、および、
ｂ）置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合ヘテロアリールから選択され、
ここで、置換されているＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、置換されていないまたは置換されている、
４〜６員飽和または一部不飽和単環式ヘテロシクリル、
９〜１０員飽和または一部不飽和二環式ヘテロシクリル、および
１３〜１４員飽和または一部不飽和三環式ヘテロシクリルから選択される環であり、
ここで置換されているＲ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化５】
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−カルボキシアルキル、５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび
置換されていないまたは置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキル、および
【化６】
から選択され；
ＲＺは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分枝鎖アルキル、Ｃ２−４−分枝鎖ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。）
【請求項４】
被検体における癌の処置または治療用の医薬の製造のための、式ＩＶのＶＥＧＦＲ阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体と組み合わせた抗ＥＧＦＲ抗体の使用。
【化７】
（式中、Ｒは、
ａ）４−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている５または６員環、ならびに
ｂ）４−キノリル、６−キノリル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフリル、５−ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている９または１０員縮合環、から選択され、
ここで、置換されているＲは、メチルアミノ−、アミノ、メトキシ、メチルアミノカルボニル、モルホリノ、およびトリフルオロメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルであり；
またはＲ１は、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される置換基で場合により置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルであり；
またはＲ１は、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルであり；
またはＲ１は、２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルであり；
またはＲ１は、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イルであり；ならびに
Ｒ２はＨである。）
【請求項５】
ＶＥＧＦＲ阻害剤がＡＭＧ７０６である、請求項１から４および請求項６から１６の使用。
【請求項６】
抗ＥＧＦＲ抗体が完全ヒト型である、請求項１から５および請求項７から１６の使用。
【請求項７】
癌が、非小細胞肺癌、結腸癌および頭頸部癌から選択される、請求項１から６および請求項８から１６の使用。
【請求項８】
抗ＥＧＦＲ抗体が、１週間当たり約２ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、２週間ごとに約５ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇまたは３週間ごとに約８ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１から７および請求項９から１６の使用。
【請求項９】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、約２５ｍｇから約１２５ｍｇの投与量で投与される、請求項１から７および請求項１０から１６の使用。
【請求項１０】
組み合わせがアジュバント化学療法で用いられる、請求項１から９および請求項１１から１６の使用。
【請求項１１】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、１日２回、約７５ｍｇの投与量で投与される、請求項１から１０および請求項１２から１６の使用。
【請求項１２】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、１日２回、約１００ｍｇの投与量で投与される、請求項１から１０および請求項１３から１６の使用。
【請求項１３】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、１日１回、約１２５ｍｇの投与量で投与される、請求項１から１０および請求項１４から１６の使用。
【請求項１４】
ＥＧＦＲ抗体がパニツムマブである、請求項１から１３および請求項１５から１６の使用。
【請求項１５】
ＥＧＦＲ抗体がＥｒｂｉｔｕｘである、請求項１から１４および請求項１５から１６の使用。
【請求項１６】
ＶＥＧＦＲ阻害剤が、ＡＭＧ７０６、Ｎｅｘａｖａｒ、ＰＴＫ／ＺＫおよびＳｕｔｅｎｔから選択される、請求項１から１５の使用。
【請求項１７】
１種以上のＥＧＦＲ抗体阻害剤および１種以上のＶＥＧＦ阻害剤を別々にまたは混合して１つ以上の容器に含むキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５１５８１４（Ｐ２００９−５１５８１４Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３１８７（Ｐ２００８−５０３１８７）
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０５８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２５０４
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０５８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２５０４
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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