５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤
本明細書に記載されているのは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性を調節する化合物及びそのような化合物を含有する医薬組成物である。呼吸器系、循環器及び他のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するために、そのようなFLAP調節物質を単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法も、本明細書に記載されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(G)の化合物:
【化１】
[式中、
Zは、S(O)m、C(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、或いはR8及びR9は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
ZがS(O)m又はC(R1)2S(O)mであり、
R1が、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、
場合によって、mが0であり、R1がH又はメチルである、
請求項1に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項３】
Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
G6がW-G7であり、
場合によって、Yが、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである、
請求項2に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項４】
Yが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である、
請求項3に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項５】
L7が結合であり、
L10が、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、
Wが、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項4に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
L10が(置換又は非置換アリール)であり、
R12がHであり、
場合によって、Wが、(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項5に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
G7が、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
場合によって、Wが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である、
請求項6に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
R6が、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルであり、
場合によって、Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である、
請求項7に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項９】
G1が、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)CH2CO2R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1がW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
場合によって、R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである、
請求項8に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
G1が、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化２】
の中から選択される、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１１】
L3-X-L4が、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH3)(CH2CH3)-、
【化３】
である、
請求項10に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１２】
R7が、
【化４】
の中から選択される、
請求項11に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１３】
R7が、
【化５】
の中から選択される、
請求項12に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１４】
L3が、非置換直鎖アルキル、分岐鎖アルキル又はシクロアルキルであり、
Xが結合であり、
L4が結合であり、
G1がOR9又は-C(O)OR9である、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１５】
L3が、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルである、
請求項14に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１６】
L3が、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルである、
請求項15に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１７】
L3がメタンジイルであり、
Xが結合であり、
L4が、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、
G1が-CO2R9である、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１８】
有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における炎症の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２０】
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２１】
哺乳動物における循環器系疾患の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２２】
前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項20に記載の化合物。
【請求項１】
式(G)の化合物:
【化１】
[式中、
Zは、S(O)m、C(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、或いはR8及びR9は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
ZがS(O)m又はC(R1)2S(O)mであり、
R1が、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、
場合によって、mが0であり、R1がH又はメチルである、
請求項1に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項３】
Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
G6がW-G7であり、
場合によって、Yが、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである、
請求項2に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項４】
Yが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である、
請求項3に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項５】
L7が結合であり、
L10が、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、
Wが、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項4に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
L10が(置換又は非置換アリール)であり、
R12がHであり、
場合によって、Wが、(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項5に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
G7が、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
場合によって、Wが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である、
請求項6に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
R6が、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルであり、
場合によって、Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である、
請求項7に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項９】
G1が、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)CH2CO2R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1がW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
場合によって、R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである、
請求項8に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
G1が、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化２】
の中から選択される、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１１】
L3-X-L4が、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH3)(CH2CH3)-、
【化３】
である、
請求項10に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１２】
R7が、
【化４】
の中から選択される、
請求項11に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１３】
R7が、
【化５】
の中から選択される、
請求項12に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１４】
L3が、非置換直鎖アルキル、分岐鎖アルキル又はシクロアルキルであり、
Xが結合であり、
L4が結合であり、
G1がOR9又は-C(O)OR9である、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１５】
L3が、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルである、
請求項14に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１６】
L3が、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルである、
請求項15に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１７】
L3がメタンジイルであり、
Xが結合であり、
L4が、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、
G1が-CO2R9である、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１８】
有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における炎症の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２０】
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２１】
哺乳動物における循環器系疾患の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２２】
前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項20に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１０−５２６８１８（Ｐ２０１０−５２６８１８Ａ）
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７６０２（Ｐ２０１０−５０７６０２）
【出願日】平成２０年５月６日（２００８．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２７９３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４１０１１
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月６日（２００８．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２７９３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４１０１１
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
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