ＰＰＡＲモジュレーターとしての化合物および組成物
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防のためのこのような化合物の使用法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年５月１４日出願の米国仮特許出願６０／５７１,００４の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および、このような化合物のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防における使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、このような疾患の処置に置ける治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
【０００５】
〔式中、
【０００６】
ｍは１、２および３から選択される整数であり；
【０００７】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
【０００８】
Ｌ１は−ＸＯＸ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−から選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ１の任意のアルキレンは所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
【０００９】
Ｒ６およびＲ７は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；そしてＲ１０はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；
【００１０】
ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１２、−ＸＮＲ１１Ｒ１１、−ＸＮＲ１１ＸＲ１２および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
【００１１】
Ｒ８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
【００１２】
Ｒ９は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、それらの個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【００１３】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、それらの個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、それらの個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１６】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１７】
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１８】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。
【００１９】
“ヘテロアリール”は、アリールについて上記の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記で定義の通りのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００２０】
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００２１】
“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００２２】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
【００２３】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、ＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状（pathology）および／または症状（symptomology）を予防、阻止または改善できる疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供し、その方法は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２５】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ｍが１から３から選択される整数であり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；Ｌ１が−ＸＯＸ−および−ＸＳＸ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；Ｒ６およびＲ７が−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そしてＲ１０がＣ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１１および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２がＣ６−１０アリールであり；Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；そしてＲ９が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１であり；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００２６】
他の態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化２】
【００２７】
〔式中、
【００２８】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
【００２９】
Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−および−ＳＣＨ２−から選択され；
【００３０】
Ｒ６およびＲ７は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。〕
の化合物を提供する。
【００３１】
他の態様において、これは式Ｉｂ：
【化３】
【００３２】
〔式中、
Ｒ６は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１３はメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。〕
の化合物である。
【００３３】
好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例に詳述する。
【００３４】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδが疾患の病状および／または症状に関与する、疾患または障害の処置用医薬の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３５】
このような化合物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、摂食障害、拒食症、過食症、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に用い得る。好ましくは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００３６】
本発明の化合物はまた、長期の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久力および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱さの回復または予防にも使用できる。
【００３７】
さらに、本発明の化合物は、哺乳類において、１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置および予防用血糖低下剤として使用できる。好ましくは１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)および空腹時血糖障害(ＩＦＧ)である。
【００３８】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ)医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびii)上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３９】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の治療剤との組合せのいずれかで投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは徐放形で投与される。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００４０】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御され、予定された速度で長期間送達するための速度制御バリア、および本デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００４１】
本発明はまた、上記の通りの治療的有効量の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００４２】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬組合せ剤)。
【００４３】
故に、本発明はまた１)上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含む、組合せ製剤または医薬組成物(固定された組合せ剤)のような医薬組合せ剤に関する：
【００４４】
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン − ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
【００４５】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００４６】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
【００４７】
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
【００４８】
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
【００４９】
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
【００５０】
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
【００５１】
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
【００５２】
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
【００５３】
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
【００５４】
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００５５】
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ(｛Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン｝)または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
【００５６】
ｍ)ＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
【００５７】
または、いずれの場合もその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００５８】
もっとも好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００５９】
好ましくは本医薬組合せ剤は、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効治療量で組み合わせて含む。組合せパートナー(１)および(２)は、一緒に、交互にまたは別々に、一個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せ剤であり得る。
【００６０】
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”もしくはPhysician's Desk Referenceの現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に製造し、薬理学的適応および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００６１】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記のグループａ)からｍ)から選択される少なくとも１種の活性成分、またはいずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物(固定された組合せ剤)に関する。
【００６２】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せ剤は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置用医薬の製造用である。
【００６３】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミンミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。
【００６４】
本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ剤、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００６５】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６６】
本明細書で使用する“医薬組合せ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００６７】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基は、標準法に従って使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００６８】
式Ｉの化合物は、下記反応スキーム１の通りに進行して製造できる：
【化４】
【００６９】
〔式中、ｍ、Ｌ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり、そしてＱはハロ(例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉなど)である。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３および４の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)および適当な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノールなど)存在下で反応させることにより製造する。反応は、約１５０℃から約２００℃の温度の範囲で進行(マイクロ波照射)させ、完了まで最大２０分かかる。
【００７０】
式Ｉの中間体は、下記反応スキーム２ａおよび２ｂの通りに進行して製造できる：
【化５】
【００７１】
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり、そしてＱはハロ(例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉなど)である。〕。式６の化合物を、式５の化合物と式３および４の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)および適当な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノールなど)の存在下反応させることにより、製造する。反応は、約１５０℃から約２００℃の温度の範囲で進行(マイクロ波照射)させ、完了まで最大２０分かかる。式６の化合物を適当な触媒(例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)など)および適当な臭素化剤(例えばアゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)など)の存在下でさらに反応させて、式７の化合物を製造する。
【００７２】
Ｌ１が−ＯＣＨ２−である式Ｉの化合物は、下記反応スキーム２ｂの通りに進行して製造できる：
【化６】
【００７３】
〔式中、ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式５の化合物と式６の化合物を、適当な溶媒(例えば、アセトニトリルなど)および適当な塩基(例えば、炭酸セシウムなど)の存在下で反応させて製造する。反応は窒素下で行い、完了まで最大３０時間かかる。本反応を、所望により、例えば、ＬｉＯＨなどでの鹸化により完了し得る。
【００７４】
本発明の化合物のさらなる製造法
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００７５】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基は、対応する付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により対応する遊離酸に変換できる。
【００７６】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００７７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
【００７８】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または、本発明の中に形成できる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した、再結晶により製造できる。
【００８０】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーを、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８１】
要約として、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
【００８２】
(ａ)反応スキーム１または２のもの；および
【００８３】
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
【００８４】
(ｃ)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
【００８５】
(ｄ)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
【００８６】
(ｅ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
【００８７】
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
【００８８】
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
【００８９】
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形に変換する。
【００９０】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００９１】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造のための単なる代表例であり、他の既知の方法が同様に使用できることを認識しよう。
【実施例】
【００９２】
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する、下記中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【化７】
【００９３】
中間体４. (４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【００９４】
段階Ａ：４'−ヒドロキシ−３'−メチルアセトフェノン１(２５ｇ、１６６.４mmol)およびメチル−ブロモアセテート(２５.５ｇ、１６６.４mmol)をＭｅＣＮ(６００mL)に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(１１７.８ｇ、３３２.９mmol)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。不溶性塩を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した後、溶媒を除去し、残りをＥｔＯＡｃに取り込み、連続的に１Ｍ ＨＣｌ(３×５００mL)およびＨ２Ｏ(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して２を白色固体として得る。
【００９５】
段階Ｂ：(４−アセチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル２(３３ｇ、１５１.３mmol)、７７％ｍＣＰＢＡ(５４.９ｇ、２６４.８mmol)およびｐ−ＴｓＯＨ(２.９ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(６５０mL)溶液を還流下、４８時間撹拌する。反応混合物を次いで１Ｍ ＫＩ(２×５００mL)およびＮａＨＳＯ３(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して３を褐色シロップとして得る。
【００９６】
段階Ｃ：(４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル３(２５ｇ、１０５.０mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(４００mL)溶液をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(２１０mL、１０５.０mmol)と合わせ、１時間、室温で撹拌する。溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏ(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して４を褐色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 6.65-6.51(m, 3H), 4.60(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.19(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.２。
【００９７】
【化８】
中間体６. (４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル。
【００９８】
段階Ａ：５００mL三首丸底フラスコにクロロスルホン酸(２５mL、３７３.９mmol)を入れ、窒素でフラッシュし、０℃に冷却する。窒素下および激しい撹拌下に、エチル(２−メチルフェノキシ)アセテート１(４０ｇ、２０６.２mmol)を滴下する。混合物を９０分、０℃で撹拌し、次いで氷水(２００mL)に注ぐ。混合物をさらに４５分、室温で撹拌後、白色沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、真空で乾燥させて、５を白色固体として得る。
【００９９】
段階Ｂ：(４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル５(２５ｇ、８５.４mmol)およびスズ(５０.８ｇ、４２７mmol)をＥｔＯＨに懸濁し、０℃に冷却する。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液(１０７mL、４２７mmol)を滴下した後、得られた混合物を３時間加熱還流する。次いで混合物を真空で濃縮し、残りをクロロホルムに取り込み、濾過する。濾液を真空で黄色油状物まで濃縮し、それをクロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製し、６を無色油状物として得る: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.14(m, 1H), 7.07-7.10(m, 1H), 6.59(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.25(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 2.24(s, 3H), 1.29(t, J = 7.1 Hz, 3H)。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２７.１、実測値２２７.４。
【０１００】
【化９】
中間体８. (３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１０１】
段階Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸７(２０ｇ、１０７mmol)を、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４(２.５mL)を含むＭｅＯＨ(２５０mL)に溶解する。溶液を一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ(３×２００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して８を明黄色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.21(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.54(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２０１.０、実測値２０１.２。
【０１０２】
【化１０】
中間体１１. (３−クロロ−４−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１０３】
段階Ａ：３−(クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル８(４.１ｇ、２１.４mmol)、ジメチルチオカルバモイルクロライド(３.２ｇ、２５.６mmol)、Ｅｔ３Ｎ(５.９mL、４２.８mmol)およびＤＭＡＰ(２６１mg、２.１４mmol)を乾燥ジオキサン(３０mL)に溶解し、窒素下１６時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(３×５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して９を無色油状物として得る。
【０１０４】
段階Ｂ：(３−クロロ−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル９(５.２ｇ、１８.１mmol)を、温度計を備えた２５０mL三首丸底フラスコに移す。テトラデカン(４５mL)を添加し、混合物を一晩加熱還流(２５０℃)する。室温に冷却後、溶媒をデカントし、残った油状物を数回ヘキサンで洗浄し、クロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、１０を褐色油状物として得る。
【０１０５】
段階Ｃ：(３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル１０(３.１ｇ、１０.８mmol)をＭｅＯＨ中の０.５Ｍ ＮａＯＭｅに溶解する。混合物を４時間加熱還流し、次いで１Ｍ ＨＣｌで酸性化する。有機溶媒を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、Ｈ２Ｏ(２×５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、精製して(シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)、１１を淡黄色油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.30-7.26(m, 2H), 7.06-7.03(m, 1H)3.87(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１７.０、実測値２１７.３。
【０１０６】
【化１１】
中間体１３. [４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１０７】
４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル４(０.３６ｇ、１.８mmol)を乾燥アセトニトリル(３mL)に溶解する。炭酸セシウム(１.３１ｇ、４mmol)、続いて３,５−ジブロモ臭化ベンジル１２(０.７８ｇ、２.３７mmol)を添加する。混合物を窒素下で１８時間撹拌する。得られた赤色懸濁液を濾過し、固体をさらにアセトニトリルで洗浄し、得られた透明赤色溶液を油状物まで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(１０％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、１３を油状物として得て、それはオフホワイト色結晶性塊にゆっくり固化する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.58(d, J = 2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 6.64(m, 2H), 4.91(s, 2H), 4.58(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.26(s, 3H)。Ｃ１７Ｈ１７Ｂｒ２Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４２.９５、実測値４４２.９。
【０１０８】
【化１２】
中間体１５. [４−(５−ブロモ−４'−メトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１０９】
４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル１３(１.２６ｇ、２.８mmol)をジオキサン(２mL)に溶解する。４−メトキシフェニルボロン酸１４(０.４５ｇ、３mmol)、続いて水(０.２mL)、エタノール(０.２mL)、炭酸カリウム(０.４８ｇ、３.５mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０.２ｇ、０.１７mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で６分)。得られたオレンジ色懸濁液を濾過し、固体をさらなるジオキサンで洗浄し、得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、５０％から１００％勾配ＡＣＮ／水と０.０５％ＴＦＡ)を使用して精製して、１５を油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)(回転異性体が存在)δ = 7.61-7.46(m, 5H), 6.96(m, 2H), 6.9-6.6(m, 3H), 5.06, 4.98, および4.90(3 s, total to 2H), 4.56(s, 2H), 3.83(m, 3H), 3.77(s, 3H), 2.25(s, 3H)。Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４７１.０８、実測値４７１.３。
【０１１０】
【化１３】
中間体１７. [４−(５−ブロモ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１１１】
１５に使用したのと類似の合成法を使用して、１７を固体として製造する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.71-7.65(m, 5H), 7.61(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.84(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H)5.03(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.29(s, 3H)。Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＦ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０９.０６、実測値５０９.０。
【０１１２】
【化１４】
中間体１８. [４−(３,５−ジブロモ−ベンジルスルファニル)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル。
【０１１３】
４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル６(０.２３ｇ、１.０２mmol)を乾燥アセトニトリル(３mL)に溶解する。炭酸セシウム(０.４７ｇ、１.４４mmol)、続いて３,５−ジブロモ臭化ベンジル１２(０.３８ｇ、１.１６mmol)を添加する。混合物を室温で窒素下、１８時間撹拌する。得られた赤色懸濁液を１Ｎ 水性ＨＣｌ(２０mL)に注ぐ。ジクロロメタンでの抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥および真空濃縮により、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(５％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、１８を油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.51(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.12(d, J = 2 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.60(d, J =8.4 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.26(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.29(t, J = 6.8 Hz, 3H)。Ｃ１８Ｈ１８Ｂｒ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４７２.９、実測値４７２.９。
【０１１４】
【化１５】
中間体１９. [３−クロロ−４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル。
【０１１５】
中間体１８の合成に使用したのと類似の方法を、１９について使用する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.63(s, 1H), 7.55(s, 2H), 7.34(d, J = 2 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86(d, J =8.4 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.55(s, 2H)。Ｃ１６Ｈ１４Ｂｒ２ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４６.９、実測値４４６.９。
【０１１６】
【化１６】
中間体２０. [３−クロロ−４−(３,５−ジブロモ−ベンジルスルファニル)−フェニル]−酢酸メチルエステル。
【０１１７】
中間体１８の合成に使用したのと類似の方法を、２０について使用する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.54(s, 1H), 7.35(m, 3H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.57(s, 2H)。Ｃ１６Ｈ１４Ｂｒ２ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４６２.９、実測値４６２.８。
【０１１８】
【化１７】
実施例Ａ１. [４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸。
【０１１９】
段階Ａ：[４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル１３(０.０３７５ｇ、０.０８８mmol)をジオキサン(１mL)に溶解する。４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(０.０５１４ｇ、０.２７mmol)、続いて水(０.０１mL)、エタノール(０.０１mL)、炭酸カリウム(０.０５５７ｇ、０.４mmol)、およびテトラキス−(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０.１１７ｇ、０.０１mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で１０分)。得られたオレンジ色懸濁液を濾過し、固体をさらなるジオキサンで洗浄し、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、[４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステルを油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.77-7.64(m, 8H), 7.52(s, 2H), 7.34(s, 1H), 6.88(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.68(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.95(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -62.4。
【０１２０】
段階Ｂ：上記段階からの粗[４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステルをジオキサン(２mL)に溶解する。固体水酸化リチウム一水和物(１８mg、０.４４mmol、過剰)、続いて水(０.２mL)を添加する。１時間後、混合物を濃縮して乾燥させる。逆相ＨＰＬＣによる精製により、[４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸Ａ１を固体として得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.67(m, 9H), 7.61(s, 2H), 6.82(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.64(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.58(s, 2H), 2.22(s, 3H)。１9F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -62.4。ＭＳは得られなかった。
【０１２１】
【化１８】
実施例Ａ２. [４−(４−メトキシ−４"−トリフルオロメトキシ−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸。
【０１２２】
５−ブロモ−３−(４−エトキシ−３−メチル−フェノキシメチル)−４'−メトキシ−ビフェニル１５(５０mg、０.１１mmol)および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(３０mg、０.１５mmol、１.３当量)をジオキサン(０.５mL)に溶解する。炭酸カリウム(３８mg、０.２７mmol)、水(０.０５mL)およびエタノール(０.０５mL)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(１５.６mg、０.１３mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で１０分)。冷却、０.２５mLの水性１Ｎ 水酸化リチウム溶液の添加、および３時間、室温での撹拌、続いて逆相での精製により、[４−(４−メトキシ−４"−トリフルオロメトキシ−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸Ａ２を得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.50(m, 3H), 7.42(m, 4H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.16(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -57.8。Ｃ３０Ｈ２６Ｆ３Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３９.１７、実測値５３９.０。
【０１２３】
【化１９】
実施例Ａ３. [２−メチル−４−(４"−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−フェノキシ]−酢酸。
【０１２４】
４−(５−ブロモ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル１７(２５mg、０.０５mmol)および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(１５mg、０.０７mmol)をジオキサン(０.５mL)に溶解する。炭酸カリウム(１５mg、０.１１mmol)、水(０.０５mL)およびエタノール(０.０５mL)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(１０mg、０.００９mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で１０分)。冷却、０.２５mLの水性１Ｎ 水酸化リチウム溶液の添加、および３時間、室温での撹拌、続いて逆相での精製により、[２−メチル−４−(４"−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−フェノキシ]−酢酸Ａ３を得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.61(m, 5H), 7.52(m, 4H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.51(s, 2H), 2.16(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -57.8(s, 3F), -62.4(s, 3F)。Ｃ３０Ｈ２２Ｆ６ＮａＯ５(Ｍ＋Ｎａ＋)のＭＳ計算値５９９.１、実測値５９８.８。
【０１２５】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定する通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【０１２６】
【化２０】
実施例Ｂ１. ｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【０１２７】
段階Ａ：４,６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジン２１(１.０３ｇ、８.１mmol)を２.５mL オキシ塩化リン(２７.３mmol)に溶解する。混合物を９５℃で１８時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、濾過する。それを次いで水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで濃縮して４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジン２２を白色粉末として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.45(s, 1H), 2.77(s, 3H)。Ｃ５Ｈ５Ｃｌ２Ｎ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１６２.９９、実測値１６３.２。
【０１２８】
段階Ｂ：４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジン２２(０.１０ｇ、０.６mmol)をジオキサン(１mL)に溶解する。４−メトキシ−フェニルボロン酸(０.３２ｇ、２.１mmol)、続いて水(０.０１mL)、エタノール(０.０１mL)、炭酸カリウム(０.４０ｇ、２.９mmol)、およびテトラキストリフェニル−ホスフィノ)パラジウム(０.１３ｇ、０.１１mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で５分)。得られたオレンジ色懸濁液を濾過し、固体をさらにジオキサンで洗浄し、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(５％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−ピリミジン２３を油状物として得る. 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82(s, 6H), 2.77(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０６.１５、実測値３０６.９。
【０１２９】
段階Ｃ：４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−ピリミジン２３(０.２１ｇ、０.７mmol)を４mL 四塩化炭素に溶解する。Ｎ−ブロモ−スクシンイミド(０.１０ｇ、０.５６mmol)を添加し、混合物を７５℃で撹拌しながら加熱する。固体２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)(０.０１ｇ、０.０６mmol)を添加し、混合物を７５℃で２４時間撹拌する。冷却、ジクロロメタンでの希釈、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および塩水での洗浄、続いて固体Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および濃縮により、２−ブロモメチル−４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン２４を油状物として得る。それを次段階にさらに精製することなく使用する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82(s, 2H)。
【０１３０】
段階Ｄ：(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル４(０.１３ｇ、０.６６mmol)を乾燥アセトニトリル(３mL)に溶解する。炭酸セシウム(０.４０ｇ、１.２mmol)、続いて上記段階Ｃからの３２−ブロモメチル−４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン２４を添加する。混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、固体をさらにアセトニトリルで洗浄し、得られた透明溶液を濃縮して、粗｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル２５を油状物として得る。Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５００.１９、実測値５００.１。
【０１３１】
段階Ｅ：上記段階Ｄからの｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル２５(０.１４ｇ、０.２８mmol)をジオキサン(２mL)に溶解する。固体水酸化リチウム一水和物(８０mg、２.０mmol)、続いて水(０.２mL)を添加する。室温で５時間撹拌後、混合物を濃縮して乾燥させる。逆相ＨＰＬＣでの精製により、｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸Ｂ１を固体として得る。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４８７.１８、実測値４８７.２。
【０１３２】
実施例Ｂ２. ｛４−[２,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−４−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化２１】
【０１３３】
実施例Ｂ２の製造のために、２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを中間体２２に代わりに最初の出発物質として使用して、実施例Ｂ１と類似の方法を使用する。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.60(s, 2H), 3.89(s, 6H), 2.26(s, 3H)。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４８７.１８、実測値４８７.２。
【０１３４】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表２に同定する通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【表１４】
【０１３５】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを、使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含む、キメラタンパク質のための発現ベクターを、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にある場所であるレポータープラスミドと共に一過性にトランスフェクションを介して挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターの暴露後、ＰＰＡＲ転写活性は変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されたならば、ＰＰＡＲ依存性転写活性は増加し、ルシフェラーゼレベルが増加する。
【０１３６】
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞(８×１０６)を、１７５cm２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Fungizome、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ(３０ml)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３ml)を使用して分離させる。トリプシンを、アッセイ培地(ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清(５％))の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０,０００細胞／mlに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤ発現プラスミド(１μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(１μg)、Fugene(３：１比；６μL)および無血清培地(２００μL)のトランスフェクション混合物を調製し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０.１６Ｍ細胞／mLとし、そして細胞(５０μl／ウェル)を次いで３８４白色、固体底、ＴＣ−処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。希釈の１２点連続シリーズ(３倍連続希釈)を、各試験化合物についてＤＭＳＯ中、１０μMの化合物濃度で出発して調製する。試験化合物(５００nl)を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１３７】
生の蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより標準化する。標準化データを分析し、用量−応答曲線を、Prizmグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が、最大と最低の中間の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(または効果％)を、参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答の比較により計算する。
【０１３８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載の通りのインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδについて１μM未満、より好ましくは５００nm未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、ＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδに対して少なくとも１００倍選択的である。
【０１３９】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年５月１４日出願の米国仮特許出願６０／５７１,００４の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および、このような化合物のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防における使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、このような疾患の処置に置ける治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
【０００５】
〔式中、
【０００６】
ｍは１、２および３から選択される整数であり；
【０００７】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
【０００８】
Ｌ１は−ＸＯＸ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−から選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ１の任意のアルキレンは所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
【０００９】
Ｒ６およびＲ７は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；そしてＲ１０はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；
【００１０】
ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１２、−ＸＮＲ１１Ｒ１１、−ＸＮＲ１１ＸＲ１２および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
【００１１】
Ｒ８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
【００１２】
Ｒ９は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、それらの個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【００１３】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、それらの個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、それらの個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１６】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１７】
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１８】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。
【００１９】
“ヘテロアリール”は、アリールについて上記の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記で定義の通りのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００２０】
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００２１】
“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００２２】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
【００２３】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、ＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状（pathology）および／または症状（symptomology）を予防、阻止または改善できる疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供し、その方法は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２５】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ｍが１から３から選択される整数であり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；Ｌ１が−ＸＯＸ−および−ＸＳＸ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；Ｒ６およびＲ７が−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そしてＲ１０がＣ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１１および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２がＣ６−１０アリールであり；Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；そしてＲ９が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１であり；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００２６】
他の態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化２】
【００２７】
〔式中、
【００２８】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
【００２９】
Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−および−ＳＣＨ２−から選択され；
【００３０】
Ｒ６およびＲ７は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。〕
の化合物を提供する。
【００３１】
他の態様において、これは式Ｉｂ：
【化３】
【００３２】
〔式中、
Ｒ６は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１３はメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。〕
の化合物である。
【００３３】
好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例に詳述する。
【００３４】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδが疾患の病状および／または症状に関与する、疾患または障害の処置用医薬の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３５】
このような化合物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、摂食障害、拒食症、過食症、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に用い得る。好ましくは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００３６】
本発明の化合物はまた、長期の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久力および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱さの回復または予防にも使用できる。
【００３７】
さらに、本発明の化合物は、哺乳類において、１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置および予防用血糖低下剤として使用できる。好ましくは１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)および空腹時血糖障害(ＩＦＧ)である。
【００３８】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ)医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびii)上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３９】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の治療剤との組合せのいずれかで投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは徐放形で投与される。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００４０】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御され、予定された速度で長期間送達するための速度制御バリア、および本デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００４１】
本発明はまた、上記の通りの治療的有効量の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００４２】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬組合せ剤)。
【００４３】
故に、本発明はまた１)上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含む、組合せ製剤または医薬組成物(固定された組合せ剤)のような医薬組合せ剤に関する：
【００４４】
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン − ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
【００４５】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００４６】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
【００４７】
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
【００４８】
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
【００４９】
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
【００５０】
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
【００５１】
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
【００５２】
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
【００５３】
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
【００５４】
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００５５】
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ(｛Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン｝)または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
【００５６】
ｍ)ＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
【００５７】
または、いずれの場合もその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００５８】
もっとも好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００５９】
好ましくは本医薬組合せ剤は、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効治療量で組み合わせて含む。組合せパートナー(１)および(２)は、一緒に、交互にまたは別々に、一個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せ剤であり得る。
【００６０】
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”もしくはPhysician's Desk Referenceの現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に製造し、薬理学的適応および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００６１】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記のグループａ)からｍ)から選択される少なくとも１種の活性成分、またはいずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物(固定された組合せ剤)に関する。
【００６２】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せ剤は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置用医薬の製造用である。
【００６３】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミンミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。
【００６４】
本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ剤、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００６５】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６６】
本明細書で使用する“医薬組合せ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００６７】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基は、標準法に従って使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００６８】
式Ｉの化合物は、下記反応スキーム１の通りに進行して製造できる：
【化４】
【００６９】
〔式中、ｍ、Ｌ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり、そしてＱはハロ(例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉなど)である。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３および４の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)および適当な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノールなど)存在下で反応させることにより製造する。反応は、約１５０℃から約２００℃の温度の範囲で進行(マイクロ波照射)させ、完了まで最大２０分かかる。
【００７０】
式Ｉの中間体は、下記反応スキーム２ａおよび２ｂの通りに進行して製造できる：
【化５】
【００７１】
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり、そしてＱはハロ(例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉなど)である。〕。式６の化合物を、式５の化合物と式３および４の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)および適当な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノールなど)の存在下反応させることにより、製造する。反応は、約１５０℃から約２００℃の温度の範囲で進行(マイクロ波照射)させ、完了まで最大２０分かかる。式６の化合物を適当な触媒(例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)など)および適当な臭素化剤(例えばアゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)など)の存在下でさらに反応させて、式７の化合物を製造する。
【００７２】
Ｌ１が−ＯＣＨ２−である式Ｉの化合物は、下記反応スキーム２ｂの通りに進行して製造できる：
【化６】
【００７３】
〔式中、ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式５の化合物と式６の化合物を、適当な溶媒(例えば、アセトニトリルなど)および適当な塩基(例えば、炭酸セシウムなど)の存在下で反応させて製造する。反応は窒素下で行い、完了まで最大３０時間かかる。本反応を、所望により、例えば、ＬｉＯＨなどでの鹸化により完了し得る。
【００７４】
本発明の化合物のさらなる製造法
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００７５】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基は、対応する付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により対応する遊離酸に変換できる。
【００７６】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００７７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
【００７８】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または、本発明の中に形成できる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した、再結晶により製造できる。
【００８０】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーを、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８１】
要約として、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
【００８２】
(ａ)反応スキーム１または２のもの；および
【００８３】
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
【００８４】
(ｃ)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
【００８５】
(ｄ)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
【００８６】
(ｅ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
【００８７】
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
【００８８】
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
【００８９】
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形に変換する。
【００９０】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００９１】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造のための単なる代表例であり、他の既知の方法が同様に使用できることを認識しよう。
【実施例】
【００９２】
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する、下記中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【化７】
【００９３】
中間体４. (４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【００９４】
段階Ａ：４'−ヒドロキシ−３'−メチルアセトフェノン１(２５ｇ、１６６.４mmol)およびメチル−ブロモアセテート(２５.５ｇ、１６６.４mmol)をＭｅＣＮ(６００mL)に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(１１７.８ｇ、３３２.９mmol)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。不溶性塩を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した後、溶媒を除去し、残りをＥｔＯＡｃに取り込み、連続的に１Ｍ ＨＣｌ(３×５００mL)およびＨ２Ｏ(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して２を白色固体として得る。
【００９５】
段階Ｂ：(４−アセチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル２(３３ｇ、１５１.３mmol)、７７％ｍＣＰＢＡ(５４.９ｇ、２６４.８mmol)およびｐ−ＴｓＯＨ(２.９ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(６５０mL)溶液を還流下、４８時間撹拌する。反応混合物を次いで１Ｍ ＫＩ(２×５００mL)およびＮａＨＳＯ３(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して３を褐色シロップとして得る。
【００９６】
段階Ｃ：(４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル３(２５ｇ、１０５.０mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(４００mL)溶液をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(２１０mL、１０５.０mmol)と合わせ、１時間、室温で撹拌する。溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏ(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して４を褐色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 6.65-6.51(m, 3H), 4.60(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.19(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.２。
【００９７】
【化８】
中間体６. (４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル。
【００９８】
段階Ａ：５００mL三首丸底フラスコにクロロスルホン酸(２５mL、３７３.９mmol)を入れ、窒素でフラッシュし、０℃に冷却する。窒素下および激しい撹拌下に、エチル(２−メチルフェノキシ)アセテート１(４０ｇ、２０６.２mmol)を滴下する。混合物を９０分、０℃で撹拌し、次いで氷水(２００mL)に注ぐ。混合物をさらに４５分、室温で撹拌後、白色沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、真空で乾燥させて、５を白色固体として得る。
【００９９】
段階Ｂ：(４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル５(２５ｇ、８５.４mmol)およびスズ(５０.８ｇ、４２７mmol)をＥｔＯＨに懸濁し、０℃に冷却する。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液(１０７mL、４２７mmol)を滴下した後、得られた混合物を３時間加熱還流する。次いで混合物を真空で濃縮し、残りをクロロホルムに取り込み、濾過する。濾液を真空で黄色油状物まで濃縮し、それをクロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製し、６を無色油状物として得る: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.14(m, 1H), 7.07-7.10(m, 1H), 6.59(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.25(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 2.24(s, 3H), 1.29(t, J = 7.1 Hz, 3H)。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２７.１、実測値２２７.４。
【０１００】
【化９】
中間体８. (３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１０１】
段階Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸７(２０ｇ、１０７mmol)を、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４(２.５mL)を含むＭｅＯＨ(２５０mL)に溶解する。溶液を一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ(３×２００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して８を明黄色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.21(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.54(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２０１.０、実測値２０１.２。
【０１０２】
【化１０】
中間体１１. (３−クロロ−４−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１０３】
段階Ａ：３−(クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル８(４.１ｇ、２１.４mmol)、ジメチルチオカルバモイルクロライド(３.２ｇ、２５.６mmol)、Ｅｔ３Ｎ(５.９mL、４２.８mmol)およびＤＭＡＰ(２６１mg、２.１４mmol)を乾燥ジオキサン(３０mL)に溶解し、窒素下１６時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(３×５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して９を無色油状物として得る。
【０１０４】
段階Ｂ：(３−クロロ−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル９(５.２ｇ、１８.１mmol)を、温度計を備えた２５０mL三首丸底フラスコに移す。テトラデカン(４５mL)を添加し、混合物を一晩加熱還流(２５０℃)する。室温に冷却後、溶媒をデカントし、残った油状物を数回ヘキサンで洗浄し、クロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、１０を褐色油状物として得る。
【０１０５】
段階Ｃ：(３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル１０(３.１ｇ、１０.８mmol)をＭｅＯＨ中の０.５Ｍ ＮａＯＭｅに溶解する。混合物を４時間加熱還流し、次いで１Ｍ ＨＣｌで酸性化する。有機溶媒を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、Ｈ２Ｏ(２×５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、精製して(シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)、１１を淡黄色油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.30-7.26(m, 2H), 7.06-7.03(m, 1H)3.87(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１７.０、実測値２１７.３。
【０１０６】
【化１１】
中間体１３. [４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１０７】
４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル４(０.３６ｇ、１.８mmol)を乾燥アセトニトリル(３mL)に溶解する。炭酸セシウム(１.３１ｇ、４mmol)、続いて３,５−ジブロモ臭化ベンジル１２(０.７８ｇ、２.３７mmol)を添加する。混合物を窒素下で１８時間撹拌する。得られた赤色懸濁液を濾過し、固体をさらにアセトニトリルで洗浄し、得られた透明赤色溶液を油状物まで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(１０％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、１３を油状物として得て、それはオフホワイト色結晶性塊にゆっくり固化する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.58(d, J = 2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 6.64(m, 2H), 4.91(s, 2H), 4.58(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.26(s, 3H)。Ｃ１７Ｈ１７Ｂｒ２Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４２.９５、実測値４４２.９。
【０１０８】
【化１２】
中間体１５. [４−(５−ブロモ−４'−メトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１０９】
４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル１３(１.２６ｇ、２.８mmol)をジオキサン(２mL)に溶解する。４−メトキシフェニルボロン酸１４(０.４５ｇ、３mmol)、続いて水(０.２mL)、エタノール(０.２mL)、炭酸カリウム(０.４８ｇ、３.５mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０.２ｇ、０.１７mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で６分)。得られたオレンジ色懸濁液を濾過し、固体をさらなるジオキサンで洗浄し、得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、５０％から１００％勾配ＡＣＮ／水と０.０５％ＴＦＡ)を使用して精製して、１５を油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)(回転異性体が存在)δ = 7.61-7.46(m, 5H), 6.96(m, 2H), 6.9-6.6(m, 3H), 5.06, 4.98, および4.90(3 s, total to 2H), 4.56(s, 2H), 3.83(m, 3H), 3.77(s, 3H), 2.25(s, 3H)。Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４７１.０８、実測値４７１.３。
【０１１０】
【化１３】
中間体１７. [４−(５−ブロモ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１１１】
１５に使用したのと類似の合成法を使用して、１７を固体として製造する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.71-7.65(m, 5H), 7.61(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.84(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H)5.03(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.29(s, 3H)。Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＦ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０９.０６、実測値５０９.０。
【０１１２】
【化１４】
中間体１８. [４−(３,５−ジブロモ−ベンジルスルファニル)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル。
【０１１３】
４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル６(０.２３ｇ、１.０２mmol)を乾燥アセトニトリル(３mL)に溶解する。炭酸セシウム(０.４７ｇ、１.４４mmol)、続いて３,５−ジブロモ臭化ベンジル１２(０.３８ｇ、１.１６mmol)を添加する。混合物を室温で窒素下、１８時間撹拌する。得られた赤色懸濁液を１Ｎ 水性ＨＣｌ(２０mL)に注ぐ。ジクロロメタンでの抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥および真空濃縮により、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(５％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、１８を油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.51(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.12(d, J = 2 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.60(d, J =8.4 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.26(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.29(t, J = 6.8 Hz, 3H)。Ｃ１８Ｈ１８Ｂｒ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４７２.９、実測値４７２.９。
【０１１４】
【化１５】
中間体１９. [３−クロロ−４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル。
【０１１５】
中間体１８の合成に使用したのと類似の方法を、１９について使用する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.63(s, 1H), 7.55(s, 2H), 7.34(d, J = 2 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86(d, J =8.4 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.55(s, 2H)。Ｃ１６Ｈ１４Ｂｒ２ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４６.９、実測値４４６.９。
【０１１６】
【化１６】
中間体２０. [３−クロロ−４−(３,５−ジブロモ−ベンジルスルファニル)−フェニル]−酢酸メチルエステル。
【０１１７】
中間体１８の合成に使用したのと類似の方法を、２０について使用する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.54(s, 1H), 7.35(m, 3H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.57(s, 2H)。Ｃ１６Ｈ１４Ｂｒ２ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４６２.９、実測値４６２.８。
【０１１８】
【化１７】
実施例Ａ１. [４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸。
【０１１９】
段階Ａ：[４−(３,５−ジブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル１３(０.０３７５ｇ、０.０８８mmol)をジオキサン(１mL)に溶解する。４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(０.０５１４ｇ、０.２７mmol)、続いて水(０.０１mL)、エタノール(０.０１mL)、炭酸カリウム(０.０５５７ｇ、０.４mmol)、およびテトラキス−(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０.１１７ｇ、０.０１mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で１０分)。得られたオレンジ色懸濁液を濾過し、固体をさらなるジオキサンで洗浄し、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、[４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステルを油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.77-7.64(m, 8H), 7.52(s, 2H), 7.34(s, 1H), 6.88(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.68(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.95(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -62.4。
【０１２０】
段階Ｂ：上記段階からの粗[４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステルをジオキサン(２mL)に溶解する。固体水酸化リチウム一水和物(１８mg、０.４４mmol、過剰)、続いて水(０.２mL)を添加する。１時間後、混合物を濃縮して乾燥させる。逆相ＨＰＬＣによる精製により、[４−(３,５−ビス(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンジルオキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸Ａ１を固体として得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.67(m, 9H), 7.61(s, 2H), 6.82(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.64(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.58(s, 2H), 2.22(s, 3H)。１9F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -62.4。ＭＳは得られなかった。
【０１２１】
【化１８】
実施例Ａ２. [４−(４−メトキシ−４"−トリフルオロメトキシ−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸。
【０１２２】
５−ブロモ−３−(４−エトキシ−３−メチル−フェノキシメチル)−４'−メトキシ−ビフェニル１５(５０mg、０.１１mmol)および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(３０mg、０.１５mmol、１.３当量)をジオキサン(０.５mL)に溶解する。炭酸カリウム(３８mg、０.２７mmol)、水(０.０５mL)およびエタノール(０.０５mL)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(１５.６mg、０.１３mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で１０分)。冷却、０.２５mLの水性１Ｎ 水酸化リチウム溶液の添加、および３時間、室温での撹拌、続いて逆相での精製により、[４−(４−メトキシ−４"−トリフルオロメトキシ−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸Ａ２を得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.50(m, 3H), 7.42(m, 4H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.16(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -57.8。Ｃ３０Ｈ２６Ｆ３Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３９.１７、実測値５３９.０。
【０１２３】
【化１９】
実施例Ａ３. [２−メチル−４−(４"−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−フェノキシ]−酢酸。
【０１２４】
４−(５−ブロモ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル１７(２５mg、０.０５mmol)および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(１５mg、０.０７mmol)をジオキサン(０.５mL)に溶解する。炭酸カリウム(１５mg、０.１１mmol)、水(０.０５mL)およびエタノール(０.０５mL)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(１０mg、０.００９mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で１０分)。冷却、０.２５mLの水性１Ｎ 水酸化リチウム溶液の添加、および３時間、室温での撹拌、続いて逆相での精製により、[２−メチル−４−(４"−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチル−[１,１'；３',１"]テルフェニル−５'−イルメトキシ)−フェノキシ]−酢酸Ａ３を得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.61(m, 5H), 7.52(m, 4H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.51(s, 2H), 2.16(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -57.8(s, 3F), -62.4(s, 3F)。Ｃ３０Ｈ２２Ｆ６ＮａＯ５(Ｍ＋Ｎａ＋)のＭＳ計算値５９９.１、実測値５９８.８。
【０１２５】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定する通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【０１２６】
【化２０】
実施例Ｂ１. ｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【０１２７】
段階Ａ：４,６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジン２１(１.０３ｇ、８.１mmol)を２.５mL オキシ塩化リン(２７.３mmol)に溶解する。混合物を９５℃で１８時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、濾過する。それを次いで水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで濃縮して４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジン２２を白色粉末として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.45(s, 1H), 2.77(s, 3H)。Ｃ５Ｈ５Ｃｌ２Ｎ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１６２.９９、実測値１６３.２。
【０１２８】
段階Ｂ：４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジン２２(０.１０ｇ、０.６mmol)をジオキサン(１mL)に溶解する。４−メトキシ−フェニルボロン酸(０.３２ｇ、２.１mmol)、続いて水(０.０１mL)、エタノール(０.０１mL)、炭酸カリウム(０.４０ｇ、２.９mmol)、およびテトラキストリフェニル−ホスフィノ)パラジウム(０.１３ｇ、０.１１mmol)を添加する。混合物を窒素下で撹拌し、マイクロ波に付す(１７０℃で５分)。得られたオレンジ色懸濁液を濾過し、固体をさらにジオキサンで洗浄し、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(５％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−ピリミジン２３を油状物として得る. 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82(s, 6H), 2.77(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０６.１５、実測値３０６.９。
【０１２９】
段階Ｃ：４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−ピリミジン２３(０.２１ｇ、０.７mmol)を４mL 四塩化炭素に溶解する。Ｎ−ブロモ−スクシンイミド(０.１０ｇ、０.５６mmol)を添加し、混合物を７５℃で撹拌しながら加熱する。固体２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)(０.０１ｇ、０.０６mmol)を添加し、混合物を７５℃で２４時間撹拌する。冷却、ジクロロメタンでの希釈、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および塩水での洗浄、続いて固体Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および濃縮により、２−ブロモメチル−４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン２４を油状物として得る。それを次段階にさらに精製することなく使用する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82(s, 2H)。
【０１３０】
段階Ｄ：(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル４(０.１３ｇ、０.６６mmol)を乾燥アセトニトリル(３mL)に溶解する。炭酸セシウム(０.４０ｇ、１.２mmol)、続いて上記段階Ｃからの３２−ブロモメチル−４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン２４を添加する。混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、固体をさらにアセトニトリルで洗浄し、得られた透明溶液を濃縮して、粗｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル２５を油状物として得る。Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５００.１９、実測値５００.１。
【０１３１】
段階Ｅ：上記段階Ｄからの｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル２５(０.１４ｇ、０.２８mmol)をジオキサン(２mL)に溶解する。固体水酸化リチウム一水和物(８０mg、２.０mmol)、続いて水(０.２mL)を添加する。室温で５時間撹拌後、混合物を濃縮して乾燥させる。逆相ＨＰＬＣでの精製により、｛４−[４,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸Ｂ１を固体として得る。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４８７.１８、実測値４８７.２。
【０１３２】
実施例Ｂ２. ｛４−[２,６−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−４−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化２１】
【０１３３】
実施例Ｂ２の製造のために、２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを中間体２２に代わりに最初の出発物質として使用して、実施例Ｂ１と類似の方法を使用する。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.60(s, 2H), 3.89(s, 6H), 2.26(s, 3H)。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４８７.１８、実測値４８７.２。
【０１３４】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表２に同定する通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【表１４】
【０１３５】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを、使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含む、キメラタンパク質のための発現ベクターを、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にある場所であるレポータープラスミドと共に一過性にトランスフェクションを介して挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターの暴露後、ＰＰＡＲ転写活性は変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されたならば、ＰＰＡＲ依存性転写活性は増加し、ルシフェラーゼレベルが増加する。
【０１３６】
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞(８×１０６)を、１７５cm２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Fungizome、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ(３０ml)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３ml)を使用して分離させる。トリプシンを、アッセイ培地(ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清(５％))の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０,０００細胞／mlに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤ発現プラスミド(１μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(１μg)、Fugene(３：１比；６μL)および無血清培地(２００μL)のトランスフェクション混合物を調製し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０.１６Ｍ細胞／mLとし、そして細胞(５０μl／ウェル)を次いで３８４白色、固体底、ＴＣ−処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。希釈の１２点連続シリーズ(３倍連続希釈)を、各試験化合物についてＤＭＳＯ中、１０μMの化合物濃度で出発して調製する。試験化合物(５００nl)を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１３７】
生の蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより標準化する。標準化データを分析し、用量−応答曲線を、Prizmグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が、最大と最低の中間の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(または効果％)を、参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答の比較により計算する。
【０１３８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載の通りのインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδについて１μM未満、より好ましくは５００nm未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、ＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδに対して少なくとも１００倍選択的である。
【０１３９】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｍは０、１、２および３から選択される整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は−ＸＯＸ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−であり；ここでＸは独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここでＬ１の任意のアルキレンは所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここでＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；そしてＲ１０はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１２、−ＸＮＲ１１Ｒ１１、−ＸＮＲ１１ＸＲ１２および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ９は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１から選択され；ここでＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｍが０ないし３から選択される整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１が−ＸＯＸ−および−ＸＳＸ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そしてＲ１０がＣ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１１および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２がＣ６−１０アリールであり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ９が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１であり；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−および−ＳＣＨ２−から選択され；
Ｒ６およびＲ７は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化３】
〔式中、
Ｒ６は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そして
Ｒ１３はメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
動物におけるＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６】
疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、減少した筋肉量および／または筋肉強度、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
動物におけるＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
１)請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
ｂ)ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ)テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ剤、とりわけ医薬組成物。
【請求項１１】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項９記載の医薬組成物または請求項１０記載の組合せ剤。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、請求項９記載の医薬組成物または請求項１０記載の組合せ剤。
【請求項１３】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、請求項９記載の医薬組成物または請求項１０記載の組合せ剤の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｍは０、１、２および３から選択される整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は−ＸＯＸ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−であり；ここでＸは独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここでＬ１の任意のアルキレンは所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここでＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；そしてＲ１０はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１２、−ＸＮＲ１１Ｒ１１、−ＸＮＲ１１ＸＲ１２および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ９は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１から選択され；ここでＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｍが０ないし３から選択される整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１が−ＸＯＸ−および−ＸＳＸ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そしてＲ１０がＣ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１１および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２がＣ６−１０アリールであり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ９が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１であり；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−および−ＳＣＨ２−から選択され；
Ｒ６およびＲ７は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化３】
〔式中、
Ｒ６は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そして
Ｒ１３はメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
動物におけるＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６】
疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、減少した筋肉量および／または筋肉強度、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
動物におけるＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
１)請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
ｂ)ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ)テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ剤、とりわけ医薬組成物。
【請求項１１】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項９記載の医薬組成物または請求項１０記載の組合せ剤。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、請求項９記載の医薬組成物または請求項１０記載の組合せ剤。
【請求項１３】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、請求項９記載の医薬組成物または請求項１０記載の組合せ剤の使用。
【公表番号】特表２００７−５３７２８９（Ｐ２００７−５３７２８９Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３３９１（Ｐ２００７−５１３３９１）
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６７４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５０６
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６７４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５０６
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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