炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
開示されているのは、炎症性疾患および線維性疾患を治療するための化合物および方法であり、活性化合物によりストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）を調整する方法を含み、活性化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために低効力を示し；接触させることは、化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対して低いパーセンテージの阻害濃度であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる。開示されているのはまた、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整するために有用である、ピルフェニドンの誘導体および類似体である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化９０】
式中、Ｍは、ＮまたはＣＲ１であり；Ａは、ＮまたはＣＲ２であり、；Ｌは、ＮまたはＣＲ３であり、;Ｂは、ＮまたはＣＲ４であり；Ｅは、ＮまたはＣＸ４であり；Ｇは、ＮまたはＣＸ３であり；Ｊは、ＮまたはＣＸ２であり；Ｋは、ＮまたはＣＸ１であり；ＢがＣＲ４の場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ１は共に、任意に置換された５員窒素含有複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５は、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、Ｘ２およびＸ３は共に、ｎが１または２である−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−を含む５もしくは６員環を形成するが、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの全てが、Ｎでない場合、（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの少なくとも１つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、という条件がつき、
あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物である、化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化９１】
【請求項３】
Ｘ４およびＸ５は、それぞれ水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの１つは、水素ではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのうちの少なくとも１つは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＥおよびＪは、それぞれＮである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の構造を有し、
【化９２】
式中、Ｘ８は、水素またはアルキルであり、Ｘ６およびＸ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ６およびＸ７は共に、任意に置換された５または６員複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ７は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、水素、４−ピリジル、シクロプロパニル、４−フルオロフェニル、２−フラニル、シアノ、Ｈ２ＮＳＯ２、（ＣＨ３）２ＮＳＯ２、４−スルホンアミド−フェニル、フルオロ、４−（３，５−ジメチル）−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、４−（１−メチル）−ピラゾリル、５−ピリミジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−イミダゾリル、および、チアゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
表１に列挙された群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、約２００μＭ〜約８００μＭの範囲内にあるＩＣ５０を示す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、生体内での体液中のＴＮＦα分泌の阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＥＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
【請求項１９】
ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法であり、
請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物をｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）と接触させること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、前記ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し、
前記接触させることは、前記化合物による前記ｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ３０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、方法。
【請求項２０】
前記ｐ３８ＭＡＰＫは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、および、ｐ３８δからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記接触させることは、前記化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ２０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記接触させることは、前記化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ１０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＳＡＰＫ調整濃度は、少なくとも全血中のＴＮＦα放出を１５％変更するために効果的である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＣ５０は、約１μＭ〜約２００μＭの範囲内にある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、表１に列挙された群から選択される構造を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
調整を必要としている対象においてストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法であり、
前記対象に、治療的有効量の請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与すること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し、
前記治療的有効量は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害に対してＩＣ３０未満の前記化合物の血中濃度または血清中濃度を生じる、方法。
【請求項２７】
前記対象は、炎症状態を患っている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記炎症状態は、線維症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性肺線維症、リウマチ様関節炎；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群；筋筋膜性疼痛症候群；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促迫症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴス病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵線維症；慢性活動性肝炎；肝線維症；腎疾患；腎線維症、過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳性マラリア；発作傷害；虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛；慢性疼痛；アレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨吸収疾病；ガン；多発性硬化症、ループス；線維筋痛症；エイズ；帯状疱疹、単純ヘルペス；インフルエンザウイルス；重症急性呼吸器症候群；サイトメガロウイルス；糖尿病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は、表１に列挙された群から選択される化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象は、哺乳動物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象は、ヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物を、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、および１週間に１回からなる群から選択されるスケジュールで前記対象に投与すること、を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化９０】
式中、Ｍは、ＮまたはＣＲ１であり；Ａは、ＮまたはＣＲ２であり、；Ｌは、ＮまたはＣＲ３であり、;Ｂは、ＮまたはＣＲ４であり；Ｅは、ＮまたはＣＸ４であり；Ｇは、ＮまたはＣＸ３であり；Ｊは、ＮまたはＣＸ２であり；Ｋは、ＮまたはＣＸ１であり；ＢがＣＲ４の場合に各断続線が二重結合であることを除き、断続線は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、スルホンアミド、ハロ、アリール、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、スルホンアミド、および、シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ１は共に、任意に置換された５員窒素含有複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、アリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルケニレンアリール、および、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５は、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルデヒド、アルキルカルボニル、アミド、ハロアルキルカルボニル、スルホニル、および、スルホンアミドからなる群から独立して選択されるか、または、Ｘ２およびＸ３は共に、ｎが１または２である−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−を含む５もしくは６員環を形成するが、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの全てが、Ｎでない場合、（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの少なくとも１つは、水素、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択されないか、または、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの少なくとも１つは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシ、および、アルコキシアルキルからなる群から選択されない、という条件がつき、
あるいは、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物である、化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化９１】
【請求項３】
Ｘ４およびＸ５は、それぞれ水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および、Ｘ５のうちの１つは、水素ではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのうちの少なくとも１つは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＥおよびＪは、それぞれＮである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の構造を有し、
【化９２】
式中、Ｘ８は、水素またはアルキルであり、Ｘ６およびＸ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレニルアリール、アルキレニルヘテロアリール、アルキレニルヘテロシクロアルキル、アルキレニルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ６およびＸ７は共に、任意に置換された５または６員複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ７は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、水素、４−ピリジル、シクロプロパニル、４−フルオロフェニル、２−フラニル、シアノ、Ｈ２ＮＳＯ２、（ＣＨ３）２ＮＳＯ２、４−スルホンアミド−フェニル、フルオロ、４−（３，５−ジメチル）−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル、４−（１−メチル）−ピラゾリル、５−ピリミジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−イミダゾリル、および、チアゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、アミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
表１に列挙された群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、約２００μＭ〜約８００μＭの範囲内にあるＩＣ５０を示す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、生体内での体液中のＴＮＦα分泌の阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＥＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
【請求項１９】
ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法であり、
請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物をｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）と接触させること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、前記ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し、
前記接触させることは、前記化合物による前記ｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ３０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、方法。
【請求項２０】
前記ｐ３８ＭＡＰＫは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、および、ｐ３８δからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記接触させることは、前記化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ２０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記接触させることは、前記化合物によるｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対するＩＣ１０未満であるＳＡＰＫ調整濃度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＳＡＰＫ調整濃度は、少なくとも全血中のＴＮＦα放出を１５％変更するために効果的である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＣ５０は、約１μＭ〜約２００μＭの範囲内にある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、表１に列挙された群から選択される構造を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
調整を必要としている対象においてストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）系を調整する方法であり、
前記対象に、治療的有効量の請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与すること、
を含む、方法であって、
前記化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害のために約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲内のＩＣ５０を示し、
前記治療的有効量は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害に対してＩＣ３０未満の前記化合物の血中濃度または血清中濃度を生じる、方法。
【請求項２７】
前記対象は、炎症状態を患っている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記炎症状態は、線維症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性肺線維症、リウマチ様関節炎；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群；筋筋膜性疼痛症候群；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促迫症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴス病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵線維症；慢性活動性肝炎；肝線維症；腎疾患；腎線維症、過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳性マラリア；発作傷害；虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛；慢性疼痛；アレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態、破裂性、または、脱出性、椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨吸収疾病；ガン；多発性硬化症、ループス；線維筋痛症；エイズ；帯状疱疹、単純ヘルペス；インフルエンザウイルス；重症急性呼吸器症候群；サイトメガロウイルス；糖尿病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は、表１に列挙された群から選択される化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象は、哺乳動物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象は、ヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物を、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、および１週間に１回からなる群から選択されるスケジュールで前記対象に投与すること、を含む、請求項２６に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５２２０５６（Ｐ２０１１−５２２０５６Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２６１６（Ｐ２０１１−５１２６１６）
【出願日】平成２１年６月３日（２００９．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４６１３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９１８８
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月３日（２００９．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４６１３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９１８８
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
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