病気治療用のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのカルボニル化合物
本明細書で開示するのは、化学構造式I、IIまたはIIIのカルボニル化合物と、ここで説明されているその他である。
本発明の化合物を使用した、癌、神経障害、ポリグルタミンリピート障害、地中海貧血、サラセミア、炎症状態、自己免疫疾患及び心臓血管疾患のような疾病の治療方法を開示する。さらに、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性を調節する方法も開示する。
本発明の化合物を使用した、癌、神経障害、ポリグルタミンリピート障害、地中海貧血、サラセミア、炎症状態、自己免疫疾患及び心臓血管疾患のような疾病の治療方法を開示する。さらに、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性を調節する方法も開示する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は 2003年6月10日出願の米国仮出願番号60/477,721によって優先権が主張されている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC)としてのカルボニル化合物に対するものである。これらの化合物は、主に以下の病状の治療に有用である。特定の癌(結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、頸癌、子宮癌、腎臓癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（慢性リンパ球性白血病）及びリンパ腫)を含む造血器悪性腫瘍やポリグルタミンリピート障害（ハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、地中海貧血及びサラセミア(鎌状赤血球病(SCD)、炎症状態(関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬など)及び自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)など)を含む神経障害、心肥大及び心不全である。
【０００３】
発明の背景
ヒストンタンパク質は、定期的にクロマチンの反復構造を行うヌクレオソーム内にDNAを組織する。ヒストンのアセチル化状態は、クロマチン構造を変化し、順次、遺伝子発現に関与する。２種類の酵素がヒストンのアセチル化に作用する。ヒストンアセチル化酵素(HATs)及びヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)である。これまで多くのHDAC阻害剤の特性が示されてきたが、今だ癌治療に有用な候補は特定されない。したがって効果的な抗腫瘍の働きをするHDAC阻害剤を発見することが当業界で求められている。
【０００４】
発明の概要
本明細書ではカルボニル化合物に関する化学式I、IIまたはIIIと関連する化学式IV、 V、VI、VIIまたはVIII、ならびにその医薬的に許容できる塩、アミド、エステル及びプロドラッグ開示する。
【０００５】
【化１】
【０００６】
また、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害できる構造式I, II, III, IV, V, VI, VII またはVIIIを持つ化合物を含む医薬組成物を開示する。
また、本発明の化合物を用いてヒトを含む哺乳動物の疾病、例えば癌などを治療する方法を開示する。更にヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性を調節する方法も開示する。
【０００７】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の一面は以下の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中：
a)R1からR5は以下のものからなる群から独立に選択される。
i)水素
ii)低級アルキル
iii)低級アルキレン
iv)ハロゲンまたは過ハロアルキル
v)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
vi)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
vii)化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
viii)シアノ；
ix)ニトロ；
x)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１０】
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
xi)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００１１】
【化３】
【００１２】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール及び過フルオロアルキルからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアルキルからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、低級アルキル、低級アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００１３】
【化４】
【００１４】
iは0、1、2、3または4である；
xiii)以下の式のS-スルフォンアミド
【００１５】
【化５】
【００１６】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、R1、R2、R3、R4またはR5のいずれかひとつと共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００１７】
【化６】
【００１８】
ここで、iは0、1、2、3または4である。
あるいは、R1及びR2はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR2及びR3はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR3及びR4はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR4及びR5はそれらが結合する２つの環炭素と共に、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または６員の芳香族もしくは複素環式芳香族、または５もしくは６員の複素芳香族環を形成し、その各々は１以上の置換基、Wによって置換されていてもよい；
ここで、Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
i)水素；
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)置換されていてもよいアリール；
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル；
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである。
vi)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
vii)シアノ；
viii)ニトロ；
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１９】
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である；
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００２０】
【化７】
【００２１】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される；
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００２２】
【化８】
【００２３】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
b)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【００２４】
【化９】
【００２５】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【００２６】
【化１０】
【００２７】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式Iがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
d)Qは結合、酸素、硫黄、-(CH2)m-、-(CH2)m NH-、-(CH2)m (CO)-、-(CH2)m NH(CO)-及び-(CH2)m C(O)NH-からなる群から選択される；ここで、mは0〜7であり、もしもQが左右対称でないならば、Qはどちらの方向にも付加され得る；また、
e)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択される；ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される］
用語“医薬的に許容できる塩”は、これを投与する生物に重大な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性と特徴を阻害しない化合物の製剤を指す。薬剤塩は、本発明の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸とを反応させることによって得ることが可能である。薬剤塩はまた、本発明の化合物とアンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基、N-メチルグルカミン、トリス(ヒドロキシメチル) メチルアミン、及びアルギニン、リジンなどのアミノを含んだ塩などの塩を形成する塩基とを反応させることによっても得ることが可能である。
【００２８】
用語“生理学的に許容できる”及び“生理学的に適合”は、本発明で開示する分子態様の賦形剤、製品、または加水分解物を指す。一例として、保護されたチオールプロドラック態様は保護されたチオールの加水分解において酸を放出する。生理学的に許容できる賦形剤及び酸は、化合物の生物活性または特性を阻害しないものであり、非中毒性である。“生理学的に許容できる”及び“生理学的に適合”は、同義の用語となりうる。
【００２９】
用語“エステル”は化学式-(R)n-COOR’を持った化学成分を指す。ここでR及びR’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合）から成る群から各々独立に選択される。またここでnは、０または１である。
【００３０】
“アミド”は化学式-(R)n-C(O)NHR’または-(R)n-NHC(O)R’を持った化学成分である。ここでR及びR’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合）から成る群から各々独立に選択される。またここで、nは０または１である。アミドはアミノ酸または本発明の分子に付加されたペプチド分子であることができ、プロドラッグを形成する。
【００３１】
本発明の化合物のいかなるアミン基、ヒドロキシ基、カルボキシル基側鎖もエステル化あるいはアミド化可能である。本結果を達成するのに用いられる手順及び特定の基は当業者に公知であり、“Protective Groups in Organic Synthesis” 第３版(Greene,Wuts著、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999出版)（その全てを本明細書中に援用する）などの文献で容易に見つけることが出来る。
【００３２】
用語“低級過フルオロアルコキシ”は基-O-(CX2)nCX3を指し、ここでXはいかなるハロゲンでもよく、好ましくはFまたはC1であり、nは0〜5である。
”プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換される薬剤を表わす。ある状況ではプロドラッグは親薬物より投与しやすいので、しばしば有用である。たとえば、それらは経口投与により生物学的に利用可能であるのに対し、親化合物はそうでない場合がある。プロドラッグは医薬組成物中で親薬物より改善された溶解度をもつ場合がある。限定ではないが、プロドラッグの一例は、細胞膜透過（溶解性が移動にとっては不都合である）を容易にするためにエステルとして投与されるが、次いで細胞内側（水溶性が有益である）に入ると代謝加水分解されて有効物質カルボン酸になる本発明化合物（”プロドラッグ”）である。プロドラッグの他の例は、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり、この場合はペプチドが代謝されて活性部分が現われる。プロドラックに関するさらに別の例は保護されたチオール化合物である。加水分解性保護基をもつチオール類は、保護されたSH基を使用前または使用と同時にはずすことが可能である。
【００３３】
【化１１】
【００３４】
用語“チオール保護基”は、保護されたSH基を使用前または使用と同時にはずすことが可能な加水分解性保護基をもつチオール類を指す。好ましいチオール保護基は、活性チオール成分とともに医薬的に許容できる酸を放出するチオールエステルを含むが、これに限らない。このような医薬的に許容できる酸は一般に非中毒性であり、活性チオール成分の生物活性を阻害しない。医薬的に許容できる酸の例を以下に示すが、これに限らない。
【００３５】
N,N-ジエチルグリシン
4-エチルピペラジノ酢酸
2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル
N,N-ジメチルグリシン
(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸
酢酸
マレイン酸
フマル酸
安息香酸
酒石酸
天然アミノ酸(グルタミン酸、アスパラギン酸、プラリンのような環状アミノ酸など)
D-アミノ酸
酪酸
パルミチン酸、ステアリン酸、オレアートのような脂肪酸
ピペコリン酸
ホスホン酸
燐酸
ピバリン酸(トリメチル酢酸)
コハク酸
ケイ皮酸
アントラニル酸
サリチル酸
乳酸及び
ピルビン酸
【００３６】
用語”芳香族”は、共役パイ電子系を含む少なくとも１つの環をもつ芳香族基を表わし、炭素環式アリール（たとえばフェニル）および複素環式アリール（または”ヘテロアリール”もしくは”ヘテロ芳香族”）基（たとえばピリジン）の両方を含む。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）基が含まれる。用語”炭素環式”は、１以上の共有結合閉環構造を含む化合物を表わし、環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子であることを表わす。したがってこの用語は、環の主鎖が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含む複素環式環から炭素環式環を区別する。用語“複素芳香族化合物環”または“ヘテロアリール”は、１つ以上の複素環式環を含む芳香族基を指す。
【００３７】
炭素環式あるいは複素環式環は脂肪族でありうる。この場合、環が完全に飽和されているか、または不飽和があれば、環でのパイ電子の接合は芳香族性をもたらさない。用語“ヘテロシクリル”は従って、複素環式脂肪族環または複素環式芳香族環(即ちヘテロアリール)を指す。同様に、用語“炭素環式”は、炭素環式脂肪族環または炭素環指揮芳香族環(即ちアリール)を指す。
【００３８】
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、脂肪族炭化水素基を表わす。アルキル部分は”飽和アルキル”基であってもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を含まないことを意味する。アルキル部分は”不飽和アルキル”であってもよく、これは少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する。”アルケン”部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む基を表わす。”アルキン”部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む基を表わす。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれも、分枝鎖、直鎖または環式であってよい。
【００３９】
”アルキル”部分は、１〜２０個の炭素原子をもつことができる（本明細書中に現われる場合は常に、”１〜２０”などの数値範囲は示された範囲の整数を表わす。たとえば”１〜２０個の炭素原子”は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最高２０個（これを含む）の炭素原子からなることを意味するが、この定義は数値範囲を表示しない用語”アルキル”の出現をも含む）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子をもつ中級アルキルであってもよい。アルキル基は、１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルであってもよい。本発明化合物のアルキル基を”Ｃ１−Ｃ５アルキル”またはこれに類する表示で表わすこともできる。例示にすぎないが、”Ｃ１−Ｃ４アルキル”はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわちアルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される。
【００４０】
アルキル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されているときは、置換基は以下から個々独立に選択される１以上である：シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、及びモノ−及びジ−置換アミノ酸を含むアミノ酸及びその保護された誘導体。一般的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。”置換されていてもよい”との記載は全て、置換基が上述の置換の１つで置換されうることをいう。
【００４１】
それ自体及び数値の指定なしで現れる置換基“R”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール（環炭素を介して結合）及び置換されていてもよいヘテロ脂環（環炭素を介して結合）から成る群から選択される置換基を指す。
【００４２】
“O-カルボキシ”基はRC(=O)O-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“C-カルボキシ”基は-C(=O)OR 基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“アシル”基は-C(=O)R基を指す。
“アセチル”基は-C(=O)CH3基を指す。
“トリハロメタンスルホニル”基はX3CS(=O)2-基を指す。ここでXはハロゲンである。
“シアノ”基は-CN基を指す。
“イソシアナト”基は-NCO基を指す。
“チオシアナト”基は-CNS基を指す。
“イソチオシアナト”基は-NCS基を指す。
“スルフィニル”基は、-S(=O)-R基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“S-スルフォンアミド”基は、-S(=O)2NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-スルフォンアミド”基は、RS(=O)2NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“トリハロメタンスルホンアミド”基は、X3CS(=O)2NR-基を示す。Rはこの中で既に定義済である。
“O-カルバミル”基は、-OC(=O)-NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-カルバミル”基は、ROC(=O)NH- 基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“O-チオカルバミル”基は、-OC(=S)-NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-チオカルバミル”基は、ROC(=S)NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“C-アミド”基は、-C(=O)-NR2基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-アミド”基は、RC(=O)NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
【００４３】
用語“部分的ハロゲン化アルキル”は、水素とハロゲン置換基の両方を有するアルキル基を指す。
用語“過ハロアルキル”は、水素原子の全てがハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を指す。
【００４４】
2つの置換基が、それらが結合する２つの環炭素と共に環を形成するとは、以下の構造を意味する：
【００４５】
【化１２】
【００４６】
そのような構造の代表は例えば以下のものである：
【００４７】
【化１３】
【００４８】
上の例では、R1とR2はそれらが結合する２つの環炭素と共に６員の芳香族環を形成する。
別途指示しない限り、置換基が”置換されていてもよい”とみなされる場合、それは置換基が個々に独立して下記のものから選択される１個以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する：シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）、ならびにその保護された誘導体。上記置換基の保護された誘導体を形成しうる保護基は当業者に既知であり、前記のGreen and Wutsなどの参考文献中にみられる。
【００４９】
ある態様では、本発明はR1〜R5が水素である化学式Iの化合物に関する。
他のいくつかの態様で、R2はアルコキシである。アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシから成る基から選択され得る。いくつかの態様では、R3がアルコキシである。
【００５０】
ある態様で、R3はハロゲンである。“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から成る群から選択される置換基を指す。従って、いくつかの態様ではハロゲンは塩素であるが、他のいくつかの態様ではハロゲンは臭素である。また他の態様ではR3は過ハロアルキルである。過ハロアルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択される。
【００５１】
いくつかの態様で、R3はヘテロシクリルである。ヘテロシクリルはフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン, トリアジン、
【００５２】
【化１４】
【００５３】
であり、Rはここで既に定義済である。いくつかの態様で、ヘテロシクリルはピロリジンであるが、他の態様ではヘテロシクリルはモルホリンである。
ある態様で、R3は-NH(CO)Rであり、Rはこの中で既に定義済である。いくつかの態様で、Rは水素及び低級アルキルから選択され、ここでアルキルはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルから成る群から選択される。
【００５４】
いくつかの態様では、R2とR3はそれらが結合する２つの環炭素と共に６員のヘテロシクリル環を形成する。これらの態様では、６員のヘテロシクリル環は以下の構造を有する。
【００５５】
【化１５】
【００５６】
従っていくつかの態様では、化学式Iの化合物は以下の構造を持つことになる。
【００５７】
【化１６】
【００５８】
いくつかの態様では、R3またはR4は置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドである。
いくつかの態様で、R3またはR4は以下の構造を有する。
【００５９】
【化１７】
【００６０】
ここでR18は置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択される。
いくつかの態様で、R18は、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで１以上置換されているフェニルである。
【００６１】
いくつかの態様で、R6及びR7は水素である。
ある態様でR8はシアノであり、他のいくつかの態様ではR8は以下の構造である。
【００６２】
【化１８】
【００６３】
いくつかの態様で、Xは窒素、Yは酸素、Z1及びZ2はH2である。しかしながら他のいくつかの態様では、Xは窒素、YはNH、Z1は酸素そしてZ2はH2である。また他の態様では、Xは窒素、YはNH、Z1及びZ2は酸素である。また他の態様ではXは窒素、Yは硫黄、Z1は(H)(OH)でZ2はH2である。
【００６４】
Z1及びZ2がH2の場合、Z1またはZ2が結合する環炭素はメチレン(-CH2-)基を形成することを意味する。Z1及びZ2が酸素の場合、Z1またはZ2が結合する環炭素はカルボニル(-C(O)-)基を形成することを意味する。Z1またはZ2が(H)(OH)の場合、Z1またはZ2が結合する環炭素はヒドロキシメチレン(-CH(OH)-)基を形成することを意味する。
【００６５】
他のある態様において、R8は以下の構造である。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
これらのいくつかの態様では、R13及びR14は水素であるが、他の態様ではR13は低級アルキル及びR14は水素である。ここではアルキルはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルから成る群から選択される。
【００６８】
ある態様では、本発明はTが硫黄である化学式Iの化合物に関する。他の態様ではTは酸素であり、また他の態様ではTは-NRである。
またある面で、本発明は化学式IIまたはIIIの化合物：
【００６９】
【化２０】
【００７０】
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、またはこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
［式中：
a)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択され、ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される；
b)R15及びR16は以下のものからなる群から各々独立に選択される
i)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
ii)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
I)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００７１】
【化２１】
【００７２】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、C1-5アルキル、C1-5アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００７３】
【化２２】
【００７４】
iは0、1、2、3または4である；
J)以下の式のS-スルフォンアミド
【００７５】
【化２３】
【００７６】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、S-スルフォンアミドのSか結合する環の部分と共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００７７】
【化２４】
【００７８】
式中、
Wは以下のものからなる群から独立に選択される
A)水素；
B) )置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
C)置換されていてもよいアリール；
D)置換されていてもよいヘテロシクリル；
E) 化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、アリール、低級過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、n13は0、1、2または3である；そして
iは0、1、2、3または4である；
iii) 化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
iv)シアノ；
v)ニトロ；
vi)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７９】
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
vii)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【００８０】
【化２５】
【００８１】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【００８２】
【化２６】
【００８３】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
d)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
ある態様では、R15及びR16は置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のヘテロアリール環から成る群から各々独立に選択される。
【００８４】
いくつかの態様では、R16は水素、低級アルキル及びアリールから成る基から選択されている。
ある態様では、本発明はTが硫黄である化学式IIまたはIIIの化合物に関する。他の態様ではTは酸素であるが、また他の態様ではTは-NRである。
【００８５】
またある面では、本発明は表１に示す化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグから成る群から選択される化合物に関する。
【００８６】
【化２７】
【００８７】
【化２８】
【００８８】
【化２９】
【００８９】
【化３０】
【００９０】
【化３１】
【００９１】
ある面では、本発明は表１記載の化合物を含む、本明細書中で定義される化学式I、IIまたはIIIの化合物に対するものであり、ここで化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る。
【００９２】
別の面では、本発明は一つ以上のチオールを保護された形で含み、使用前または使用と同時にSH基を供給するように放出することが可能な化合物である。チオール成分は大気中において不安定なものとして知られ、対応するジスルフィドに酸化される。保護されたチオール基は、他の望ましくない副反応が起こらない温和な条件のもとで遊離のチオール基に変換可能なものである。これに適したチオール保護基は、トリチル(Trt)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)エチル(Dde)、アセトアミドメチル(Acm)、t-ブチル(tBu)または同様なものを含んでいるが、これらに限らない。好ましいチオール保護基は低級アルカノイル、例えばアセチルを含む。遊離のチオール、ジスルフィド、及び保護されたチオールが本発明の範囲内であると理解されたい。
【００９３】
本発明のもう一つの態様は以下に示す化学式IVの化合物、
【００９４】
【化３２】
【００９５】
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、あるいはこのような化合物と意訳的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物である。
［式中、
a)[A]は
【００９６】
【化３３】
【００９７】
ここで、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
i)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
ii)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
iii)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
iv)シアノ：
v)ニトロ；
vi)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
vii)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
viii)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R'及びR"は水素及び低級アルキルからなる群から選択される；
R19はH、C1〜5アルキルであるか、またはR19は、R1と共に５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：そしてoは０であり、化学式IVの化合物は以下の構造をもち：
【００９８】
【化３４】
【００９９】
Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
A)水素；
B)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
C)置換されていてもよいアリール；
D)置換されていてもよいヘテロシクリル；
E)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである；また
ここでiは0、1、2、3、4である；
R20はH、C1〜5アルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
b)式中、各々のR1は以下のものからなる群から独立に選択される
i)水素；
ii)低級アルキル；
iii)低級アルキレン；
iv)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
v)アルコキシまたは過ハロアルコキシ；
c)式中、[C]は、以下の構造である：
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】
d)式中、R8は以下のものからなる群から選択される：
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
e)式中、R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
また別の面は、R19及びR20が各々個別にHまたはC1〜5アルキルであり、o及びpは0である化学構造式IVを持つ化合物である。
【０１０８】
また別の面は、R18が置換されていてもよいフェニルである化学構造式IVを持つ化合物である。
また別の面は、前述のR8がチオエステル加水分解の際に医薬的に許容できる酸を形成する、化学構造式IVを持つ化合物である。代表的な酸として、N,N-ジエチルグリシン、4-エチルピペラジノ酢酸、2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル、N,N-ジメチルグリシン、(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、D-アミノ、酪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、、オレアート、ピペコリン酸、ホスホン酸、燐酸、ピバリン酸(トリメチル酢酸)、コハク酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、サリチル酸、乳酸、ピルビン酸を含む。
【０１０９】
また別の面は、以下の構造をもつ化学構造式VまたはVI、VIIまたはVIIIの化合物である。
【０１１０】
【化３９】
【０１１１】
［式中、
a)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される；
b)R8はH、アシル及びヘテロシクリルからなる群から選択される；
c)R22はC1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ、C1〜5過ハロアルコキシ及びN-アルキルアミドからなる群から選択される；
d)n = 0, 1, 2, 3］
また別のある面は、以下の構造をもつ化学構造式の化合物である。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
ここで、本明細書中に記述された通り、R22はC1〜5過ハロアルキル、R8はチオール保護基である。
また別のある面は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒作用の活性を阻害することが出来る化合物、または該化合物を含む組成である。
【０１１４】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は癌でありうる。いくつかの態様で、用語“癌”は直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、腫瘍蔓延、腫瘍成長、腫瘍転移、口腔及び咽頭(口唇、舌、口、咽頭)、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓、胆道、膵臓、咽頭、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮内膜、精巣、膀胱、腎臓、泌尿器組織、眼、脳、中枢神経系、甲状腺と内分泌腺の癌のような疾病から選択され、それを指す。用語“癌”はまたホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病を含む造血器腫瘍(慢性リンパ性白血病)、及びリンパ性、顆粒球性、単核球性のリンパ腫を含むが、これに限定されない。
【０１１５】
本明細書で記載する化合物及び方法を用いて治療されうるその他のタイプの癌としては、腺癌、血管肉腫、星膠腫、聴神経腫、退形成性星細胞腫、基底細胞癌、神経膠腫、軟骨肉腫、絨毛膜癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚悪性黒色腫、嚢腺癌、血管内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器癌、多型性神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝腫、カポジ肉腫、肺大細胞癌、喉頭の癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、神経線維肉腫、稀突起膠細胞腫、骨肉腫、上皮性卵巣癌、乳頭癌、乳頭腺癌、副甲状腺癌、褐色細胞腫、松果体腫瘍、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、膜悪性黒色腫及びウイルムス腫がある。
【０１１６】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は反復神経疾患またはポリグルタミンリピート疾患である場合がある。いくつかの態様では、これに限らず、ポリグルタミンリピート疾患はハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA 1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)から選択される。
【０１１７】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は貧血、地中海貧血症(鎌形赤血球病(SCD)のような)であり、いくつかの態様では、地中海貧血症は鎌形赤血球病(SCD)であるが、これに限定されない。
【０１１８】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は炎症疾患である。いくつかの態様では、炎症疾患は慢性関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬から選択されるが、これに限定されない。
【０１１９】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は自己免疫疾患である場合がある。いくつかの態様では、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)から選択されるが、これに限定されない。
【０１２０】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は心臓血管疾患である場合がある。いくつかの態様では、心臓血管疾患は心肥大及び心不全から選択されるが、これに限定されない。
【０１２１】
用語“療法（therapy）”または“治療（treating）”はここでは(1)病気の進行具合を低下させる、癌の場合は腫瘍の大きさを小さくする。(2)病気の一層の進行をある程度阻害する、癌の場合は腫瘍転移または腫瘍の成長をある程度遅くするか、願わくば停止させることを意味する。また、(3)１つ以上の病気に関連した症候をある程度除去 (消えるのが望ましい)することを指すものとして用いられる。従ってここで用いられている用語“治療法上、有効な量”とは、療法を行う、または治療に作用するのに必要な化合物の量を指す。
【０１２２】
また本発明のある面では、本発明の化合物はまた抗腫瘍化合物または腫瘍の成長を阻害する化合物、すなわち腫瘍成長阻害化合物である。用語“抗腫瘍”及び“腫瘍成長阻害”は、用語“化合物”と用語“阻害”及び“縮小”を変更した場合、または用語“化合物”と“腫瘍”を変更した場合に対象の化合物の存在が少なくとも腫瘍の成長率を遅くすることで関連することを意味する。用語“抗腫瘍“、”腫瘍成長阻害“、”阻害“及び”縮小“が、目的の化合物の存在と腫瘍成長の一時的な休止の関連を指すのがより好ましい。用語“抗腫瘍“、”腫瘍成長阻害“、”阻害“及び”縮小“はまた、目的の化合物の存在と全体としての腫瘍の一時的な減少の関連を指す。
【０１２３】
用語“機能”はHDACの細胞の役割を指す。用語“触媒活性”は、本発明の文脈において、HDACが基質を脱アセチル化させる割合を定義している。触媒活性は例えば、基質が生成物に変換される量を時間の関数として決定することにより測定することが出来る。基質の脱アセチル化は、HDACの活性側に起こる。活性側は通常、基質がHDACに結合して脱アセチル化される空洞のことである。
【０１２４】
ここで用いられる用語“基質”は、HDACによって脱アセチル化される分子を指す。基質はペプチドが好ましく、タンパク質がより好ましい。いくつかの態様では、タンパク質はヒストンであるが、別の態様ではタンパク質はヒストンではない。
【０１２５】
用語“活性化する”とは、HDACの細胞機能を増加させることを指す。用語の“阻害する”はHDACの細胞機能を減少させることを指す。HDAC機能とは、天然の結合パートナーとの相互作用が好ましく、触媒活性が最も好ましい。
【０１２６】
用語“調節する”とは、HDACと天然の結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加させたり減少させることによって、HDACの機能を変更することを指す。モジュレータはそのような複合体がHDACと天然の結合パートナーの間で形成される確率を増加させる場合もあるが、HDACにさらされた化合物の濃縮によって、複合体がHDACと天然の結合パートナーの間で形成される確率を増加させるたり、減少させる場合もある。あるいは複合体がHDACと天然の結合パートナーの間で形成される確率を減少させる場合もある。モジュレータはHDACの触媒活性を活性化する場合もあるが、HDACにさらされた化合物の濃縮によってはHDACの触媒活性を活性化または阻害する場合もある。あるいはHDACの触媒活性を阻害する場合もある。
【０１２７】
用語“”複合体“は２つ以上の分子がお互いに結合した集合を指す。用語”天然の結合パートナー“は細胞内でHDACに結合するポリペプチドを指す。HDACと天然の結合パートナーとの相互作用における変化は、相互作用が形成する増加または減少した確率、または増加または減少したHDAC/天然の結合パートナー複合体の濃縮として明らかすることが出来る。
【０１２８】
ここで用いられている用語“接触”は、本発明の化合物を含む溶液と細胞を洗う液体媒体との混合を指す。化合物を含む溶液は、化合物または方法の細胞内への化合物の摂取を促進するジメチルスルホキシド(DMSO)のような別の成分を含む場合がある。本発明の化合物を含む溶液は、ピペットベースの装置やスポイトベースの装置などの投与器具を利用することによって細胞を洗う媒体に加えられる。
【０１２９】
用語“監視”は、方法の細胞に化合物を加えるという効果を観測することを指す。細胞表現型、細胞増殖、HDACの触媒作用の活性、基質タンパク質アセチル化レベル、遺伝子発現変化またはHDACと天然の結合パートナーとの相互作用における変化で効果を明らかにすることが出来る。
【０１３０】
用語“効果”は、細胞表現型または細胞増殖における変化の有無を説明している。また“効果”はまた、HDACの触媒活性における変化の有無を説明することが出来る。また“効果”は、HDAC天然の結合パートナーとの相互作用における変化の有無ついて説明することが出来る。
【０１３１】
用語“細胞表現型”は、細胞の外観、組織または細胞もしくは組織の機能を指す。細胞表現型の例としては、細胞の大きさ(減少か拡大)、細胞増殖(増加または減少した細胞の数)、細胞分化(細胞形状の変化の有無)、細胞生存、計画細胞死(細胞死)または新陳代謝の栄養物の利用(例えば、ブドウ糖摂取)である。細胞表現型における変化の有無は当業界で公知の技法で容易に測定される。
【０１３２】
A. 医薬組成物
本発明は、以下のものを含む医薬組成物にも関する：
a)本発明に記載する化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び
b) 医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤、またはその組合せ。
【０１３３】
用語”医薬組成物”は、本発明化合物と、他の化学成分、たとえば担体、希釈剤または賦形剤の混合物を表わす。医薬組成物は生物への本発明化合物の投与を容易にする。当技術分野には、静脈内、経口、エアゾル、非経口、眼、肺および局所投与を含めた多数の化合物投与方法があるが、これらに限定されない。医薬組成物は、化合物と無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などとの反応により得ることもできる。
【０１３４】
用語”担体”は、比較的無毒性の化合物または物質を表わす。そのような担体は、細胞または組織への化合物の取込みを容易にすることができる。たとえばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は生物の細胞または組織への多くの有機化合物の取込みを容易にするので、慣用される担体である。
【０１３５】
用語”希釈剤”は、送達前に当該化合物を希釈するために用いられる化合物を表わす。希釈剤はより安定な環境を提供できるので、化合物を安定化するためにも使用できる。緩衝液（ｐＨを制御する）に溶解した塩類は、当技術分野で希釈剤として用いられる。慣用される緩衝液のひとつは、リン酸緩衝化生理食塩水である。これは自然界で血液系中にみられる緩衝液である。緩衝塩類は低濃度で溶液のｐＨを制御できるので、緩衝化された希釈剤が化合物の生物活性を変更することはほとんどない。
【０１３６】
本明細書に記載する化合物は、そのまま投与するか、あるいは医薬組成物中において他の有効成分と混合した併用療法として、または適切な担体もしくは希釈剤と混合して、ヒト患者に投与できる。本発明化合物を配合および投与するための技術は、”Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版, Alfonso Gennaro編, 2000中にある。
【０１３７】
１）投与経路
適切な投与経路には、たとえば下記のものを含めることができる：経口、直腸、経粘膜、肺、眼または腸投与；非経口送達：筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、およびクモ膜下（髄腔内）、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内または眼内注入。
【０１３８】
あるいは、本発明化合物は全身投与方式ではなく、たとえば化合物をしばしばデポー配合物または持続放出配合物として臓器に直接注入することにより局所投与することができる。さらに、標的薬物送達システム、たとえば臓器特異的抗体でコーティングしたリポソーム中において薬物を投与することができる。これらのリポソームはその臓器を標的とし、選択的に取込まれるであろう。
【０１３９】
２）組成物／配合物
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、たとえば一般的な混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸製造法、研和法、乳化法、カプ細胞封入法、エントラップ法または圧縮法により調製できる。
【０１４０】
したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、常法により、有効化合物を医薬として使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤および助剤を含む１種類以上の生理的に許容できる担体を用いて配合できる。適切な配合物は、選択する投与経路に依存する。当技術分野において、たとえば前記のRemington's Pharmaceutical Sciences中で適切かつ理解されている周知の方法、担体および賦形剤をいずれも使用できる。
【０１４１】
静脈内注射のためには、本発明の薬剤を、好ましくは生理的に適合性の緩衝液、たとえばハンクス液、リンゲル液または生理的食塩水中の水性液剤として配合できる。経粘膜投与のためには、透過すべきバリヤーに適した透過剤を配合物中に用いる。そのような透過剤は、一般に当技術分野で既知である。他の非経口注射のためには、本発明の薬剤を、好ましくは生理的に適合性の緩衝液または賦形剤と共に、水性または非水性液剤として配合できる。そのような賦形剤は、一般に当技術分野で既知である。
【０１４２】
経口投与のためには、有効化合物と当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体または希釈剤を混和することにより、本発明化合物を容易に配合できる。そのような担体は、処置される患者の経口摂取のために本発明化合物を錠剤、散剤、丸剤、糖衣丸、カプ細胞剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などとして配合するのを可能にする。経口用の医薬製剤は、１種類以上の固体賦形剤と１種類以上の本発明化合物を混合し、得られた混合物を場合により粉砕し、所望により適切な助剤を添加した後、この顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣丸のコアを得ることにより得られる。適切な賦形剤は、特に下記のものである：充填剤、たとえば糖類：乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトールを含む；細胞ロース製品、たとえばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチル細胞ロース、微結晶性細胞ロース、ヒドロキシプロピルメチル細胞ロース、カルボキシメチル細胞ロースナトリウム；または他のもの、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウム。所望により崩壊剤、たとえば架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
【０１４３】
糖衣丸のコアには、適切なコーティングを施す。このために濃厚な糖溶液を使用でき、これらは所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含有してもよい。識別のために、または異なる組合わせの有効化合物量を明らかにするために、色素または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに添加することができる。
【０１４４】
経口使用できる医薬製剤には、ゼラチン製の滑り嵌め型カプ細胞剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールで作製した密閉軟カプ細胞剤が含まれる。滑り嵌め型カプ細胞剤は、充填剤、たとえば乳糖、結合剤、たとえばデンプン、および／または滑沢剤、たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤と混合した、有効成分を収容することができる。軟カプ細胞剤の場合、有効化合物を適切な液体、たとえば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与のためのすべての配合物が、その投与に適切な用量でなければならない。
【０１４５】
口腔または舌下投与のためには、組成物は常法により配合した錠剤、トローチ剤またはゲル剤の形をとることができる。
吸入による投与のためには、本発明に従って使用する化合物を、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレー製剤の形で送達するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、計量された量を送達するための弁を設けることにより投与単位を決定できる。吸入器または注入器に用いるために、本発明化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末ミックスを収容した、たとえばゼラチンのカプ細胞およびカートリッジを製造できる。
【０１４６】
本発明化合物を、注入により、たとえばボーラス注射または連続注入により非経口投与するために配合できる。注入用配合物は、単位剤形で、たとえばアンプルまたは多数回分の容器内に、保存剤を添加して提供することができる。この組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形をとることができ、配合剤、たとえば沈殿防止剤、安定剤および／または懸濁剤を含有することができる。
【０１４７】
非経口投与のための医薬配合物には、水溶性形の有効化合物の水性液剤が含まれる。さらに、適宜な注射用油性懸濁剤として有効化合物の懸濁液を調製できる。適切な親油性溶剤またはビヒクルには、脂肪油、たとえばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。注射用水性懸濁剤は、懸濁液の粘度を高める物質、たとえばカルボキシメチル細胞ロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有してもよい。所望により懸濁剤は、高濃度液剤の調製を可能にするために、適切な安定剤、または本発明化合物の溶解度を高める物質を含有してもよい。
【０１４８】
あるいは、適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含有しない無菌水で使用前に構築するために、有効成分は粉末状であってもよい。
本発明化合物は、直腸用組成物、たとえば坐剤または停留型浣腸剤、たとえばカカオ脂または他のグリセリドなどの一般的な坐剤基剤を含有するものとして配合することもできる。
【０１４９】
前記の配合物のほかに、本発明化合物をデポー製剤として配合することもできる。そのような長時間作用型配合物を、埋込み（たとえば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。たとえば本発明化合物を適切なポリマーもしくは疎水性物質と共に（たとえば許容できる油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂と共に、または貧溶解性塩として配合することができる。
【０１５０】
本発明の疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む、補助溶剤系である。補助溶剤は、１０％のエタノール、１０％のポリエチレングリコール３００、１０％のポリエチレングリコール４０ヒマシ油（ＰＥＧ−４０ヒマシ油）、７０％の水を含む溶液である。この補助溶剤系は、疎水性化合物を良好に溶解し、それ自体は全身投与に際して生じる毒性が低い。もちろん、補助溶剤系の割合をかなり変更しても、その溶解性および毒性を損なうことはない。さらに、補助溶剤成分の種類を変更してもよい：たとえばＰＥＧ−４０ヒマシ油の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用し、ポリエチレングリコールの割合を変更し；ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドンに交換し；水溶液中に他の糖類または多糖類を含有させてもよい。
【０１５１】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達システムを使用できる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。ある種の有機溶剤、たとえばＮ−メチルピロリドンも使用できるが、通常は毒性がより高いという犠牲を伴う。さらに、持続放出システム、たとえば療法薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスにより、本発明化合物を送達できる。種々の持続放出材料が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプ細胞は、それらの化学的性質に応じて、数週間ないし１００日を超える期間、本発明化合物を放出することができる。療法薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、他のタンパク質安定化方法を採用できる。
【０１５２】
本発明の多くの化合物を、医薬的に適合性の対イオンとの塩類として提供できる。医薬的に適合性の塩類は、多くの酸により形成でき、これには塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが含まれるが、これらに限定されない。塩類は、水性溶剤または他のプロトン溶剤に、対応する遊離の酸形または塩基形より溶解性が良好な傾向がある。
【０１５３】
実施例
以下の例は非限定的で、単に本発明の種々の面を代表するものである。
実施例1: チオシアネート合成のための一般的方法
【０１５４】
【化４１】
【０１５５】
ナトリウム・チオシアニド(1 eq.)をエタノール(9mL)に溶解する。アルファブロモケトン(1 eq.)固体を加え、溶液を10分間室温で攪拌する。窒素気流のもとで揮発性物質を取り除き、残渣を酢酸エチルにとり、水で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して油状物を得て、これを静置することにより結晶化する。生成物をラジアルクロマトグラフィーおよびEtOAc/ヘキサンから再結晶して精製する。
【０１５６】
この一般的方法は化合物1-13の合成に利用されており、特に下記の化合物1の合成で例示する。
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】
化合物1: 1-フェニル-2-チオシアナト-エタノンの合成:
ナトリウム・チオシアニド(200mg、2.47mmol)をエタノール(9mL)に溶解し、1-ブロモアセトフェノン(481mg、2.42mmol)の固体を加える。黄褐色の反応生成物の溶液を10分間室温で攪拌した。窒素気流のもとで揮発性物質を取り除き、残渣を酢酸エチルにとり、水で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して油状物を得て、これを静置することにより結晶化する。生成物の化合物１をラジアルクロマトグラフィーおよびEtOAc/ヘキサンから再結晶して精製する。(400 mg, 2.26 mmol, 93 %)。1H-NMR: (CDCl3) 7.94 (dd, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.75 (s, 2H) ppmLCMS (ES+): 91 [M - C2NOS]+m/e。
【０１５９】
化合物2-13 を同様にして製造した。
【０１６０】
実施例2:チアゾリン合成のための一般的方法
【０１６１】
【化４３】
【０１６２】
2-メルカプトチアゾリン(1 eq.)をエタノール(7 mL)に懸濁し、NaOH(1.8 mL、2 M)を加え、透明溶液を得る。次に、アルファブロモケトン化合物(1 eq.)を固体として加え、そして、その反応溶液を3時間40℃で攪拌する。窒素気流のもとで揮発成分を除去し、水とEtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して暗色残渣を得て、これをラジアルクロマトグラフィーによって精製する。生成物はEtOAc/ヘキサンから再結晶する。
【０１６３】
この一般的方法は化合物14-31の製造に利用されており、特に下記の化合物14の合成で例示し、以下に示す化合物26、27、28及び29については、下記の性状データにより特性を示す。
【０１６４】
【化４４】
【０１６５】
化合物14: 2-(4、5-ジヒドロチアゾール-2-イルスルファニル)-1-フェニル-エタノンの合成
2-メルカプトチアゾリン(300 mg、2.5 mmol)をエタノール(7 mL)に懸濁、NaOH(1.8 mL、2 M)を加え、透明な溶液とする。1-ブロモアセトフェノン(491mg、2.47mmol)の固体を加え、赤い反応生成物の溶液を3時間40℃で攪拌した。窒素気流のもとで揮発成分を除去し、水とEtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して黒色残渣を得て、これをラジアルクロマトグラフィーによって精製、化合物14はEtOAc/ヘキサンから再結晶した(500 mg, 84 %)。1H-NMR: (CDCl3) 8.01 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm、LCMS (ES+): 238 [MH]+m/e。
【０１６６】
【化４５】
【０１６７】
化合物26: N-{4-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-フェニル}-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの性状
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.75 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (t, 2H) ppm.、LC-MS (ES+): 453 [M]+ m/e。
【０１６８】
【化４６】
【０１６９】
化合物27: N-{4-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-フェニル}-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの性状
1H-NMR: (CDCl3) 7.91 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.71 (bs, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm、LC-MS (ES+): 477 [M]+ m/e。
【０１７０】
【化４７】
【０１７１】
化合物28: N-(4-{3-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-フェニルスルファモイル}-フェニル)-アセトアミドの性状
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.40 (bs, 1H), 10.30 (bs, 1H), 7.70 (m, 6H), 7.30 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.00 (s, 3H) ppm、LC-MS (ES+): 450 [M]+ m/e。
【０１７２】
【化４８】
【０１７３】
化合物29: N-(4-{4-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)アセチル]-フェニルスルファモイル}-フェニル)-アセトアミドの性状
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.80 (bs, 1H), 10.30 (bs, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.76 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm. 、LC-MS (ES+): 450 [M]+ m/e。
【０１７４】
化合物15-25、30及び31を同様に製造した。
【０１７５】
実施例3:チアゾリノン合成のための一般的方法
【０１７６】
【化４９】
【０１７７】
ローダニン(1.0 eq.)をEtOH(2mL)と2M NaOH(0.275mL)の混液中で激しく攪拌して溶解する。ローダニンが完全に溶解したら、アルファブロモケトン化合物(1 eq.)を攪拌下で加える。反応物を夜通し40℃で攪拌する。18時間後に加熱を止め、48時間室温で攪拌を続ける。得られる反応混合物を水(5 mL)で薄め、ジクロロメタン(3 x 5ml)で抽出する。有機層はNa2SO4で乾燥し、留去して油分を得る。油分は、ヘキサンと酢酸エチルの50/50混合物を移動相とするクロマトトロンにより精製し、ヘキサンで再結晶して最終精製する。
【０１７８】
この一般的方法は化合物32−35の製造に利用されており、特に下記の化合物34を用いて例示する。
【０１７９】
【化５０】
【０１８０】
化合物34: 2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-4-オンの合成
ローダニン(0.052 g, 0.388 mmol, 1.0 eq.)をEtOH(2mL)と2MのNaOH(0.275 ml, 0.550 mmol, 1.42 eq.)中で激しく攪拌することにより溶解した。ローダニンが完全に溶解したら、6-クロロアセチル-1、4-ベンゾジオキサン(0.080 g, 0.380 mmol, 0.98 eq.)を一定の攪拌下で加えた。(αブロモケトンがない場合には、対応するα-クロロケトンを使用していることに注意) 反応物を夜通し40℃で攪拌する。18時間後に加熱を止め、その後48時間室温で攪拌を続けた。反応生成物の混合物は、水(5 mL)で薄めて、ジクロロメタン(3 x 5ml)で抽出した。有機層はNa2SO4で乾燥し、留去して油分を得る。油分は、ヘキサンと酢酸エチルの50/50混合物を移動相とするクロマトトロンにより精製し、化合物34はヘキサン類で再結晶し最終精製した(20mg, 0.0646mmol, 17%)。生成物は以下のデータにより性状決定した。1H-NMR: (CDCl3) 7.55 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.31 (m, 4H), 4.02 (s, 2H) ppm。加えてLCMS ES+分析は単一のピーク310Mの+m/eを示した。
【０１８１】
化合物32、33及び35を同様にして製造した。
【０１８２】
実施例4: メルカプタン類とジスルフィド合成のための一般的方法
スキーム1aは本発明によるジスルフィドの汎用合成方法を図示している。
【０１８３】
【化５１】
【０１８４】
スキーム1bは本発明におけるチオール(メルカプタン) とジスルフィドの汎用の別ルートによる合成方法を図示している。
【０１８５】
【化５２】
【０１８６】
スキーム1cは化合物47の合成方法について示しており、スキーム1aと1bは本発明のにおける汎用のアルファ-チオ ケトンとジスルフィド分子の構造について図示する。
【０１８７】
【化５３】
【０１８８】
化合物47: チオ酢酸S-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォニルアミノ)-フェニル]-エチル}ジスルフィドの合成
【０１８９】
【化５４】
【０１９０】
ステップ1: 中間体Aの合成
【０１９１】
【化５５】
【０１９２】
中間体A: N-(4-アセチル-フェニル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォンアミド 4'-アミノアセトフェノン(0.375g、2.78mmol)をTHF(5ml)に溶解、ピリジン(0.674ml、8.34mmol)を加え黄色の溶液をえた。それに4-トリフルオロメトキシ ベンゼンスルフォニルクロライド(0.871g、3.34mmol)を攪拌下に滴下して合成した。THFとピリジンを取り除いた後に、目的とするスルフォンアミド(0.848gと、2.36mmol、85%)を酢酸エチルとヘキサン類から再結晶した。1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.89 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.55 (s, 3H). LC-MS (ES+): 360 [MH]+ m/e.
【０１９３】
ステップ2: 中間体Bの合成
【０１９４】
【化５６】
【０１９５】
中間体B: N-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルフォンアミドの合成
中間体A(0.32g、0.868mmol)をTHF(9ml)に溶解し、それにフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド (PTT)(0.368g、0.868mmol)の固体を加える。直ちに白い固体が沈殿し始め、オレンジの溶液が残った。1.5時間攪拌すると混合物は無色となり、これに水(5ml)を加えた。次にTHFを留去し、水性の混合物を酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上で乾かし、溶剤を蒸発して除去すると、次ステップの反応に適する白色の結晶性固体(LC-MSにより、90%が所望のモノ臭素化物質、5%が出発物質、5%は2臭素化物質)が得られた。 LC-MS (ES-): 436, 438 m/e.
【０１９６】
ステップ3: 中間体Cの合成
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】
中間体C: 1-メチル-2-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゼン- スルフォニルアミノ)フェニル]エチルスルフォニル} -ピリジニウムブロマイドの合成
中間体B(0.141g粗物質、0.322mmol)をエタノール(2ml)に溶解し、N-メチル チオピリドン(0.040 g、0.322 mmol)の固体を加え、黄色の反応溶液を一晩加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去して、次のステップに進むのに適当な残留物(NMRで75 %, 0.116 g, 0.240 mmol)を得た。この化合物は必要に応じてエタノールから再結晶することができる。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (m, 5H), 7.90 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.24 (s, 3H). LC-MS (ES+): 483 [M]+m/e.
【０１９９】
ステップ4及び5: 化合物43と化合物47の合成
【０２００】
【化５８】
【０２０１】
化合物43 及び化合物47: N-[4-(2-メルカプト-アセチル)-フェニル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォンアミド(43)とそのジスルフィド(47)の合成
水(1.7 l)中に中間体C(4.35 g、7.72 mmol)を懸濁させ2 M NaOH (7.25 ml)を加える。次に固体NaOH (1 g)を加え、生成した混合物を一晩加熱還流し、赤色溶液を得た。次に、溶液をpH1になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上で乾かすと赤色油が残る。実験の中で、アルファ-メルカプト ケトンは容易にその対応するジスルフィド(47)に酸化される。この物質はプレパラーティブHPLC(0.582 g、0.75 mmol、10 %)によって精製された。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 11.09 (bs, 2H), 7.97 (d, 4H), 7.85 (d, 4H), 7.57 (d, 4H), 7.22 (d, 4H), 4.29 (s, 4H). LC-MS (ES+): 781 [MH]+ m/e.
アルファー チオケトン 化合物36〜42とジスルフィド化合物44〜46を同様に製造した。
分析データは、以下に示す化合物36〜41及び化合物44〜46の性状を支持する。
【０２０２】
【化５９】
【０２０３】
化合物36: 2-メルカプト-1-フェニル-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.99 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.14 (t, 1H). LC-MS (ES+): 153 [MH]+ m/e.
【０２０４】
【化６０】
【０２０５】
化合物37: 1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.50 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.31 (m, 4H), 3.88 (d, 2H), 2.13 (t, 1H). LC-MS (ES+): 211 [MH]+ m/e.
【０２０６】
【化６１】
【０２０７】
化合物38: N-[4-(2-メルカプト-アセチル)-フェニル]-アセトアミドの特性
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 10.32 (bs, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 2.84 (t, 1H) 2.09 (s, 3H). LC-MS (ES+): 210 [MH]+ m/e.
【０２０８】
【化６２】
【０２０９】
化合物39: 1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.56 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 2.15 (t, 1H). LC-MS (ES+): 213 [MH]+ m/e.
【０２１０】
【化６３】
【０２１１】
化合物40: 1-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.83 (dd, 2H), 6.63 (dd, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.17 (t, 1H), 1.21 (t, 6H). LC-MS (ES+): 224 [MH]+ m/e.
【０２１２】
【化６４】
【０２１３】
化合物41: 1-(4-ブロモ-フェニル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.83 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.11 (t, 1H). LC-MS (ES+): 230, 232 [MH]+ m/e.
【０２１４】
【化６５】
【０２１５】
化合物44: 2-(2-オキソ-2-フェニル-エチルジスルファニル)-1-フェニル-エタノンの合成
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.95 (d, 4H), 7.61 (t, 2H), 7.49 (t, 4H), 4.22 (s, 4H). LC-MS (ES+): 303 [MH]+m/e.
【０２１６】
【化６６】
【０２１７】
化合物45: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-エチルジスルファニル]-エタノンの合成
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 8.03 (d, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.13 (s, 4H), 7.22 (d, 4H), 4.29 (s, 4H). LC-MS (ES+): 436 [MH]+ m/e.
【０２１８】
【化６７】
【０２１９】
化合物46: 1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)2-オキソ-エチルジスルファニル]-エタノンの合成
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.55 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.95 (s, 6H), 3.94 (s, 6H). LC-MS (ES+): 423 [MH]+ m/e.
【０２２０】
実施例5: チオエステルの汎用合成方法と、別ルートによるジスルフィドの汎用の合成方法
スキーム2は化合物48の合成を図示したものである。チオエステルの加水分解に続き、酸化することによって一般に、ジスルフィドを合成することができる。この方法により化合物47を合成する例を示す。
【０２２１】
【化６８】
【０２２２】
【化６９】
【０２２３】
化合物48: チオ酢酸S-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォニルアミノ)-フェニル]-エチル}-エステルの合成
中間体B(29 g粗物質、66.18 mmol)をメタノール(500 ml)に溶解し、ポタシウム チオアセテート(8.23 g 72.06 mmol)の固体を加えた。得られた黄色溶液のLC-MSは、反応が数分間で完了したことを示している。溶剤を揮発させて除去し、残った黄褐色の残留物をジクロロメタン(100 ml)で抽出する。この間、析出したジスルフィドの沈殿(チオ酢酸)が沈殿してくるので濾過する。必要なチオエステルはジクロロメタン/ヘキサン類(18.52 g, 42.67 mmol, 64 %)から再結晶出来た。1H-NMR: (DMSO-d6) 11.09 (bs, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm 、LC-MS (ES+): 434 [M]+ m/e。
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】
化合物47: 化合物43に対応するジスルフィド
化合物48(2.3 g, 5.3 mmol)をMeOH (50 ml)中で強く攪拌しながら固体NaOH を注意深く加えて溶解した。生じた黄色溶液を２時間攪拌後濃縮HClで中和し、留去することにより赤色の残留物がえられた。水(20 ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4の上で乾燥し、留去した。残留物をCH2Cl2(50 ml)にとり、液を大気にさらしながら攪拌した。所望のジスルフィドは数時間以内に沈殿し、一晩で純粋な固体(1.1 g、1.41 mmol、53 %)が得られる。この物質はオリジナルの合成で得られた物質と同じスペクトル特性を有した。
【０２２６】
実施例9:阻害アッセイ:
in vitro HDAC-阻害アッセイ:
このアッセイは、in vitroでのアセチル・リジン脱アセチル化を阻害する化合物の能力を測定するものであり、一次スクリーニング法として、また確認した阻害剤のIC50を決定するためにも用いられた。アッセイは、HDAC酵素源(例えば、部分的に精製した核抽出物または免疫精製されたHDAC複合体)と専売の蛍光基質/デベロッパーシステム(HDAC Quantizyme Fluor de Lys Fluorescent Activity Assay、BIOMOL社)を用いてin vitroで実行される。アッセイは1,536-ウェル グライナー 白底プレートで以下の量と追加の指示を用いて実施される。
【０２２７】
ステップ1: 酵素源(2.5 ul)をプレートに加える。(冷蔵容器から)
ステップ2: 化合物 (50 nl)をピン移動器具で加える。
ステップ3: Fluor de Lys (2.5 ul)基質を加え、室温で30分間インキュベートする。
ステップ4: デベロッパー溶液(5 ul)を加え(TSAを含む)、反応を止める。
ステップ5: プレートリーダでデータ収集。
【０２２８】
脱アセチル化された蛍光因子は360nmの光で励起され、放出された光(460nm)は自動化蛍光プレートリーダ(Aquest, Molecular Devices社)上で検出される。
【０２２９】
細胞ヒストン超アセチル化アッセイ
これらの2つの二次アッセイは、細胞中での細胞ヒストンアセチル化レベルを測定することによって化合物のHDACを阻害する能力を評価する。チトブロット（Cytoblot）は細胞HDAC阻害のための定量的なEC50情報を与える。形質転換細胞系列(例えば、HeLa、A549、MCF-7)はプレーティング前の標準培地と培養条件の下で培養される。
【０２３０】
チトブロット:
細胞(およそ2,500/ウェル)を10〜24時間の間、1-5%の血清を含む培地内で384-ウェル グライナー PSアッセイプレートのウェルに播く。細胞は0〜24時間、適切な化合物と特定の濃度で処理される。細胞は1分間室温で(30ul)でPBS(60ul)と共に一度洗浄され、それから次に固定(95%のエタノール、5%の酢酸または2%のPFA)される。細胞を1%のBSAで１時間ブロックし、洗浄し、次いで抗体(例えば、抗アセチル化ヒストン抗体H3、Upstate Biotechnology社)で染色する。洗浄と培養に引き続いて適切な二次抗体がHRPまたは蛍光に結合する。ルミネッセンスアッセイにおいて、信号はルミノール基質(Santa Cruz Biotechnology社)を使用することで発生し、Aquestプレートリーダ(分子装置)を使用して検出を行う。
【０２３１】
免疫ブロット:
細胞(4x105/ウェル)をコーニング 6-ウェル ディッシュにプレートし、一晩付着させる。細胞を12〜18時間の間37℃で、適切な濃縮の化合物で処理する。氷上にPBSを載せて細胞を洗浄する。細胞をラバーポリスマンでそぎとり、25mM Tris,pH7.6；150 mM NaCl、25mM MgCl2、1%のTween-20を含むバッファー中で溶解し、遠心(7500g)によって核を回収する。核を25mM Tris、pH7.6；10 mM EDTAで洗浄し、遠心(7500g)によって回収する。上清を除去し、0.4MのHClを用いてヒストンを抽出する。サンプルを14000gで遠心分離し、上清は1mlの氷冷アセトンに沈殿する。ヒストンペレットを水中で溶解し、ヒストンを分離し、SDS-PAGE クーマシーを用いて分析し、標準の技法を用いて免疫ブロット(抗アセチル化されたヒストン抗体、Upstate Biotechnology社)する。
【０２３２】
特異な細胞毒性アッセイ:
HDAC阻害剤はある形質転換細胞系列に対して異なる細胞毒性を示す。細胞は、それぞれの細胞タイプに適切な標準ATCC推奨条件に従って培養される。ATPliteルミネッセンスATP検出アッセイシステム(Perkin Elmer)を用いて、化合物が異なる細胞タイプ(正常なものと形質転換しているもの)を死滅させる能力を試した。アッセイを384-ウェルまたは1536-ウェル グライナー PSプレートで実施する。細胞(それぞれ30ulか5ul)は、384-ウェル プレート用のマルチ-チャンネル ピペットまたは1536-ウェル プレート用Kalypsys社専売の大量溶液ディスペンサーのどちらかを使用することで分配される。化合物は専売ピン切換装置(500nLか5nL)を用いて加えられ、分析の5〜30時間前に培養される。Aquestプレートリーダ(分子装置)を用いてルミネッセンスの測定を行う。
【０２３３】
本発明の化合物の活性をポジティブコントロール: TSA、HC-毒素、ダイオキソチオフェン、およびMS-275のデータと共に以下の表2に示す。
【０２３４】
【表１】
【０２３５】
【表２】
【０２３６】
“N.D.” は試験では最大阻害が最高濃縮に達しなかったために決定されていないことを示す。“活性”は、化合物の阻害活動を示したが、細胞IC50は決定することができなかったことを意味する。
【０２３７】
本発明による例示の化合物及びその医薬的に許容できるエステルまたはプロドラッグは、実施例に示したジスルフィドダイマー、メルカプタン及びここに示すチオエステルを含むが、これに限定されない。構造I、II、またはIVに従った例示のメルカプタン化合物は以下のものを含む。
【０２３８】
【化７１】
【０２３９】
【化７２】
【０２４０】
【化７３】
【０２４１】
左右対称のジスルフィドが好ましく、好適な態様では、本発明が提供する構造IIIの化合物（ここで、T=S、すべてのR6が同等、すべてのR7が同等かつR15 =R16）、または構造IVの化合物（ここで、R8が対称なジスルフィドダイマーを形成するために定義される）である。構造I、III、およびIVに従った例示のジスルフィドは以下のものを含む。
【０２４２】
【化７４】
【０２４３】
【化７５】
【０２４４】
【化７６】
【０２４５】
本発明の好ましいチオエステルは、チオエステルの加水分解によって、薬理的に受容可能な有機酸を生ずる構造I、II、およびIVの化合物を含むが、下に示す典型的なチオエステルに限定するものではない。
【０２４６】
【化７７】
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】
【化７９】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は 2003年6月10日出願の米国仮出願番号60/477,721によって優先権が主張されている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC)としてのカルボニル化合物に対するものである。これらの化合物は、主に以下の病状の治療に有用である。特定の癌(結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、頸癌、子宮癌、腎臓癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（慢性リンパ球性白血病）及びリンパ腫)を含む造血器悪性腫瘍やポリグルタミンリピート障害（ハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、地中海貧血及びサラセミア(鎌状赤血球病(SCD)、炎症状態(関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬など)及び自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)など)を含む神経障害、心肥大及び心不全である。
【０００３】
発明の背景
ヒストンタンパク質は、定期的にクロマチンの反復構造を行うヌクレオソーム内にDNAを組織する。ヒストンのアセチル化状態は、クロマチン構造を変化し、順次、遺伝子発現に関与する。２種類の酵素がヒストンのアセチル化に作用する。ヒストンアセチル化酵素(HATs)及びヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)である。これまで多くのHDAC阻害剤の特性が示されてきたが、今だ癌治療に有用な候補は特定されない。したがって効果的な抗腫瘍の働きをするHDAC阻害剤を発見することが当業界で求められている。
【０００４】
発明の概要
本明細書ではカルボニル化合物に関する化学式I、IIまたはIIIと関連する化学式IV、 V、VI、VIIまたはVIII、ならびにその医薬的に許容できる塩、アミド、エステル及びプロドラッグ開示する。
【０００５】
【化１】
【０００６】
また、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害できる構造式I, II, III, IV, V, VI, VII またはVIIIを持つ化合物を含む医薬組成物を開示する。
また、本発明の化合物を用いてヒトを含む哺乳動物の疾病、例えば癌などを治療する方法を開示する。更にヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性を調節する方法も開示する。
【０００７】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の一面は以下の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中：
a)R1からR5は以下のものからなる群から独立に選択される。
i)水素
ii)低級アルキル
iii)低級アルキレン
iv)ハロゲンまたは過ハロアルキル
v)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
vi)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
vii)化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
viii)シアノ；
ix)ニトロ；
x)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１０】
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
xi)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００１１】
【化３】
【００１２】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール及び過フルオロアルキルからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアルキルからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、低級アルキル、低級アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００１３】
【化４】
【００１４】
iは0、1、2、3または4である；
xiii)以下の式のS-スルフォンアミド
【００１５】
【化５】
【００１６】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、R1、R2、R3、R4またはR5のいずれかひとつと共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００１７】
【化６】
【００１８】
ここで、iは0、1、2、3または4である。
あるいは、R1及びR2はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR2及びR3はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR3及びR4はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR4及びR5はそれらが結合する２つの環炭素と共に、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または６員の芳香族もしくは複素環式芳香族、または５もしくは６員の複素芳香族環を形成し、その各々は１以上の置換基、Wによって置換されていてもよい；
ここで、Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
i)水素；
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)置換されていてもよいアリール；
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル；
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである。
vi)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
vii)シアノ；
viii)ニトロ；
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１９】
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である；
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００２０】
【化７】
【００２１】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される；
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００２２】
【化８】
【００２３】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
b)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【００２４】
【化９】
【００２５】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【００２６】
【化１０】
【００２７】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式Iがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
d)Qは結合、酸素、硫黄、-(CH2)m-、-(CH2)m NH-、-(CH2)m (CO)-、-(CH2)m NH(CO)-及び-(CH2)m C(O)NH-からなる群から選択される；ここで、mは0〜7であり、もしもQが左右対称でないならば、Qはどちらの方向にも付加され得る；また、
e)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択される；ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される］
用語“医薬的に許容できる塩”は、これを投与する生物に重大な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性と特徴を阻害しない化合物の製剤を指す。薬剤塩は、本発明の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸とを反応させることによって得ることが可能である。薬剤塩はまた、本発明の化合物とアンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基、N-メチルグルカミン、トリス(ヒドロキシメチル) メチルアミン、及びアルギニン、リジンなどのアミノを含んだ塩などの塩を形成する塩基とを反応させることによっても得ることが可能である。
【００２８】
用語“生理学的に許容できる”及び“生理学的に適合”は、本発明で開示する分子態様の賦形剤、製品、または加水分解物を指す。一例として、保護されたチオールプロドラック態様は保護されたチオールの加水分解において酸を放出する。生理学的に許容できる賦形剤及び酸は、化合物の生物活性または特性を阻害しないものであり、非中毒性である。“生理学的に許容できる”及び“生理学的に適合”は、同義の用語となりうる。
【００２９】
用語“エステル”は化学式-(R)n-COOR’を持った化学成分を指す。ここでR及びR’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合）から成る群から各々独立に選択される。またここでnは、０または１である。
【００３０】
“アミド”は化学式-(R)n-C(O)NHR’または-(R)n-NHC(O)R’を持った化学成分である。ここでR及びR’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合）から成る群から各々独立に選択される。またここで、nは０または１である。アミドはアミノ酸または本発明の分子に付加されたペプチド分子であることができ、プロドラッグを形成する。
【００３１】
本発明の化合物のいかなるアミン基、ヒドロキシ基、カルボキシル基側鎖もエステル化あるいはアミド化可能である。本結果を達成するのに用いられる手順及び特定の基は当業者に公知であり、“Protective Groups in Organic Synthesis” 第３版(Greene,Wuts著、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999出版)（その全てを本明細書中に援用する）などの文献で容易に見つけることが出来る。
【００３２】
用語“低級過フルオロアルコキシ”は基-O-(CX2)nCX3を指し、ここでXはいかなるハロゲンでもよく、好ましくはFまたはC1であり、nは0〜5である。
”プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換される薬剤を表わす。ある状況ではプロドラッグは親薬物より投与しやすいので、しばしば有用である。たとえば、それらは経口投与により生物学的に利用可能であるのに対し、親化合物はそうでない場合がある。プロドラッグは医薬組成物中で親薬物より改善された溶解度をもつ場合がある。限定ではないが、プロドラッグの一例は、細胞膜透過（溶解性が移動にとっては不都合である）を容易にするためにエステルとして投与されるが、次いで細胞内側（水溶性が有益である）に入ると代謝加水分解されて有効物質カルボン酸になる本発明化合物（”プロドラッグ”）である。プロドラッグの他の例は、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり、この場合はペプチドが代謝されて活性部分が現われる。プロドラックに関するさらに別の例は保護されたチオール化合物である。加水分解性保護基をもつチオール類は、保護されたSH基を使用前または使用と同時にはずすことが可能である。
【００３３】
【化１１】
【００３４】
用語“チオール保護基”は、保護されたSH基を使用前または使用と同時にはずすことが可能な加水分解性保護基をもつチオール類を指す。好ましいチオール保護基は、活性チオール成分とともに医薬的に許容できる酸を放出するチオールエステルを含むが、これに限らない。このような医薬的に許容できる酸は一般に非中毒性であり、活性チオール成分の生物活性を阻害しない。医薬的に許容できる酸の例を以下に示すが、これに限らない。
【００３５】
N,N-ジエチルグリシン
4-エチルピペラジノ酢酸
2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル
N,N-ジメチルグリシン
(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸
酢酸
マレイン酸
フマル酸
安息香酸
酒石酸
天然アミノ酸(グルタミン酸、アスパラギン酸、プラリンのような環状アミノ酸など)
D-アミノ酸
酪酸
パルミチン酸、ステアリン酸、オレアートのような脂肪酸
ピペコリン酸
ホスホン酸
燐酸
ピバリン酸(トリメチル酢酸)
コハク酸
ケイ皮酸
アントラニル酸
サリチル酸
乳酸及び
ピルビン酸
【００３６】
用語”芳香族”は、共役パイ電子系を含む少なくとも１つの環をもつ芳香族基を表わし、炭素環式アリール（たとえばフェニル）および複素環式アリール（または”ヘテロアリール”もしくは”ヘテロ芳香族”）基（たとえばピリジン）の両方を含む。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）基が含まれる。用語”炭素環式”は、１以上の共有結合閉環構造を含む化合物を表わし、環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子であることを表わす。したがってこの用語は、環の主鎖が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含む複素環式環から炭素環式環を区別する。用語“複素芳香族化合物環”または“ヘテロアリール”は、１つ以上の複素環式環を含む芳香族基を指す。
【００３７】
炭素環式あるいは複素環式環は脂肪族でありうる。この場合、環が完全に飽和されているか、または不飽和があれば、環でのパイ電子の接合は芳香族性をもたらさない。用語“ヘテロシクリル”は従って、複素環式脂肪族環または複素環式芳香族環(即ちヘテロアリール)を指す。同様に、用語“炭素環式”は、炭素環式脂肪族環または炭素環指揮芳香族環(即ちアリール)を指す。
【００３８】
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、脂肪族炭化水素基を表わす。アルキル部分は”飽和アルキル”基であってもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を含まないことを意味する。アルキル部分は”不飽和アルキル”であってもよく、これは少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する。”アルケン”部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む基を表わす。”アルキン”部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む基を表わす。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれも、分枝鎖、直鎖または環式であってよい。
【００３９】
”アルキル”部分は、１〜２０個の炭素原子をもつことができる（本明細書中に現われる場合は常に、”１〜２０”などの数値範囲は示された範囲の整数を表わす。たとえば”１〜２０個の炭素原子”は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最高２０個（これを含む）の炭素原子からなることを意味するが、この定義は数値範囲を表示しない用語”アルキル”の出現をも含む）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子をもつ中級アルキルであってもよい。アルキル基は、１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルであってもよい。本発明化合物のアルキル基を”Ｃ１−Ｃ５アルキル”またはこれに類する表示で表わすこともできる。例示にすぎないが、”Ｃ１−Ｃ４アルキル”はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわちアルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される。
【００４０】
アルキル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されているときは、置換基は以下から個々独立に選択される１以上である：シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、及びモノ−及びジ−置換アミノ酸を含むアミノ酸及びその保護された誘導体。一般的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。”置換されていてもよい”との記載は全て、置換基が上述の置換の１つで置換されうることをいう。
【００４１】
それ自体及び数値の指定なしで現れる置換基“R”は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール（環炭素を介して結合）及び置換されていてもよいヘテロ脂環（環炭素を介して結合）から成る群から選択される置換基を指す。
【００４２】
“O-カルボキシ”基はRC(=O)O-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“C-カルボキシ”基は-C(=O)OR 基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“アシル”基は-C(=O)R基を指す。
“アセチル”基は-C(=O)CH3基を指す。
“トリハロメタンスルホニル”基はX3CS(=O)2-基を指す。ここでXはハロゲンである。
“シアノ”基は-CN基を指す。
“イソシアナト”基は-NCO基を指す。
“チオシアナト”基は-CNS基を指す。
“イソチオシアナト”基は-NCS基を指す。
“スルフィニル”基は、-S(=O)-R基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“S-スルフォンアミド”基は、-S(=O)2NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-スルフォンアミド”基は、RS(=O)2NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“トリハロメタンスルホンアミド”基は、X3CS(=O)2NR-基を示す。Rはこの中で既に定義済である。
“O-カルバミル”基は、-OC(=O)-NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-カルバミル”基は、ROC(=O)NH- 基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“O-チオカルバミル”基は、-OC(=S)-NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-チオカルバミル”基は、ROC(=S)NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“C-アミド”基は、-C(=O)-NR2基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-アミド”基は、RC(=O)NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
【００４３】
用語“部分的ハロゲン化アルキル”は、水素とハロゲン置換基の両方を有するアルキル基を指す。
用語“過ハロアルキル”は、水素原子の全てがハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を指す。
【００４４】
2つの置換基が、それらが結合する２つの環炭素と共に環を形成するとは、以下の構造を意味する：
【００４５】
【化１２】
【００４６】
そのような構造の代表は例えば以下のものである：
【００４７】
【化１３】
【００４８】
上の例では、R1とR2はそれらが結合する２つの環炭素と共に６員の芳香族環を形成する。
別途指示しない限り、置換基が”置換されていてもよい”とみなされる場合、それは置換基が個々に独立して下記のものから選択される１個以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する：シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）、ならびにその保護された誘導体。上記置換基の保護された誘導体を形成しうる保護基は当業者に既知であり、前記のGreen and Wutsなどの参考文献中にみられる。
【００４９】
ある態様では、本発明はR1〜R5が水素である化学式Iの化合物に関する。
他のいくつかの態様で、R2はアルコキシである。アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシから成る基から選択され得る。いくつかの態様では、R3がアルコキシである。
【００５０】
ある態様で、R3はハロゲンである。“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から成る群から選択される置換基を指す。従って、いくつかの態様ではハロゲンは塩素であるが、他のいくつかの態様ではハロゲンは臭素である。また他の態様ではR3は過ハロアルキルである。過ハロアルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択される。
【００５１】
いくつかの態様で、R3はヘテロシクリルである。ヘテロシクリルはフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン, トリアジン、
【００５２】
【化１４】
【００５３】
であり、Rはここで既に定義済である。いくつかの態様で、ヘテロシクリルはピロリジンであるが、他の態様ではヘテロシクリルはモルホリンである。
ある態様で、R3は-NH(CO)Rであり、Rはこの中で既に定義済である。いくつかの態様で、Rは水素及び低級アルキルから選択され、ここでアルキルはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルから成る群から選択される。
【００５４】
いくつかの態様では、R2とR3はそれらが結合する２つの環炭素と共に６員のヘテロシクリル環を形成する。これらの態様では、６員のヘテロシクリル環は以下の構造を有する。
【００５５】
【化１５】
【００５６】
従っていくつかの態様では、化学式Iの化合物は以下の構造を持つことになる。
【００５７】
【化１６】
【００５８】
いくつかの態様では、R3またはR4は置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドである。
いくつかの態様で、R3またはR4は以下の構造を有する。
【００５９】
【化１７】
【００６０】
ここでR18は置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択される。
いくつかの態様で、R18は、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで１以上置換されているフェニルである。
【００６１】
いくつかの態様で、R6及びR7は水素である。
ある態様でR8はシアノであり、他のいくつかの態様ではR8は以下の構造である。
【００６２】
【化１８】
【００６３】
いくつかの態様で、Xは窒素、Yは酸素、Z1及びZ2はH2である。しかしながら他のいくつかの態様では、Xは窒素、YはNH、Z1は酸素そしてZ2はH2である。また他の態様では、Xは窒素、YはNH、Z1及びZ2は酸素である。また他の態様ではXは窒素、Yは硫黄、Z1は(H)(OH)でZ2はH2である。
【００６４】
Z1及びZ2がH2の場合、Z1またはZ2が結合する環炭素はメチレン(-CH2-)基を形成することを意味する。Z1及びZ2が酸素の場合、Z1またはZ2が結合する環炭素はカルボニル(-C(O)-)基を形成することを意味する。Z1またはZ2が(H)(OH)の場合、Z1またはZ2が結合する環炭素はヒドロキシメチレン(-CH(OH)-)基を形成することを意味する。
【００６５】
他のある態様において、R8は以下の構造である。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
これらのいくつかの態様では、R13及びR14は水素であるが、他の態様ではR13は低級アルキル及びR14は水素である。ここではアルキルはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルから成る群から選択される。
【００６８】
ある態様では、本発明はTが硫黄である化学式Iの化合物に関する。他の態様ではTは酸素であり、また他の態様ではTは-NRである。
またある面で、本発明は化学式IIまたはIIIの化合物：
【００６９】
【化２０】
【００７０】
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、またはこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
［式中：
a)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択され、ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される；
b)R15及びR16は以下のものからなる群から各々独立に選択される
i)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
ii)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
I)以下の構造のN-スルフォンアミド
【００７１】
【化２１】
【００７２】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、C1-5アルキル、C1-5アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００７３】
【化２２】
【００７４】
iは0、1、2、3または4である；
J)以下の式のS-スルフォンアミド
【００７５】
【化２３】
【００７６】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、S-スルフォンアミドのSか結合する環の部分と共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【００７７】
【化２４】
【００７８】
式中、
Wは以下のものからなる群から独立に選択される
A)水素；
B) )置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
C)置換されていてもよいアリール；
D)置換されていてもよいヘテロシクリル；
E) 化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、アリール、低級過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、n13は0、1、2または3である；そして
iは0、1、2、3または4である；
iii) 化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
iv)シアノ；
v)ニトロ；
vi)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７９】
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
vii)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【００８０】
【化２５】
【００８１】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【００８２】
【化２６】
【００８３】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
d)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
ある態様では、R15及びR16は置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のヘテロアリール環から成る群から各々独立に選択される。
【００８４】
いくつかの態様では、R16は水素、低級アルキル及びアリールから成る基から選択されている。
ある態様では、本発明はTが硫黄である化学式IIまたはIIIの化合物に関する。他の態様ではTは酸素であるが、また他の態様ではTは-NRである。
【００８５】
またある面では、本発明は表１に示す化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグから成る群から選択される化合物に関する。
【００８６】
【化２７】
【００８７】
【化２８】
【００８８】
【化２９】
【００８９】
【化３０】
【００９０】
【化３１】
【００９１】
ある面では、本発明は表１記載の化合物を含む、本明細書中で定義される化学式I、IIまたはIIIの化合物に対するものであり、ここで化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る。
【００９２】
別の面では、本発明は一つ以上のチオールを保護された形で含み、使用前または使用と同時にSH基を供給するように放出することが可能な化合物である。チオール成分は大気中において不安定なものとして知られ、対応するジスルフィドに酸化される。保護されたチオール基は、他の望ましくない副反応が起こらない温和な条件のもとで遊離のチオール基に変換可能なものである。これに適したチオール保護基は、トリチル(Trt)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)エチル(Dde)、アセトアミドメチル(Acm)、t-ブチル(tBu)または同様なものを含んでいるが、これらに限らない。好ましいチオール保護基は低級アルカノイル、例えばアセチルを含む。遊離のチオール、ジスルフィド、及び保護されたチオールが本発明の範囲内であると理解されたい。
【００９３】
本発明のもう一つの態様は以下に示す化学式IVの化合物、
【００９４】
【化３２】
【００９５】
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、あるいはこのような化合物と意訳的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物である。
［式中、
a)[A]は
【００９６】
【化３３】
【００９７】
ここで、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
i)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
ii)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
iii)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
iv)シアノ：
v)ニトロ；
vi)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
vii)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
viii)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R'及びR"は水素及び低級アルキルからなる群から選択される；
R19はH、C1〜5アルキルであるか、またはR19は、R1と共に５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：そしてoは０であり、化学式IVの化合物は以下の構造をもち：
【００９８】
【化３４】
【００９９】
Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
A)水素；
B)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
C)置換されていてもよいアリール；
D)置換されていてもよいヘテロシクリル；
E)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである；また
ここでiは0、1、2、3、4である；
R20はH、C1〜5アルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
b)式中、各々のR1は以下のものからなる群から独立に選択される
i)水素；
ii)低級アルキル；
iii)低級アルキレン；
iv)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
v)アルコキシまたは過ハロアルコキシ；
c)式中、[C]は、以下の構造である：
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】
d)式中、R8は以下のものからなる群から選択される：
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
e)式中、R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
また別の面は、R19及びR20が各々個別にHまたはC1〜5アルキルであり、o及びpは0である化学構造式IVを持つ化合物である。
【０１０８】
また別の面は、R18が置換されていてもよいフェニルである化学構造式IVを持つ化合物である。
また別の面は、前述のR8がチオエステル加水分解の際に医薬的に許容できる酸を形成する、化学構造式IVを持つ化合物である。代表的な酸として、N,N-ジエチルグリシン、4-エチルピペラジノ酢酸、2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル、N,N-ジメチルグリシン、(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、D-アミノ、酪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、、オレアート、ピペコリン酸、ホスホン酸、燐酸、ピバリン酸(トリメチル酢酸)、コハク酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、サリチル酸、乳酸、ピルビン酸を含む。
【０１０９】
また別の面は、以下の構造をもつ化学構造式VまたはVI、VIIまたはVIIIの化合物である。
【０１１０】
【化３９】
【０１１１】
［式中、
a)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される；
b)R8はH、アシル及びヘテロシクリルからなる群から選択される；
c)R22はC1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ、C1〜5過ハロアルコキシ及びN-アルキルアミドからなる群から選択される；
d)n = 0, 1, 2, 3］
また別のある面は、以下の構造をもつ化学構造式の化合物である。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
ここで、本明細書中に記述された通り、R22はC1〜5過ハロアルキル、R8はチオール保護基である。
また別のある面は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒作用の活性を阻害することが出来る化合物、または該化合物を含む組成である。
【０１１４】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は癌でありうる。いくつかの態様で、用語“癌”は直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、腫瘍蔓延、腫瘍成長、腫瘍転移、口腔及び咽頭(口唇、舌、口、咽頭)、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓、胆道、膵臓、咽頭、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮内膜、精巣、膀胱、腎臓、泌尿器組織、眼、脳、中枢神経系、甲状腺と内分泌腺の癌のような疾病から選択され、それを指す。用語“癌”はまたホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病を含む造血器腫瘍(慢性リンパ性白血病)、及びリンパ性、顆粒球性、単核球性のリンパ腫を含むが、これに限定されない。
【０１１５】
本明細書で記載する化合物及び方法を用いて治療されうるその他のタイプの癌としては、腺癌、血管肉腫、星膠腫、聴神経腫、退形成性星細胞腫、基底細胞癌、神経膠腫、軟骨肉腫、絨毛膜癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚悪性黒色腫、嚢腺癌、血管内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器癌、多型性神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝腫、カポジ肉腫、肺大細胞癌、喉頭の癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、神経線維肉腫、稀突起膠細胞腫、骨肉腫、上皮性卵巣癌、乳頭癌、乳頭腺癌、副甲状腺癌、褐色細胞腫、松果体腫瘍、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、膜悪性黒色腫及びウイルムス腫がある。
【０１１６】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は反復神経疾患またはポリグルタミンリピート疾患である場合がある。いくつかの態様では、これに限らず、ポリグルタミンリピート疾患はハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA 1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)から選択される。
【０１１７】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は貧血、地中海貧血症(鎌形赤血球病(SCD)のような)であり、いくつかの態様では、地中海貧血症は鎌形赤血球病(SCD)であるが、これに限定されない。
【０１１８】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は炎症疾患である。いくつかの態様では、炎症疾患は慢性関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬から選択されるが、これに限定されない。
【０１１９】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は自己免疫疾患である場合がある。いくつかの態様では、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)から選択されるが、これに限定されない。
【０１２０】
また本発明のある面では、本発明の方法で治療される疾病は心臓血管疾患である場合がある。いくつかの態様では、心臓血管疾患は心肥大及び心不全から選択されるが、これに限定されない。
【０１２１】
用語“療法（therapy）”または“治療（treating）”はここでは(1)病気の進行具合を低下させる、癌の場合は腫瘍の大きさを小さくする。(2)病気の一層の進行をある程度阻害する、癌の場合は腫瘍転移または腫瘍の成長をある程度遅くするか、願わくば停止させることを意味する。また、(3)１つ以上の病気に関連した症候をある程度除去 (消えるのが望ましい)することを指すものとして用いられる。従ってここで用いられている用語“治療法上、有効な量”とは、療法を行う、または治療に作用するのに必要な化合物の量を指す。
【０１２２】
また本発明のある面では、本発明の化合物はまた抗腫瘍化合物または腫瘍の成長を阻害する化合物、すなわち腫瘍成長阻害化合物である。用語“抗腫瘍”及び“腫瘍成長阻害”は、用語“化合物”と用語“阻害”及び“縮小”を変更した場合、または用語“化合物”と“腫瘍”を変更した場合に対象の化合物の存在が少なくとも腫瘍の成長率を遅くすることで関連することを意味する。用語“抗腫瘍“、”腫瘍成長阻害“、”阻害“及び”縮小“が、目的の化合物の存在と腫瘍成長の一時的な休止の関連を指すのがより好ましい。用語“抗腫瘍“、”腫瘍成長阻害“、”阻害“及び”縮小“はまた、目的の化合物の存在と全体としての腫瘍の一時的な減少の関連を指す。
【０１２３】
用語“機能”はHDACの細胞の役割を指す。用語“触媒活性”は、本発明の文脈において、HDACが基質を脱アセチル化させる割合を定義している。触媒活性は例えば、基質が生成物に変換される量を時間の関数として決定することにより測定することが出来る。基質の脱アセチル化は、HDACの活性側に起こる。活性側は通常、基質がHDACに結合して脱アセチル化される空洞のことである。
【０１２４】
ここで用いられる用語“基質”は、HDACによって脱アセチル化される分子を指す。基質はペプチドが好ましく、タンパク質がより好ましい。いくつかの態様では、タンパク質はヒストンであるが、別の態様ではタンパク質はヒストンではない。
【０１２５】
用語“活性化する”とは、HDACの細胞機能を増加させることを指す。用語の“阻害する”はHDACの細胞機能を減少させることを指す。HDAC機能とは、天然の結合パートナーとの相互作用が好ましく、触媒活性が最も好ましい。
【０１２６】
用語“調節する”とは、HDACと天然の結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加させたり減少させることによって、HDACの機能を変更することを指す。モジュレータはそのような複合体がHDACと天然の結合パートナーの間で形成される確率を増加させる場合もあるが、HDACにさらされた化合物の濃縮によって、複合体がHDACと天然の結合パートナーの間で形成される確率を増加させるたり、減少させる場合もある。あるいは複合体がHDACと天然の結合パートナーの間で形成される確率を減少させる場合もある。モジュレータはHDACの触媒活性を活性化する場合もあるが、HDACにさらされた化合物の濃縮によってはHDACの触媒活性を活性化または阻害する場合もある。あるいはHDACの触媒活性を阻害する場合もある。
【０１２７】
用語“”複合体“は２つ以上の分子がお互いに結合した集合を指す。用語”天然の結合パートナー“は細胞内でHDACに結合するポリペプチドを指す。HDACと天然の結合パートナーとの相互作用における変化は、相互作用が形成する増加または減少した確率、または増加または減少したHDAC/天然の結合パートナー複合体の濃縮として明らかすることが出来る。
【０１２８】
ここで用いられている用語“接触”は、本発明の化合物を含む溶液と細胞を洗う液体媒体との混合を指す。化合物を含む溶液は、化合物または方法の細胞内への化合物の摂取を促進するジメチルスルホキシド(DMSO)のような別の成分を含む場合がある。本発明の化合物を含む溶液は、ピペットベースの装置やスポイトベースの装置などの投与器具を利用することによって細胞を洗う媒体に加えられる。
【０１２９】
用語“監視”は、方法の細胞に化合物を加えるという効果を観測することを指す。細胞表現型、細胞増殖、HDACの触媒作用の活性、基質タンパク質アセチル化レベル、遺伝子発現変化またはHDACと天然の結合パートナーとの相互作用における変化で効果を明らかにすることが出来る。
【０１３０】
用語“効果”は、細胞表現型または細胞増殖における変化の有無を説明している。また“効果”はまた、HDACの触媒活性における変化の有無を説明することが出来る。また“効果”は、HDAC天然の結合パートナーとの相互作用における変化の有無ついて説明することが出来る。
【０１３１】
用語“細胞表現型”は、細胞の外観、組織または細胞もしくは組織の機能を指す。細胞表現型の例としては、細胞の大きさ(減少か拡大)、細胞増殖(増加または減少した細胞の数)、細胞分化(細胞形状の変化の有無)、細胞生存、計画細胞死(細胞死)または新陳代謝の栄養物の利用(例えば、ブドウ糖摂取)である。細胞表現型における変化の有無は当業界で公知の技法で容易に測定される。
【０１３２】
A. 医薬組成物
本発明は、以下のものを含む医薬組成物にも関する：
a)本発明に記載する化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び
b) 医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤、またはその組合せ。
【０１３３】
用語”医薬組成物”は、本発明化合物と、他の化学成分、たとえば担体、希釈剤または賦形剤の混合物を表わす。医薬組成物は生物への本発明化合物の投与を容易にする。当技術分野には、静脈内、経口、エアゾル、非経口、眼、肺および局所投与を含めた多数の化合物投与方法があるが、これらに限定されない。医薬組成物は、化合物と無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などとの反応により得ることもできる。
【０１３４】
用語”担体”は、比較的無毒性の化合物または物質を表わす。そのような担体は、細胞または組織への化合物の取込みを容易にすることができる。たとえばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は生物の細胞または組織への多くの有機化合物の取込みを容易にするので、慣用される担体である。
【０１３５】
用語”希釈剤”は、送達前に当該化合物を希釈するために用いられる化合物を表わす。希釈剤はより安定な環境を提供できるので、化合物を安定化するためにも使用できる。緩衝液（ｐＨを制御する）に溶解した塩類は、当技術分野で希釈剤として用いられる。慣用される緩衝液のひとつは、リン酸緩衝化生理食塩水である。これは自然界で血液系中にみられる緩衝液である。緩衝塩類は低濃度で溶液のｐＨを制御できるので、緩衝化された希釈剤が化合物の生物活性を変更することはほとんどない。
【０１３６】
本明細書に記載する化合物は、そのまま投与するか、あるいは医薬組成物中において他の有効成分と混合した併用療法として、または適切な担体もしくは希釈剤と混合して、ヒト患者に投与できる。本発明化合物を配合および投与するための技術は、”Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版, Alfonso Gennaro編, 2000中にある。
【０１３７】
１）投与経路
適切な投与経路には、たとえば下記のものを含めることができる：経口、直腸、経粘膜、肺、眼または腸投与；非経口送達：筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、およびクモ膜下（髄腔内）、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内または眼内注入。
【０１３８】
あるいは、本発明化合物は全身投与方式ではなく、たとえば化合物をしばしばデポー配合物または持続放出配合物として臓器に直接注入することにより局所投与することができる。さらに、標的薬物送達システム、たとえば臓器特異的抗体でコーティングしたリポソーム中において薬物を投与することができる。これらのリポソームはその臓器を標的とし、選択的に取込まれるであろう。
【０１３９】
２）組成物／配合物
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、たとえば一般的な混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸製造法、研和法、乳化法、カプ細胞封入法、エントラップ法または圧縮法により調製できる。
【０１４０】
したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、常法により、有効化合物を医薬として使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤および助剤を含む１種類以上の生理的に許容できる担体を用いて配合できる。適切な配合物は、選択する投与経路に依存する。当技術分野において、たとえば前記のRemington's Pharmaceutical Sciences中で適切かつ理解されている周知の方法、担体および賦形剤をいずれも使用できる。
【０１４１】
静脈内注射のためには、本発明の薬剤を、好ましくは生理的に適合性の緩衝液、たとえばハンクス液、リンゲル液または生理的食塩水中の水性液剤として配合できる。経粘膜投与のためには、透過すべきバリヤーに適した透過剤を配合物中に用いる。そのような透過剤は、一般に当技術分野で既知である。他の非経口注射のためには、本発明の薬剤を、好ましくは生理的に適合性の緩衝液または賦形剤と共に、水性または非水性液剤として配合できる。そのような賦形剤は、一般に当技術分野で既知である。
【０１４２】
経口投与のためには、有効化合物と当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体または希釈剤を混和することにより、本発明化合物を容易に配合できる。そのような担体は、処置される患者の経口摂取のために本発明化合物を錠剤、散剤、丸剤、糖衣丸、カプ細胞剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などとして配合するのを可能にする。経口用の医薬製剤は、１種類以上の固体賦形剤と１種類以上の本発明化合物を混合し、得られた混合物を場合により粉砕し、所望により適切な助剤を添加した後、この顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣丸のコアを得ることにより得られる。適切な賦形剤は、特に下記のものである：充填剤、たとえば糖類：乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトールを含む；細胞ロース製品、たとえばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチル細胞ロース、微結晶性細胞ロース、ヒドロキシプロピルメチル細胞ロース、カルボキシメチル細胞ロースナトリウム；または他のもの、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウム。所望により崩壊剤、たとえば架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
【０１４３】
糖衣丸のコアには、適切なコーティングを施す。このために濃厚な糖溶液を使用でき、これらは所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含有してもよい。識別のために、または異なる組合わせの有効化合物量を明らかにするために、色素または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに添加することができる。
【０１４４】
経口使用できる医薬製剤には、ゼラチン製の滑り嵌め型カプ細胞剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールで作製した密閉軟カプ細胞剤が含まれる。滑り嵌め型カプ細胞剤は、充填剤、たとえば乳糖、結合剤、たとえばデンプン、および／または滑沢剤、たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤と混合した、有効成分を収容することができる。軟カプ細胞剤の場合、有効化合物を適切な液体、たとえば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与のためのすべての配合物が、その投与に適切な用量でなければならない。
【０１４５】
口腔または舌下投与のためには、組成物は常法により配合した錠剤、トローチ剤またはゲル剤の形をとることができる。
吸入による投与のためには、本発明に従って使用する化合物を、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレー製剤の形で送達するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、計量された量を送達するための弁を設けることにより投与単位を決定できる。吸入器または注入器に用いるために、本発明化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末ミックスを収容した、たとえばゼラチンのカプ細胞およびカートリッジを製造できる。
【０１４６】
本発明化合物を、注入により、たとえばボーラス注射または連続注入により非経口投与するために配合できる。注入用配合物は、単位剤形で、たとえばアンプルまたは多数回分の容器内に、保存剤を添加して提供することができる。この組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形をとることができ、配合剤、たとえば沈殿防止剤、安定剤および／または懸濁剤を含有することができる。
【０１４７】
非経口投与のための医薬配合物には、水溶性形の有効化合物の水性液剤が含まれる。さらに、適宜な注射用油性懸濁剤として有効化合物の懸濁液を調製できる。適切な親油性溶剤またはビヒクルには、脂肪油、たとえばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。注射用水性懸濁剤は、懸濁液の粘度を高める物質、たとえばカルボキシメチル細胞ロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有してもよい。所望により懸濁剤は、高濃度液剤の調製を可能にするために、適切な安定剤、または本発明化合物の溶解度を高める物質を含有してもよい。
【０１４８】
あるいは、適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含有しない無菌水で使用前に構築するために、有効成分は粉末状であってもよい。
本発明化合物は、直腸用組成物、たとえば坐剤または停留型浣腸剤、たとえばカカオ脂または他のグリセリドなどの一般的な坐剤基剤を含有するものとして配合することもできる。
【０１４９】
前記の配合物のほかに、本発明化合物をデポー製剤として配合することもできる。そのような長時間作用型配合物を、埋込み（たとえば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。たとえば本発明化合物を適切なポリマーもしくは疎水性物質と共に（たとえば許容できる油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂と共に、または貧溶解性塩として配合することができる。
【０１５０】
本発明の疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む、補助溶剤系である。補助溶剤は、１０％のエタノール、１０％のポリエチレングリコール３００、１０％のポリエチレングリコール４０ヒマシ油（ＰＥＧ−４０ヒマシ油）、７０％の水を含む溶液である。この補助溶剤系は、疎水性化合物を良好に溶解し、それ自体は全身投与に際して生じる毒性が低い。もちろん、補助溶剤系の割合をかなり変更しても、その溶解性および毒性を損なうことはない。さらに、補助溶剤成分の種類を変更してもよい：たとえばＰＥＧ−４０ヒマシ油の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用し、ポリエチレングリコールの割合を変更し；ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドンに交換し；水溶液中に他の糖類または多糖類を含有させてもよい。
【０１５１】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達システムを使用できる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。ある種の有機溶剤、たとえばＮ−メチルピロリドンも使用できるが、通常は毒性がより高いという犠牲を伴う。さらに、持続放出システム、たとえば療法薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスにより、本発明化合物を送達できる。種々の持続放出材料が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプ細胞は、それらの化学的性質に応じて、数週間ないし１００日を超える期間、本発明化合物を放出することができる。療法薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、他のタンパク質安定化方法を採用できる。
【０１５２】
本発明の多くの化合物を、医薬的に適合性の対イオンとの塩類として提供できる。医薬的に適合性の塩類は、多くの酸により形成でき、これには塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが含まれるが、これらに限定されない。塩類は、水性溶剤または他のプロトン溶剤に、対応する遊離の酸形または塩基形より溶解性が良好な傾向がある。
【０１５３】
実施例
以下の例は非限定的で、単に本発明の種々の面を代表するものである。
実施例1: チオシアネート合成のための一般的方法
【０１５４】
【化４１】
【０１５５】
ナトリウム・チオシアニド(1 eq.)をエタノール(9mL)に溶解する。アルファブロモケトン(1 eq.)固体を加え、溶液を10分間室温で攪拌する。窒素気流のもとで揮発性物質を取り除き、残渣を酢酸エチルにとり、水で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して油状物を得て、これを静置することにより結晶化する。生成物をラジアルクロマトグラフィーおよびEtOAc/ヘキサンから再結晶して精製する。
【０１５６】
この一般的方法は化合物1-13の合成に利用されており、特に下記の化合物1の合成で例示する。
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】
化合物1: 1-フェニル-2-チオシアナト-エタノンの合成:
ナトリウム・チオシアニド(200mg、2.47mmol)をエタノール(9mL)に溶解し、1-ブロモアセトフェノン(481mg、2.42mmol)の固体を加える。黄褐色の反応生成物の溶液を10分間室温で攪拌した。窒素気流のもとで揮発性物質を取り除き、残渣を酢酸エチルにとり、水で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して油状物を得て、これを静置することにより結晶化する。生成物の化合物１をラジアルクロマトグラフィーおよびEtOAc/ヘキサンから再結晶して精製する。(400 mg, 2.26 mmol, 93 %)。1H-NMR: (CDCl3) 7.94 (dd, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.75 (s, 2H) ppmLCMS (ES+): 91 [M - C2NOS]+m/e。
【０１５９】
化合物2-13 を同様にして製造した。
【０１６０】
実施例2:チアゾリン合成のための一般的方法
【０１６１】
【化４３】
【０１６２】
2-メルカプトチアゾリン(1 eq.)をエタノール(7 mL)に懸濁し、NaOH(1.8 mL、2 M)を加え、透明溶液を得る。次に、アルファブロモケトン化合物(1 eq.)を固体として加え、そして、その反応溶液を3時間40℃で攪拌する。窒素気流のもとで揮発成分を除去し、水とEtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して暗色残渣を得て、これをラジアルクロマトグラフィーによって精製する。生成物はEtOAc/ヘキサンから再結晶する。
【０１６３】
この一般的方法は化合物14-31の製造に利用されており、特に下記の化合物14の合成で例示し、以下に示す化合物26、27、28及び29については、下記の性状データにより特性を示す。
【０１６４】
【化４４】
【０１６５】
化合物14: 2-(4、5-ジヒドロチアゾール-2-イルスルファニル)-1-フェニル-エタノンの合成
2-メルカプトチアゾリン(300 mg、2.5 mmol)をエタノール(7 mL)に懸濁、NaOH(1.8 mL、2 M)を加え、透明な溶液とする。1-ブロモアセトフェノン(491mg、2.47mmol)の固体を加え、赤い反応生成物の溶液を3時間40℃で攪拌した。窒素気流のもとで揮発成分を除去し、水とEtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して黒色残渣を得て、これをラジアルクロマトグラフィーによって精製、化合物14はEtOAc/ヘキサンから再結晶した(500 mg, 84 %)。1H-NMR: (CDCl3) 8.01 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm、LCMS (ES+): 238 [MH]+m/e。
【０１６６】
【化４５】
【０１６７】
化合物26: N-{4-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-フェニル}-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの性状
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.75 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (t, 2H) ppm.、LC-MS (ES+): 453 [M]+ m/e。
【０１６８】
【化４６】
【０１６９】
化合物27: N-{4-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-フェニル}-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの性状
1H-NMR: (CDCl3) 7.91 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.71 (bs, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm、LC-MS (ES+): 477 [M]+ m/e。
【０１７０】
【化４７】
【０１７１】
化合物28: N-(4-{3-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-フェニルスルファモイル}-フェニル)-アセトアミドの性状
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.40 (bs, 1H), 10.30 (bs, 1H), 7.70 (m, 6H), 7.30 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.00 (s, 3H) ppm、LC-MS (ES+): 450 [M]+ m/e。
【０１７２】
【化４８】
【０１７３】
化合物29: N-(4-{4-[2-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルスルファニル)アセチル]-フェニルスルファモイル}-フェニル)-アセトアミドの性状
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.80 (bs, 1H), 10.30 (bs, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.76 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm. 、LC-MS (ES+): 450 [M]+ m/e。
【０１７４】
化合物15-25、30及び31を同様に製造した。
【０１７５】
実施例3:チアゾリノン合成のための一般的方法
【０１７６】
【化４９】
【０１７７】
ローダニン(1.0 eq.)をEtOH(2mL)と2M NaOH(0.275mL)の混液中で激しく攪拌して溶解する。ローダニンが完全に溶解したら、アルファブロモケトン化合物(1 eq.)を攪拌下で加える。反応物を夜通し40℃で攪拌する。18時間後に加熱を止め、48時間室温で攪拌を続ける。得られる反応混合物を水(5 mL)で薄め、ジクロロメタン(3 x 5ml)で抽出する。有機層はNa2SO4で乾燥し、留去して油分を得る。油分は、ヘキサンと酢酸エチルの50/50混合物を移動相とするクロマトトロンにより精製し、ヘキサンで再結晶して最終精製する。
【０１７８】
この一般的方法は化合物32−35の製造に利用されており、特に下記の化合物34を用いて例示する。
【０１７９】
【化５０】
【０１８０】
化合物34: 2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-4-オンの合成
ローダニン(0.052 g, 0.388 mmol, 1.0 eq.)をEtOH(2mL)と2MのNaOH(0.275 ml, 0.550 mmol, 1.42 eq.)中で激しく攪拌することにより溶解した。ローダニンが完全に溶解したら、6-クロロアセチル-1、4-ベンゾジオキサン(0.080 g, 0.380 mmol, 0.98 eq.)を一定の攪拌下で加えた。(αブロモケトンがない場合には、対応するα-クロロケトンを使用していることに注意) 反応物を夜通し40℃で攪拌する。18時間後に加熱を止め、その後48時間室温で攪拌を続けた。反応生成物の混合物は、水(5 mL)で薄めて、ジクロロメタン(3 x 5ml)で抽出した。有機層はNa2SO4で乾燥し、留去して油分を得る。油分は、ヘキサンと酢酸エチルの50/50混合物を移動相とするクロマトトロンにより精製し、化合物34はヘキサン類で再結晶し最終精製した(20mg, 0.0646mmol, 17%)。生成物は以下のデータにより性状決定した。1H-NMR: (CDCl3) 7.55 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.31 (m, 4H), 4.02 (s, 2H) ppm。加えてLCMS ES+分析は単一のピーク310Mの+m/eを示した。
【０１８１】
化合物32、33及び35を同様にして製造した。
【０１８２】
実施例4: メルカプタン類とジスルフィド合成のための一般的方法
スキーム1aは本発明によるジスルフィドの汎用合成方法を図示している。
【０１８３】
【化５１】
【０１８４】
スキーム1bは本発明におけるチオール(メルカプタン) とジスルフィドの汎用の別ルートによる合成方法を図示している。
【０１８５】
【化５２】
【０１８６】
スキーム1cは化合物47の合成方法について示しており、スキーム1aと1bは本発明のにおける汎用のアルファ-チオ ケトンとジスルフィド分子の構造について図示する。
【０１８７】
【化５３】
【０１８８】
化合物47: チオ酢酸S-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォニルアミノ)-フェニル]-エチル}ジスルフィドの合成
【０１８９】
【化５４】
【０１９０】
ステップ1: 中間体Aの合成
【０１９１】
【化５５】
【０１９２】
中間体A: N-(4-アセチル-フェニル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォンアミド 4'-アミノアセトフェノン(0.375g、2.78mmol)をTHF(5ml)に溶解、ピリジン(0.674ml、8.34mmol)を加え黄色の溶液をえた。それに4-トリフルオロメトキシ ベンゼンスルフォニルクロライド(0.871g、3.34mmol)を攪拌下に滴下して合成した。THFとピリジンを取り除いた後に、目的とするスルフォンアミド(0.848gと、2.36mmol、85%)を酢酸エチルとヘキサン類から再結晶した。1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.89 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.55 (s, 3H). LC-MS (ES+): 360 [MH]+ m/e.
【０１９３】
ステップ2: 中間体Bの合成
【０１９４】
【化５６】
【０１９５】
中間体B: N-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルフォンアミドの合成
中間体A(0.32g、0.868mmol)をTHF(9ml)に溶解し、それにフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド (PTT)(0.368g、0.868mmol)の固体を加える。直ちに白い固体が沈殿し始め、オレンジの溶液が残った。1.5時間攪拌すると混合物は無色となり、これに水(5ml)を加えた。次にTHFを留去し、水性の混合物を酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上で乾かし、溶剤を蒸発して除去すると、次ステップの反応に適する白色の結晶性固体(LC-MSにより、90%が所望のモノ臭素化物質、5%が出発物質、5%は2臭素化物質)が得られた。 LC-MS (ES-): 436, 438 m/e.
【０１９６】
ステップ3: 中間体Cの合成
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】
中間体C: 1-メチル-2-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゼン- スルフォニルアミノ)フェニル]エチルスルフォニル} -ピリジニウムブロマイドの合成
中間体B(0.141g粗物質、0.322mmol)をエタノール(2ml)に溶解し、N-メチル チオピリドン(0.040 g、0.322 mmol)の固体を加え、黄色の反応溶液を一晩加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去して、次のステップに進むのに適当な残留物(NMRで75 %, 0.116 g, 0.240 mmol)を得た。この化合物は必要に応じてエタノールから再結晶することができる。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (m, 5H), 7.90 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.24 (s, 3H). LC-MS (ES+): 483 [M]+m/e.
【０１９９】
ステップ4及び5: 化合物43と化合物47の合成
【０２００】
【化５８】
【０２０１】
化合物43 及び化合物47: N-[4-(2-メルカプト-アセチル)-フェニル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォンアミド(43)とそのジスルフィド(47)の合成
水(1.7 l)中に中間体C(4.35 g、7.72 mmol)を懸濁させ2 M NaOH (7.25 ml)を加える。次に固体NaOH (1 g)を加え、生成した混合物を一晩加熱還流し、赤色溶液を得た。次に、溶液をpH1になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上で乾かすと赤色油が残る。実験の中で、アルファ-メルカプト ケトンは容易にその対応するジスルフィド(47)に酸化される。この物質はプレパラーティブHPLC(0.582 g、0.75 mmol、10 %)によって精製された。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 11.09 (bs, 2H), 7.97 (d, 4H), 7.85 (d, 4H), 7.57 (d, 4H), 7.22 (d, 4H), 4.29 (s, 4H). LC-MS (ES+): 781 [MH]+ m/e.
アルファー チオケトン 化合物36〜42とジスルフィド化合物44〜46を同様に製造した。
分析データは、以下に示す化合物36〜41及び化合物44〜46の性状を支持する。
【０２０２】
【化５９】
【０２０３】
化合物36: 2-メルカプト-1-フェニル-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.99 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.14 (t, 1H). LC-MS (ES+): 153 [MH]+ m/e.
【０２０４】
【化６０】
【０２０５】
化合物37: 1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.50 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.31 (m, 4H), 3.88 (d, 2H), 2.13 (t, 1H). LC-MS (ES+): 211 [MH]+ m/e.
【０２０６】
【化６１】
【０２０７】
化合物38: N-[4-(2-メルカプト-アセチル)-フェニル]-アセトアミドの特性
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 10.32 (bs, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 2.84 (t, 1H) 2.09 (s, 3H). LC-MS (ES+): 210 [MH]+ m/e.
【０２０８】
【化６２】
【０２０９】
化合物39: 1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.56 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 2.15 (t, 1H). LC-MS (ES+): 213 [MH]+ m/e.
【０２１０】
【化６３】
【０２１１】
化合物40: 1-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.83 (dd, 2H), 6.63 (dd, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.17 (t, 1H), 1.21 (t, 6H). LC-MS (ES+): 224 [MH]+ m/e.
【０２１２】
【化６４】
【０２１３】
化合物41: 1-(4-ブロモ-フェニル)-2-メルカプト-エタノンの特性
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.83 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.11 (t, 1H). LC-MS (ES+): 230, 232 [MH]+ m/e.
【０２１４】
【化６５】
【０２１５】
化合物44: 2-(2-オキソ-2-フェニル-エチルジスルファニル)-1-フェニル-エタノンの合成
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.95 (d, 4H), 7.61 (t, 2H), 7.49 (t, 4H), 4.22 (s, 4H). LC-MS (ES+): 303 [MH]+m/e.
【０２１６】
【化６６】
【０２１７】
化合物45: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-エチルジスルファニル]-エタノンの合成
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 8.03 (d, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.13 (s, 4H), 7.22 (d, 4H), 4.29 (s, 4H). LC-MS (ES+): 436 [MH]+ m/e.
【０２１８】
【化６７】
【０２１９】
化合物46: 1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)2-オキソ-エチルジスルファニル]-エタノンの合成
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.55 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.95 (s, 6H), 3.94 (s, 6H). LC-MS (ES+): 423 [MH]+ m/e.
【０２２０】
実施例5: チオエステルの汎用合成方法と、別ルートによるジスルフィドの汎用の合成方法
スキーム2は化合物48の合成を図示したものである。チオエステルの加水分解に続き、酸化することによって一般に、ジスルフィドを合成することができる。この方法により化合物47を合成する例を示す。
【０２２１】
【化６８】
【０２２２】
【化６９】
【０２２３】
化合物48: チオ酢酸S-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルフォニルアミノ)-フェニル]-エチル}-エステルの合成
中間体B(29 g粗物質、66.18 mmol)をメタノール(500 ml)に溶解し、ポタシウム チオアセテート(8.23 g 72.06 mmol)の固体を加えた。得られた黄色溶液のLC-MSは、反応が数分間で完了したことを示している。溶剤を揮発させて除去し、残った黄褐色の残留物をジクロロメタン(100 ml)で抽出する。この間、析出したジスルフィドの沈殿(チオ酢酸)が沈殿してくるので濾過する。必要なチオエステルはジクロロメタン/ヘキサン類(18.52 g, 42.67 mmol, 64 %)から再結晶出来た。1H-NMR: (DMSO-d6) 11.09 (bs, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm 、LC-MS (ES+): 434 [M]+ m/e。
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】
化合物47: 化合物43に対応するジスルフィド
化合物48(2.3 g, 5.3 mmol)をMeOH (50 ml)中で強く攪拌しながら固体NaOH を注意深く加えて溶解した。生じた黄色溶液を２時間攪拌後濃縮HClで中和し、留去することにより赤色の残留物がえられた。水(20 ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4の上で乾燥し、留去した。残留物をCH2Cl2(50 ml)にとり、液を大気にさらしながら攪拌した。所望のジスルフィドは数時間以内に沈殿し、一晩で純粋な固体(1.1 g、1.41 mmol、53 %)が得られる。この物質はオリジナルの合成で得られた物質と同じスペクトル特性を有した。
【０２２６】
実施例9:阻害アッセイ:
in vitro HDAC-阻害アッセイ:
このアッセイは、in vitroでのアセチル・リジン脱アセチル化を阻害する化合物の能力を測定するものであり、一次スクリーニング法として、また確認した阻害剤のIC50を決定するためにも用いられた。アッセイは、HDAC酵素源(例えば、部分的に精製した核抽出物または免疫精製されたHDAC複合体)と専売の蛍光基質/デベロッパーシステム(HDAC Quantizyme Fluor de Lys Fluorescent Activity Assay、BIOMOL社)を用いてin vitroで実行される。アッセイは1,536-ウェル グライナー 白底プレートで以下の量と追加の指示を用いて実施される。
【０２２７】
ステップ1: 酵素源(2.5 ul)をプレートに加える。(冷蔵容器から)
ステップ2: 化合物 (50 nl)をピン移動器具で加える。
ステップ3: Fluor de Lys (2.5 ul)基質を加え、室温で30分間インキュベートする。
ステップ4: デベロッパー溶液(5 ul)を加え(TSAを含む)、反応を止める。
ステップ5: プレートリーダでデータ収集。
【０２２８】
脱アセチル化された蛍光因子は360nmの光で励起され、放出された光(460nm)は自動化蛍光プレートリーダ(Aquest, Molecular Devices社)上で検出される。
【０２２９】
細胞ヒストン超アセチル化アッセイ
これらの2つの二次アッセイは、細胞中での細胞ヒストンアセチル化レベルを測定することによって化合物のHDACを阻害する能力を評価する。チトブロット（Cytoblot）は細胞HDAC阻害のための定量的なEC50情報を与える。形質転換細胞系列(例えば、HeLa、A549、MCF-7)はプレーティング前の標準培地と培養条件の下で培養される。
【０２３０】
チトブロット:
細胞(およそ2,500/ウェル)を10〜24時間の間、1-5%の血清を含む培地内で384-ウェル グライナー PSアッセイプレートのウェルに播く。細胞は0〜24時間、適切な化合物と特定の濃度で処理される。細胞は1分間室温で(30ul)でPBS(60ul)と共に一度洗浄され、それから次に固定(95%のエタノール、5%の酢酸または2%のPFA)される。細胞を1%のBSAで１時間ブロックし、洗浄し、次いで抗体(例えば、抗アセチル化ヒストン抗体H3、Upstate Biotechnology社)で染色する。洗浄と培養に引き続いて適切な二次抗体がHRPまたは蛍光に結合する。ルミネッセンスアッセイにおいて、信号はルミノール基質(Santa Cruz Biotechnology社)を使用することで発生し、Aquestプレートリーダ(分子装置)を使用して検出を行う。
【０２３１】
免疫ブロット:
細胞(4x105/ウェル)をコーニング 6-ウェル ディッシュにプレートし、一晩付着させる。細胞を12〜18時間の間37℃で、適切な濃縮の化合物で処理する。氷上にPBSを載せて細胞を洗浄する。細胞をラバーポリスマンでそぎとり、25mM Tris,pH7.6；150 mM NaCl、25mM MgCl2、1%のTween-20を含むバッファー中で溶解し、遠心(7500g)によって核を回収する。核を25mM Tris、pH7.6；10 mM EDTAで洗浄し、遠心(7500g)によって回収する。上清を除去し、0.4MのHClを用いてヒストンを抽出する。サンプルを14000gで遠心分離し、上清は1mlの氷冷アセトンに沈殿する。ヒストンペレットを水中で溶解し、ヒストンを分離し、SDS-PAGE クーマシーを用いて分析し、標準の技法を用いて免疫ブロット(抗アセチル化されたヒストン抗体、Upstate Biotechnology社)する。
【０２３２】
特異な細胞毒性アッセイ:
HDAC阻害剤はある形質転換細胞系列に対して異なる細胞毒性を示す。細胞は、それぞれの細胞タイプに適切な標準ATCC推奨条件に従って培養される。ATPliteルミネッセンスATP検出アッセイシステム(Perkin Elmer)を用いて、化合物が異なる細胞タイプ(正常なものと形質転換しているもの)を死滅させる能力を試した。アッセイを384-ウェルまたは1536-ウェル グライナー PSプレートで実施する。細胞(それぞれ30ulか5ul)は、384-ウェル プレート用のマルチ-チャンネル ピペットまたは1536-ウェル プレート用Kalypsys社専売の大量溶液ディスペンサーのどちらかを使用することで分配される。化合物は専売ピン切換装置(500nLか5nL)を用いて加えられ、分析の5〜30時間前に培養される。Aquestプレートリーダ(分子装置)を用いてルミネッセンスの測定を行う。
【０２３３】
本発明の化合物の活性をポジティブコントロール: TSA、HC-毒素、ダイオキソチオフェン、およびMS-275のデータと共に以下の表2に示す。
【０２３４】
【表１】
【０２３５】
【表２】
【０２３６】
“N.D.” は試験では最大阻害が最高濃縮に達しなかったために決定されていないことを示す。“活性”は、化合物の阻害活動を示したが、細胞IC50は決定することができなかったことを意味する。
【０２３７】
本発明による例示の化合物及びその医薬的に許容できるエステルまたはプロドラッグは、実施例に示したジスルフィドダイマー、メルカプタン及びここに示すチオエステルを含むが、これに限定されない。構造I、II、またはIVに従った例示のメルカプタン化合物は以下のものを含む。
【０２３８】
【化７１】
【０２３９】
【化７２】
【０２４０】
【化７３】
【０２４１】
左右対称のジスルフィドが好ましく、好適な態様では、本発明が提供する構造IIIの化合物（ここで、T=S、すべてのR6が同等、すべてのR7が同等かつR15 =R16）、または構造IVの化合物（ここで、R8が対称なジスルフィドダイマーを形成するために定義される）である。構造I、III、およびIVに従った例示のジスルフィドは以下のものを含む。
【０２４２】
【化７４】
【０２４３】
【化７５】
【０２４４】
【化７６】
【０２４５】
本発明の好ましいチオエステルは、チオエステルの加水分解によって、薬理的に受容可能な有機酸を生ずる構造I、II、およびIVの化合物を含むが、下に示す典型的なチオエステルに限定するものではない。
【０２４６】
【化７７】
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】
【化７９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤及び式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
［式中：
a)R1からR5は以下のものからなる群から独立に選択される。
i)水素
ii)低級アルキル
iii)ハロゲンまたは過ハロアルキル
iv)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
v)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0、1、2または3である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
vi)化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
vii)シアノ；
viii)ニトロ；
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化２】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアルキルからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、低級アルキル、低級アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化３】
iは0、1、2、3または4である；
xii)以下の式のS-スルフォンアミド
【化４】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、R1、R2、R3、R4またはR5のいずれかひとつと共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化５】
ここで、iは0、1、2、3または4である。
あるいは、R1及びR2はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR2及びR3はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR3及びR4はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR4及びR5はそれらが結合する２つの環炭素と共に、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または６員の芳香族もしくは複素環式芳香族、または５もしくは６員の複素芳香族環を形成し、その各々は１以上の置換基、Wによって置換されていてもよい；
ここで、Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
i)水素；
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)置換されていてもよいアリール；
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル；
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである。
vi)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
vii)シアノ；
viii)ニトロ；
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である；
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化６】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される；
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化７】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
b)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【化８】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【化９】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式Iがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
d)Qは結合、酸素、硫黄、-(CH2)m-、-(CH2)m NH-、-(CH2)m (CO)-、-(CH2)m NH(CO)-及び-(CH2)m C(O)NH-からなる群から選択される；ここで、mは0〜7であり、もしもQが左右対称でないならば、Qはどちらの方向にも付加され得る；また、
e)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択される；ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２】
R1−R5が水素である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
R2がアルコキシである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシからなる群から選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】
R3がアルコキシである請求項１記載の組成物。
【請求項６】
アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシからなる群から選択される請求項５記載の組成物。
【請求項７】
R3がハロゲンである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ハロゲンが塩素である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ハロゲンが臭素である請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
R3が過ハロアルキルである請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
過ハロアルキルがトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルからなる群から選択される請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
R3がヘテロシクリルである請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
ヘテロシクリルが、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン, トリアジン
【化１０】
からなる群から選択され、そしてRが水素および低級アルキルから選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
ヘテロシクリルがピロロリジンである請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ヘテロシクリルがモルホリンである請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
R3がNH(CO)Rであり、Rが水素及び低級アルキルから選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルからなる群から選択される請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
R2とR3が、それらが結合する２つの環炭素と共に６員のヘテロシクリル環を形成する請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
R2とR3が、それらが結合する２つの環炭素と共に
【化１１】
を形成する請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
R3またはR4が置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドである請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
R3またはR4が次の構造
【化１２】
（式中、R18は置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される）
をもつ請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
R18が、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで１以上置換されているフェニルである請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
R6及びR7が水素である請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
R8がシアンである請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
R8が次の構造
【化１３】
をもつ請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
Xが窒素であり、Yが酸素であり、そしてZ1及びZ2が存在しない、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
Xが窒素であり、YがNHであり、Z1が酸素であり、そしてZ2が存在しない、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
Xが窒素であり、YがNHであり、そしてZ1及びZ2が酸素である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２９】
Xが窒素であり、Yが硫黄であり、Z1が(H)(OH)であり、そしてZ2が存在しない、請求項２４記載の組成物。
【請求項３０】
R8が
【化１４】
である請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
R13及びR14が水素である請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
R13が低級アルキルであり、そしてR14が水素である請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
アルキルがメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルからなる群から選択される請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
Tが硫黄である請求項１記載の組成物。
【請求項３５】
医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤及び式IIまたはIIIの構造を有する化合物：
【化１５】
［式中：
a)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択され、ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される；
b)R15及びR16は以下のものからなる群から各々独立に選択される
i)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
ii)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
I)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化１６】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、C1-5アルキル、C1-5アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化１７】
iは0、1、2、3または4である；
J)以下の式のS-スルフォンアミド
【化１８】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、S-スルフォンアミドのSか結合する環の部分と共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化１９】
式中、
Wは以下のものからなる群から独立に選択される
A)水素；
B) )置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
C)置換されていてもよいアリール；
D)置換されていてもよいヘテロシクリル；
E) 化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、アリール、低級過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
iは0、1、2、3または4である；
iii) 化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
iv)シアノ；
v)ニトロ；
vi)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
vii)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【化２０】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【化２１】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
d)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項３６】
R15が置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の炭素環式または置換されていてもよい複素環式脂肪族環、または置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール環または置換されていてもよい６員のアリール環である請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
Tが硫黄である請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】
Tが硫黄である請求項３６記載の組成物。
【請求項３９】
R15が置換されていてもよいフェニルである請求項３６記載の組成物。
【請求項４０】
フェニルが置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドでさらに置換されている請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
N-スルフォンアミドまたはS-スルフォンアミドが置換されていてもよいアリールでさらに置換されている請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
アリールが、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで１以上置換されている請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
化学式IVの化合物
【化２２】
［式中、
a)[A]は
【化２３】
ここで、oとpは各々独立に0、１、２または３である；
R’及びR”は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される；
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
i)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
ii)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
iii)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
iv)シアノ：
v)ニトロ；
vi)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
vii)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
viii)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキルであるか、またはR19は、R1と共に５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：そしてoは０であり、化学式IVの化合物は以下の構造をもち：
【化２４】
Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
i)水素；
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)置換されていてもよいアリール；
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル；
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである；また
ここでiは0、1、2、3である；
R20はH、C1〜5アルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化２５】
b)式中、各々のR1は以下のものからなる群から独立に選択される
i)水素；
ii)低級アルキル；
iii)低級アルキレン；
iv)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
v)アルコキシまたは過ハロアルコキシ；
c)式中、[C]は、以下の構造である：
【化２６】
d)式中、R8は以下のものからなる群から選択される：
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【化２７】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【化２８】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
e)式中、R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４４】
R19及びR20が各々独立にHまたはC1〜5アルキルであり、o及びpは0である請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
R18が置換されていてもよいフェニルである請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
R8が、チオエステル加水分解の際に医薬的に許容できる酸HOC(O)REを形成する、置換されていてもよいアシルである請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
意訳的に許容できる酸HO C(O)REが、N,N-ジエチルグリシン、4-エチルピペラジノ酢酸、2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル、N,N-ジメチルグリシン、(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、D-アミノ、酪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、、オレアート、ピペコリン酸、ホスホン酸、燐酸、ピバリン酸(トリメチル酢酸)、コハク酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、サリチル酸、乳酸、ピルビン酸からなる群から選択される請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
R8がHであり、化合物が以下の構造のものからなる群から選択される請求項４３記載の化合物。
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【請求項４９】
R8が置換されていてもよいアシルでであり、化合物が以下の構造のものからなる群から選択される請求項４３記載の化合物。
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【請求項５０】
R8がは、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当し、化合物が以下の構造のものからなる群から選択される請求項４３記載の化合物。
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【請求項５１】
化学式VまたはVI、VIIまたはVIIIをもつ化合物
【化３８】
［式中、
a)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される；
b)R8はH、アシル及びヘテロシクリルからなる群から選択されるか、あるいはR8は化合物がジスルフィドを形成するためのものに相当する；
c)R22はC1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ、C1〜5過ハロアルコキシ及びN-アルキルアミドからなる群から選択される；
d)n = 0, 1, 2, 3］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項５２】
化合物が以下の構造式をもつ請求項５１記載の式Vの化合物。
【化３９】
［式中、R22は低級過フルオロアルコキシであり、R8はチオール保護基であるかまたはR8は化合物がジスルフィドーを形成するためのものに相当する］
【請求項５３】
R22が-OCF3である請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
R8がアセチルである請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
化学式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項４３記載の化合物。
【請求項５６】
請求項４３記載の式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
請求項５１記載の式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５８】
化学式V、VI、VIIまたはVIIIの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項５１記載の化合物。
【請求項５９】
化学式Iの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６０】
化学式II及びIIIの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項６１】
HDACと請求項１，３５，５６及び５７のいずれかに記載の医薬組成物とを接触させることを含むHDACの触媒活性の調整方法。
【請求項６２】
以下のステップを含む、HDACの機能を調節するカルボニル化合物の同定方法：
a)HDACを発現する細胞と請求項１，３５，４３及び５１のいずれかに記載の化合物または組成物とを接触させる；そして
b)細胞に及ぼす化合物または組成物の結果を監視する。
【請求項６３】
結果が細胞表現型における変化、細胞増殖における変化、HDACの触媒活性における変化、およびHDACと結合パートナーとの相互作用における変化からなる群から選択される請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
治療の必要のある個体を同定し、請求項１，３５，５６及び５７のいずれかに記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、個体における疾病の治療方法。
【請求項６５】
疾病がヒトあるいは動物体の過剰増殖状態である請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
過剰増殖状態が直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び前立腺癌からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
過剰増殖状態がすい臓、子宮頚、腎臓、脳、および中枢神経系の癌からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
過剰増殖状態が非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、造血器腫瘍、白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
疾病が神経障害、ポリグルタミン反復障害からなる群から選択される請求項６４記載の方法。
【請求項７０】
ポリグルタミン反復障害がハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/ 脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)からなる群から選択される請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
疾病が地中海貧血またはサラセミアである請求項６４記載の方法。
【請求項７２】
サラセミアが鎌状赤血球病である請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
疾病が炎症状態である請求項６４記載の方法。
【請求項７４】
炎症状態がリウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬からなる群から選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
疾病が自己免疫疾患である請求項６４記載の方法。
【請求項７６】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)からなる群から選択される請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
疾病が心臓血管疾患である請求項６４記載の方法。
【請求項７８】
心臓血管疾患が心肥大及び心不全からなる群から選択される請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
HDACによって介在される症状の治療に使用する薬物の製造のための、請求項１，３５，４３及び５１のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１】
医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤及び式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
［式中：
a)R1からR5は以下のものからなる群から独立に選択される。
i)水素
ii)低級アルキル
iii)ハロゲンまたは過ハロアルキル
iv)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
v)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0、1、2または3である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
vi)化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
vii)シアノ；
viii)ニトロ；
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化２】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアルキルからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、低級アルキル、低級アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化３】
iは0、1、2、3または4である；
xii)以下の式のS-スルフォンアミド
【化４】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、R1、R2、R3、R4またはR5のいずれかひとつと共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化５】
ここで、iは0、1、2、3または4である。
あるいは、R1及びR2はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR2及びR3はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR3及びR4はそれらが結合する２つの環炭素と共に、あるいはR4及びR5はそれらが結合する２つの環炭素と共に、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または６員の芳香族もしくは複素環式芳香族、または５もしくは６員の複素芳香族環を形成し、その各々は１以上の置換基、Wによって置換されていてもよい；
ここで、Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
i)水素；
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)置換されていてもよいアリール；
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル；
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである。
vi)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
vii)シアノ；
viii)ニトロ；
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である；
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化６】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される；
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化７】
式中、
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
b)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【化８】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【化９】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式Iがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
d)Qは結合、酸素、硫黄、-(CH2)m-、-(CH2)m NH-、-(CH2)m (CO)-、-(CH2)m NH(CO)-及び-(CH2)m C(O)NH-からなる群から選択される；ここで、mは0〜7であり、もしもQが左右対称でないならば、Qはどちらの方向にも付加され得る；また、
e)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択される；ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２】
R1−R5が水素である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
R2がアルコキシである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシからなる群から選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】
R3がアルコキシである請求項１記載の組成物。
【請求項６】
アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシからなる群から選択される請求項５記載の組成物。
【請求項７】
R3がハロゲンである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ハロゲンが塩素である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ハロゲンが臭素である請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
R3が過ハロアルキルである請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
過ハロアルキルがトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルからなる群から選択される請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
R3がヘテロシクリルである請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
ヘテロシクリルが、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン, トリアジン
【化１０】
からなる群から選択され、そしてRが水素および低級アルキルから選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
ヘテロシクリルがピロロリジンである請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ヘテロシクリルがモルホリンである請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
R3がNH(CO)Rであり、Rが水素及び低級アルキルから選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルからなる群から選択される請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
R2とR3が、それらが結合する２つの環炭素と共に６員のヘテロシクリル環を形成する請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
R2とR3が、それらが結合する２つの環炭素と共に
【化１１】
を形成する請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
R3またはR4が置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドである請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
R3またはR4が次の構造
【化１２】
（式中、R18は置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される）
をもつ請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
R18が、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで１以上置換されているフェニルである請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
R6及びR7が水素である請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
R8がシアンである請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
R8が次の構造
【化１３】
をもつ請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
Xが窒素であり、Yが酸素であり、そしてZ1及びZ2が存在しない、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
Xが窒素であり、YがNHであり、Z1が酸素であり、そしてZ2が存在しない、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
Xが窒素であり、YがNHであり、そしてZ1及びZ2が酸素である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２９】
Xが窒素であり、Yが硫黄であり、Z1が(H)(OH)であり、そしてZ2が存在しない、請求項２４記載の組成物。
【請求項３０】
R8が
【化１４】
である請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
R13及びR14が水素である請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
R13が低級アルキルであり、そしてR14が水素である請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
アルキルがメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルからなる群から選択される請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
Tが硫黄である請求項１記載の組成物。
【請求項３５】
医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤及び式IIまたはIIIの構造を有する化合物：
【化１５】
［式中：
a)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択され、ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される；
b)R15及びR16は以下のものからなる群から各々独立に選択される
i)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；また、
ii)５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
D)シアノ：
E)ニトロ；
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
I)以下の構造のN-スルフォンアミド
【化１６】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R20はH、C1-5アルキル、C1-5アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化１７】
iは0、1、2、3または4である；
J)以下の式のS-スルフォンアミド
【化１８】
式中、
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル；
(4)シアノ：
(5)ニトロ；
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、S-スルフォンアミドのSか結合する環の部分と共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化１９】
式中、
Wは以下のものからなる群から独立に選択される
A)水素；
B) )置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
C)置換されていてもよいアリール；
D)置換されていてもよいヘテロシクリル；
E) 化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、アリール、低級過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
iは0、1、2、3または4である；
iii) 化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル；ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される；ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される；また
n1は0、1、2または3である；
iv)シアノ；
v)ニトロ；
vi)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ；ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n15は0または1である；
vii)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n22は0、1、2または3である。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【化２０】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【化２１】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
d)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項３６】
R15が置換されていてもよい５、６、７もしくは８員の炭素環式または置換されていてもよい複素環式脂肪族環、または置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール環または置換されていてもよい６員のアリール環である請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
Tが硫黄である請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】
Tが硫黄である請求項３６記載の組成物。
【請求項３９】
R15が置換されていてもよいフェニルである請求項３６記載の組成物。
【請求項４０】
フェニルが置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドでさらに置換されている請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
N-スルフォンアミドまたはS-スルフォンアミドが置換されていてもよいアリールでさらに置換されている請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
アリールが、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで１以上置換されている請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
化学式IVの化合物
【化２２】
［式中、
a)[A]は
【化２３】
ここで、oとpは各々独立に0、１、２または３である；
R’及びR”は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される；
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、５、６、７もしくは８員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環もしくは６員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい：
i)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
ii)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；そして、
n1は0、1、2または3である；
iii)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
iv)シアノ：
v)ニトロ；
vi)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ；ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される；または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に５員もしくは６員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する；また、
n3は0または1である；
vii)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール；ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n6は0、1、2または3である；また、
viii)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド；ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される；また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである；
R19はH、C1〜5アルキルであるか、またはR19は、R1と共に５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：そしてoは０であり、化学式IVの化合物は以下の構造をもち：
【化２４】
Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される：
i)水素；
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)置換されていてもよいアリール；
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル；
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
X14は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；また、
n13は0、1、2または3のいずれかである；また
ここでiは0、1、2、3である；
R20はH、C1〜5アルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ５、６、７もしくは８員の複素環式環を形成する：
【化２５】
b)式中、各々のR1は以下のものからなる群から独立に選択される
i)水素；
ii)低級アルキル；
iii)低級アルキレン；
iv)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル；
v)アルコキシまたは過ハロアルコキシ；
c)式中、[C]は、以下の構造である：
【化２６】
d)式中、R8は以下のものからなる群から選択される：
i)水素；
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル；
iii)シアノ；
iv)
【化２７】
式中、
XはCH及び窒素から選択される；
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される；
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される；
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
v)
【化２８】
式中、
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される；
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である；
vii)またはR8は、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する；
e)式中、R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４４】
R19及びR20が各々独立にHまたはC1〜5アルキルであり、o及びpは0である請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
R18が置換されていてもよいフェニルである請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
R8が、チオエステル加水分解の際に医薬的に許容できる酸HOC(O)REを形成する、置換されていてもよいアシルである請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
意訳的に許容できる酸HO C(O)REが、N,N-ジエチルグリシン、4-エチルピペラジノ酢酸、2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル、N,N-ジメチルグリシン、(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、D-アミノ、酪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、、オレアート、ピペコリン酸、ホスホン酸、燐酸、ピバリン酸(トリメチル酢酸)、コハク酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、サリチル酸、乳酸、ピルビン酸からなる群から選択される請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
R8がHであり、化合物が以下の構造のものからなる群から選択される請求項４３記載の化合物。
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【請求項４９】
R8が置換されていてもよいアシルでであり、化合物が以下の構造のものからなる群から選択される請求項４３記載の化合物。
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【請求項５０】
R8がは、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当し、化合物が以下の構造のものからなる群から選択される請求項４３記載の化合物。
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【請求項５１】
化学式VまたはVI、VIIまたはVIIIをもつ化合物
【化３８】
［式中、
a)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される；
b)R8はH、アシル及びヘテロシクリルからなる群から選択されるか、あるいはR8は化合物がジスルフィドを形成するためのものに相当する；
c)R22はC1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ、C1〜5過ハロアルコキシ及びN-アルキルアミドからなる群から選択される；
d)n = 0, 1, 2, 3］
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項５２】
化合物が以下の構造式をもつ請求項５１記載の式Vの化合物。
【化３９】
［式中、R22は低級過フルオロアルコキシであり、R8はチオール保護基であるかまたはR8は化合物がジスルフィドーを形成するためのものに相当する］
【請求項５３】
R22が-OCF3である請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
R8がアセチルである請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
化学式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項４３記載の化合物。
【請求項５６】
請求項４３記載の式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
請求項５１記載の式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５８】
化学式V、VI、VIIまたはVIIIの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項５１記載の化合物。
【請求項５９】
化学式Iの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６０】
化学式II及びIIIの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項６１】
HDACと請求項１，３５，５６及び５７のいずれかに記載の医薬組成物とを接触させることを含むHDACの触媒活性の調整方法。
【請求項６２】
以下のステップを含む、HDACの機能を調節するカルボニル化合物の同定方法：
a)HDACを発現する細胞と請求項１，３５，４３及び５１のいずれかに記載の化合物または組成物とを接触させる；そして
b)細胞に及ぼす化合物または組成物の結果を監視する。
【請求項６３】
結果が細胞表現型における変化、細胞増殖における変化、HDACの触媒活性における変化、およびHDACと結合パートナーとの相互作用における変化からなる群から選択される請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
治療の必要のある個体を同定し、請求項１，３５，５６及び５７のいずれかに記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、個体における疾病の治療方法。
【請求項６５】
疾病がヒトあるいは動物体の過剰増殖状態である請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
過剰増殖状態が直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び前立腺癌からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
過剰増殖状態がすい臓、子宮頚、腎臓、脳、および中枢神経系の癌からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
過剰増殖状態が非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、造血器腫瘍、白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
疾病が神経障害、ポリグルタミン反復障害からなる群から選択される請求項６４記載の方法。
【請求項７０】
ポリグルタミン反復障害がハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/ 脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)からなる群から選択される請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
疾病が地中海貧血またはサラセミアである請求項６４記載の方法。
【請求項７２】
サラセミアが鎌状赤血球病である請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
疾病が炎症状態である請求項６４記載の方法。
【請求項７４】
炎症状態がリウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬からなる群から選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
疾病が自己免疫疾患である請求項６４記載の方法。
【請求項７６】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)からなる群から選択される請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
疾病が心臓血管疾患である請求項６４記載の方法。
【請求項７８】
心臓血管疾患が心肥大及び心不全からなる群から選択される請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
HDACによって介在される症状の治療に使用する薬物の製造のための、請求項１，３５，４３及び５１のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２００７−５０３４７２（Ｐ２００７−５０３４７２Ａ）
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３６９７（Ｐ２００６−５３３６９７）
【出願日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１８５０２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１０４１８
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５０５３７５３５５）カリプシス・インコーポレーテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１８５０２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１０４１８
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５０５３７５３５５）カリプシス・インコーポレーテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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