IAPの阻害剤

【課題】Smacタンパク質とアポトーシス阻害剤タンパク質(IAP)との結合を阻害する新規化合物。
【解決手段】Smacタンパク質とアポトーシス阻害剤タンパク質(IAP)との結合を阻害する、式I



の化合物を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、概して、Smacタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質(IAP)との結合を阻害する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法およびそれらの製造方法を含み、ここでそのような化合物は、一般的に、その作用機構がSmac/IAP相互作用の阻害に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、より特には、癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において有用である。
【背景技術】
【0002】
背景
プログラムされた細胞死は、細胞数の制御において、および正常組織からのストレス状態のまたは損傷した細胞の除去において、重要な役割を果たす。実際に、ほとんどの細胞型に本来備わるアポトーシスシグナル伝達機構ネットワークは、ヒト癌の発生および進行に対する主要な障壁を提供する。最も常用される放射線療法および化学療法は、アポトーシス経路の活性化に依存して癌細胞を殺すため、プログラムされた細胞死を回避し得る腫瘍細胞は、しばしば処置に耐性となる。
【0003】
アポトーシスシグナル伝達ネットワークは、死受容体−リガンド相互作用により仲介されるときは内因性として、または細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性により仲介されるときは外因性として分類される。両経路は、最終的には個別のカスパーゼに集中する。一旦活性化されると、カスパーゼは、多くの細胞死関連物質を切断し、細胞の破壊をもたらす。
【0004】
腫瘍細胞は、アポトーシスを回避する多くの戦略を講じている。1つの最近報告された分子機構は、IAP(アポトーシス阻害)タンパク質ファミリーメンバーの過剰発現に関係する。IAPは、カスパーゼと直接相互作用し、そして無効にすることによりアポトーシスを阻止する。プロトタイプIAPであるXIAPおよびcIAPは、BIR1、2および3ドメインと称される3個の機能ドメインを有する。BIR3ドメインは、カスパーゼ9と直接相互作用し、そしてその天然基質であるプロカスパーゼ3との結合および切断能力を阻害する。
【0005】
アポトーシス誘導性ミトコンドリアタンパク質、Smac(DIABLOとしても公知)は、BIR3の表面上のペプチド結合ポケット(Smac結合部位)に結合し、それによりXIAPおよび/またはcIAPとカスパーゼ9との相互作用を妨げることにより、XIAPおよび/またはcIAPを中和し得ることが報告されている。本発明は、Smac結合ポケットに結合し、それにより急速に分裂している細胞におけるアポトーシスを促進する治療分子に関する。かかる治療分子は、癌を含む増殖性疾患の処置に有用である。言い換えれば、Smac類似体は、IAPのBIR3ドメインに結合し、活性化カスパーゼ9のIAPによる阻害を除去し、その後にアポトーシスを誘導し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
発明の概要
本発明は、概して、Smacタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質(IAP)との結合を阻害する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法およびそれらの製造方法を含み、ここでそのような化合物は、一般的に、その作用機序が、Smac/IAP相互作用の阻害に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、より特には、癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において有用である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
詳細な説明
本発明は、式(I)
【化1】

[式中、
は、H;C−Cアルキル;C−Cアルケニル;C−CアルキニルまたはC−C10シクロアルキル(それらは、非置換かまたは置換される。)であり;
は、H;C−Cアルキル;C−Cアルケニル;C−CアルキニルまたはC−C10シクロアルキル(それらは、非置換かまたは置換される。)であり;
は、H;−CF;−C;C−Cアルキル;C−Cアルケニル;C−Cアルキニル;−CH−Zであるか、またはRおよびRは、窒素と一体となってヘテロアリール 環を形成し;
Zは、H;−OH;F;Cl;−CH;−CF;−CHCl;−CHFまたは−CHOHであり;
は、C−C16直鎖または分枝鎖アルキル;C−C16アルケニル;C−C16アルキニル;または、−C−C10シクロアルキル;−(CH1−6−Z;−(CH0−6−アリール;および、−(CH0−6−ヘテロアリール(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。)であり;
は、−N(R)−C(O)−C−C10アルキル;−N(R)−C(O)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−N(R)−C(O)−(CH0−6−フェニル;−N(R)−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリール ;−C(O)−N(R)(R10);−C(O)−O−C−C10アルキル;−C(O)−O−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C(O)−O−(CH0−6−フェニル;−C(O)−O−(CH1−6−ヘテロアリール ;−O−C(O)−C−C10アルキル;−O−C(O)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−O−C(O)−(CH0−6−フェニル;−O−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリール (ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。)であり;
【0008】
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む5−7員のヘテロ環式環、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む少なくとも1個の5−7員のヘテロ環式環を含む8−12員の縮合環系(ここで、ヘテロ環式環または縮合環系は、非置換かまたは炭素もしくは窒素原子上で置換される。)であり;
は、H;−CH;−CF;−CHOHまたは−CHClであり;
およびR10は、互いに独立して、H;C−Cアルキル;C−Cシクロアルキル;−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−(CH0−6−フェニル(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。)であるか、またはRおよびR10は、窒素と一体となってヘテロアリールを形成し;
は、H;C−C10−アルキル;アリール;フェニル;C−Cシクロアルキル;−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C−C10アルキル−アリール;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル−(CH0−6−フェニル;−(CH0−4CH−((CH1−4−フェニル);−(CH0−6−CH(フェニル);−インダニル;−C(O)−C−C10アルキル;−C(O)−(CH1−6−C−C−シクロアルキル;−C(O)−(CH0−6−フェニル;−(CH0−6−C(O)−フェニル;−(CH0−6−ヘテロアリール ;−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリールであるか;または、Rは、アミノ酸残基であり(ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は、非置換かまたは置換される。);
【0009】
Uは、構造II:
【化2】

〔式中、
n=0−5であり;
Xは、−CHまたはNであり;
RaおよびRbは、独立して、O、SまたはN原子またはC0−8アルキル(ここで、アルキル鎖における1個またはそれ以上の炭素原子は、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され得、そしてアルキルは、非置換かまたは置換され得る。)であり;
Rdは、
(a)−Re−Q−(Rf)(Rg);または
(b)Ar−D−Arから選択され;
Rcは、Hであるか、またはRcおよびRdは、一体となってシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し得;ここで、RdおよびRcが、シクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する場合、Rは、CまたはN原子で上記の形成された環と結合し;
pおよびqは、独立して0または1であり;
Reは、C1−8アルキルまたはアルキリデンであり、そしてReは、非置換または置換であり得;
Qは、N、O、S、S(O)、またはS(O)であり;
ArおよびArは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;
RfおよびRgは、互いに独立して、H;−C−C10アルキル;C−C10アルキルアリール;−OH;−O−C−C10アルキル;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル;−O−(CH0−6−アリール;フェニル;アリール;フェニル−フェニル;−(CH1−6−ヘテロアリール ;−O−(CH1−6−ヘテロアリール ;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)−R11;−S(O)−NR1112;−NR11−S(O)−R12;S−C−C10アルキル;アリール−C−Cアルキル;ヘテロアリール −C−C−アルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール およびアリールは、非置換または置換される。);−SO2−1−アルキル;−SO2−1−アルキルフェニル;−O−C−Cアルキルであるか;または、RgおよびRは、ヘテロアリール またはアリールから選択される環を形成し;
Dは、−CO−;C1−7アルキレンまたはアリーレン;−CF−;−O−;−S(O)(ここで、rは、0−2である。);1,3−ジオキソラン;またはC1−7アルキル−OH(ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換か、または1個またはそれ以上のハロゲン、OH、−O−C−Cアルキル、−S−C−Cアルキルまたは−CFで置換され得る。)であるか;または、Dは、−N(Rh)(ここで、Rhは、H;C1−7アルキル(非置換または置換);アリール;−O(C1−7シクロアルキル)(非置換または置換);C(O)−C−C10アルキル;C(O)−C−C10アルキル−アリール;C−O−C−C10アルキル;C−O−C−C10アルキル−アリール;SO−C−C10−アルキル;または、SO−(C−C10−アルキルアリール)である。)であり;
【0010】
、R、R6’およびR7’は、互いに独立して、H;−C−C10アルキル;−C−C10アルコキシ;アリール−C−C10アルコキシ;−OH;−O−C−C10アルキル;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル;−O−(CH0−6−アリール;フェニル;−(CH1−6−ヘテロアリール ;−O−(CH1−6−ヘテロアリール ;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)−R11;−S(O)−NR1112;−NR11−S(O)−R12(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。)であり;そして、R、R、R6’およびR7’は、一体となって環系を形成し得;
11およびR12は、独立して、H;C−C10アルキル;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル;−(CH0−6−(CH)0−1(アリール)1−2;−C(O)−C−C10アルキル;−C(O)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C(O)−O−(CH0−6−アリール;−C(O)−(CH0−6−O−フルオレニル;−C(O)−NH−(CH0−6−アリール;−C(O)−(CH0−6−アリール;−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリール ;−C(S)−C−C10アルキル;−C(S)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C(S)−O−(CH0−6−アリール;−C(S)−(CH0−6−O−フルオレニル;−C(S)−NH−(CH0−6−アリール;−C(S)−(CH0−6−アリール;−C(S)−(CH1−6−ヘテロアリール (ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。)であるか;または、R11およびR12は、細胞膜を横切る分子の輸送を容易にする置換基であるか;または、R11およびR12は、窒素原子と一体となってヘテロアリールを形成し;
ここで、R11およびR12のアルキル置換基は、非置換か、またはC−C10アルキル、ハロゲン、OH、−O−C−Cアルキル、−S−C−Cアルキルまたは−CFから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得;
11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、C−C10アルケン;C−Cアルキル;ハロゲン;OH;−O−C−Cアルキル;−S−C−Cアルキルまたは−CFから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され;そして、
11およびR12の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン;ヒドロキシ;C−Cアルキル;C−Cアルコキシ;ニトロ;−CN;−O−C(O)−C−Cアルキルおよび−C(O)−O−C−C−アリールから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換される。〕
で示される。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0011】
本発明はまた、増殖性疾患、とりわけSmacタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質(IAP)との結合に依存する疾患の処置における、または該疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用、該疾患の処置における式(I)の化合物の使用方法、該疾患の処置のための式(I)の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置における使用のための式(I)の化合物に関する。
【0012】
上記および下記に用いる一般用語は、好ましくは、他に記載がない限り本明細書の範囲内で下記の意味を有する:
【0013】
“アリール”は、6個から14個の炭素原子を有する芳香族ラジカルであり、それは、縮合または非縮合であり得、そして非置換かまたは1個もしくそれ以上、好ましくは1個もしくは2個の置換基(ここで、置換基は、下記に記載の通りである)により置換される。好ましい“アリール”は、フェニル、ナフチルまたはインダニルである。
【0014】
“Het”は、ヘテロアリールおよびヘテロ環式環、ならびに芳香族および非芳香族ヘテロ環式環を含む縮合環を示す。“Het”は、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む5−7員のヘテロ環式環であるか、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む少なくとも1個の5−7員のヘテロ環式環を含む8−12員の縮合環系である。適するヘテロアリール 置換基には、非置換または置換ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、1,3−ジアゼパン、1,4−ジアゼパン、1,4−オキサゼパン、1,4−オキサチアパン、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾリル、オキサジアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピロリジン、ピロリドン、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどが含まれる。前記ヘテロアリール 置換基は、非置換かまたは炭素原子上でハロゲン、とりわけフッ素または塩素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルのようなC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、とりわけメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−O−C(O)−C−Cアルキルまたは−C(O)−O−C−Cアルキルにより、または窒素上でC−Cアルキル、とりわけメチルまたはエチル、カルボメトキシまたはカルボエトキシのような−O−C(O)−C−Cアルキルまたは−C(O)−O−C−Cアルキルにより置換される。
【0015】
2個の置換基が、共通して結合する窒素と一体となってヘテロアリールであるとき、得られるヘテロ環式環は、アジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフィリン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリルなどのような窒素含有環であると理解される。
【0016】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素および塩素である。
【0017】
他に特に記載されない場合、“アルキル”には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよび分枝鎖ペンチル、n−ヘキシルおよび分枝鎖ヘキシルなどのような直鎖または分枝鎖アルキルが含まれる。
【0018】
“シクロアルキル”基は、3個から8個の環炭素原子を有するCからC10シクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。好ましくは、シクロアルキルは、シクロヘプチルである。シクロアルキル基は、非置換かまたは下記に定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはメチルのようなC−Cアルキルで置換され得る。
【0019】
アミノ酸残基には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのような標準的アミノ酸残基が含まれる。前記アミノ酸残基にはまた、非一般的および修飾アミノ酸の側鎖が含まれる。非一般的および修飾アミノ酸は、当業者に公知であり(例えば、G. B. Fields, Z. Tiam and G Barany; Synthetic Peptides A Users Guide, University of Wisconsin Biochemistry Center, Chapter 3, (1992)を参照のこと)、そして4−ヒドロキシプロリン、5−ヒドロキシリシン、デスモシン、β−アラニン、α、γ−もしくはβ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、2−もしくは3−アミノアジピン酸、6−アミノカプロン酸、2−もしくは3−アミノイソ酪酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、ジフェニルアラニン、ヒドロキシプロリンなどのようなアミノ酸が含まれる。前記アミノ酸残基の側鎖が、COOH、−OHまたはアミノのような誘導体化基を含むならば、その側鎖は、その誘導体化基と反応する置換基により誘導体化され得る。例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミノ酸、またはセリンまたはスレオニンのようなヒドロキシ置換側鎖は、誘導体化されてエステルを形成し得、またはアミノ側鎖は、アミドもしくはアルキルアミノ誘導体を形成し得る。特に、前記誘導体は、細胞膜を横切る輸送を容易にする置換基であり得る。さらに、アミノ酸残基におけるいくつかのカルボン酸基、例えばαカルボン酸基は、上記の通りに誘導体化され、エステルまたはアミドを形成し得る。
【0020】
細胞膜を横切る分子の輸送を容易にする置換基は、医薬品化学分野の当業者に公知である(例えば、Gangewar S., Pauletti G. M.,Wang B., Siahaan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug Discovery Today, vol. 2. p148−155 (1997)およびBundgaard H. and Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885 (1990)を参照のこと)。概して、かかる置換基は、親油性置換基である。かかる親油性置換基には、メチレンで中断されたポリエン、フェニル、1個もしくは2個のC−Cアルキル基により置換されたフェニル、C−Cシクロアルキル、1個もしくは2個のC−Cアルキル基により置換されたC−Cシクロアルキル、−X−フェニル、1個もしくは2個のC−Cアルキル基によりフェニル環において置換された−X−フェニル、X−C−Cシクロアルキルまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル基により置換されたX−C−Cシクロアルキルを含む、飽和、モノ不飽和、ポリ不飽和であるC−C30アルキルが含まれる;ここで、Xは、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であり、かつ直鎖または分枝鎖であるC−C24アルキルである。
【0021】
非置換は、置換基が水素のみであることを意味すると意図される。
【0022】
全ての上記に定義のアリール、ヘテロアリール 、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロ環式基は、非置換かまたは独立して、下記:ハロ(例えばClまたはBr);ヒドロキシ;低級アルキル(例えばC−C低級アルキル);本明細書中に定義の置換基のいずれかで置換され得る低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;低級アルカノイル;アルコキシ(例えば、メトキシ);アリール(例えば、フェニルまたはベンジル);置換アリール(例えば、フルオロフェニルまたはメトキシフェニル);アミノ;一または二置換アミノ;アミノ低級アルキル(例えば、ジメチルアミノ);アセチルアミノ;アミノ低級アルコキシ(例えば、エトキシアミン);ニトロ;シアノ;シアノ低級アルキル;カルボキシ;エステル化カルボキシ(例えば、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル);n−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル;アルカノイル;ベンゾイル;カルバモイル;N−一またはN,N−二置換カルバモイル;カルバメート;アルキルカルバミン酸エステル;アミジノ;グアニジン;尿素;ウレイド;メルカプト;スルホ;低級アルキルチオ;フルホアミノ;スルホンアミド;ベンゾスルホンアミド;スルホネート;スルファニル低級アルキル(例えば、メチルスルファニル);スルホアミノ;置換または非置換スルホンアミド(例えば、ベンゾスルホンアミド);置換または非置換スルホネート(例えば、クロロ−フェニルスルホネート);低級アルキルスルフィニル;フェニルスルフィニル;フェニル−低級アルキルスルフィニル;アルキルフェニルスルフィニル;低級アルカンスルホニル;フェニルスルホニル;フェニル−低級アルキルスルホニル;アルキルフェニルスルホニル;ハロゲン−低級アルキルメルカプト;ハロゲン−低級アルキルスルホニル;例えば、とりわけトリフルオロメタンスルホニル;ホスホノ(−P(=O)(OH));ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル;置換尿素(例えば、3−トリフルオロ−メチル−フェニル尿素);アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート(例えば、エチル−N−フェニル−カルバメート)または−NR〔ここで、RおよびRは、同じかまたは異なり得、そして独立して、H;低級アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)であるか;または、RおよびRは、N原子と一体となって、1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む3員から8員のヘテロ環式環(例えば、ピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、n−メチルピペラジニル、ベンジチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル){ここで、ヘテロ環式環は、本明細書中に定義の置換基の何れかで置換されていて良い。}である。〕からなる群から選択される、4個まで、好ましくは1個、2個または3個の置換基により置換され得る。
【0023】
好ましくは、上記のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール 基は、ハロゲン、カルボニル、チオール、S(O)、S(O)、−OH、−SH、−OCH、−SCH、−CN、−SCNまたはニトロにより置換され得る。
【0024】
複数形が、化合物、塩、医薬製剤、疾患などについて用いられるとき、これは、単一の化合物、塩なども意味すると意図される。
【0025】
本発明の化合物が、いつ塩形態、とりわけ酸付加塩または塩基付加塩として存在できるかは当業者に明らかである。化合物が塩形態で存在し得るとき、かかる塩形態は、本発明の範囲内に包含される。塩形態のいずれかは、精製のような化学処理に有用であり得るが、薬学的に許容される塩のみが、医薬品として有用である。
【0026】
薬学的に許容される塩には、適当なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、およびスルホン酸塩が含まれる。酸付加塩には、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびにアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩のような有機酸付加塩が含まれる。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩のようなアルカリ土類金属塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩には、メシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が含まれる。
【0027】
遊離形態の化合物間と、例えば化合物の精製または同定において中間体として用いられ得るそれらの塩を含む塩形態の化合物、互変異性体または互変異性体混合物およびそれらの塩の密接な関係を考慮して、上記および下記の化合物、とりわけ式Iの化合物への全ての言及は、適当かつ好都合で、そして他に記載がなければ、これらの化合物、とりわけ式Iの化合物の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式Iの化合物の互変異性体混合物、またはこれらのいずれかの塩もまた示すことが理解されるべきである。
【0028】
全ての不斉炭素原子は、(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在し得る。飽和結合を有する環の原子における置換基は、可能であれば、シス(=Z)またはトランス(=E)形態で存在し得る。従って、前記化合物は、異性体の混合物としてか、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【0029】
本発明の好ましい態様:
下記の好ましい態様において、一般的表現を、上記および下記で提供される対応するより詳細な定義に置き換えることができ、従って、本発明のより好ましい態様を与える。
【0030】
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が好ましく、ここで、処置すべき疾患とは、Smacタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質(IAP)との結合に依存する増殖性疾患である。
【0031】
本発明の態様は、式(I)
【化3】

[式中、
は、H;C−Cアルキル;C−Cアルケニル;C−Cアルキニルまたはシクロアルキル(それらは、非置換かまたはハロゲン、−OH、−SH、−OCH、−SCH、−CN、−SCNおよびニトロから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換される。)であり;
は、H;C−Cアルキル;C−Cアルケニル;C−Cアルキニルまたはシクロアルキル(それらは、非置換かまたはハロゲン、−OH、−SH、−OCH、−SCH、−CN、−SCNおよびニトロから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換される。)であり;
は、H;−CF;−C;C−Cアルキル;C−Cアルケニル;C−Cアルキニル;−CH−Zであるか、またはRおよびRは、窒素と一体となって、ヘテロアリールを形成し;
Zは、H;−OH;F;Cl;−CH;−CF;−CHCl;−CHFまたは−CHOHであり;
は、C−C16直鎖または分枝鎖アルキル;C−C16アルケニル;C−C16アルキニル;または、−C−C16シクロアルキル;−(CH1−6−Z;−(CH0−6−フェニル;および、−(CH0−6−ヘテロアリール (ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。)であり;
は、−N(R)−C(O)−C−C10アルキル;−N(R)−C(O)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−N(R)−C(O)−(CH0−6−フェニル;−N(R)−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリール ;−C(O)−N(R)(R10);−C(O)−O−C−C10アルキル;−C(O)−O−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C(O)−O−(CH0−6−フェニル;−C(O)−O−(CH1−6−ヘテロアリール ;−O−C(O)−C−C10アルキル;−O−C(O)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−O−C(O)−(CH0−6−フェニル;−O−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリール (ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。)であり;
【0032】
ヘテロアリール は、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む5−7員のヘテロ環式環であるか、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む少なくとも1個の5−7員のヘテロ環式環を含む8−12員の縮合環系(ここで、ヘテロ環式環または縮合環系は、非置換かまたは炭素原子上で、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ニトロ、−O−C(O)−C−Cアルキルまたは−C(O)−O−C−C−アルキルにより、または窒素上でC−Cアルキル、−O−C(O)−C−Cアルキルまたは−C(O)−O−C−Cアルキルにより置換される。)であり;
は、H、−CH、−CF、−CHOHまたは−CHClであり;
およびR10は、互いに独立して、H;C−Cアルキル;C−Cシクロアルキル;−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−(CH0−6−フェニル(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。)であるか、またはRおよびR10は、窒素と一体となって、ヘテロアリールを形成し;
は、H;C−C10−アルキル;C−Cシクロアルキル;−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C−C10アルキル−アリール;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル−(CH0−6−フェニル;−(CH0−4CH−((CH1−4−フェニル);−(CH0−6−CH(フェニル);−(CH0−6−C(O)フェニル−インダニル;アリール−C(O)−C−C10アルキル;−C(O)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C(O)−(CH0−6−フェニル;−(CH0−6−ヘテロアリール ;−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリールであるか;または、Rは、アミノ酸残基であり(ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。);
【0033】
Uは、構造II:
【化4】

〔式中、
n=0−5であり;
Xは、−CHまたはNであり;
RaおよびRbは、独立して、O、SまたはN原子またはC0−8アルキル(ここで、アルキル鎖における1個またはそれ以上の炭素原子は、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され得、そしてアルキルは、非置換かまたは置換され得る。)であり;
Rdは、
(a)−Re−Q−(Rf)(Rg);または
(b)Ar−D−Arから選択され;
Rcは、Hであるか、またはRcおよびRdは、一体となってシクロアルキルまたはhetを形成し得;ここで、RdおよびRcが、シクロアルキルまたはヘテロ環を形成する場合、Rは、CまたはN原子で上記の形成された環と結合し;
pおよびqは、独立して0または1であり;
Reは、C1−8アルキルまたはアルキリデン、好ましくはメチリデンであり、そしてReは、非置換または置換であり得;
Qは、N、O、S、S(O)、またはS(O)であり;
ArおよびArは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;
RfおよびRgは、互いに独立して、H;−C−C10アルキル;C−C10アルキルアリール;−OH;−O−C−C10アルキル;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル;−O−(CH0−6−アリール;フェニル;アリール;フェニル−フェニル;−(CH1−6−ヘテロアリール ;−O−(CH1−6−ヘテロアリール ;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)−R11;−S(O)−NR1112;−NR11−S(O)−R12;S−C−C10アルキル;アリール−C−Cアルキル;ヘテロアリール −C−C−アルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール およびアリールは、非置換または置換される。);−SO2−1−アルキル;−SO2−1−アルキルフェニル;−O−C−Cアルキルであるか;または、RgおよびRは、ヘテロアリールまたはアリールから選択される環を形成し;
Dは、−CO−;C1−7アルキレンまたはアリーレン;−CF−;−O−;−S(O)(ここで、nは、0−2である。);1,3−ジオキソラン;またはC1−7アルキル−OH(ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換か、または1個またはそれ以上のハロゲン、OH、−O−C−Cアルキル、−S−C−Cアルキルまたは−CFで置換され得る。)であるか;または、Dは、−N(Rh)(ここで、Rhは、H;C1−7アルキル(非置換または置換);アリール;−O(C1−7シクロアルキル)(非置換または置換);C(O)−C−C10アルキル;C(O)−C−C10アルキル−アリール;C−O−C−C10アルキル;C−O−C−C10アルキル−アリールまたはSO−C−C10−アルキル;SO−(C−C10−アルキルアリール)である。)であり;
【0034】
、R、R6’およびR7’は、互いに独立して、H;−C−C10アルキル;−C−C10アルコキシ;アリール−C−C10アルコキシ;−OH;−O−C−C10アルキル;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル;−O−(CH0−6−アリール;フェニル;−(CH1−6−ヘテロアリール ;−O−(CH1−6−ヘテロアリール ;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)−R11;−S(O)−NR1112;−NR11−S(O)−R12(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。)であり;そして、R、R、R6’およびR7’は、一体となって環系を形成し得;
11およびR12は、独立して、H;C−C10アルキル;−(CH0−6−C−Cシクロアルキル;−(CH0−6−(CH)0−1(アリール)1−2;−C(O)−C−C10アルキル;−C(O)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C(O)−O−(CH0−6−アリール;−C(O)−(CH0−6−O−フルオレニル;−C(O)−NH−(CH0−6−アリール;−C(O)−(CH0−6−アリール;−C(O)−(CH1−6−ヘテロアリール ;−C(S)−C−C10アルキル;−C(S)−(CH1−6−C−Cシクロアルキル;−C(S)−O−(CH0−6−アリール;−C(S)−(CH0−6−O−フルオレニル;−C(S)−NH−(CH0−6−アリール;−C(S)−(CH0−6−アリール;−C(S)−(CH1−6−ヘテロアリール (ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。)であるか;または、R11およびR12は、細胞膜を横切る分子の輸送を容易にする置換基であるか;または、R11およびR12は、窒素原子と一体となってヘテロアリールであり;
11およびR12のアリールは、非置換かまたは置換されたフェニル、ナフチルまたはインダニルであり;
11およびR12のアルキルは、非置換かまたはC−C10アルケン、ハロゲン、OH、−O−C−Cアルキル、−S−C−Cアルキルおよび−CFから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得;
11およびR12の置換シクロアルキルは、非置換かまたはC−C10アルケン;1個またはそれ以上のハロゲン;C−Cアルキル;ハロゲン;OH;−O−C−Cアルキル;−S−C−Cアルキルまたは−CFから選択される1個またはそれ以上により置換され;そして、
11およびR12のフェニルまたはアリールは、非置換かまたはハロゲン;ヒドロキシ;C−Cアルキル;C−Cアルコキシ;ニトロ;−CN;−O−C(O)−C−Cアルキルおよび−C(O)−O−C−C−アリールから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得る。〕
で示される。]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【0035】
さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患、とりわけSmacタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質(IAP)との結合に依存する疾患の処置における、または該疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用、該疾患の処置における式(I)の化合物の使用方法、該疾患の処置のための式(I)の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置における使用のための式(I)の化合物に関する。
【0036】
本発明の1つの態様は、
およびRは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換C−Cアルキルであり;
は、C−C16直鎖または分枝鎖アルキル、またはC−C10シクロアルキルであり(ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、非置換または置換であり得る);
は、H;C−C10アルキル;C−C10アルキル−アリール;−C(O)−(CH0−6−フェニル;−(CH0−6−C(O)−フェニル;アリール;インダニル;ナフチルであるか、またはRは、アミノ酸残基であり(ここで、アルキルまたはアリール置換基は、非置換かまたは置換される。);
Uは、構造II:
【化5】

〔式中、
n=0−5であり;
Xは、−CHまたはNであり;
RaおよびRbは、独立して、O、SまたはN原子、またはC0−8アルキル(ここで、そのアルキル鎖における1個またはそれ以上の炭素原子は、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され得、そしてアルキルが、非置換かまたは置換され得る。)であり;
Rdは、
(a)−Re−Q−(Rf)(Rg);または
(c)Ar−D−Arから選択され;
Rcは、Hであるか、またはRcおよびRdは、一体となって、シクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;ここで、RdおよびRcがシクロアルキルまたはヘテロ環を形成する場合、Rは、CまたはN原子で上記の形成された環と結合し;
pおよびqは、独立して0または1であり;
Reは、非置換かまたは置換され得るC1−8アルキル、またはメチリデンであり;
Qは、N、O、S、S(O)、またはS(O)であり;
ArおよびArは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;
RfおよびRgは、互いに独立して、Hまたは置換もしくは非置換C−C10アルキル;C−C10アルキルアリール;アリール−C−C10アルキル;ヘテロアリール −C−C10アルキル−C(O)−C−C−アルキル−フェニル;−C(O)−C−C−アルキル;−SO−C−Cアルキル;−SO−C−Cアルキルフェニル;−O−C−C−アルキルであり;
Dは、−C(O)−;C1−7アルキレンまたはアリーレン;−O−、または−S(O)(ここで、rは、0−2である。)であるか(ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換かまたは1個もしくはそれ以上のハロゲン;−OH;−O−C−Cアルキル;−S−C−Cアルキルまたは−CFで置換され得る。);または、Dは、NRh(ここで、Rhは、H;C1−7アルキル(非置換または置換);アリール;−OC1−7シクロアルキル(非置換または置換);−CO−C0−10アルキルまたはアリール、またはSO−C0−10−アルキルまたはアリールである。)であり;
そして、R、R、R6’およびR7’が、互いに独立して、H、−C−C10アルキル、または−OH、アルコキシ、またはアリールオキシである。〕
で示される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0037】
さらなる態様において、Uが、全て炭素骨格からなるか、またはO、N、Sのような1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する二環式飽和または不飽和環系であり、好ましくは、構造III:
【化6】

〔式中、環炭素原子のいずれかが、非置換かまたはR、R、R6’およびR7’について上記に定義のいずれかの置換基で置換され得;
Xが、CHまたはNであり;
Vが、O、F、Cl、Br、I、S、YH、H、NH、またはC−Cアルキルであり;
Wが、−CH、または−Nであり;
nが、0−3であり;そして
mが0−3である。〕
で示される。
【0038】
好ましい態様において、前記環原子は、ハロ、H、OH、低級アルキル、または低級アルコキシ(ここで、アルキルまたはアルコキシは、非置換かまたはハロゲン、OH、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換される。)から独立して選択される置換基で置換され得る。
【0039】
さらなる態様において、式IIまたはIIIのUは、Rと一体となって、縮合環系を形成する。
【0040】
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、−C−Cアルキル;−C−Cシクロアルキル;−(CH1−6シクロアルキル;または、−(CH0−6アリールであり;Rが、特に、エチル;プロピル;イソプロピル;t−ブチル;シクロペンチル;または、シクロヘキシル;−CH−シクロペンチル;−CH−シクロヘキシルまたは−CH−フェニルであり;
が、−C−Cアルキル−フェニル;−C(O)−C−C−アルキル−フェニル;−C−Cアルキル−C(O)−フェニルまたはアリールであり、Rが、特に、フェニルメチル、フェニルエチルおよびフェニルプロピル;インダニル、ナフチル;−C(O)−CH−フェニルまたは−CH−C(O)−フェニルであり;
およびRが、Hまたはメチルであり;
Uが、式III:
【化7】

〔式中、
環炭素原子のいずれかが、非置換かまたはR、R、R6’およびR7’について上記に定義のいずれかの置換基で置換され得;
Xが、Nであり;
Vが、OまたはHであり;
Wが、−Nであり;
nが、1であり;そして
mが、1または2である。〕
の構造を有する、
式(I)の化合物がとりわけ好ましい。
【0041】
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、Hであり;
が、C−Cアルキル;C−Cシクロアルキル;C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル;フェニル−C−Cアルキルまたはアリールであり、Rが、特に、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、t−ブチル、またはシクロヘキシル;−CH−シクロペンチル、−CH−シクロヘキシル;−CH−シクロプロピル;フェニルまたは−CH−フェニルであり;
が、−C−C−アルキル−フェニル;−C(O)−C−C−アルキル−フェニル;−C−Cアルキル−C(O)−フェニルまたはアリールであり、Rが、特に、フェニルエチル;インダニル、ナフチル;−C(O)−CH−フェニル;−CH−C(O)−フェニル;または、(CFO)フェニルエチルであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
Uが、環炭素原子のいずれかが、非置換かまたはR、R、R6’およびR7’について上記に定義のいずれかの置換基により置換されてよく;
Xが、Nであり;
Vが、OまたはHであり;
Wが、−Nであり;
nが、1であり;そして
mが、1または2である、式IIIの構造を有する、
式(I)の化合物がとりわけ好ましい。
【0042】
もう1つの態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、Hであり;
Uが、
Xが、Nであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Rcが、Hであり;
ArおよびArが、置換もしくは非置換フェニルまたはヘテロアリール 、特にテトラゾリル、1,2,3−トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピロリル、トリアジン、ピリミジン、イミダゾール、オキサジアゾールである、式IIの構造を有し;そして
Dが、所望によりハロ、とりわけFで置換されていて良いCアルキルである、
式(I)の化合物に関する。
【0043】
もう1つの態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−Cアルキル;C−Cシクロアルキル;C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル;フェニル−C−Cアルキルまたはアリールであり、Rが、特にメチル、エチル、ブチル、イソプロピル、t−ブチルまたはシクロヘキシル;−CH−シクロペンチル、−CH−シクロヘキシル;−CH−シクロプロピル;フェニルまたは−CH−フェニルであり;
が、Hであり;
Uが、
XがNであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであるか;または、Rが、−C(O)−C−Cアルキル−フェニルであり、そしてR6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Rcが、Hであり;
ArおよびArが、置換もしくは非置換フェニルまたはヘテロアリールであり、特にトリアジン、ピリミジン、ピリジン、オキサゾール、2,4−ジフルオロフェニル、Cl−フェニルまたはフルオロフェニルである、式IIの構造を有し;そして
Dが、N(Rh)(ここで、Rhが、H、Me、−CHO、−SO、−C(O)、−CHOH、−CFまたは−SOCHである。)である、
式(I)の化合物に関する。
【0044】
もう1つの態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−Cアルキル;C−Cシクロアルキル;C1−シクロアルキル−C1−アルキル;フェニル−C1−アルキルまたはアリールであり、Rが、特にメチル、エチル、ブチル、イソプロピル、t−ブチルまたはシクロヘキシル;−CH−シクロペンチル、−CH−シクロヘキシル;−CH−シクロプロピル;フェニルまたは−CH−フェニルであり;
が、Hであり;
Uが、
Xが、Nであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Rcが、Hであり;
ArおよびArが、置換もしくは非置換フェニルまたはヘテロアリール 、特にピリミジン、ピリジン、オキサゾール、2−メチルオキサゾールである、式IIの構造を有し;
そして、Dが−O−である、
式(I)の化合物に関する。
【0045】
もう1つの態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、Hであり;
Uが、
XがNであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Rcが、Hであり;
ArおよびArが、置換もしくは非置換フェニルまたはヘテロアリールである、式IIの構造を有し;
そして、Dが、S、S(O)またはS(O)である、
式(I)の化合物に関する。
【0046】
もう1つの態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、Hであり;
Uが、
XがNであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Rcが、Hであり;
ArおよびArが、置換もしくは非置換フェニルまたはヘテロアリール 、特にオキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールである、式IIの構造を有し;
そして、Dが、C(O)または1,3−ジオキソランである、
式(I)の化合物に関する。
【0047】
もう1つの態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、HまたはフェニルエチルのようなフェニルC−C10アルキルであり;
Uが、
XがNであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
RcおよびRdが、ヘテロ環式環、特にピロリジン;ピロリジン−2−オン;または、ピロリジン−3−オンである、式IIの構造を有する、
式(I)の化合物に関する。
【0048】
もう1つの態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、H、インダニルまたはフェニルであり;
Uが、
Xが、Nであり;
Qが、Oであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Reが、Cアルキルであり;そして
pおよびqが、0である、式IIの構造を有する、
式(I)の化合物に関する。
【0049】
さらなる態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、H、インダニルまたはフェニルであり;
Uが、
Xが、Nであり;
Qが、Nであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Reが、Cアルキルであり;そして
Rgが、H、C−Cアルキル、メチル、エチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル;または、CHCF;または、アリール−C1−アルキル、特にフェニルエチル、フラニルエチル;C−Cシクロアルキル、特にシクロヘキシル;エチルフェニル;−C(O)−C−Cアルキル−フェニル;−C(O)−C−Cアルキル;−C−Cアルキル−アリール、特に−CH−フェニル;−CH−チオフェン、−CH−フラン、−CH−ピロリジニル、−CH−イミダゾール、−CH−トリアゾール、−CH−イミダゾールであり;
そして、Rが、C−Cアルキル;C−Cアルキルフェニル;−SO−C−Cアルキル;−SO−C−Cアルキルフェニル;−O−C−Cアルキル、特にO−エチル;フェニル−フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンおよびインダニルである、式IIの構造を有する、
式(I)の化合物に関する。
【0050】
さらなる態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、H、インダニルまたはフェニルであり;
Uが、
Xが、Nであり;
Qが、Nであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Reが、Cアルキルであり;そして
RgおよびRが、ヘテロアリール またはアリール、特に2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン;1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;インダニル(それらは、C−Cアルキルフェニルで置換されていて良い。)から選択される環を形成する、式IIの構造を有する、
式(I)の化合物に関する。
【0051】
さらなる態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、フェニルであり;
Uが、
Xが、Nであり;
Qが、O、S、S(O)またはS(O)であり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nがOであり;
Reが、Cアルキルであり;
qが、0であり;
Rcが、Hであり;
そして、Rが、Cアルキルである、式IIの構造を有する、
式(I)の化合物に関する。
【0052】
さらなる態様は、
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、とりわけH、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキル、特にイソプロピル、t−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
が、フェニルであり;
Uが、
Xが、Nであり;
Qが、Nであり;
、R6’、RおよびR7’が、Hであり;
nが、Oであり;
Reが、CHであり;
qが、0であり;
Rcが、Hであり;
そして、Rが、OCアルキルである、式IIの構造を有する、
式(I)の化合物に関する。
【0053】
本発明の特に重要な態様において、RおよびRが、式IV
【化8】

に示す立体化学を有する(本明細書中に記載の可変置換基および選択基の定義は、式IVに示す立体化学を有する化合物にも適用される。)。
【0054】
およびRが、好ましくはメチルまたはエチルであり;
が、H、メチル、エチル、または置換メチル、とりわけクロロメチル、ジクロロメチルおよびトリフルオロメチルであり;好ましくは、Rが、Hまたは非置換メチルであり;
が、C−CアルキルまたはC−Cシクロアルキルであり、特に、イソプロピル、t−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
が、−C−C−アルキル−フェニルであり、特に、フェニルメチル、フェニルエチルおよびフェニルプロピル、インダニル、ナフチルであり;そして
およびRが、Hまたはメチルである、
式(IV)の立体化学を有する化合物が、とりわけ好ましい。
【0055】
Uについての好ましい立体化学が、式V
【化9】

で示される。
【0056】
本発明の特定の態様において、R、R、R6’およびR7’の一方または両方が、Hである。R、R、R6’およびR7’の一方が、H以外である場合、それは、とりわけヒドロキシルまたはフェノキシである。
【0057】
合成方法
【表1】

【0058】
式(I)の化合物を、下記のスキーム1に記載の通りに製造することができる(化合物番号9−25、29−31について):
式1の化合物の一般的な合成スキーム(式中、W=Nであり、XおよびX’は、Rについて上記に定義の置換基から独立して選択され:
KOTMSは、カリウムトリメチルシラノエートとして定義される。)
【0059】
【化10】

【0060】
【化11】

【0061】
工程A:本工程は、標準塩基媒介条件による、アジリジン環の形成に関する。
工程B:本工程は、塩基の存在下に臭化アルキルと過剰なアミンを反応させることによる、2級アミンの形成に関する。
工程C:本工程は、2級アミンとアジリジンメチルエステルの活性化誘導体のカップリングに関し、アミド置換アジリジンが形成される。
【0062】
工程D:本工程は、熱的に利用可能なアゾメチンイリド中間体を経、アジリジンと連結されたアルケンの分子内付加環化に関する。
工程E:本工程は、DIBAL−Hを用いる標準還元条件による、アミドのアミンへの還元に関する。
工程F:本工程は、水素雰囲気下で標準パラジウム条件を用いる、ベンジル保護基の除去に関する。
【0063】
工程G:本工程は、標準ペプチドカップリング条件を用いて、前記骨格とt−Boc保護された天然または非天然アミノ酸とのカップリング、次いで、t−Boc基のTFAを用いた除去に関する。
工程H:本工程は、標準ペプチドカップリング条件を用いて、前工程で生じたアミンとt−Boc保護されたかまたは3級の天然または非天然アミノ酸のカップリング、次いで、適用可能であればt−Boc基のTFAを用いた除去に関する。その後、生成物を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製する。
【0064】
式(I)の化合物を、下記のスキーム2に記載の通りに製造することができる(化合物番号26−28):
【化12】

【0065】
式(I)の化合物を、下記のスキーム3に記載の通りに製造することができる(化合物番号32−33):
【化13】

【0066】
式(I)の化合物を、下記のスキーム4に記載の通りに製造することができる(化合物番号34−35):
【化14】

【0067】
化合物36−38を、スキーム4による化合物34−35の製造と同様に製造することができる。
【発明の効果】
【0068】
上記の通り、本発明の化合物は、増殖性疾患の処置に有用である。従って、本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物をかかる処置の必要な哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法に関する。
【0069】
増殖性疾患は、主に腫瘍疾患(または癌)(および/または全ての転移)である。本発明の化合物は、特に、乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、消化管癌、上皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭部および/または頸部癌または膀胱癌であるか、または広い意味での腎臓癌、脳腫瘍(cancer)または胃癌である腫瘍;特に、(i)乳癌;頭部および/または頸部上皮腫または口腔腫瘍のような類上皮腫;肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺癌;胃腸腫瘍、例えば大腸腫瘍;または、泌尿生殖器腫瘍、例えば前立腺腫瘍(とりわけホルモン抵抗線前立腺癌);または、(ii)他の化学療法薬を用いた処置に耐性がある増殖性疾患;または、(iii)多剤耐性のために他の化学療法薬を用いた処置に耐性がある腫瘍を処置するために有用である。
【0070】
本発明の広範な意味において、増殖性疾患は、さらに、白血病、過形成症、線維症(とりわけ肺線維症であるが、腎線維症のような他の型の線維症もある)のような過増殖性状態、血管形成、乾癬、狭窄または血管形成術後の再狭窄のような血管におけるアテローム性動脈硬化症および平滑筋増殖であり得る。
【0071】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されるとき、原発臓器または組織および/または他の全ての部位における転移もまた、腫瘍および/または転移の位置に関わらず、それらとは別にまたはそれらに加えて意味する。
【0072】
本発明の化合物は、正常細胞よりも急速に増殖する細胞、特にヒト癌細胞、例えば癌性腫瘍に選択的に毒性であるかまたはより毒性であり、前記化合物は、有意な抗増殖性効果を有し、そして分化、例えば細胞周期停止およびアポトーシスを促進する。
【0073】
本発明の化合物は、単独で、または腫瘍の血管新生を阻害する化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など;代謝拮抗剤、プリン様およびピリミジン類似体代謝拮抗剤のような細胞毒性薬;微小管安定化剤および抗分裂性アルカノイド剤のような抗分裂剤;白金配位錯体;抗腫瘍抗生物質;窒素マスタード剤およびニトロ尿素剤のようなアルキル化剤;副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体のような内分泌薬、ならびに過剰発現される、および/または腫瘍細胞において上方制御される特定の代謝経路が他に関係する酵素または受容体を標的とする化合物、例えばATPおよびGTPホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばエーベルソンタンパク質チロシンキナーゼのようなタンパク質キナーゼ阻害剤、および様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、すなわち上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−1または−2阻害剤のような他の抗癌剤との組合せで投与され得る。
【0074】
本発明はさらに、急速に増殖する細胞を、アポトーシスを促進するために有効な量のXIAPおよび/またはcIAPタンパク質のSmac結合部位に結合する天然に生じない化合物と接触させることを含む、急速に増殖する細胞におけるアポトーシスを促進する方法に関する。好ましくは、天然に生じない化合物とは、式IまたはIVで示される化合物である。
【0075】
本発明はさらに、骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫を処置または予防する方法に関する。本明細書で用いる用語“骨髄腫”は、骨髄において通常見られる型の細胞からなる腫瘍に関する。本明細書で用いる用語“多発性骨髄腫”は、骨痛、病的骨折、高カルシウム血症および正色素性正球性貧血をもたらす広範囲に及ぶ溶骨性病変に関係する、多発性骨髄腫病巣およびM成分(モノクローナル免疫グロブリン断片)の分泌により特徴付けられるプラズマ細胞の播種性悪性新生物を意味する。多発性骨髄腫は、常用量および高用量の化学療法剤の使用によって難治性である。本発明は、骨髄腫、とりわけ常用の化学療法剤に耐性である骨髄腫を処置する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0076】
医薬組成物
本発明は、式Iの化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広範な局面においては、また、予防的)処置またはキナーゼ依存性疾患、とりわけ上記に選択される疾患の処置方法におけるそれらの使用、該使用のための前記化合物、ならびにとりわけ該使用のための医薬製剤およびそれらの製造にも関する。
【0077】
本発明はまた、インビボで式Iの化合物自体に変換する式Iの化合物のプロドラッグに関する。それ故、式Iの化合物への全ての言及は、適当かつ都合良くは、式Iの化合物の対応するプロドラッグも言及すると理解されるべきである。
【0078】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として1個またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体(担体物質)と一緒にまたは混合して、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に含まれるか、またはその製造のために用いられ得る。
【0079】
本発明はまた、温血動物、とりわけヒト(または、温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球)への投与に適する、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置(これは、本発明のより広範な局面において、疾患の予防(=予防的)も含む)のための、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と一緒に、好ましくは該阻害に効果がある一定量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。
【0080】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を、単独でまたは多量の薬学的に許容される担体と一緒に含み、温血動物(とりわけヒト)への経鼻、経直腸もしくは経口のような経腸投与用、または筋肉内もしくは静脈内のような非経腸投与用である。活性成分の用量は、温血動物種、体重、年齢および個体状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与方法に依存して変わる。
【0081】
本発明はまた、(上記の疾患に対して)予防的、またはとりわけ治療的有効量の本発明の式Iの化合物、またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、とりわけ、上記の疾患の1個であるためそのような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに対して投与することを含む、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患および/または増殖性疾患の処置の方法に関する。
【0082】
温血動物、例えば体重約70kgのヒトに投与されるべき式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは、例えば同じサイズであり得る1−3個の単一用量に分割して、好ましくは約3mgから約10g、より好ましくは約10mgから約1.5g、最も好ましくは約100mgから約1000mg/人/日である。通常、子供は、大人の半分の用量を投与される。
【0083】
前記医薬組成物は、約1%から約95%、好ましくは約20%から約90%の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態のような単位用量形態であり得る。
【0084】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば常套的な溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣方法を用いて製造され得る。
【0085】
組合せ剤
式Iの化合物はまた、他の抗増殖剤と併用して有利に用いられ得る。そのような抗増殖剤には、阻害剤;抗エストロゲン剤;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化過程を誘導する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗腫瘍性代謝拮抗剤;白金化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする/減少する化合物、およびさらに抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生物学的反応修飾物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソ型の阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液悪性疾患の処置に用いられる薬剤;Flt−3の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロマイド(TEMODAL(登録商標));ならびに、ロイコボリンが含まれるが、それらに限定されない。
【0086】
本明細書で用いる用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。前記用語には、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド(pyridoglutethimide)、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれるが、それらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商品名AROMASINの下に例えば市販されている形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えば商品名LENTARONの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商品名AFEMAの下に例えば市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商品名ARIMIDEXの下に例えば市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商品名FEMARAまたはFEMARの下に例えば市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商品名ORIMETENの下に例えば市販されている形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の処置のために有用である。
【0087】
本発明で用いる用語“抗エストロゲン剤”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。前記用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれるが、それらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商品名NOLVADEXの下に例えば市販されている形態で投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば商品名EVISTAの下に例えば市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは、US4,659,516に開示される通りに処方され得るか、または例えば品名FASLODEXの下に例えば市販されている形態で投与され得る。本発明の組合せ剤は、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の処置のために有用な抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む。
【0088】
本明細書で用いる用語“抗アンドロゲン”は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害し得る全ての物質に関し、そしてビカルタミド(CASODEX)を含むがそれに限定されず、それは、例えばUS4,636,505に開示される通りに処方され得る。
【0089】
本明細書で用いる用語“ゴナドレリンアゴニスト”には、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれるが、それらに限定されない。ゴセレリンは、US4,100,274に開示されており、そして例えば商品名ZOLADEXの下に例えば市販されている形態で投与され得る。Abarelixは、例えばUS5,843,901に開示される通りに製剤され得る。
【0090】
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼI阻害剤”には、トポテカン、ギマタカン(gimatecan)、イリノテカン(irinotecan)、キャンプトテシン(camptothecin)およびその類似体、9−ニトロキャンプトテシンおよび高分子キャンプトテシン複合体PNU−166148(WO99/17804の化合物A1)が含まれるが、それらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名CAMPTOSARの下に例えば市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば商品名HYCAMTINの下に例えば市販されている形態で投与され得る。
【0091】
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼII阻害剤”には、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびメモルビシンのようなアントラサイクリン、アントラキノン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、それらに限定されない。エトポシドは、例えば商品名ETOPOPHOSの下に例えば市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商品名VM26−BRISTOLの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの下に例えば市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば商品名FARMORUBICINの下に例えば市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば商品名ZAVEDOSの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば商品名NOVANTRONの下に例えば市販されている形態で投与され得る。
【0092】
本明細書で用いる用語“微小管活性剤”は、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン、ディスコデルモライド(discodermolide)、コルヒチン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンBまたはDまたはその誘導体が含まれるが、それらに限定されない、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えばTAXOLで例えば市販されている形態で投与され得る。ドセタキセルは、例えば商品名TAXOTEREの下に例えば市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば商品名VINBLASTIN R.P.の下に例えば市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商品名FARMISTINの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモライドは、例えば、US5,010,099に開示される通りに得られ得る。WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に開示されるエポチロン誘導体もまた、包含される。とりわけ、エポチロンAおよび/またはBが好ましい。
【0093】
本明細書で用いる用語“アルキル化剤”には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素(BCNUまたはGliadel)が含まれるが、それらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名CYCLOSTINの下に例えば市販されている形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば商品名HOLOXANの下に例えば市販されている形態で投与され得る。
【0094】
本明細書で用いる用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“HDAC阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を促進する化合物に関する。これには、WO02/22577に開示される化合物、とりわけN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩が含まれる。さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が包含される。
【0095】
本明細書で用いる用語“抗腫瘍性代謝拮抗剤”には、5−フルオロウラシルまたは5−FU、カペシタビン、ゲムシタビン、5−アザアシチジンのようなDNA脱メチル化剤およびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセゾのような葉酸アンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。カペシタビンは、例えば商品名XELODAの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ゲムシタビンは、例えば商品名GEMZARの下に例えば市販されている形態で投与され得る。例えば商品名HERCEPTINの下に例えば市販されている形態で投与され得るモノクローナル抗体トラスツズマブもまた、包含される。
【0096】
本明細書で用いる用語“白金化合物”には、カルボプラチン、シス−プラチン(cis−platin)、シスプラチン(cisplatinum)およびオキサリプラチンが含まれるが、それらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商品名CARBOPLATの下に例えば市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば商品名ELOXATINの下に例えば市販されている形態で投与され得る。
【0097】
本明細書で用いる用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする/減少する化合物、およびさらに抗血管形成化合物”には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない:タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば:
a)線維芽細胞増殖因子受容体(FGF−R)の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;
b)インスリン様増殖因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えばIGF−IRの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、とりわけIGF−IR受容体を阻害する化合物、例えばWO02/092599に開示される化合物;
c)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;
d)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;
【0098】
e)c−Met受容体の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;
f)セリン/スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼC(PKC)メンバーおよびRafファミリー、MEKメンバー、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーメンバー、もしくはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)−キナーゼ−関連キナーゼファミリー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)メンバーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、とりわけそれらのスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンは、US5,093,330に開示される;さらなる化合物の例には、例えば、UCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;イルモルファジン;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;WO00/09495に開示されるようなイソキノリン(isochinoline)化合物;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)が包含される;
【0099】
g)ミリスチル酸イマチニブ(GLIVEC/GLEEVEC)またはチロホスチンのようなタンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはS−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、よりとりわけ、TyrphostinA23/RG−50810;AG99;TyrphostinAG213;TyrphostinAG1748;TyrphostinAG490;TyrphostinB44;TyrphostinB44(+)エナンチオマー;TyrphostinAG555;AG494;TyrphostinAG556、AG957およびアダホスチン(adaphostin)(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチン)からなる群から選択されるいずれかの化合物;そして、
【0100】
h)受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのEGF−R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけEGF受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体であって、特に、一般的かつ具体的にWO97/02266に開示されるそれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば実施例39の化合物であるか、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983、ならびにとりわけ、WO96/30347(例えば、CP358774として公知の化合物)、WO96/33980(例えば、化合物ZD1839)およびWO95/03283(例えば、化合物ZM105180)に開示される化合物である;例えば、トラスツヅマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、イレッサ、タルセバ、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、およびWO03/013541に開示される7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体。
【0101】
さらに、抗血管形成剤には、それらの作用にもう1つの、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびTNP−470が含まれる。
【0102】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25、例えばオカダ酸またはその誘導体の阻害剤である。
【0103】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。
【0104】
本明細書で用いる用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”には、例えば、Cox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸およびセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブのような誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
【0105】
用語“mTOR阻害剤”は、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エバロリムス(Certican(商標))、CCI−779およびABT578のような、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)を阻害し、そして抗増殖活性を促進する化合物に関する。
【0106】
本発明で用いる用語“ビスホスホネート”には、エトリドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれるが、それらに限定されない。“エトリドロン酸”は、例えば商品名DIDRONELの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“クロドロン酸”は、例えば商品名BONEFOSの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“チルドロン酸”は、例えば商品名SKELIDの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“パミドロン酸”は、例えば商品名AREDIA(商標)の下に例えば市販されている形態で投与され得る。“アレンドロン酸”は、例えば商品名FOSAMAXの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“イバンドロン酸”は、例えば商品名BONDRANATの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“リセドロン酸”は、例えば商品名ACTONELの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ZOMETAの下に例えば市販されている形態で投与され得る。
【0107】
本発明で用いる用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパラン硫酸分解を標的、減少または阻害する化合物を示す。前記用語には、PI88が含まれるが、それに限定されない。
【0108】
本発明で用いる用語“生物学的反応修飾物質”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを示す。
【0109】
本発明で用いる用語“Ras発癌性イソ型の阻害剤”、例えばH−Ras、K−Ras、またはN−Rasは、Rasの発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL−744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を示す。
【0110】
本発明で用いる用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を示す。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【0111】
本発明で用いる用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を示す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【0112】
本発明で用いる用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を示す。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物には、例えば、PS−341およびMLN341が含まれる。
【0113】
本発明で用いる用語“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または(“MMP阻害剤”)には、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的生物的に利用可能な類似体マリマスタット(BB−2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC683551)、BMS−279251、BAY12−9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996が含まれるが、それらに限定されない。
【0114】
本発明で用いる用語“血液悪性疾患の処置に用いられる薬剤”には、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFlt−3の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;インターフェロン、1−b−D−アラビノフラノシルシトシン(ara−c)およびビスルファン;ならびに、ALK阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【0115】
用語“Flt−3の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物”は、とりわけ、Flt−3、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518を阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【0116】
本発明で用いる用語“HSP90阻害剤”には、HSP90の内因性ATPase活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物;ユビキチンプロテアソーム経路によりHSP90サイレントタンパク質を分解する、標的とする、減少するまたは阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。HSP90の内因性ATPase活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけHSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば17−アリルアミノ、17−脱メトキシ化ゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
【0117】
本発明で用いる用語“抗増殖性抗体“には、トラスツズマブ(Herceptin(商標))、トラスツズマブ−DM1、エルロチニブ(Tarceva(商標))、ベバシズマブ(Avastin(商標))、リツキサン(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体が含まれるが、それらに限定されない。抗体は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、例えば、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の無傷の抗体から形成される多特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【0118】
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、式Iの化合物を、標準的白血病療法と併用して、とりわけ、AMLの処置に用いられる療法剤と併用して用いることができる。特に、式Iの化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはダウノルビン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412のようなAMLの治療に有用な他の薬剤と併用投与することができる。
【0119】
コード番号、一般名または商品名で識別される活性物質の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publication)により示され得る。
【0120】
式Iの化合物と併用され得る上記の化合物を、上記で引用した文献のような当技術分野で記載の通りに製造し、投与することができる。
【0121】
式Iの化合物は、公知の治療方法、例えばホルモンの投与、またはとりわけ放射線療法と有利に併用して用いられ得る。
【0122】
式Iの化合物は、特に、とりわけ放射線療法に低い感受性を示す腫瘍の処置のために、放射線増感剤として用いられ得る。
【0123】
“組合せ剤”とは、1個の単位用量形態に混合された組合せ剤か、または式Iの化合物と組合せパートナーを、同時に、またはとりわけ、組合せパートナーが共同的効果、例えば相乗的効果を示すことが可能な間隔内に別々に、独立して投与することができる併用投与のための複数部分のキットのどちらか、または全てのその組合せを意味する。
【実施例】
【0124】
下記の実施例は、本発明の説明を目的とし、さらに限定するものではない。
【0125】
実施例1
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(9);
式Iの化合物9を、スキーム5に記載の方法に従い製造する。
【化15】

【0126】
1−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−アジリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1)
(S)−(−)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(20.8g、120mmol)のアセトニトリル溶液(HPLC等級、600mL)に、KCO(52.7g、360mmol)およびメチル2,3−ジブロモプロピオネート(30g、120mmol)を添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。溶液を蒸発乾燥させ、その後HO/EtOAc(1:1)(600mL)を添加し、その混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 1:2)により精製し、24g(78%)の表題化合物を等モル比の2個のジアステレオマーの混合物として得る。M+H=256.10。
【0127】
ブト−3−エニル−フェネチル−アミン(2)
2−フェニルエチルアミン(72mL、570mmol)の溶液に、KCO(82g、570mmol)および4−ブロモ−1−ブテン(25g、185mmol)を添加する。その溶液を室温で一晩撹拌する。溶液を蒸発乾燥させ、そしてHO/EtOAc(1:1)(600mL)を添加する。混合物をEtOAc(4×150mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 1:8)により精製し、20g(62%)の表題化合物を得る。M+H=176.10。
【0128】
1−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−アジリジン−2−カルボン酸ブト−3−エニル−フェネチル−アミド(3)
1(12.6g、49.75mmol)のTHF溶液(200mL)に、KOTMS(6.38g、49.75mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(200mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却する。塩化トリメチルアセチル(5.94g、49.25mmol)をゆっくり添加し、そして混合物を2時間かけて室温(rt)まで温める。混合物を−78℃まで冷却し、2(8.63g、49.25mmol)を添加し、そして−78℃で1.5時間撹拌し続ける。飽和重炭酸ナトリウム(100mL)を添加し、そして混合物をゆっくりrtまで温める。混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出し、そして有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 1:8)により精製し、15g(76%)の表題化合物を等モル比の2個のジアステレオマーの混合物として得る。M+H=399.37。
【0129】
1−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン(4)
3(15g、58.7mmol)のo−ジクロロベンゼン溶液(100mL)を、電子レンジ中で250℃にて1200秒間加熱する。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 1:1;第2スポット)により精製し、5g(33%)の表題化合物をエナンチオマー的に純粋な化合物として得る。M+H=399.32。
【0130】
1−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン(5)
4(4.8g、12mmol)のTHF溶液(100mL)に、トルエン中、1M DIBAL(50mL、50mmol)を−78℃でゆっくり添加する。混合物を、室温で1時間撹拌し、そして20mLの水でクエンチする。その溶媒を蒸発させ、残渣を100mLの1:1 飽和ロシェル塩/15%NaOHで希釈し、そしてこれをEtOAc(4×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 1:9)により精製し、2.3g(48%)の表題化合物を得る。M+H=385.26。
【0131】
6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン(6)
5(2.3g、6mmol)のMeOH/CHCl溶液(1:1;200mL)に、Pd(OH)(300mg)を添加する。混合物を50psi以下で撹拌する。水素雰囲気下で10時間。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮し、そして残渣をさらなる精製なしに次工程に直接用いる。M+H=231.17。
【0132】
化合物(7)
6のジクロロメタン溶液(25mL)に、連続してジイソプロピルエチルアミン(4.17mL、24mmol)、t−Boc−L−シクロヘキシルグリシン(1.54g、6mmol)、および0.45M HOBt/HBTUのDMF溶液(16mL、7.19mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、その後EtOAc(200mL)で希釈し、そして連続して1M クエン酸水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和NaHCO水溶液(50mL)および塩水(2×50mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 1:9)により精製し、黄色油を得る。その黄色油をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、TFA(10mL)を添加し、そして混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、1.75g(79%、2工程)の表題化合物を得、それをさらなる精製または特性化なしに次工程に用いる。
【0133】
化合物(9)
7(1.75g、4.74mmol)のジクロロメタン溶液(25mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、19mmol)、t−Boc−N−メチル−L−アラニン(0.97g、4.74mmol)、および0.45M HOBt/HBTUのDMF溶液(13mL、5.691mmol)を順次添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、そして1M クエン酸(50mL)、水(50mL)、飽和NaHCO水溶液(50mL)および塩水(2×50mL)で順次洗浄する。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、TFA(10mL)を添加し、そして混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をHPLC(C−18シリカゲル、0.5%TFA中20%CHCN/HO)により精製し、1g(36%2工程)の表題化合物をTFA塩として得る。M+H=455.39。
【0134】
実施例2
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(2S,3R)−2−[(エチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(23)
【化16】

【0135】
ブト−3−エニル−((S)−1−フェニル−エチル)−アミン(A):
S−(−)−1−フェニルエチルアミン(15.75g、130mmol)のDMF溶液150mLに、0℃にて、KCO(53.9g、390mmol)を少しずつ添加する。0℃で10分間撹拌後、4−ブロモブテン(13.5g、100mmol)を滴下し、次いでNaI(58.5g、390mmol)を少しずつ滴下する。反応混合物の白色懸濁物を95℃まで加熱し、そして一晩/16時間撹拌する。その溶液をRTまで冷却し、200mLのエーテルで希釈し、そして100mlの水で3回洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を蒸留(高真空下で65〜70℃)により精製し、無色の液体(13.5g、76.7%)を得る。(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−28−23)。
【0136】
[ブト−3−エニル−((S)−1−フェニル−エチル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(B):
ブト−3−エニル−((S)−1−フェニル−エチル)−アミン(6.37g、36.4mmol)のDMF溶液150mLに、0℃にて、KCO(10.0g、72.8mmol)を少しずつ添加する。0℃で10分間撹拌後、ブロモ酢酸エチル(8.35g、54.6mmol)をゆっくり添加する。反応混合物の白色懸濁液を室温で一晩/16時間撹拌する。その溶液を200mLのエーテルで希釈し、100mlの水で3回洗浄する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/CHCl:50/50)により精製し、淡い色の液体(8.5g、94.5%)を得る。(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−58)。
【0137】
(2S,3R)−3−ブト−3−エニル−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル(C):
ジイソプロピルアミン(3.6g、35.7mmol)のTHF溶液(80mL)に、−40℃にて、BuLi(14.28mL、35.7mmol、ヘキサン中2.5M)をゆっくり添加する。その溶液を0℃まで温め、そして30分間撹拌し、LDA溶液を形成させる。そのLDA溶液を−70℃まで冷却し、そして[ブト−3−エニル−((S)−1−フェニル−エチル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(7.8g、29.8mmol)のTHF溶液(80mL)に−70℃でゆっくり添加する。淡黄色がかった反応溶液を−20℃で30分間撹拌し、濃黄色溶液とし、その後−70℃まで冷却する。その溶液に**ZnBr**(16.76g、74.5mmol)のエーテル(50mL)を−70℃にて滴下する。RTで1.5時間撹拌後、反応溶液を0℃まで冷却し、そしてCuCN(3.47g、38.74mmol)およびLiCl(3.29g、77.48mmol)のTHF溶液(80mL)をゆっくり添加する。0℃で10分間撹拌後、臭化アリル(7.26g、60mmol)をその反応溶液に滴下し、そして非常にゆっくりと室温まで温める。室温で一晩撹拌後、60mLの飽和NHClを添加して反応をクエンチし、3×150mLのエーテルで抽出する。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:85/15)により精製し、無色の液体(7.4g、82.6%)を得る。(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−40−19、U−4117−34−35)。**ZnBr**を、用いる1時間前に高真空下で150℃にて乾燥させる。
【0138】
(2S,3R)−1−((2E,4Z)−(S)−1,2−ジメチル−ヘキサ−2,4−ジエニル)−3−(3−オキソ−プロピル)ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル(D):
(2S,3R)−3−ブト−3−エニル−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3.32mmol)を、HCl(0.5mL、37%)入りEtOH(10mL)中に溶解し、そして−70℃まで冷却する。オゾンガスをその溶液に約10分間通すか、または溶液が非常に淡い青色に変わるまで泡立てる。窒素ガスを、15分間溶液に通して泡立て、溶液中の過剰なオゾンを除去する。冷却溶液にZn粉末(0.43g、6.6mmol)およびHCl(0.5mL、37%)を添加し、室温で20分間撹拌する。溶液をろ過後、50mLのCHClで希釈し、そして飽和NaHCO(10mL)および2×20mlの水で洗浄する。乾燥させ濃縮後、次工程反応のためのさらなる精製のない無色液体(1.0g)を得る。(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−51−30)。
【0139】
(2S,3R)−3−(3−フェネチルアミノ−プロピル)−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル(E):
(2S,3R)−1−((2E,4Z)−(S)−1,2−ジメチル−ヘキサ−2,4−ジエニル)−3−(3−オキソ−プロピル)ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1g、粗物質)のEtOH溶液(10mL)に、フェネチルアミン(0.44g、3.65mmol)を室温で添加する。室温で30分間撹拌後、NaBHCN(0.3g、4.87mmol)を一度に添加する。室温で1.5時間撹拌後、反応溶液を50mLのエーテルで希釈し、そして20mLの塩水で洗浄する。そのエーテル層を濃縮し、そして粗生成物をクロマトグラフィー(CHCl/MeOH:97/3)により精製し、淡い色の液体(405mg、30.0%)を得る。(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−52−20)。
【0140】
(3aS,7aS)−6−フェネチル−1−((S)−1−フェニル−エチル)−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン(F):
(2S,3R)−3−(3−フェネチルアミノ−プロピル)−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル(340mg、0.83mmol)を、20mLのMeOH/KOH/HO(10mL/5g/5mL)中に溶解する。80℃で2時間撹拌後、その溶液を0℃まで冷却し、そしてHCl(37%)をpH=5まで添加することにより中和する。濃縮後、粗生成物を1mLのCHCl中に溶解し、そして短いシリカゲルプラグを通してろ過し、CHCl/MeOH(93/7)で抽出し、淡い色のガラス状固体(250mg、78.9%)を酸として得る。(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−60−22)。
【0141】
(0.05〜0.1M)の酸(1当量)のDMF溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(5当量)を添加する。室温で20分間撹拌後、(0.05〜0.1M)のHOBT(1.2当量)およびHBTU(1.2当量)のDMF溶液を反応混合物に添加し、1.5時間撹拌し続ける(または、TLCにより観察する)。反応溶液をエーテル(1回×溶液の5〜10倍容量)で希釈し、そして水(2回×溶液の3倍容量)で洗浄する。合わせた有機溶液を濃縮する。粗生成物を、CHClで希釈し、NaSOで乾燥させ、そしてクロマトグラフィー(CHCl/MeOH:97/3)により精製し、純粋な産物を得る(70〜95%収率)。
(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−102)。
【0142】
化合物Fの製造方法:
(2S,3R)−3−(2−フェネチルアミノ−エチル)−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2カルボン酸メチルエステル(400mg、1.05mmol)および2−ヒドロキシルピリジン(100mg、1.05mmol)のTHF溶液(10mL)を、40℃で24時間撹拌する。反応物を50mLのエーテルで希釈し、そして2×120mLの水で洗浄する。乾燥および濃縮後、次工程反応のためのさらなる精製のない淡い色の液体(350mg、LC/MSにより汚染のない生成物のみが示される)を得る。
【0143】
(3aR,8aS)−7−フェネチル−1−((S)−1−フェニル−エチル)−デカヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン(G):
(0.02M)のラクタム(1当量)のTHF溶液に、−20℃にて、(0.02M)のLiAlH(2当量)のTHF溶液をゆっくり添加する。室温で1.5時間撹拌後、その溶液をエーテル(1回×溶液の5倍容量)で希釈し、水(2回、溶液の2倍容量)で洗浄し、乾燥させ濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97/3)により精製し、生成物を得る(収率70〜90%)。
(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−104)。
【0144】
(3aR,8aS)−7−フェネチル−デカヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン(H):
1000ml丸底フラスコ中、反応物質(<1g)および10%Pd炭素(20重量%)のMeOH溶液/懸濁液(10mL、および2滴の酢酸)を、バルーンから水素ガス下で(大気圧にて)室温にて4〜8時間激しく撹拌する。10分間ハウスバキュームにより脱気後、反応混合物をろ過して触媒を除去し、そして濃縮する。粗生成物をCHCl/HO(8/2、十分量)で希釈し、そして10%NHOHでpH=7〜8まで中和する。乾燥および濃縮後、次工程反応のためのさらなる精製なしに生成物を得る(80%〜定量的収率)。
(NMRおよびMSデータにより確認、U−4117−105)。
【0145】
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(2S,3R)−2−[(エチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(化合物23):
化合物Hから、スキーム5に確立された以下の方法で製造する。
【0146】
実施例3
【化17】

【0147】
ジフェネチルアミン(D)
フェニルアセトアルデヒド(6.0g、50mmol)および2−フェニルエチルアミンのTHF溶液(200mL)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを滴下する。溶液を室温にて一晩、窒素下で撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)でクエンチし、そしてEtOAc(4×100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc/MeOH 9:1)により精製し、1.25g(11%)の化合物Dを透明な油として得る。M+H=226.10。
【0148】
ジフェネチル−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−アミン(E)
(S)−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.0mmol)およびD(1.125g、5.0mmol)のTHF溶液(40mL)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを滴下する。溶液を、室温にて一晩窒素下で撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチする。混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 4:1)により精製し、黄色油を得る。その黄色油をジクロロメタン(20mL)中に油溶解し、TFA(10mL)を添加し、そして混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、さらなる精製または特性化なしに次工程に用いる1.04g(68%、2工程)の表題化合物Eを得る。
【0149】
化合物(F)
t−Boc−L−シクロヘキシルグリシン(0.868g、3.38mmol)のDMF溶液(20mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(1.83mL、16.9mmol)を添加する。その混合物を室温で20分間撹拌する。その後、E、HOBt(516mg、3.82mmol)およびHBTU(1.448g、3.82mmol)のDMF溶液(30mL)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後エーテル(200mL)で希釈し、連続して1M クエン酸水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和NaHCO水溶液(50mL)および塩水(2×50mL)で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc 2:3)により精製し、黄色油を得る。その黄色油をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、TFA(10mL)を添加し、そして混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮し、さらなる精製または特性化なしに次工程に用いる780mg(52%、2工程)の表題化合物Fを得る。
【0150】
化合物26
t−Boc−N−メチル−L−アラニン(354mg、1.75mmol)のDMF溶液(20mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.938mL、8.75mmol)を添加する。混合物を室温で20分間撹拌する。その後、F、HOBt(267mg、1.98mmol)およびHBTU(751mg、1.98mmol)のDMF溶液(30mL)を添加する。混合物を室温で3時間撹拌し、その後エーテル(200mL)で希釈し、そして連続して1M クエン酸(50mL)、水(50mL)、飽和NaHCO水溶液(50mL)および塩水(2×50mL)で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、そしてTFA(10mL)を添加する。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣の一部をHPLC(C−18シリカゲル、0.5%TFA中、30%CHCN/HO)により精製し、120mgの化合物26をTFA塩として得る。M+H=533.47。
【0151】
実施例4
化合物32を下記の通りに製造する:
【化18】

【0152】
化合物I
化合物G(122mg、1mmol)および化合物H(226mg、1mmol)を、5mLのDME中に溶解する。これに、1mLの2N NaCO水溶液および50mgのテトラキスの混合物を添加する。得られる混合物を5分間脱気し、90℃で6時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、Iを琥珀色油として得る(204mg、90%)。粗生成物を、さらなる精製または特性化なしに次反応に直接用いる。
【0153】
化合物J
LAH(38mg)を、I(226mg、1mmol)のTHF溶液5mLに0℃で添加する。混合物の温度を室温まで温め、さらに一晩撹拌する。反応をフィッシャー法に従いクエンチし、ろ過し、濃縮して、Jを無色油として得(183mg、92%)、そしてそれをさらなる精製または特性化なしに次反応に直接用いる。
【0154】
化合物K
化合物J(198mg、1mmol)およびMnO(870mg、10mmol)のクロロホルム懸濁液15mLを、一晩撹拌する。ろ過および濃縮により、生成物Kを無色油として得る(192mg、98%)。
1H NMR (CDCl3 ) δ 9.96 (s, 1H), 7.72 (s,2H), 7.47 (s, 2H), 7.15−7.35 (m,5H), 4.07 (s, 2H)。
【0155】
化合物L
水(10mL)中、3−塩酸クロロプロピルアミン(140mg、1.1mmol)、アルデヒドK(196mg、1.0mmol)および炭酸ナトリウム(212mg、2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌する。得られる溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、分離し、NaSOで乾燥させ、そして真空下(15トール)で蒸発させ、さらなる精製なしに次反応に用いる実質的に純粋な油状残渣を得る(270mg)。(M+H272、計算値272)。
【0156】
化合物M
イミンL(271mg、1mmol)を、THF(5mL)中、リチウム粉末(75mg、10mmol)および触媒量のDTBB(30mg、0.10mmol;5%モル)の青色懸濁液に、−78℃で添加する。得られる混合物を同じ温度で2時間撹拌する。反応を、温度を20℃まで温めながら水(20mL)でクエンチする。得られる溶液を、2M 塩酸(3×15mL)および4M 水酸化ナトリウム(3×20mL)を用いて逐次的に酸−塩基抽出により精製する。最終溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、分離し、NaSOで乾燥させ、蒸発させ、純粋な化合物Mを得る(214mg、90%);(M+H238、計算値238)。
【0157】
化合物O
化合物M(237mg、1mmol)、化合物N(257mg、1mmol)、HBTU(460mg、1.2mmol)、HOBT(170mg、1.1mmol)、DIPEA(512mg、3mmol)および5mLのDMFの混合物を、一晩撹拌する。その混合物をエーテル(25mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。得られる残渣を2mLのCHCl/TFA(1/1)で処理し、2時間撹拌し、濃縮して、生成物Oを淡黄色固体として得る(320mg、85%);(M+H377、計算値377)。
【0158】
化合物32
化合物O(376mg、1mmol)、t−Boc−N−メチルアラニンP(203mg、1mmol)、HBTU(460mg、1.2mmol)、HOBT(170mg、1.1mmol)、DIPEA(512mg、3mmol)および5mLのDMFの混合物を、一晩撹拌する。その混合物をエーテル(25mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。得られる残渣を2mLのCHCl/TFA(1/1)で処理し、2時間撹拌し、そして真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより、化合物32を淡黄色固体として得る(397mg、86%)。(M+H462、計算値462)。
【0159】
実施例5
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(インダン−2−イルオキシメチル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(34)
(S)−2−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(P)
(S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g、5mmol)、ジクロロメタン(DCM)(20mL)およびトリエチルアミン(0.70mL、5.2mmol)を充たした火力乾燥したフラスコを、0℃まで冷却し、N下で塩化スルホニルメタン(0.38mL、5mmol)のDCM溶液(5mL)を10分かけて滴下する。反応を1時間撹拌する。DCM(100mL)の添加後、反応混合物を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をSiOのクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製し、1.38gのメタンスルホネートエステル(P)を透明な無色油として得る:LCMS(ES)280.10(MH)。
【0160】
(S)−2−(インダン−2−イルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Q)
水素化ナトリウム(60%)(0.6g、14.4mmol)を、インダン−2−オール(0.965g、7.2mmol)およびN,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)を充たした火力乾燥したフラスコに添加し、N下で0℃まで冷却し、そして30分間撹拌する。(S)−2−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(P)(1g、3.6mmol)のDMF溶液(5mL)を、0℃に維持しながらその反応混合物に滴下する。反応を、1時間60℃で撹拌し、0℃まで冷却し、塩水でクエンチし、EtOAcで希釈し、繰り返し塩水で洗浄し(6×)、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣をSiOのクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製し、0.20gのインダニルエーテル(Q)を透明な無色油として得る:LCMS(ES)340.17(MNa+)。
【0161】
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(インダン−2−イルオキシメチル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(34)
((S)−1−{(S)−1−シクロヘキシル−2−[(S)−2−(インダン−2−イルオキシメチル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Q)(0.54g、1mmol)を、DCM(8mL)中に溶解し、そして45分間トリフルオロ酢酸(4mL)で処理する。反応混合物を真空下で濃縮し、分取用逆相HPLCにより精製し、0.096gのメチルアミン(34)を透明ゴムとして得る:LCMS(ES)442.26(MH+)。
【0162】
実施例6
【化19】

【0163】
1−ブロモ−3−フェノキシ−ベンゼン(A)
8mLのNMP中、ジブロモベンゼン(3g、12.75mmol)、フェノール(1g、10.6mmol)、酸化銅(I)(152mg、1mmol)および炭酸セシウム(3.46g、10.6mmol)の混合物を、電子レンジ中で20分間、195℃にて加熱する。不均一な混合物をセライト層を通してろ過し、残渣をEtOAc(1×20mL)で洗浄する。ろ液を1N NaOH(200mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機物を合わせ、NaSOで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を黄色油として得、それをカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)により精製し、1−ブロモ−3−フェノキシ−ベンゼンを無色油として得る(1.4g、53%)。LCMS m/z 250(M+1)。
【0164】
5−(3−フェノキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(B):
1−ブロモ−3−フェノキシ−ベンゼン(10.13g、40.6mmol)の無水THF(100mL)の冷溶液(−78℃)に、窒素下にて、n−BuLi(1.6M、44.7mmol、27mL)を添加する。混合物を、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジオノンの無水THF(50mL)の冷溶液(−78℃)に窒素下にてカニューレを通して添加する前に、30分間撹拌する。得られる混合物を、水(200mL)でクエンチする前に、一晩室温まで温め、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機物を集め、NaSOで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をCHCl(20mL)中に溶解し、そしてTFA(10mL)を撹拌しながら添加する。混合物を30分間撹拌し、そして氷冷飽和NaHCOでクエンチし、CHCl(3×100mL)で抽出し、そして有機物を合わせ、NaSOで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、5−(3−フェノキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロールを淡黄色油として得る(6.1g、63%)。LCMS m/z 238(M+1)。
【0165】
(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン(C):
オーブン乾燥した丸底フラスコに、S,S−EBTHITiF2(100mg、0.3mmol)を添加し、そしてTHF(5mL)で希釈する。そのフラスコを密封し、そしてアルゴンでパージする。その黄色溶液に、フェニルシラン(4.6mL、37.5mmol)、ピロリジン(100uL、1.1mmol)および無水メタノール(100uL、1.1mmol)を添加する。得られる黄色混合物を、緑色になるまで45分間撹拌する。5−(3−フェノキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(1.2g、5.05mmol)のTHF溶液(2mL)を、触媒に添加し、そして混合物を8時間撹拌する。反応を、ガス発生がなくなり、pH〜2となるまで10%HCl(100mL)で注意深くクエンチする。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして水層を除去し、塩基性になるまで3M NaOH(50mL)で中和し、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機物を合わせ、NaSOで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。固体残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)により精製し、(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジンを黄色固体として得る(580mg、48%)。LCMS m/z 240.1(M+1)。
【0166】
{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(D):
(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン(1.2g、5.02mmol)を、Boc−L−α−シクロヘキシルグリシン(1.42g、5.2mmol)、HOBt(1.0g、7.53mmol)およびHBTU(2.86g、7.53mmol)のDMF溶液10mLに添加する。ヒューニッヒ塩基(3.6Ml、20mmol)を添加し、そして混合物を30分間撹拌する。混合物を塩水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出する。有機物を合わせ、NaSOで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色粉末として得る(1.65g、66%)。LCMS m/z 479.2(M+1)。
【0167】
(S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−1−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エタノン(E):
{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルのCHCl溶液(20mL)に、TFA(10mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、(S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−1−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エタノンを定量的にTFA塩として得る(1.65g)。LCMS m/z 379(M+1)。
【0168】
((S)−1−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(F):
Boc−N−メチル−L−アラニン(771mg、3.79mmol)、HOBt(700mg、5.17mmol)およびHBTU(2.0g、5.17mmol)のDMF溶液(10mL)に、(S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−1−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エタノンおよびDIPEA(3mL、17.25mmol)を添加する。混合物を30分間撹拌し、塩水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出する。有機物を合わせ、NaSOで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、生成物((S)−1−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロロジン−1−イル]−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色粉末として得る(1.3g、84%)。LCMS m/z 564(M+1)。
【0169】
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(45):
((S)−1−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロロジン−1−イル]−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(450mg、0.79mmol)のCHCl溶液(20mL)に、TFA(10mL)を添加し、そして30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をTFA塩として得る(370mg、82%)。LCMS m/z 464.1(M+1)。
【0170】
実施例7
【化20】

【0171】
(S)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(A)
(S)−2−シアノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、2.55mmol)のN,N−ジメチル−ホルムアミド溶液(20mL)に、アジ化ナトリウム(174mg、2.68mmol)および塩化アンモニウム(150mg、2.81mmol)を添加する。その溶液を一晩93℃で撹拌する。溶液を、氷入りの5%クエン酸溶液中に注ぎ、そして混合物をEtOAcで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮する。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。M+H=240。
【0172】
(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(B)
粗化合物AのN,N−ジメチル−ホルムアミド(5mL)の溶液に、KCO(1.16g、8.4mmol)および臭化ベンジル(665uL、5.6mmol)を添加する。溶液を室温で1時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、404mgの表題化合物(M+H=330)、および401mgの他の部位の異性体(S)−2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(C)(M+H=330)を得る。合わせた収率は、2工程で87%である。
【0173】
2−ベンジル−5−(S)−ピロリジン−2−イル−2H−テトラゾール(D)
化合物BのDCM溶液(5mL)に、トリエチルシラン(479uL、3.0mmol)を添加し、その後TFA(5mL)を添加する。溶液を室温で1時間撹拌し、真空下で乾燥させる。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。M+H=230。
【0174】
{2−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(E)
(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(123.8mg、0.48mmol)のDMA溶液(5mL)に、HBTU(248.8mg、0.656mmol)、HOBt(88.6mg、0.656mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(305uL、1.75mmol)を添加する。混合物を室温で5分間撹拌する。化合物DのDCM溶液(5mL)を、上記混合物に0℃で添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈する。有機物を塩水、クエン酸(5%)、塩水、NaHCO(飽和)および塩水で洗浄する。その後、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、表題化合物を190mg得る(92%)。M+H=369。
【0175】
2−アミノ−1−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−シクロヘキシル−エタノン;トリフルオロ−酢酸との化合物(F)
化合物EのDCM溶液(4mL)に、TFA(4mL)を0℃で添加する。溶液を室温で1時間撹拌し、真空下で乾燥させる。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。M+H=369。
【0176】
((S)−1−{2−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(G)
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酪酸(53.0mg、0.24mmol)のDMA溶液(2mL)に、HBTU(125.0mg、0.33mmol)、HOBt(44.6mg、0.33mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(192uL、1.1mmol)を添加する。混合物を室温で5分間撹拌する。化合物FのDCM溶液(2mL)を、上記混合物に0℃で添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈する。有機物を塩水、クエン酸(5%)、塩水、NaHCO(飽和)および塩水で洗浄する。その後、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。M+H=554。
【0177】
(S)−N−{2−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−ブチルアミノ;トリフルオロ−酢酸との化合物(50)
化合物GのDCM溶液(2mL)に、TFA(2mL)を0℃で添加する。その溶液を室温で1時間撹拌し、真空下で乾燥させる。粗油をHPLCにより精製し、表題化合物を得る。M+H=467。
【0178】
実施例8
【化21】

【0179】
2−(ベンジルオキシイミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(A)
ベンジルヒドロキシルアミン(2.64g、16.56mmol)の乾燥ピリジン溶液(20ml)に、2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.30g、16.56mmol)を添加する。その溶液を室温で3時間撹拌する。反応溶液を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン中、50%から50%の酢酸エチル)により精製し、4.9g(98%)の表題化合物を得る。M+H−Boc=205.1。
【0180】
ピロリジン−2−カルバルデヒド−O−ベンジル−オキシム(B)
2−(ベンジルオキシイミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.50g、4.92mmol)およびTFA(10ml)のジクロロメタン溶液(10ml)を、室温で2時間撹拌する。溶媒を除去する。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。M+H=205.1。
【0181】
{(S)−2−[ベンジルオキシlイミノ−メチル−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(C)
boc−L−α−シクロヘキシルグリシン(1.27g、4.92mmol)、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(0.99g、7.38mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.54g、19.68mmol)、およびO−ベンゾトリアゾール−N,N,N,N−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.80g、7.38mmol)のジクロロメタン溶液(30ml)を、室温で15分間撹拌する。ピロリジン−2−カルバルデヒド−O−ベンジル−オキシム(〜1.00g、0.49mmol)のジクロロメタン溶液を添加する。反応溶液を室温で3時間撹拌し、その後飽和NaHCO水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン中、20%から70%の酢酸エチル)により精製し、1.81g(83%、2工程)の表題化合物を得る。M+H=444.2。
【0182】
1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−ピロリジン−2−カルバルデヒド−O−ベンジル−オキシム(D)
{(S)−2−[ベンジルオキシlイミノ−メチル−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.76g、3.97mmol)およびTFA(10ml)のジクロロメタン溶液(20ml)を、1時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を、さらなる精製なしに次工程に用いる。M+H=344.2。
【0183】
((S)−1−{(S)−2−[2−(ベンジルオキシイミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(E)
Boc−L−α−シクロヘキシルグリシン(0.81g、3.87mmol)、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(0.81g、5.95mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.05g、15.88mmol)、およびO−ベンゾトリアゾール−N,N,N,N−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.35g、5.95mmol)のジクロロメタン溶液を、室温で15分間撹拌する。1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−ピロリジン−2−カルバルデヒド−O−ベンジル−オキシム(〜1.40g、3.97mmol)のジクロロメタン溶液を、添加する。反応溶液を室温で3時間撹拌し、その後飽和NaHCO水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次工程に用いる。M+H=529.4。
【0184】
(S)−N−{2−[2−(ベンジルオキシイミノ−メチル−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(8)
((S)−1−{(S)−2−[2−(ベンジルオキシイミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(〜2.10g、3.97mmol)およびTFA(20ml)のジクロロメタン溶液(40ml)を、1時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。1.36gの粗生成物を得る。粗生成物(0.66g)をHPLC(C18シリカゲル、0.1%TFA中、10%から70%のCHCN/HO)により精製し、0.058gの表題化合物を異性体混合物のTFA塩として得る。M+H=429.4。
【0185】
実施例9−78
下記の化合物を、類似の出発物質を用いて本明細書に記載の方法と同様に製造する:
【表2】

【表3】

【0186】
【表4】

【表5】

【表6】

【0187】
【表7】

【表8】

【表9】

【0188】
【表10】

【表11】


【表12】

【0189】
【表13】

【表14】

【表15】

【0190】
【表16】

【表17】

【表18】

【0191】
式Iの化合物の範囲内のさらなる化合物には、下記が含まれる:
【表19】

【表20】

【0192】
【表21】


【表22】

【表23】

【0193】
【表24】


【表25】

【表26】

【0194】
【表27】

【表28】

【表29】

【0195】
【表30】

【表31】

【表32】

【0196】
【表33】

【表34】

【表35】

【0197】
【表36】

【表37】

【表38】

【0198】
【表39】

【表40】

【表41】

【0199】
【表42】

【表43】

【表44】

【表45】

【0200】
実施例195
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−((R)−2−{6−[(2−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(78)
【化22】

【0201】
4,4,N−トリメトキシ−N−メチル−ブチルアミノ(1)
メチル4,4−ジメトキシ−ブチラート(4.99g、30.8mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(4.65g、47.68mmol)のTHF溶液60mLに、−20℃にて、温度を−20℃以下に維持しながら塩化イソプロピルマグネシウム(46mL、92.28mmol、THF中2.0M)を添加する。−10℃で30分撹拌後、反応混合物を水50mLでクエンチし、そして3×80mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、短いシリカゲル板を通してろ過する。その溶液を濃縮し、4,4,N−トリメトキシ−N−メチル−ブチルアミノ(5.9g、99%)を淡い色の液体として得る。M/Z=191.0。
【0202】
N−[1−エタ−(Z)−イリデン−5,5−ジメトキシ−2−オキソ−ペンチル]−アクリルイミドイル・ブロミド(2)
2,6−ジブロモピリジン(8.1g、34.03mmol)のエーテル懸濁液80mLに、−70℃にて、BuLi(12.3mL、26.17mmol、ヘキサン中2.5M)を一度に添加する。−70℃で5分間撹拌後、4,4,N−トリメトキシ−N−メチル−ブチルアミノ(5.0g、26.17mmol)を、その溶液に滴下する。−70℃で1.5時間撹拌後、反応混合物を水120mLでクエンチし、そして3×130mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:70/30)により精製し、N−[1−エタ−(Z)−イリデン−5,5−ジメトキシ−2−オキソ−ペンチル]−アクリルイミドイル・ブロミド(5.96g、60.5%)を淡黄色液体として得る。M/Z=288.0。
【0203】
N−[1−エタ−(Z)−イリデン−2,5−ジオキソ−ペンチル]−アクリルイミドイル・ブロミド(3)
N−[1−エタ−(Z)−イリデン−5,5−ジメトキシ−2−オキソ−ペンチル]アクリルイミドイル・ブロミド(7.0g、28.9mmol)のアセトン溶液(30mL)および水(1.5mL)の溶液に、室温にて、Amberlyse−15(20g)を添加する。室温で3時間機械的に振とう後、反応混合物をろ過する。樹脂ビーズをアセトン(10%のEtNを含む)で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:70/30)により精製し、N−[1−エタ−(Z)−イリデン−2,5−ジオキソ−ペンチル]−アクリルイミドイル・ブロミド(5.18g、88.1%)を淡黄色液体として得る。M/Z=421、243.9[M+1]。
【0204】
2−ブロモ−6−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−ピリジン(4)
N−[1−エタ−(Z)−イリデン−2,5−ジオキソ−ペンチル]−アクリルイミドイル・ブロミド(1.0g、4.1mmol)およびR(+)−α−メチルベンジルアミン(0.5g、4.1mmol)のCHCl溶液17mLに、−70℃にて、酢酸(0.6mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.74g、8.2mmol)を添加する。−70℃で40分間撹拌後、ドライアイス浴を取り除き、そして反応溶液を室温まで温める。室温で一晩撹拌後、反応混合物を20mLの水でクエンチし、3×30mLのCHClで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:70/30)により精製し、2−ブロモ−6−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−ピリジン(0.86g、62.9%)を淡黄色液体として得る。M/Z=332.7[M+1]。
【0205】
(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−N’−[1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−プロペンアミジン(5)
2−ブロモ−6−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−ピリジン(86.5mg、2.57mmol)、2−フルロ−メチルアニリン(64.7mg、5.14mmol)および2−(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)−ビ−フェニル(38.5mg、0.13mmol)のトルエン溶液20mLに、室温にて、Pd(dba)(117.6mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、その後、室温まで冷却する。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を50mLのEtOAcで希釈し、そして2×50mLの水で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(CHCl/MeOH:97/3)により精製し、(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−N’−[1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−プロペンアミジン(870mg、90.3%)を淡い色の固体として得る。M/Z=376.0[M+1]。
【0206】
(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−N’−[1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−プロペンアミジン(6)
(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−N’−[1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−プロペンアミジン(500mg、1.33mmol)を、300mgのPd/C入りの500mLの丸底フラスコ中、10mLのMeOHに溶解する。反応混合物を、24時間バルーンからのHガス(1atm)下で撹拌する。真空下で脱気後、反応混合物をろ過し、触媒を除く。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−N’−[1−[(S)−1−((R)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−プロペンアミジン(200mg、55.4%)を黄色油として得る。M/Z=272.07[M+1]。
【0207】
[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{1−[(E)−(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−1−イミオキソ−プロペニルイミノ]−アリル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)
Boc−L−a−シクロヘキシルグリシン(204mg、0.79mmol)のDMF溶液5mLに、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(0.58mL、3.3mmol)をゆっくり添加する。室温にて20分間撹拌後、HOBT(116mg、0.86mmol)およびHBTU(325mg、0.86mmol)のDMF溶液(5mL)を、反応混合物に添加し、その溶液を、(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−N’−[(S)−1−ピロリジン−2−イル−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−プロペンアミジン(180mg、0.66mmol)を含む別のフラスコに移す。1時間撹拌後、反応溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、水で洗浄する(3×20mL)。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をCHCl(10mL)で希釈し、NaSOで乾燥させ、そしてクロマトグラフィー(CHCl/MeOH:97/3)により精製し、[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{1−[(E)−(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−1−イミオキソ−プロペニルイミノ]−アリル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(320mg、94.5%)を淡い色のゴムとして得る。M/Z=511.14[M+1]。
【0208】
(Z)−N’−[1−[(S)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−プロペンアミジン(8)
[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{1−[(E)−(Z)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−1−イミオキソ−プロペニルイミノ]−アリル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(320mg、0.63mmol)のCHCl溶液(3mL)に、−20℃にて、TFA(5ML、−20℃に予め冷却)をゆっくり添加する。0℃で30分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ほとんどのTFAを除く。残渣を20mLのCHCl中に溶解し、そして10%NHOHでPH=8まで中和する。溶液をNaSOで乾燥させ、濃縮し、(Z)−N’−[1−[(S)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−プロペンアミジン(260mg、当量)を、次工程反応のためのさらなる精製なしに淡い色のゴムとして得る。M/Z=411.2[M+1]。
【0209】
{(S)−1−[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{6−[(2−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9)
Boc−N−メチル−L−a−アラニン(155mg、0.76mmol)のDMF溶液5mLに、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(0.58mL、3.3mmol)をゆっくり添加する。室温で20分間撹拌後、HOBT(111mg、0.82mmol)およびHBTU(311mg、0.82mmol)のDMF溶液(5mL)を反応混合物に添加し、そして溶液を(Z)−N’−[1−[(S)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−ピロリジン−2−イル]−プロプ−2−エン−(E)−イリデン]−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−プロペンアミジン(260mg、0.63mmol)を含む別のフラスコに移す。1時間撹拌後、反応溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、そして水で洗浄する(3×20mL)。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をCHCl(10mL)で希釈し、NaSOで乾燥させ、そしてクロマトグラフィー(CHCl/MeOH:97/3)により精製し、{(S)−1−[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{6−[(2−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg、79.5%)を淡い色のゴムとして得る。M/Z=596.2[M+1]。
【0210】
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{6−[(2−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(78)
得られた{(S)−1−[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{6−[(2−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg、0.50mmol)のCHCl溶液(1mL)に、−20℃にて、TFA(5ML、−20℃に予め冷却)をゆっくり添加する。0℃で30分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そして分取HPLC(カラム:Waters Sunfire prep C18 30×100mm;移動相:等張条件、CHCN 28%/HO 72%、0.1%TFA;流速:45mL/分)により精製し、(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−{6−[(2−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(206mg、67.0%)を白色固体TFA塩として得る。(HR Mass M/Z=496.3069[M+1])。
【0211】
本発明の化合物のBIR3ペプチド結合ポケットへの結合力を測定するため、ELISAおよび細胞ベース分析(cell based assay)を用いる。
【0212】
Elisa
化合物を、ストレプトアビジンコートした96ウェルプレート中で、GST−BIR3融合タンパク質およびビオチン化SMACペプチド(AVPFAQK)と一緒にインキュベートする。XIAP BIR3 Smac Elisaに関して、XIAP由来のアミノ酸248−358を含むGST−BIR3融合を用いる。CIAP1 BIR3 Smac Elisaに関して、CIAP1由来のアミノ酸259−364を含むGST−BIR3融合を用いる。30分のインキュベーション後、ウェルを十分に洗浄する。残ったGST−BIR3融合タンパク質を、初めにヤギ抗GST抗体と一緒にインキュベートし、次いで洗浄し、そしてアルカリホスファターゼ標識抗ヤギ抗体と一緒にインキュベートして、ELISA分析により測定する。シグナルをAttophos(Promega)を用いて増幅させ、Cytoflour Ex450nm/40およびEm580nmで読み取る。IC50は、GST−BIR3シグナルの半分を示す化合物の濃度に対応する。非ビオチン化SmacについてのIC50は、400nMである。上記のELISA分析において、本願発明の化合物のIC50値は、0.005−10μMの範囲であった。
【0213】
細胞増殖分析
インビトロでの腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を、CellTiter96(登録商標)AQueous非放射性細胞増殖分析(Promega)を用いて測定する。この分析は、新規のテトラゾリウム化合物[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩;MTS]の溶液および電子カップリング試薬(フェナジンメトサルフェート)PMSから構成される。MTSは、吸光度を490nmで測定するホルマザン産物へと細胞により生物還元される。MTSを水溶性のホルマザン産物への変換は、代謝活性な細胞において見られるデヒドロゲナーゼ酵素により成される。490nmの吸光度により測定されるホルマザン産物の量は、培養中の生細胞の数に正比例する。上記の細胞分析において、本願発明の化合物のIC50値は、0.005−50μMの範囲であった。
【0214】
実施例196
式(I)の化合物を含む錠剤1
活性成分として、下記の組成の上記の実施例9−194に記載の式(I)の化合物のいずれか1個を50mg含む錠剤を、常套方法を用いて製造する:
【0215】
【表46】

【0216】
製造:活性成分を、小麦デンプン、ラクトースおよびコロイド状シリカの一部と合わせ、そして混合物を篩いを篩過させる。さらに一部の小麦デンプンを、水浴上で5倍量の水と混合し、ペーストを形成させ、そして最初に作製した混合物を、弱い可塑性の塊が形成されるまでこのペーストと一緒に練る。
乾燥顆粒を、3mmのメッシュサイズを有する篩いを篩過させ、残りのトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石の予め篩った混合物(1mm篩)を混合し、そして圧縮し、わずかに両凸の錠剤を形成する。
【0217】
実施例197
式(I)の化合物を含む錠剤2
活性成分として、実施例9−194の式(I)の化合物のいずれか1個を100mg含む錠剤を、下記の組成で、下記の標準方法を用いて製造する:
【0218】
【表47】

【0219】
製造:活性成分を、担体物質と一緒に混合し、そして打錠機(Korsch EKO、Stempeldurchmesser 10mm)により圧縮する。
【0220】
実施例198
カプセル
下記の組成の、活性成分として、実施例9−194の式(I)の化合物のいずれか1個を100mg含むカプセルを、標準方法に従い製造する:
【0221】
【表48】

【0222】
前記成分を混合して製造を行い、硬ゼラチンカプセル、サイズ1中にそれらを充填する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
増殖性疾患の処置のための、式IV
【化1】

[式中、
は、Hであり;
は、メチルであり;
は、メチルであり;
は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり;
は、Hであり;
Uは、構造V:
【化2】

〔式中、
Xは、Nであり;
Rcは、Hであり;
Rdは、Ar−D−Arであり;
ArおよびArは、独立して、非置換か、またはハロゲンもしくはメチルで置換された、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む5−7員のヘテロアリールであり;
Dは、−CO−であり;
、R、R'およびR'は、互いに独立して、Hである。〕
で示される。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項2】
パクリタキセルまたはドセタキセルをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
増殖性疾患が乳癌である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
請求項1または3に定義の増殖性疾患の処置における同時、個別または併用使用のための、(a)請求項1に記載の式IVの化合物および(b)パクリタキセルまたはドセタキセルを含む、組合せ製品。
【請求項5】
請求項1または3に定義の増殖性疾患の処置のためのキットであって、(a)請求項1に記載の式IVの化合物を含む医薬組成物および(b)パクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせて、同時、個別または併用使用するための説明書を共に含む、複数部分からなるキット。
【請求項6】
請求項1または3に定義の増殖性疾患の処置のための医薬の製造における、(a)請求項1に記載の式IVの化合物および(b)パクリタキセルまたはドセタキセルの使用。
【請求項7】
請求項1または3に定義の増殖性疾患の処置のために(b)パクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせて同時、個別または併用使用するための医薬の製造を目的とした、(a)請求項1に記載の式IVの化合物の使用。
【請求項8】
請求項1または3に定義の増殖性疾患の処置のために(a)請求項1に記載の式IVの化合物と組み合わせて同時、個別または併用使用するための医薬の製造を目的とした、(b)パクリタキセルまたはドセタキセルの使用。

【公開番号】特開2013−49733(P2013−49733A)
【公開日】平成25年3月14日(2013.3.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−272668(P2012−272668)
【出願日】平成24年12月13日(2012.12.13)
【分割の表示】特願2010−102494(P2010−102494)の分割
【原出願日】平成17年4月6日(2005.4.6)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】