アルカノールおよびシクロアルカノール−アミン誘導体およびその使用方法
本発明は、アルカノイルおよびシクロアルカノイル−アミン誘導体、これら誘導体を含有する組成物、およびモノアミン再取り込みにより改善される症状、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）、性的機能不全、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびその組み合わせ、特に大鬱病性障害、血管運動症状、緊張性および急迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性ニューロパシーおよびその組み合わせからなる群より選択される症状の予防および治療に用いる方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
ＷはＨまたはＯＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシであるか、または一緒になってメチレンまたはメチレンジオキシを形成し；
Ｒ５はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、炭素数４ないし８の環を形成し；
ここで、いずれの環炭素原子もＮ、ＳまたはＯと置き換えられていてもよく；
ここで、該環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；および
ここで、該環は炭素数５ないし８の炭素環式環または芳香族環と縮合していてもよく（当該縮合環の１個ないし２個の炭素原子はＮ，ＯまたはＳと置き換えることができ、その縮合環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
あるいはＲ５およびＲ８は、Ｒ８が結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し；
ここで該複素環式環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）であり；
ｔは１、２または３であり；および
ｘは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ７がそれらの結合する炭素と一緒になって４、５、６または７員環を形成し、そのうちの１個の環原子が酸素または窒素であってもよく、
該環が炭素数１ないし６のアルキルおよびヒドロキシから選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；および
該環がまた、炭素数６の炭素環式環に縮合していてもよいところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ７がそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数１ないし６のアルキルまたはＯＨで置換されていてもよいシクロヘキシル環を形成するところの、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７が、同一または異なり、各々が炭素数１ないし６のアルキルまたはシクロプロピルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロまたは炭素数１ないし６のアルコキシから選択されるところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＨまたは炭素数１ないし６のアルキルであるところの、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ＷがＨまたはＯＨであるところの、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＨであるところの、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
ｘが１であるところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ｔが１であるところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ＷがＯＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシであるか、または一緒になってメチレンジオキシを形成し；
Ｒ５がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、それらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数４ないし８の環を形成し；
ここで、いずれの環炭素原子もＮ、ＳまたはＯと置き換えられていてもよく；
該環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；および
ここで、該環は炭素数５ないし８の炭素環式環または芳香族環と縮合していてもよく（当該縮合環の１個ないし２個の炭素原子はＮ，ＯまたはＳと置き換えることができ、その縮合環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ８がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；あるいは
Ｒ５およびＲ８が、Ｒ８が結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し；
ここで該複素環式環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９がＨであり；
ｔが１であり；および
ｘが１であるところの、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
以下に示す化合物：
４−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］ヘプタン−４−オール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ヘプタン−４−オール；
１−［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
２−（３−クロロフェニル）−１,１−ジシクロプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノール；
４−tert−ブチル−１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
２−（３−クロロフェニル）−３−エチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタン−３−オール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
２−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］アダマンタン−２−オール；
４−［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−［１−（３,４−ジクロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−１−メチルピペリジン−４−オール；
２−（３−ブロモフェニル）−３−エチル−１−ピペラジン−１−イルペンタン−３−オール；
４−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］ヘプタン−４−オール；
２−（３−クロロフェニル）−３−エチル−１−ピペラジン−１−イルペンタン−３−オール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−１−メチルピペリジン−４−オール；
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−１−ピペラジン−１−イルペンタン−３−オール；
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタン−３−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］デカヒドロナフタレン−１−オール；
１−［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
２−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］デカヒドロナフタレン−２−オール；
４−tert−ブチル−１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロペンチルエチル］ピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロペンチルエチル］−４−メチルピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルエチル］ピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルエチル］−４−メチルピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘプチルエチル］ピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘプチルエチル］−４−メチルピペラジン；
２−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペラジン−１−イルブタン−２−オール；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−オール；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキサノール；
２−［１−（１−ナフチル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］デカヒドロナフタレン−２−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］デカヒドロナフタレン−１−オール；
２−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］デカヒドロナフタレン−２−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチルシクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチルシクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−エチルシクロヘキサノール；または
その二塩酸塩を含む医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ａ：請求項１ないし１２に記載の少なくとも一つの化合物；および
ｂ：少なくとも一つの医薬上許容される担体
を含む、組成物。
【請求項１４】
その必要とする対象におけるモノアミン再取り込みにより改善される症状の治療または予防方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
モノアミン再取り込みにより改善される症状が、血管運動症状、性的機能不全、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
モノアミン再取り込みにより改善される症状が、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性ニューロパシーおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
その必要とする対象における少なくとも一つの血管運動症状を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
該血管運動症状が体熱感であるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
対象がヒトであるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
ヒトが女性であるところの、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
女性が月経閉止前であるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
女性が閉経前後であるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
女性が閉経後であるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
ヒトが男性であるところの、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
男性が自然に、化学的に、または術的に男性更年期であるところの、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
その必要とする対象における少なくとも一つの鬱病性障害を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
鬱病性障害が大鬱病性障害、不安、睡眠障害または対人恐怖であるところの、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
その必要とする対象における少なくとも一つの性的機能不全を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
該性的機能不全が欲望に関連するか、または性的興奮に関連するところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
その必要とする対象における疼痛を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
その必要とする対象における胃腸または泌尿生殖器障害を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
該障害が腹圧性尿失禁および急迫性尿失禁であるところの、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
その必要とする対象における慢性疲労症候群を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
その必要とする対象における線維筋肉痛症候群を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
該対象がヒトであるところの、請求項２６ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製法であって、以下の一の工程：
ａ）式Ｉ：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−８、ｘ、ｔおよびＷは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を還元して式Ｉの化合物を得；必要ならば、反応の間、いずれかの反応基または部位を保護基で保護し、その後に除去するか；または
ｂ）Ｒ８が水素である式Ｉの化合物をアルキル化剤を用いてアルキル化し、Ｒ８が水素を除いて請求項１の記載と同意義である、式Ｉの化合物を得るか；または
ｃ）反応性置換基を有する式Ｉの化合物を異なる置換基を有する式Ｉの化合物に変換するか；または
ｄ）式Ｉの塩基性化合物を医薬上許容される塩あるいはその逆に変換する
ことを含む、方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
ＷはＨまたはＯＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシであるか、または一緒になってメチレンまたはメチレンジオキシを形成し；
Ｒ５はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、炭素数４ないし８の環を形成し；
ここで、いずれの環炭素原子もＮ、ＳまたはＯと置き換えられていてもよく；
ここで、該環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；および
ここで、該環は炭素数５ないし８の炭素環式環または芳香族環と縮合していてもよく（当該縮合環の１個ないし２個の炭素原子はＮ，ＯまたはＳと置き換えることができ、その縮合環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
あるいはＲ５およびＲ８は、Ｒ８が結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し；
ここで該複素環式環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）であり；
ｔは１、２または３であり；および
ｘは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ７がそれらの結合する炭素と一緒になって４、５、６または７員環を形成し、そのうちの１個の環原子が酸素または窒素であってもよく、
該環が炭素数１ないし６のアルキルおよびヒドロキシから選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；および
該環がまた、炭素数６の炭素環式環に縮合していてもよいところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ７がそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数１ないし６のアルキルまたはＯＨで置換されていてもよいシクロヘキシル環を形成するところの、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７が、同一または異なり、各々が炭素数１ないし６のアルキルまたはシクロプロピルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロまたは炭素数１ないし６のアルコキシから選択されるところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＨまたは炭素数１ないし６のアルキルであるところの、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ＷがＨまたはＯＨであるところの、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＨであるところの、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
ｘが１であるところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ｔが１であるところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ＷがＯＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシであるか、または一緒になってメチレンジオキシを形成し；
Ｒ５がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、それらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数４ないし８の環を形成し；
ここで、いずれの環炭素原子もＮ、ＳまたはＯと置き換えられていてもよく；
該環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；および
ここで、該環は炭素数５ないし８の炭素環式環または芳香族環と縮合していてもよく（当該縮合環の１個ないし２個の炭素原子はＮ，ＯまたはＳと置き換えることができ、その縮合環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ８がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；あるいは
Ｒ５およびＲ８が、Ｒ８が結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し；
ここで該複素環式環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９がＨであり；
ｔが１であり；および
ｘが１であるところの、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
以下に示す化合物：
４−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］ヘプタン−４−オール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ヘプタン−４−オール；
１−［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
２−（３−クロロフェニル）−１,１−ジシクロプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノール；
４−tert−ブチル−１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
２−（３−クロロフェニル）−３−エチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタン−３−オール；
１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
２−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］アダマンタン−２−オール；
４−［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−［１−（３,４−ジクロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−１−メチルピペリジン−４−オール；
２−（３−ブロモフェニル）−３−エチル−１−ピペラジン−１−イルペンタン−３−オール；
４−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］ヘプタン−４−オール；
２−（３−クロロフェニル）−３−エチル−１−ピペラジン−１−イルペンタン−３−オール；
４−［１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−１−メチルピペリジン−４−オール；
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−１−ピペラジン−１−イルペンタン−３−オール；
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタン−３−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］デカヒドロナフタレン−１−オール；
１−［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−tert−ブチルシクロヘキサノール；
２−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］デカヒドロナフタレン−２−オール；
４−tert−ブチル−１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロペンチルエチル］ピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロペンチルエチル］−４−メチルピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルエチル］ピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルエチル］−４−メチルピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘプチルエチル］ピペラジン；
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘプチルエチル］−４−メチルピペラジン；
２−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペラジン−１−イルブタン−２−オール；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−オール；
３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキサノール；
２−［１−（１−ナフチル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］デカヒドロナフタレン−２−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］デカヒドロナフタレン−１−オール；
２−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］デカヒドロナフタレン−２−オール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチルシクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチルシクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−エチルシクロヘキサノール；または
その二塩酸塩を含む医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ａ：請求項１ないし１２に記載の少なくとも一つの化合物；および
ｂ：少なくとも一つの医薬上許容される担体
を含む、組成物。
【請求項１４】
その必要とする対象におけるモノアミン再取り込みにより改善される症状の治療または予防方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
モノアミン再取り込みにより改善される症状が、血管運動症状、性的機能不全、胃腸および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋肉痛症候群、神経系障害およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
モノアミン再取り込みにより改善される症状が、大鬱病性障害、血管運動症状、腹圧性および急迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性ニューロパシーおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
その必要とする対象における少なくとも一つの血管運動症状を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
該血管運動症状が体熱感であるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
対象がヒトであるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
ヒトが女性であるところの、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
女性が月経閉止前であるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
女性が閉経前後であるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
女性が閉経後であるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
ヒトが男性であるところの、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
男性が自然に、化学的に、または術的に男性更年期であるところの、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
その必要とする対象における少なくとも一つの鬱病性障害を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
鬱病性障害が大鬱病性障害、不安、睡眠障害または対人恐怖であるところの、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
その必要とする対象における少なくとも一つの性的機能不全を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
該性的機能不全が欲望に関連するか、または性的興奮に関連するところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
その必要とする対象における疼痛を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
その必要とする対象における胃腸または泌尿生殖器障害を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
該障害が腹圧性尿失禁および急迫性尿失禁であるところの、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
その必要とする対象における慢性疲労症候群を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
その必要とする対象における線維筋肉痛症候群を治療または予防する方法であって、該対象に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
該対象がヒトであるところの、請求項２６ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製法であって、以下の一の工程：
ａ）式Ｉ：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５−８、ｘ、ｔおよびＷは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を還元して式Ｉの化合物を得；必要ならば、反応の間、いずれかの反応基または部位を保護基で保護し、その後に除去するか；または
ｂ）Ｒ８が水素である式Ｉの化合物をアルキル化剤を用いてアルキル化し、Ｒ８が水素を除いて請求項１の記載と同意義である、式Ｉの化合物を得るか；または
ｃ）反応性置換基を有する式Ｉの化合物を異なる置換基を有する式Ｉの化合物に変換するか；または
ｄ）式Ｉの塩基性化合物を医薬上許容される塩あるいはその逆に変換する
ことを含む、方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５０９０７３（Ｐ２００７−５０９０７３Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３５６１７（Ｐ２００６−５３５６１７）
【出願日】平成１６年１０月１３日（２００４．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７２０７
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１３日（２００４．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７２０７
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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