説明

カルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質としての2−フェニルエチルアミノ誘導体

式(I)


(式中、J、W、R、R、R、R及びRは明細書に規定された意味を有する。)の2−フェニルエチルアミノ置換カルボキサミド誘導体、及び薬剤として許容されるその塩、それらを活性成分として含む薬剤組成物、並びに神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器科疾患、及び胃腸疾患を含めて、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止 軽減及び治療に有用であるナトリウム及び/又はカルシウムチャネル調節物質としてのその使用を記述する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
場合によっては(if the case)、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、一般式Iの化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【化1】

(式中、
(a)
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは0又は1であり、
rは1であり、
Aは、トリフルオロメチル(trifluoromethyl)、シクロペンチルであり、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Wは(C−C)アルコキシであり、
Rは水素であり、
は、水素又は(C−C)アルキルであり、
は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい(C−C)アルキル、シクロプロピルメチル、2−プロピン−1−イル、ベンゼン環上で1若しくは2個の(C−C)アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、(C−C)アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子5−6員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、(C−C)アルキル、ヒドロキシメチル及び(C−C)アルコキシから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロシクリル(heterocylyl)である。)であり、
は、水素、(C−C)アルキル又はフェニルであり、
は、水素又は(C−C)アルキルであり、
は、水素;アミノ、(C−C)アルキルアミノ、ジ−(C−C)アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル(イミダゾリル及びピロリジニル基は、(C−C)アルキル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C−C)アルキル;若しくはベンジルであり、又は
とRは、隣接する窒素原子と一緒に、(C−C)アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
(b)
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、フェニル、又はハロ基で置換されたフェニルである。)、
Wは水素であり、
Rは水素であり、
は(C−C)アルキルであり、
は水素であり、
は(C−C)アルキルであり、
は、水素又は(C−C)アルキルであり、
は、水素又は(C−C)アルキルである、
又は
(c)
Jは水素であり、
WはA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換(susbtited)されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル環は1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rは、水素又はフルオロであり、
は、水素又は(C−C)アルキルであり、
は、イソプロピル、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
は、水素又は(C−C)アルキルであり、
は、水素又は(C−C)アルキルであり、
は、水素;(C−C)アルコキシ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ及びジ(C−C)アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C−C)アルキル;若しくはヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び1,3,4チアジアゾリルから選択され、(C−C)アルキル基で置換されていてもよい。)であり、又は
とRは、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1であり、Rがイソプロピル(isopropryl)であるときには、Aはトリフルオロメチルであり、nは1である。)
【請求項2】
Jが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、トリフルオロメチル;シクロペンチル;フェニル;又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。)、
Wがメトキシであり、
Rが水素であり、
が水素であり、
が、水素;(C−C)アルキル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメチル;2−プロピン(propin)−1−イル;ベンゼン環上で1若しくは2個のメトキシ基で置換されていてもよいベンジル;メチル基で置換されていてもよいピペリジニル;チアゾリル;又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−チアジアゾリル、1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される。)であり、
が水素、(C−C)アルキル又はフェニルであり、
が水素又は(C−C)アルキルであり、
が、水素;アミノ、ジメチルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル(ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C−C)アルキル;若しくはベンジルであり、又は
とRが、隣接する窒素原子と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1、グループ(a)に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項3】
Jが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、フェニル、又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。)、
Wが水素であり、
Rが水素であり、
がメチルであり、
が水素であり、
がメチルであり、
が水素又は(C−C)アルキルであり、
が水素又は(C−C)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1、グループ(b)に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項4】
Jが水素であり、
WがA−[(CH−O−]−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C−C)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル(cyclpropyl);シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ(acetylamino)及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rが水素又はフルオロであり、
が水素であり、
が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
が水素又はメチルであり、
が水素又は(C−C)アルキルであり、
が、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C−C)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
とRが、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1である、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1、グループ(c)に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項5】
Jが水素であり、
WがA−[(CH)]−O]−基であり(式中、
nは1又は2であり、
rは1であり、
Aは、(C−C)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル(trifluoromehtyl)から選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピリジニル;ピペリジニル又はモルホリニルである。)、
Rが水素又はフルオロであり、
が水素であり、
が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
が水素であり、
が水素又は(C−C)アルキルであり、
が、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C−C)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
とRが、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項4に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項6】
Jが水素であり、
WがA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは0であり、
rは1であり、
Aは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Rが水素であり、
がフラニルメチルであり、
が水素であり、
が水素又は(C−C)アルキルであり、
が水素又は(C−C)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項4に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項7】
Jが水素であり、
WがA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは0であり、
rは0であり、
Aは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;チエニル;フラニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rが水素であり、
が水素であり、
がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
が水素であり、
が水素又は(C−C)アルキルであり、
が水素又は(C−C)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項4に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項8】
Jが水素であり、
WがA−[(CH−O]−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは(C−C)アルキルである。)、
Rが水素であり、
が水素であり、
がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
が水素であり、
が水素又は(C−C)アルキルであり、
が(C−C)アルキルである、
単一の鏡像異性体としての、若しくは場合によってはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項5に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項9】
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソブチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−プロピオンアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−2−フェニル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−イソプロピルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−プロピオンアミド、
2−[[2−[3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[(3−ブトキシ−フェニル)]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
(2S)−2−[2−(4−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−エチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
(S)−2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−4−メチル−バレルアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−アセトアミド、及び
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
から選択される、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項10】
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
[α]=−10°、c=0.1、MeOH(20℃)である単一の鏡像異性体、若しくは[α]=+10°、c=0.1、MeOH(20℃)である単一の鏡像異性体、又はその任意の割合の混合物、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
薬剤として許容される塩が塩酸塩である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
医薬品として使用される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項15】
神経因性とう痛、慢性痛及び/又は急性痛の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項16】
頭痛などの神経疾患の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
てんかんなどの神経症状の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
認知障害及び/又は精神障害の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び/又は神経変性疾患の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
薬剤として許容される賦形剤と一緒に、活性成分として請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
【請求項21】
更なる治療薬を含む、請求項20に記載の薬剤組成物。
【請求項22】
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物のカルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節量の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、患者における電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害の治療方法。
【請求項23】
障害が神経因性とう痛、慢性痛及び/又は急性痛である、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
障害が頭痛である、請求項22に記載の方法。
【請求項25】
障害が認知障害及び/又は精神障害である、請求項22に記載の方法。
【請求項26】
障害がてんかんなどの神経症状である、請求項22に記載の方法。
【請求項27】
障害が、電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び/又は神経変性疾患である、請求項22に記載の方法。

【公表番号】特表2009−521417(P2009−521417A)
【公表日】平成21年6月4日(2009.6.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−546171(P2008−546171)
【出願日】平成18年11月29日(2006.11.29)
【国際出願番号】PCT/EP2006/011443
【国際公開番号】WO2007/071311
【国際公開日】平成19年6月28日(2007.6.28)
【出願人】(504082069)ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー (8)
【Fターム(参考)】