ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法
化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗癌剤用薬学組成物を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体化合物：
【化１】
式中、Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、ジＣ１−３アルキルアミノ、オキソピロリジン−、ピロリジン−、ピフェリジニル、モルホリニル、Ｃ１−３アルキルピペラジニル、シアノ、ヒドロキシ、イミダゾリル、メトキシ、テトラヒドロフラン、Ｃ３−８シクロアルケニル、およびチオフェニルよりなる群から選ばれた置換基によって置換または非置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、メトキシフェニルまたはトリフルオロメトキシフェニルで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジルまたはＣ３−８シクロアルキルカルボニルで置換されたピロリジン−、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されたピペリジニル；フラニル；（ジＣ１−３アルキルアミノ）Ｃ１−３アルキルアミノ、メトキシ、ジＣ１−３アルキルアミノ、モルホリノＣ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３アルキルピペラジニルで置換されたピリジル；またはＣ３−８シクロアルキルであり、
また、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されてそれらが結合している窒素原子と共に、１〜３個のＣ１−３アルキルで置換または非置換されたモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成することができる。
【請求項２】
下記化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソオクテンアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−モルホリノ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソオクテンアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジル３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（フラニル２−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシペネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、および
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド。
【請求項３】
１）化学式２の化合物を硫酸処理した後、クロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）と反応させて化学式３の化合物を製造する段階、
２）前記化学式３の化合物を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下でアクリル酸アルキルと反応させて化学式４の化合物を製造する段階、
３）前記化学式４の化合物を三臭化リン（ＰＢｒ３）と反応させて化学式５の化合物を製造する段階、
４）前記化学式５の化合物を１−ナフタレンアルコールと反応させて下記化学式６の化合物を製造する段階、
５）前記化学式６の化合物を無機酸または有機酸で加水分解して化学式７の化合物を製造する段階、
６）前記化学式７の化合物をアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨまたはＲ２ＮＨ２）とアシル化反応させて化学式８の化合物を製造する段階、
７）前記化学式８の化合物を無機塩基処理によって加水分解させて化学式９の化合物を製造する段階、
８）前記化学式９の化合物をテトラヒドロピラニルオキシアミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）とアシル化反応させて化学式１０の化合物を製造する段階、及び
９）前記化学式１０の化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させてテトラヒドロピラニル基を除去する脱保護基反応を行う段階を含む、化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体の製造方法：
【化２】
【化３】
【化４】
式中、Ｒ１とＲ２は請求項１で定義した通りであり、ＹはＣ１−４アルキル基である。
【請求項４】
段階２）のアクリル酸アルキルが、アクリル酸エチル、アクリル酸イソブチルおよびアクリル酸ｔ−ブチルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
段階４）の反応が、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下でアセトンまたはアセトニトリル中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
段階５）の加水分解反応が、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
段階５）の無機酸は塩酸、硫酸およびリン酸よりなる群から選ばれ、有機酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
段階６）のアシル化反応が、非プロトン性溶媒中でアシル化剤を触媒として用いて行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
前記非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンよりなる群から選ばれ、前記アシル化剤が、Ｎ−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＭＳ）、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢＴ）、および１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
段階７）の加水分解反応が、水溶性アルコールまたはテトラヒドロフラン中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１１】
段階７）の無機塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１２】
段階８）のアシル化反応が、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢＴ）と１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）の存在下で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１３】
段階９）の脱保護基反応が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１の化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤用薬学組成物。
【請求項１５】
請求項１の化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、ヒストンデアセチラーゼの酵素活性阻害剤。
【請求項１】
化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体化合物：
【化１】
式中、Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、ジＣ１−３アルキルアミノ、オキソピロリジン−、ピロリジン−、ピフェリジニル、モルホリニル、Ｃ１−３アルキルピペラジニル、シアノ、ヒドロキシ、イミダゾリル、メトキシ、テトラヒドロフラン、Ｃ３−８シクロアルケニル、およびチオフェニルよりなる群から選ばれた置換基によって置換または非置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、メトキシフェニルまたはトリフルオロメトキシフェニルで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジルまたはＣ３−８シクロアルキルカルボニルで置換されたピロリジン−、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されたピペリジニル；フラニル；（ジＣ１−３アルキルアミノ）Ｃ１−３アルキルアミノ、メトキシ、ジＣ１−３アルキルアミノ、モルホリノＣ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３アルキルピペラジニルで置換されたピリジル；またはＣ３−８シクロアルキルであり、
また、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されてそれらが結合している窒素原子と共に、１〜３個のＣ１−３アルキルで置換または非置換されたモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成することができる。
【請求項２】
下記化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソオクテンアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ１−メチル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−モルホリノ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソオクテンアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジル３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（フラニル２−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシペネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド、および
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド。
【請求項３】
１）化学式２の化合物を硫酸処理した後、クロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）と反応させて化学式３の化合物を製造する段階、
２）前記化学式３の化合物を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下でアクリル酸アルキルと反応させて化学式４の化合物を製造する段階、
３）前記化学式４の化合物を三臭化リン（ＰＢｒ３）と反応させて化学式５の化合物を製造する段階、
４）前記化学式５の化合物を１−ナフタレンアルコールと反応させて下記化学式６の化合物を製造する段階、
５）前記化学式６の化合物を無機酸または有機酸で加水分解して化学式７の化合物を製造する段階、
６）前記化学式７の化合物をアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨまたはＲ２ＮＨ２）とアシル化反応させて化学式８の化合物を製造する段階、
７）前記化学式８の化合物を無機塩基処理によって加水分解させて化学式９の化合物を製造する段階、
８）前記化学式９の化合物をテトラヒドロピラニルオキシアミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）とアシル化反応させて化学式１０の化合物を製造する段階、及び
９）前記化学式１０の化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させてテトラヒドロピラニル基を除去する脱保護基反応を行う段階を含む、化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体の製造方法：
【化２】
【化３】
【化４】
式中、Ｒ１とＲ２は請求項１で定義した通りであり、ＹはＣ１−４アルキル基である。
【請求項４】
段階２）のアクリル酸アルキルが、アクリル酸エチル、アクリル酸イソブチルおよびアクリル酸ｔ−ブチルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
段階４）の反応が、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下でアセトンまたはアセトニトリル中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
段階５）の加水分解反応が、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
段階５）の無機酸は塩酸、硫酸およびリン酸よりなる群から選ばれ、有機酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
段階６）のアシル化反応が、非プロトン性溶媒中でアシル化剤を触媒として用いて行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
前記非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンよりなる群から選ばれ、前記アシル化剤が、Ｎ−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＭＳ）、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢＴ）、および１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
段階７）の加水分解反応が、水溶性アルコールまたはテトラヒドロフラン中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１１】
段階７）の無機塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１２】
段階８）のアシル化反応が、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢＴ）と１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）の存在下で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１３】
段階９）の脱保護基反応が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１の化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤用薬学組成物。
【請求項１５】
請求項１の化学式１のアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、ヒストンデアセチラーゼの酵素活性阻害剤。
【公表番号】特表２００９−５１３６９７（Ｐ２００９−５１３６９７Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３８８１１（Ｐ２００８−５３８８１１）
【出願日】平成１８年１０月３１日（２００６．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００４４８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５２９３８
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５９４００７７８８）コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー (8)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【出願人】（５０５２８０３７０）クリスタルジェノミクス、インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月３１日（２００６．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００４４８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５２９３８
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５９４００７７８８）コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー (8)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【出願人】（５０５２８０３７０）クリスタルジェノミクス、インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]