本発明の実施の形態は、ＧａｌＲ１のアゴニストであるビススルホンアミド化合物を提供する。本発明はさらに、ＧａｌＲ１のアゴニストであるビススルホンアミド化合物を含む組成物、並びにこのような化合物及び組成物の使用方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ＧａｌＲ１のアゴニストとしてのビススルホンアミド化合物及び組成物、並びにそのような化合物及び組成物の使用法に関する。
【０００２】
［関連出願の記載］
本願は、米国特許仮出願第６０／６２０，６９９号（２００４年１０月２１日出願）及び米国特許仮出願第６０／６７０，７５２号（２００５年４月１３日）の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
［背景］
ガラニンは、脳、脊髄、及び腸を含む組織で広く分布し、ヒトではアミノ酸３０個から成るニューロペプチド（齧歯動物ではアミノ酸２９個）である（１）。ガラニンは、痛覚、神経再生、摂食、記憶、神経内分泌放出、腸分泌及び収縮性を含む多数のプロセスを調節する（２，３）。３つのガラニン受容体サブタイプ（ＧａｌＲ１、ＧａｌＲ２、及びＧａｌＲ３）がクローン化されており、それは７回膜貫通型Ｇタンパク共役型受容体のスーパーファミリーに属する（４，５）。これらの受容体は、第二メッセンジャー活性を調節する種々のＧタンパク質系に共役することが示されている。ＧａｌＲ１のガラニン刺激は、百日咳毒素（Ｇｉ／ｏ型Ｇタンパク質に対する共役に整合）に対して感受性を有する（６）。
【０００４】
３種類のガラニン受容体サブタイプの全てが、後根神経節（ＤＲＧ）及び脊髄で発現する（７）。ガラニン及びその受容体の解剖学的場所並びに神経損傷に反応するガラニンの上方制御は、ガラニン−ＧａｌＲ経路が脊髄の侵害受容伝達の調節で重要な役割を演じる可能性があることを示唆する（８−１０）。ガラニンのくも膜下投薬は、モルヒネに対する脊髄の抗侵害受容反応を高めて、オピエート離脱（opiate withdrawal）の身体的徴候を低下させた（１１，１２）。ＧａｌＲ１は、抗侵害受容伝達のための重要なガラニン受容体である可能性がある。ＧａｌＲ１選択性を有するガラニン・ペプチド類似体のくも膜下投与は、神経障害性疼痛モデルで、疼痛閾値を改善した（１３，１４）。
【０００５】
最近の研究において、ＧａｌＲ１の発現、細胞分裂機能、及びシグナル伝達機構が正常及び悪性口腔上皮細胞で調べられた。ＧａｌＲ１の競合阻害の際に、不死化悪性ケラチノサイトで増殖の上方制御が起こった。研究によって、ＧａｌＲ１がＭＡＰＫ経路を不活性化することによって不死化悪性ケラチノサイトの増殖を阻害することも示された（１５）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
［発明の概要］
本明細書中に述べられるように、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する、ここでは、式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１アゴニストである。別の実施の形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法も提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の実施の形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法を提供する。医薬組成物は、
薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含んでもよい。
【０００８】
別の実施の形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物の使用法及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用法を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物を、ヒト又は動物の障害の治療に使用することが可能である。
【０００９】
ヒト又は動物の障害の治療に用いられる場合、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、多くの利点を提供することが可能である。一実施の形態では、本発明の化合物及び医薬組成物は種々の治療選択肢を提供することが可能である。低分子治療として、本発明の化合物及び医薬組成物の例示的な実施の形態は、経口、局所、又は非経口での投与が可能である。また、本発明の化合物及び医薬組成物が、一次療法を含むものであってもよく、又は他の治療の補助剤として使われてもよい。
【００１０】
別の実施の形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。ここで、式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１アゴニストであり、式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１受容体の活性を高めるのに十分な量で存在する。別の実施の形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ここでは、式（Ｉ）の化合物がＧａｌＲ１アゴニストであり、式（Ｉ）の化合物が被験体でＧａＩＲ１を刺激するのに十分な量で存在する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、ＧａＩＲ１受容体の活性化によって改善される障害を有する受療者に対して、受療者のＧａＩＲ１の活性を高めるのに十分な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、神経障害性疼痛又は癌の治療に有用であり得る。さらに、鎮痛効果が観察可能な用量で、本発明の化合物は、血液脳関門を越えることが実質的にできない一方で、少なくとも１つの末梢ＧａｌＲ１と結合可能である。本発明の化合物を脳から部分的又は完全に排除することで、化合物又は医薬組成物に関連した１つ又は複数の中枢媒介副作用（centrally-mediated side effect）のリスク又は重症度を減らすことが可能である。
【００１２】
本発明のさらなる特徴を以下に述べる。理解されることは、本発明は前述又は後述の説明に述べられている詳細へのその適用に制限されるものではなく、他の実施の形態が可能であり、あるいは種々の方法で実施又は実行が可能である、ということが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
［詳細な説明］
この出願全体を通して、種々の刊行物を参照する。これらの刊行物についての完全な引用は、特許請求の範囲の直後に見出される。
【００１４】
疼痛は、複雑な一連の機構から構成される感覚及び知覚である。その最も単純な構成において、疼痛は末梢での痛覚、触覚、及び圧受容器の発射からの信号であり、該信号は、脊髄、最終的には低位又は高位の脳中枢に伝達される。しかし、この信号を疼痛経路の各段階で多数の方法により改変することができる（１６）。
【００１５】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激から危険を警告するように設計された重要な防御機構である。この系は、一次感覚神経の特定の組み合わせを通って作動し、末梢伝達（peripherally transducing）機構を介して有害刺激によってもっぱら起動される（１６）。これらの感覚繊維は侵害受容器として知られ、伝導速度が遅い小径の軸索によって特徴づけられる。侵害受容器は、有害刺激の強度、期間、及び質をコード化する。侵害受容器はまた、脊髄に対して位置特異的に組織化された投射によって刺激の位置をコード化する。侵害受容器は、２つの主要な型、すなわちＡデルタ線維（有髄）及びＣ線維（無髄）の侵害受容神経線維で見いだされる。侵害受容器入力によって発生する活動は、
後角での複雑な処理の後に、直接又は脳幹中継核を経て、視床腹側基底に移り、その後に痛覚が発生する皮質に移る。
【００１６】
主に３種類の疼痛が存在する。急性の痛み（痛覚と称す）は、侵害刺激に反応した痛みを伴う感覚が瞬間的に発生するものである。生物が自身の損傷を防ぐことができるので、適応性であると考えられる。例えば、疼痛が感知されるとすぐに、熱風炉から手を退けることで重い熱傷を防止する。
【００１７】
疼痛の第２の型は、持続性の痛みである。急性の痛みとは異なり、それは通常遅延性発生を呈するが、その痛みは数時間から数日に及ぶ。これは主に適応性であると考えられる。なぜなら、損傷後の持続性の痛みが生ずることで組織がさらに損傷を受けるのを防ぐことができるからである。例えば、捻挫した足首にかかわる疼痛によって、患者はその足を使うのを防ぐことでさらなる外傷を予防でき、回復が促される。
【００１８】
疼痛の最後のカテゴリーは、慢性疼痛である。この痛みは遅延性発生を有し、数ヶ月から数年にわたって持続することがある。急性の痛み及び持続性の痛みとは対照的に、慢性疼痛は不適応性であると考えられ、関節炎、神経損傷、エイズ、及び糖尿病等の症状と関係している。
【００１９】
慢性的又は神経障害性疼痛は、様々な形で起こり、自発痛（外部の刺激のない痛みを伴う感覚）、アロディニア（異痛症）（通常無害な刺激に反応した痛みを伴う感覚）、及び痛覚過敏（少し痛みを伴うような刺激に対する強い痛みを伴う感覚）が挙げられる。この状態を臨床的に治療することを難しくしているのは、このような症状の多様性であり得る。実際に、現在の治療は、主に抗うつ薬及び鎮痙薬の適応外使用である。抗うつ薬及び鎮痙薬はいずれも、患者にとって問題を生じる恐れがある。
【００２０】
三環系抗うつ薬には神経障害性疼痛の治療で、最も長く使用された歴史を有する。そのような薬は、セロトニン作動系及びノルアドレナリン作動系を概して標的とし、セロトニン及びノルエピネフリンの両方の利用可能な細胞外濃度を上昇させる。ノルエピネフリンによるアルファ₂−アドレナリン受容体の後シナプス活性化は、これらの化合物が神経障害性疼痛を軽減する機構である可能性があると提案された。抗うつ薬は血液脳関門を容易に越えられることから、セロトニン及びノルエピネフリンの濃度を増加させるそれらの能力は、中枢媒介副作用の高いリスクを生じる他の受容体の不必要な活性化を生じ可能性がある。抗うつ薬の副作用は、軽いが刺激性の症状（例えば口渇及び鎮静）から重くて生命を脅かすような副作用（例えば体位性低血圧及び心不整脈）まで様々であり得る。多数の神経障害性患者を代表する年輩者は、特に抗うつ薬のより重い副作用の影響を受けやすいと考えられる。
【００２１】
種々の疼痛状態（神経障害性疼痛を含む）を治療する際の鎮痙薬の効果が最近評価された（１７）。抗うつ薬と同様で、副作用はこれらの薬物でしばしば起こると考えられる。
【００２２】
抗うつ薬及び鎮痙薬による副作用が一般的に生ずること、並びに副作用によりこれらの化合物の使用が制限されることから、中枢媒介副作用を回避すると思われる神経障害性疼痛に対する治療が必要である。
【００２３】
一つの態様では、本発明は式（Ｉ）：Ａｒ₂−ＳＯ₂ＮＨ−Ａｒ₁−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₃(Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩類又はそのプロドラッグを提供し、ここでは、式（Ｉ）の化合物は、ＧａｌＲ１アゴニストである。
【００２４】
Ａｒ₁は、１〜４回任意に置換される、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロア
ルキルアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、又は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン基を含む。一実施の形態では、Ａｒ₁は、１〜４回任意に置換されるアリーレン基を含む。様々な実施の形態では、Ａｒ₁の置換基は、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−ニトロ；
ｅ）−パーハロアルキル；
ｆ）−アルキル；
ｇ）−アリール；
ｈ）−ヘテロアリール；
ｉ）−シクロアルキル；
ｊ）−Ｌ−アリール；
ｋ）−Ｌ−アリーレン−アリール；
１）−Ｌ−アリーレン−アルキル；
ｍ）−Ｑ−アルキル；
ｎ）−Ｑ−アリール；
ｏ）−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｐ）−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｑ）−Ｌ−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｒ）−アリーレン−Ｑ−アルキル；
ｓ）−Ｌ−Ｑ−アルキル；
ｔ）−Ｌ−Ｑ−アリール；
ｕ）−Ｌ−Ｑ−ヘテロアリール；
ｖ）−Ｌ−Ｑ−シクロアルキル；
ｗ）−Ｌ−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｘ）−Ｄ₄−アルキレン−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｙ）−Ｄ₄−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｚ）−Ｄ₄−アルキル；又は
ａａ）−Ｄ₄−Ｈを含んでもよく；
式中、Ｄ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₄）ＣＯＮ（Ｒ_4'）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_4'）−、又は−Ｎ＝Ｎ−を含み、
式中、Ｒ₄及びＲ_4'は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−アリールを含み；
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアリールを含み、ここで、Ｒ₁及びＲ₂がひとまとめになって、Ｒ₁及びＲ₂が結合する窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）− 、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃₁Ｒ₃₂）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₃₁）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁）−を含み；
式中、Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、
又は−アルキレン−アリールを含み；
Ｌは、直接結合、−アルキレン、−アルケニレン，又は−アルキニレンを含み；
Ｑは、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−，又は−Ｓ−を含む。
【００２５】
別の実施の形態では、−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₂及び−ＮＨＳＯ₂−ＡＲ₃基がＡｒ₁環内の隣接した原子上に位置している。さらなる実施の形態では、Ａｒ₁が
【化１】

であり、式中、Ｊ及びＫはそれぞれ独立して、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−ニトロ；
ｅ）−パーハロアルキル；
ｆ）−アルキル；
ｇ）−アリール；
ｈ）−ヘテロアリール；
ｉ）−シクロアルキル；
ｊ）−Ｌ−アリール；
ｋ）−Ｌ−アリーレン−アリール；
１）−Ｌ−アリーレン−アルキル；
ｍ）−Ｑ−アルキル；
ｎ）−Ｑ−アリール；
ｏ）−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｐ）−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｑ）−Ｌ−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｒ）−アリーレン−Ｑ−アルキル；
ｓ）−Ｌ−Ｑ−アルキル；
ｔ）−Ｌ−Ｑ−アリール；
ｕ）−Ｌ−Ｑ−ヘテロアリール；
ｖ）−Ｌ−Ｑ−シクロアルキル；
ｗ）−Ｌ−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｘ）−Ｄ₄−アルキレン−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｙ）−Ｄ₄−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｚ）−Ｄ₄−アルキル；又は
ａａ）−Ｄ₄−Ｈを含み、
式中、Ｄ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₄）ＣＯＮ（Ｒ_4'）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_4'）−、又は−Ｎ＝Ｎ−を含み、ここで、
Ｒ₄及びＲ_4'は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアリールを含み、Ｒ₁及び
Ｒ₂がひとまとめになって、Ｒ₁及びＲ₂が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ− 、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₁）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ_3IＲ₃₂）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₃₁）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁）−を含み、
式中、Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｌは、直接結合、−アルキレン、−アルケニレン、又は−アルキニレンを含み、
Ｑは、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−を含む。
【００２６】
さらなる実施の形態では、Ｊ及びＫがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、−Ｄ₄−アルキル、−Ｄ₄−アルキレン−ＮＲ₁Ｒ₂、−Ｄ₄−ＮＲ₁Ｒ₂、−Ｄ₄−アルキル、−Ｄ₄−Ｈを含み、式中、Ｄ₄は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄）−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を含み、式中、Ｒ₄は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−アリールを含み、
式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアリールを含み、ここでＲ₁及びＲ₂がひとまとめになって、Ｒ₁及びＲ₂が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃₁Ｒ₃₂）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₃₁）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁）−を含み、
式中、Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
ここで、Ｊ及びＫの少なくとも１つは、水素以外の基である。
【００２７】
さらなる実施の形態では、Ａｒ₁が、
【化２】

であり、式中Ｊ及びＫは上記で定義されていて、Ａｒ₂及びＡｒ₃は、非置換ベンゾチオフェン基である。
【００２８】
別の実施の形態では、Ａｒ₁は、非置換フェニレン基を含む。他の実施の形態では、Ａｒ₁は、非置換フェニレン基を含み、−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₂及び−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₃置換基がＡｒ₁環内の隣接した炭素原子上に位置する。
【００２９】
別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、平面の反対側にあるＡｒ₂及びＡｒ₃によってＡｒ₁を分割する平面に対してＣ２対称ではない。
【００３０】
Ａｒ₂及びＡｒ₃は、それぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基（任意に１ないし５回置換）を含み、ここで、Ａｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つが、−ＮＨＳＯ₂−基に対する結合点に対してビシナル又はジェミナルの酸素原子又はイオウ原子を含む。種々の実施の形態で、Ａｒ₂及びＡｒ₃の置換基は、それぞれ独立して
ａ）−水素；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−ニトロ；
ｅ）−アルキル；
ｆ）−アリール；
ｇ）−シクロアルキル；
ｈ）−ヘテロシクリル；
ｉ）−アルキレン−シクロアルキル；
ｊ）−パーハロアルキル；
ｋ）ヘテロアリール；
ｌ） −アルキレン−アリール；
ｍ） −Ｄ₁−Ｈ；
ｎ） −Ｄ₁−Ｒ₃；
ｏ） −Ｄ₁−アルキル；
ｐ） −Ｄ ₁−アリール；
ｑ） −Ｄ ₁−パーハロアルキル；
ｒ） −Ｄ ₁−アルキレン−Ｒ₃；
ｓ） −Ｄ ₁−アルキレン−アリール；
ｔ） −Ｄ ₁−アルキレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｕ） −Ｄ ₁−シクロアルキル；
ｖ） −Ｄ ₁−ヘテロシクリル；
ｗ） −Ｄ ₁−アリール；
ｘ） −Ｄ ₁−ヘテロアリール；
ｙ） −Ｄ ₁−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｚ） −Ｄ ₁−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ａａ） −Ｄ ₁−アルキレン−ヘテロアリール；
ｂｂ） −Ｄ ₁−アルキレン−ヘテロシクリル；
ｃｃ） −Ｄ ₁−アルキレン−アリール；
ｄｄ） −Ｄ ₁−アルキレン−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｅｅ） −Ｄ ₁−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｆｆ） −Ｄ ₁−アルキレン−ＮＲ₅Ｒ₆；
ｇｇ） −Ｄ ₁−アリーレン−ＮＲｓＲ₆；又は
ｈｈ） −酸同配体（acid isostere）；
を含んでもよく、
式中、Ｄ ₁は直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₇）−、−Ｎ（Ｒ₇）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₇）ＣＯＮ（Ｒ₈）−、−Ｎ（Ｒ₇）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｎ（Ｒ₇）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₈）−、又は−Ｎ＝Ｎ−を含み；
式中、Ｒ₇及びＲ₈はそれぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン− アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み、
Ｒ₃は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、又は−ヘテロアリールを含み、
Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ独立して水素、アルキル、又はアリールを含み、Ｒ₅及びＲ₆と一緒になって、Ｒ₅及びＲ₆が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₁−（ＣＨ₂）_P−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₁は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₉）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₉）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉）−を含み；
式中、Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み；
Ｄ₂は、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₁₁）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₁₁）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）ＣＯＮ（Ｒ₁₂）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₁）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₁）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、− Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、又は−Ｎ（Ｒ₁₁）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₂）−を含み、
式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂ は、それぞれ独立して−水素、−アルキル、又は−アリールを含む。
【００３１】
一実施の形態では、Ａｒ₂及びＡｒ₃はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基（任意に１ないし５回置換されている）を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つが、−ＮＨＳＯ₂−基に対する結合点に対してビシナル又はジェミナルの酸素原子又はイオウ原子を含み、またＡｒ₂及びＡｒ₃が異なる。
【００３２】
別の実施の形態では、Ａｒ₂及びＡｒ₃はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基（任意に１ないし５回置換されている）を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つが−ＮＨＳＯ₂−基に対する結合点に対してビシナル又はジェミナルの酸素原子又はイオウ原子を含む。
【００３３】
別の実施の形態では、Ａｒ₂及びＡｒ₃はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基（任意に１ないし５回置換されている）を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つが−ＮＨＳＯ₂−基に対する結合点に対してビシナル又はジェミナルの酸素原子又はイオウ原子を含み、Ａｒ₂及びＡＴ₃が異なる。
【００３４】
別の実施の形態では、Ａｒ₂及びＡｒ₃がそれぞれ独立して、任意に置換された又は非置換のフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、又は４、５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルを含み、ここでＡｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つは、−ＮＨＳＯ₂−基への結合点に対してビシナル又はジェミナルの酸素原子又はイオウ原子を含む。
【００３５】
別の実施の形態では、Ａｒ₂及びＡｒ₃がそれぞれ独立して、任意に１ないし５回置換されたアリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つが、
【化３】

又は
【化４】

を含み、式中、
Ｒ₁₃は、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、又はシクロアルキルを含み、
Ｒ₁₄は、
ａ）−ハロゲン；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−パーハロアルキル；
ｅ）−Ｄ₁−Ｒ₁₇；
ｆ）−Ｄ₁−アルキル；
ｇ）−Ｄ₁−アルキレン−Ｒ₁₇；
ｈ）−Ｄ₁−アルキレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｉ）−Ｄ₁−アリール；
Ｊ）−Ｄ₁−ヘテロアリール；
ｋ）−Ｄ₁−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
１）−Ｄ₁−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｍ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロアリール；
ｎ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロシクリル；
ｏ）−Ｄ₁−アルキレン−アリール；
ｐ）−Ｄ₁−アルキレン−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｑ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｒ）−Ｄ₁−アルキレン−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉；
ｓ）−Ｄ₁−アリーレン−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉；又は
ｔ）−酸同配体を含み、
式中、Ｄ₁は、直接結合、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｒ₂₀）−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂₀）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−を含み、
式中、Ｒ₂₀は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、又は−ヘテロアリールを含み、
Ｒ₁₇は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、又は −ヘテロアリールを含み、
Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、それぞれ独立して、水素、アリール、又はアルキルであり、Ｒ₁₈及びＲ₁₉がひとまとめになって、Ｒ₁₈及びＲ₁₉が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ₂−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₂は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₂₀）−、−Ｎ−（Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₂₀）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁）−、−Ｎ−（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₂₀）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₂₀）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₀）−を含み、ここで、
Ｒ₂₀及びＲ₂₁は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｄ₂は、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₂₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₂₂）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）ＣＯＮ（Ｒ₂₃）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂₂）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂₂）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、又は−Ｎ（Ｒ₂₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂₃）−を含み、式中、
Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、又は−アリールを含み、
Ｒ₁₅及びＲ₁₆は、それぞれ独立して、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロゲン；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−アルキル；
ｅ）−アリール；
ｆ）−アルキレン−アリール；
ｇ）−Ｄ₃−Ｈ；
ｈ）−Ｄ₃−アルキル；
ｉ）−Ｄ₃−アリール；
ｊ）−Ｄ₃−アルキレンアリール；
ｋ）−Ｙ−アルキル；
１）−Ｙ−アリール；
ｍ）−Ｙ−アルキレン−アリール；
ｎ）−Ｙ−アルキレン−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅；又は
ｏ）−Ｙ−アルキレン−Ｗ−Ｒ₂₆を含み、
式中、
Ｄ₃は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−を含み、
Ｙ及びＷは、それぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、又は−Ｏ−ＣＯ−を含み、
Ｒ₂₆は、アリール、アルキル、アルキレン−アリール、アルコキシ、及びアルコキシアリールを含み、
Ｒ₂₄及びＲ₂₅は、それぞれ独立して、水素、アリール、又はアルキルを含み、Ｒ₂₄及びＲ₂₅がひとまとめになって、Ｒ₂₄及びＲ₂₅が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ₃−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₃は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₂₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₂₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₉Ｒ₃₀）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₂₉）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₂₉）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₉）−を含み、式中、
Ｒ₂₉及びＲ₃₀は、それぞれ独立して、水素、アリール、アルキル、又はアルキルアリールを含み、
Ｒ₂₆は水素、アルキル、アリール、及びアルキレン−アリールを含み、
Ｘは、イオウ又は酸素を含み、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、又は２である。
【００３６】
別の実施の形態では、Ａｒ₂が
【化５】

を含み、式中、Ｒ₁₄は、
ａ）−Ｄ−パーハロＣ₂−Ｃ₆アルキル；
ｂ）−Ｄ−アルキレン−ヘテロアリール；
ｃ）−Ｄ−アルキレン−ヘテロシクリル；
ｄ）−Ｄ₁−アルキレン−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉；又は
ｅ）−酸同配体
を含み、ここでＲ₁₃、Ｒ₁₅、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉及びＤ₁は上記のように定義される。
【００３７】
別の実施の形態では、Ａｒ₂が基：
【化６】

を含み、またＡｒ₃が
【化７】

を含み、ここではＲ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｘ、ｍ及びｎは上記のように定義される。
【００３８】
他の実施の形態では、Ａｒ₂が基：
【化８】

を含み、またＡｒ₃が１ないし５回置換されたフェニル基を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃が異なり、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、及びｍは上記のように定義される。さらなる実施の形態では、Ａｒ₃が少なくとも１つのハロ基で置換されたフェニル基を含む。
【００３９】
別の実施の形態では、Ａｒ₂が基：
【化９】

を含み、またＡｒ₃が任意に１ないし５回置換されたフェニル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル基を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃が同一又は異なり、Ｒ₁₆及びｎは上記で定義される。
【００４０】
別の実施の形態では、Ａｒ₂が非置換ベンゾチオフェン基を含む。
【００４１】
別の実施の形態では、Ａｒ₂及びＡｒ₃は異なる。
【００４２】
Ｊ、Ｋ、Ａｒ₂、Ａｒ₃、及びＲ₁ないしＲ₃₂のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、及びヘテロアリール基を、
ａ） −水素；
ｂ） −ハロ；
ｃ） −シアノ；
ｄ） −ニトロ；
ｅ） −パーハロアルキル；
ｆ） −Ａ−パーハロアルキル；
ｇ） −Ａ−Ｒ₄₀；
ｈ） −Ａ−アルキル；
ｉ） −Ａ−アリール；
ｊ） −Ａ−アルキレン−アリール；
ｋ） −Ａ−アルキレン−ＮＲ₄₁Ｒ₄₂；又は
１） −Ａ−アルキル−Ｅ−Ｒ₄₃；
を含む置換基によって任意に１ないし４回置換してもよく、
式中、Ａ及びＥはそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₄₄）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄₄）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）ＣＯＮ（Ｒ₄₅）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₄₄）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ₄₄）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄₅）−を含み、
式中、Ｒ₄₄及びＲ₄₅がそれぞれ独立して−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み；
Ｒ₄₀及びＲ₄₃がそれぞれ独立して−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み；
Ｒ₄₁及びＲ₄₂がそれぞれ独立して水素、アリール、又はアルキルを含み、Ｒ₄₁及びＲ₄₂は一緒になって、Ｒ₄₁及びＲ₄₂が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_P−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₄₆）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₄₆）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₄₆）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₆Ｒ₄₇）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₄₆）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₄₆）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄₆）−を含み；
式中、Ｒ₄₆及びＲ₄₇はそれぞれ独立して、水素、アリール、アルキル、又は−アルキレン−アリールを含む。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の例を表１及び実施例のセクションに示す。
【００４４】
【表１−１】

【表１−２】

【表１−３】

【表１−４】

【表１−５】

【表１−６】

【表１−７】

【表１−８】

【００４５】
特に明記しない限り、酸素及び窒素等のヘテロ原子について空の結合性(vacant connectivity)を有する式（Ｉ）の化合物の例の構造は、それに水素原子が結合していると推定される。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「低級」という用語は１〜６個の炭素を有する基を指す。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルキル」基は、１つ又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、及びイソプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の２価炭化水素ラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置
換が許容される。こうした「アルキレン」基は、１つ又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキレン」の例には、メチレン、エチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルケニル」基は、１つ又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の２価炭化水素ラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルケニレン」基は、１つ又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群から選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルキニル」基は、1つ又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の２価炭化水素ラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群から選択される置換基で任意に置換され、複数度の置換が許容される。こうした「アルキニレン」基は、1つ又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイ
ルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、任意に不飽和度が１又はそれ以上で３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有し、任意に不飽和度が１又はそれ以上の非芳香族脂環式２価炭化水素ラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、又はシクロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、任意に不飽和度が１又はそれ以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、又はＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子置換を有する３〜１２員の複素環を指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした環は、１つ又は複数の別の「複素環式」環（複数可）又はシクロアルキル環（複数可）と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリレン」という用語は、任意に不飽和度が１又はそれ以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、又はＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する３〜１２員の複素環ジラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした環は、１つ又は複数のベンゼン環又は１つ又は複数の別の「複素環式」環やシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４
−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、ベンゼン環、又は１つ又は複数の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系を指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカル、又は１つ又は複数の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜７員の芳香環、又は１つ又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環（ここで、Ｎ−酸化物及び一酸化硫黄及び二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換基である）を指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。多環式芳香族環系については、１つ又は複数の環は、１つ又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾールなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、５〜７員の芳香環ジラジカル、又は１つ又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環
式芳香族環ジラジカル（ここで、Ｎ−酸化物及び一酸化硫黄及び二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換基である）を指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。多環式芳香族環系ジラジカルについては、１つ又は複数の環には、１つ又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル基を指し、アリール基及びシクロアルキル基は２個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換のポイントである。本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００６２】
【化１０】

【００６３】
などが挙げられる。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルアリールを指し、ここで、アリール基は２価である。例としては、
【００６５】
【化１１】

【００６６】
などが挙げられる。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したアリール基を指し、シクロアルキル基及びアリール基は２個の原子を共有し、ここで、シクロアルキル基が置換のポイントである。本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
【００６８】
【化１２】

【００６９】
などが挙げられる。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、縮合アリールシクロアルキルを指し、ここで、シクロアルキル基は２価である。例としては、９，１−フルオレニレン、
【００７１】
【化１３】

【００７２】
などが挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合したヘテロシクリル基を指し、アリール基及びヘテロシクリルアリール基は２個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換のポイントである。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、
【００７４】
【化１４】

【００７５】
などが挙げられる。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルアリールを指し、ここで、アリール基は２価である。例としては、
【００７７】
【化１５】

【００７８】
などが挙げられる。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を指し、ヘテロシクリル基及びアリール基は２個の原子を共有し、またここで、ヘテロシクリル基が置換のポイントである。本明細書中で使用さ
れる場合「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、
【００８０】
【化１６】

【００８１】
などが挙げられる。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合アリールヘテロシクリルを指し、ここで、ヘテロシクリル基は２価である。例としては、
【００８３】
【化１７】

【００８４】
などが挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル基を指し、ヘテロアリール基及びシクロアルキル基は２個の原子を共有し、ここで、ヘテロアリール基が置換のポイントである。本明細書中で使用される場合「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、５−アザ−６−インダニル、
【００８６】
【化１８】

【００８７】
などが挙げられる。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は２価である。例としては、
【００８９】
【化１９】

【００９０】
などが挙げられる。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したヘテロアリール基を指し、シクロアルキル基及びヘテロアリール基は２個の原子を共有し、ここで、シクロアルキル基が置換のポイントである。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、５−アザ−１−インダニル、
【００９２】
【化２０】

【００９３】
などが挙げられる。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを指し、ここで、シクロアルキル基は２価である。例としては、
【００９５】
【化２１】

【００９６】
などが挙げられる。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したヘテロシクリル基を指し、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は２個の原子を共有し、ここで、ヘテロアリール基が置換のポイントである。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−８−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
【００９８】
【化２２】

【００９９】
などが挙げられる。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は２価である。例としては、
【０１０１】
【化２３】

【０１０２】
などが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を指し、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基は２個の原子を共有し、ここで、ヘテロシクリル基が置換のポイントである。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、
【０１０４】
【化２４】

【０１０５】
などが挙げられる。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを指し、ここで、ヘテロシクリル基は２価である。例としては、
【０１０７】
【化２５】

【０１０８】
などが挙げられる。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、「酸同配体」という用語は、生理学的ｐＨでイオン化し、正味負電荷を保有する置換基を指す。このような「酸同配体」の例としては、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル（これらに限定されない）等のヘテロアリール基が挙げられるが、これに限定されない。このような酸同配体としては、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、又は５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イル（これらに限定されない）等のヘテロシクリル基が挙げられるが、これに限定されない。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、「直接結合」という用語は、構造可変部分(variable)規格の一部である場合、「直接結合」と解釈される可変部分の側面に位置する（先行し、そして後続する）置換基の直接連結を指す。
【０１１１】
本明細書中で用いられるように、用語「パーハロアルキル」とは、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指し、置換のための各位置は、ハロゲン原子によって置換される。パーハロアルキル基は、１つ又は複数の種類のハロゲン原子によって置換されてもよい。本明細書中で用いられるような「パーハロアルキル」の例として、限定されるものではないが、トリフルオロメチル基及び１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中で用いられるように、用語「ジェミナル（geminal）」とは、同一原子に結合した同一又は異なる２つの個々の原子、化学基、又は置換基を指す。そのような「ジェミナルの」関係は、複数の原子から成る１本の鎖又は環系に生ずる。例として、２−メトキシピリジンでは、窒素原子及びメトキシ基は「ジェミナルの」関係にある。
【０１１３】
本明細書中で用いられるように、用語「ビシナル（vicinal）」とは、同一又は異なる２つの個々の原子、化学基、又は置換基を指し、隣接した原子に結合している。そのような２つの「ビシナルの」原子、置換基、又は化学基が、複数の原子から成る１本の鎖内又は環系にある連続する隣接した原子を置換することが可能である。例として、カテコールでは、２つのフェノールヒドロキシ基が「ビシナルの」関係にあるといわれる。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、Ｒ_aＯ−基を指し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は、Ｒ_aＯ−基を指し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルオキシ」という用語は、Ｒ_aＯ−基を指し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルファニル」という用語は、Ｒ_aＳ−基を指し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルファニル」という用語は、Ｒ_aＳ−基を指し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルファニル」という用語は、Ｒ_aＳ−基を指し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルフェニル」という用語は、Ｒ_aＳ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルフェニル」という用語は、Ｒ_aＳ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルフェニル」という用語は、Ｒ_aＳ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ_aＳＯ₂−基を
指し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルホニル」という用語は、Ｒ_aＳＯ₂−基を指し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルホニル」という用語は、Ｒ_aＳＯ₂−基を指し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、「アシル」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、「アロイル」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ_aはアリールである。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイル」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ_aはヘテロアリールである。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ_aＯＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲ_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、「アロイルオキシ」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲ_aはアリールである。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲ_aはヘテロアリールである。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、「任意に」という用語は、その後に記述される事象（複数可）が発生する場合と発生しない場合が挙げられることを意味し、発生する事象と発生しない事象のどちらをも含む。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、「置換（された）」という用語は、名称を挙げた置換基（複数可）による置換を指し、別途明記のない限り複数度の置換が許容される。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、「含む」又は「含んでいる」という用語は、上記に定義したアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基又はシクロアルキル置換基に沿って任意の位置で、１つ又は複数の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、又はＮ−アルキル、例えば、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃等でのインライン置換を指すことが挙げられる。
【０１３６】
「アルキル」や「アリール」又はそれらの接頭語の語幹(prefix roots)のいずれかが置換基の名称中にある場合（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）には常に、「アルキル」及び「アリール」について上記に定めた制限事項を含めるものとして解釈される。指定された数の炭素原子（例えばＣ₁〜₁₀等）は個々に、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、若しくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、或いは「アルキル」という用語がその接頭語の語幹として現れるより規模の大きい置換基のアルキル部分を指すもの
とする。
【０１３７】
本明細書中で使用される場合、「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを指すものとする。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含むものとする。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、「メルカプト」という用語は、置換基−ＳＨを指すものとする。
【０１４０】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、置換基−ＣＯＯＨを指すものとする。
【０１４１】
本明細書中で使用される場合、「シアノ」という用語は、置換基−ＣＮを指すものとする。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、置換基−ＳＯ₂ＮＨ₂を指すものとする。
【０１４３】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を指すものとする。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、「スルファニル」という用語は、置換基−Ｓ−を指すものとする。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合、「スルフェニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を指すものとする。
【０１４６】
本明細書中で使用される場合、「スルホニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）₂−を指すものとする。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに従い（スキームの可変部分は既に定義済み又は以下に定義される通りである）調製できる。これらの反応において、当業者に一般的に知られている改変体を使用することも可能であるが、それについては詳しくは言及していない。
【０１４８】
スキーム１は、式（２）の化合物の調製を説明する。このスキームでは、Ａｒ₁及びＡｒ₃は式（Ｉ）と同様の意味を有する。Ｒ₅₁は、限定されるものではないが、アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、又はハロゲン等の置換基を表す。
【０１４９】
【化２６】

【０１５０】
ビススルホンアミド（２）は、温度０℃ないし１００℃でジクロロメタン又はＤＭＦ等のアプロティック溶媒中、ピリジン又はトリエチレンアミン等の塩基の存在下で、フェニレンジアミン（１）を、アリール又はヘテロアリールスルホニルクロリドで処理することによって調製してもよい。
【０１５１】
スキーム２は、式（４）の化合物の合成を説明する。
【０１５２】
【化２７】

【０１５３】
フェニレンジアミン（１）を、塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、温度０℃ないし１００℃で、限定されるものではないが、ジクロロメタン又はＤＭＦ等のアプロティック溶媒中、アリール又はヘテロアリールスルホニルクロリドによりモノスルホン化することで、スルホンアミドアニリン（３）を得ることができる。そのようなモノスルホン化を、好ましくは、０．５ないし１．５モル等量のスルホニルクロリドを用いる場合に、行うことが可能である。得られたスルホンアミドアニリン（３）を、温度０℃ないし１００℃で、ジクロロメタン又はＤＭＦ等のアプロティック溶媒中で、ピリジン又はトリエチルアミン等の塩基の存在下、アリール又はヘテロアリールスルホニルクロリドによって、さらにスルホン酸化して、ビススルホンアミド（４）を得ることが可能である。
【０１５４】
スキーム３は、式（４）の化合物の別の合成を説明する。
【０１５５】
【化２８】

【０１５６】
非置換又は置換基Ｒ₅₁で置換された２−ニトロアニリン（５）を、温度０℃ないし１００℃且つピリジン又はトリエチルアミン等の塩基の存在下で、溶媒としてのピリミジン、任意にＤＭＦ又はアセトニトリルのようなアプロティック共溶媒中のアリール又はヘテロアリールスルホニルクロリドで、スルホニル化することで、２−スルホンアミドニトロアリール中間体を得ることが可能である。このようにして得られた２−スルホンアミドニト
ロアレンを、限定されるものではないが、炭素上パラジウム等の貴金属触媒による水素化又はＥｔＯＨ中ＳｎＣｌ₂（あるいはＬｉＡＩＨ₄）による還元等の方法を用いて還元することで、２−スルホンアミドアニリン（６）を得ることが可能である。このアニリン（６）を既に述べたようにしてスルホニル化することで（４）を提供することが可能である。
【０１５７】
スキーム４は、スルホニルクロリド（８）の調製を説明する。Ｒ₅₂は、限定されるものではないが、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアルキルアリール等の置換基である。
【０１５８】
【化２９】

【０１５９】
スルホニルクロリド（８）は、アレン又はヘテロアレン（７）をクロロスルホン酸と、温度０℃ないし１００℃でＤＣＭ又はＤＣＥ等の溶媒中で反応させることで調製でき、所望のスルホニルクロリド（８）を得ることが可能である。
【０１６０】
スキーム５は、スルホニルクロリド（８）の別の合成法を説明する。Ｘは、Ｂｒ又はＩである。Ｍは−ＭｇＸ又はＬｉである。
【０１６１】
【化３０】

【０１６２】
ハロゲン置換基（９）を有するアレン又はヘテロアレンを、温度−２０℃ないし１００℃で、エーテル又はＴＨＦ等の溶媒中、マグネシウム金属で処理することで金属化（metallated）し、有機金属試薬（１０）（式中、Ｍは−ＭｇＸである）を得ることが可能である。あるいは、温度−７８℃ないし０℃で、エーテル又はＴＨＦ等の溶媒中、不活性雰囲気下で（９）をｎ−ブチルリチウムで処理することで、（１０）（式中、ＭはＬｉである）が得られる。あるいは、温度−７８℃ないし０℃で、エーテル又はＴＨＦ等の溶媒中、不活性雰囲気下で（９）を２等量のｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理することで、（１０）（式中、ＭはＬｉである）が得られる。このようにして形成されたメタロアレン又はメタロヘテロアレン中間体（１０）に対して、エーテル溶媒（例えばＴＨＦ）中で二酸化硫黄による処理を行うことで、スルフィン酸塩を得ることが可能であり、該スルフィン酸塩を続けてＮ−クロロスクシニミド又は塩化スルフリルで処理することで所望の塩化スルホニル（８）が得られる。
【０１６３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製法に従って式（Ｉ）の化合物の調製で中間体と
して有用な化合物の合成法を提供する。
【０１６４】
手順Ａ
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＯ−フェニレンジアミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で少しずつ０℃のアリールスルホニルクロリド（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を撹拌しながら徐々に室温（ＲＴ）まで温め、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳで判断されるようにこの反応が完了するまで、撹拌を続ける。場合によっては、この反応を一晩続けて反応の完了を確実にしてもよく、あるいは／又は触媒量のＤＭＡＰを添加して反応を補助することも可能である。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈する。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ），水（５ｍＬ）、及び５ｍＬのブラインで洗浄した。この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ系により溶離を行うフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製することで、必要なビススルホンアミドが得られる。
【０１６５】
手順Ｂ
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＯ−フェニレンジアミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で、少しずつ０℃のアリールスルホニルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を撹拌しながら徐々に室温（ＲＴ）まで温め、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳで判断されるようにこの反応が完了するまで、撹拌を続ける。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈する。有機相を水（２×５ｍＬ）及び５ｍＬのブラインで洗う。この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ系により溶離を行うフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製することで、スルホンアミドが得られる。
【０１６６】
上記のように得られたモノスルホンアミド（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に溶解する。アリールスルホニルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）を次に室温（ＲＴ）で添加し、この反応混合物を一晩又はＴＬＣ若しくはＬＣ−ＭＳで判断されるように反応が完了するまで室温（ＲＴ）で撹拌した。場合によっては、この反応を一晩進行させて確実に完了させ、及び／又は触媒量のＤＭＡＰを添加することで反応を補助してもよい。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈する。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、及び５ｍｌのブラインで洗う。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ系により溶離を行うフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製することで、必要とするビススルホンアミドが得られる。
【０１６７】
手順Ｃ
ピリミジン（４ｍＬ）中のニトロアニリン（２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（室温（ＲＴ））に対して、スルホニルクロリド（２．２ｍｍｏｌ）を添加した後、結果として得られる反応混合物を、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳで判断されるように反応が完了するまで、１００℃で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。さらに精製することなく生成物を用いてもよく、あるいはＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィで精製を行ってもよい。
【０１６８】
水素化は、１ａｔｍ下で１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）を用いてＭｅＯＨ中で行う。あるいは、水素化が適さない場合、Ｆｅ／ＡｃＯＨを用いて還元を以下のように行う。すなわち、上記のスルホンアミド（２ｍｍｏｌ）が含まれるＡｃＯＨ（２ｍＬ）にＦｅ粉末（２０ｍｍｏｌ）を添加する。次に、この反応混合物を、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで、１００℃で加熱する。次に、反応混合物を室温（ＲＴ）まで冷やし、強く撹拌しながらＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈する。次に、懸濁液をセライ
ト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッド上で濾過し、ろ液を真空中（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で濃縮することで、酢酸の大部分を除去する。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この生成物を用いて、精製することなくさらに変換を進めてもよい。
【０１６９】
上記のように得られたモノスルホンアミド（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に溶解する。次に、室温（ＲＴ）でアリールスルホニルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温（ＲＴ）で一晩、あるいはＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳで判断されるように反応が完了するまで撹拌する。場合によっては、反応を一晩進行させて確実に完了させてもよく、及び／又は触媒量のＤＭＡＰを添加することで反応を補助してもよい。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び５ｍＬブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ系により溶離を行うフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製し、必要とするビススルホンアミドを得る。
【０１７０】
用語「医薬組成物」は、本明細書中では哺乳類宿主に、従来の無毒性担体、希釈剤、アジュバント、媒体等を含む単位投薬量製剤の形で投与（例えば、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入による投与、噴霧による投与、あるいは直腸投与）可能な組成物を意味するのに用いられる。
【０１７１】
本明細書中で用いられる用語「非経口」として、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、大槽内注射、あるいは輸液法が挙げられる。
【０１７２】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳液、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシルであり得る。経口使用を意図した組成物は、任意の既知の方法に従って調製されてよく、このような組成物は、薬学的に優れており且つ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される１つ又は複数の作用物質を含有してもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な、無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の平滑剤を含み得る。錠剤はコーティングされてなくてよいし、又は錠剤は既知の技法によりコーティングされて、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長期間にわたる持続作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質が利用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載される技法によりコーティングされ、放出を制御する浸透性治療用錠剤を形成し得る。
【０１７３】
また、経口用途の調製物は、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合される場合は硬質ゼラチンカプセル剤として、有効成分が水又は油性媒質（例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合される場合は軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０１７４】
水性懸濁液は、活性化合物を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に含有し得る。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤の他に、レシチン等の天然に存在するホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチル−エンオキシセタノール(eneoxycetanol)）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）等の分散剤又は湿潤剤であり得る。また、この水性懸濁液は、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香料剤、及び１つ又は複数の甘味剤（スクロース又はサッカリン等）を含有してもよい。
【０１７５】
油性懸濁液は、有効成分を植物油中（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）又は液体パラフィン等の鉱物油中に懸濁することにより調製され得る。この油性懸濁液は、増粘剤(例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含有し得る。上記で説明されたような甘味剤、及び香料剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
【０１７６】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の保存料との混合物として、活性化合物を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記ですでに言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、香料剤及び着色剤）も存在し得る。
【０１７７】
また、本発明の薬学的組成物は、水中油型乳液の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）又は鉱物油（例えば、液体パラフィン）、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム類（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）又は天然に存在するホスファチド類（例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン））、及び上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳液は、甘味剤及び香料剤も含有してよい。
【０１７８】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）と共に調製され得る。このような調製物は、粘滑剤、保存料並びに香料及び着色剤も含有し得る。薬学的組成物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、既知の方法に従って、上記で説明された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製され得る。また滅菌注射用調製物は、無毒性の経皮的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）でもあり得る。許容可能なベヒクル及び溶媒の中で利用され得るものは、水、リンガー液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固定油は、溶媒又は懸濁媒質として従来から利用される。この目的で、任意の無刺激固定油が利用され、合成モノジグリセリド類又はジグリセリド類を使用し得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射液の調製において使用される。
【０１７９】
また組成物は、本発明の化合物の直腸投与において座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料としては、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０１８０】
局所的用途としては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液等が意図される。この投与の目的として、局所投与は、マウスウォッシュ及びうがい薬を含むであろう。
【０１８１】
また本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態として投与されてもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類）から形成され得る。
【０１８２】
本明細書中で用いられるように、用語「溶媒和物」とは、溶質（本発明では式（Ｉ）の化合物）と溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体である。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性に実質的に干渉しなくてもよい。溶媒の例として、水、エタノール、又は酢酸が挙げられる。
【０１８３】
本明細書中に用いられるように、用語「生体加水分解性エステル」とは、（ａ）親物質の生物学的活性に干渉しないが、作用持続時間、作用開始等の生体内で有利な性質を物質に与えるか、あるいは（ｂ）生物学的に不活性であるが、被験体によって生体内で生物学的に活性な成分に直ちに変わる製剤原料（本発明では式（Ｉ）の化合物）のエステルである。利点は、例えば、生体加水分解性エステルが腸から経口的に吸収され、血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換されることである。そのような物質として当該技術分野では多くの例が知られており、例えば低級アルキルエステル（例、Ｃ１〜Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられる。
【０１８４】
本明細書中に用いられるように、用語「生体加水分解性アミド」とは、（ａ）親物質の生物学的活性に干渉しないが、作用持続時間、作用開始等の生体内で有利な性質を物質に与えるか、あるいは（ｂ）生物学的に不活性であるが、被験体によって生体内で生物学的に活性な成分に直ちに変わる製剤原料（本発明では一般式（Ｉ）の化合物）のアミドである。生体加水分解性アミドは腸から経口的に吸収され、血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような物質として当該技術分野では多くの例が知られており、例えば低級アルキルアミド、アルファ−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
【０１８５】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。本明細書中で用いられるように、用語「プロドラッグ」には、生体加水分解性アミド及び生体加水分解性エステルが含まれ、（ａ）そのようなプロドラッグの生体加水分解性機能性が式（Ｉ）の化合物で含まれる化合物、及び（ｂ）所定の官能基で生物学的に酸化又は還元可能であり、式（Ｉ）の製剤原料を生成する化合物が包含される。これらの官能基の例として、限定されるものではないが、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【０１８６】
用語「薬理学的に有効な量」とは、研究者又は臨床医によって求められている組織、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を誘発する薬又は医薬品の量を意味するものとする。この量は、治療有効量であり得る。
【０１８７】
用語「治療有効量」は、求められている動物又はヒトの治療的な反応を誘発する薬又は医薬品の量を意味するように本明細書中に用いられる。
【０１８８】
本明細書中で用いられるように用語「治療」とは、患者が苦しんでいる所与の障害のた
めのあらゆる種類の治療を指し、特定の障害の完治又は障害の発症の予防のために、その障害から生じる１つの、すべての症状の大部分の緩和が含まれる。
【０１８９】
また、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性基又は酸性基が、その構造中に存在する場合に、本発明の範囲内に包含される。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩類を指し、その塩類は、一般に遊離の塩基を適当な有機酸若しくは無機酸と反応させることにより、又は酸を適当な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより調製される。代表的な塩類としては、以下の塩類が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、カーボネート、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。−ＣＯＯＨ等の酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩等が投与形態としての使用のために形成され得る。アミノ、又はピリジル等の塩基性ヘテロアリールラジカル等の塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩（oxlate）、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等の酸性塩は、Journal of Pharmaceutical Science,
66, 2 (1977) p.1-19に記載の薬学的に許容可能な塩類に関連する酸を含む。
【０１９０】
薬学的に許容可能ではない他の塩類が、本発明の化合物の調製において有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【０１９１】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
【０１９２】
用語「無痛」、「抗侵害受容」、及び「抗アロディニア」は、神経障害性疼痛と多くの場合に関連したアロディニアと同様に、疼痛減少及び神経障害性疼痛と関連した疼痛の減少を述べるのに用いられる。
【０１９３】
本明細書中で用いられるように、「血液脳関門を越えることが実質的にできない」又は、「部分的又は完全に脳から排除される」化合物とは、受療者の末梢部における拡散速度よりも低い速度で血管脳関門を超えて拡散する化合物のことをいう。
【０１９４】
一実施の形態では、被験体の末梢部でＧａｌＲ１受容体を刺激することが可能である服用レベルで、「血液関門を越えることが実質的にできない」又は「部分的又は完全に脳から排除される」化合物は、検出限界近く又はそれよりも低いレベルで受療者の脳に存在してもよい。
【０１９５】
別の実施の形態では、被験体で鎮痛作用が観察される服用レベルで、「血液関門を越えることが実質的にできない」又は「部分的又は完全に脳から排除される」化合物は、検出
限界近く又はそれよりも低いレベルで受療者の脳に存在してもよい。
【０１９６】
本明細書中で用いられるように、用語「受療者」は、哺乳類の受療者（例えば、限定されるものではないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、及び他の農業用家畜）を含む。一実施の形態では、受療者は、上記した疾患、疾患状態の１つ又は複数に罹患したもの、あるいは上記した疾患、若しくは疾患状態の１つ又は複数に罹患するリスクを負うものを含み得る。
【０１９７】
本明細書中で用いられるように、ＧａｌＲ１アゴニストは、（１）ヒトのＧａｌＲ１受容体を発現するボーズ(Bowes)細胞でＧａｌＲ１受容体に結合し、フォルスコリン誘導サイクリックＡＭＰ産生を抑制することが可能であり、また（２）ＧａｌＲ１受容体を発現しない細胞系ではフォルスコリン誘導サイクリックＡＭＰ産生を抑制しない化合物を含む。一実施の形態では、ＧａｌＲ１アゴニストは、リガンド無しに比べて、機能性アッセイでより大きな有効性を示す化合物である。
【０１９８】
別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
Ａｒ₂−ＳＯ₂ＮＨ−Ａｒ₁−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₃ （Ｉ）
式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂、及びＡｒ₃は上記定義通り、また式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１アゴニストである。
【０１９９】
別の実施の形態において、本発明は式（Ｉ）と、薬学的に適切な担体の化合物、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０２００】
別の実施の形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。ここで、式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１アゴニストであり、式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１受容体の活動を増加させるのに十分な量で存在する。別の実施の形態において、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含む。ここで、式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１アゴニストであり、式（Ｉ）の化合物は受療者中のＧａｌＲ１を刺激するのに十分な量で存在する。
【０２０１】
別の実施の形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。ここで、上記治療有効量は受療者で少なくとも部分的にＧａｌＲ１受容体を活性化させることができる量の式（Ｉ）の化合物あるいは少なくとも１つのＧａｌＲ１媒介疾患の少なくとも部分的な改善ができる量の式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２０２】
ＧａｌＲ１アゴニストによって改善可能と思われる疾患又は障害として、発作疾患、神経内分泌障害、胃腸病、筋骨格障害、精神分裂症等の精神病的行動、片頭痛、モルフィン耐性、薬物嗜癖、特にアヘン剤中毒、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、睡眠障害、過食症、神経性過食症、及び神経性食欲不振症等の食物／体重障害、悪液質等の代謝性摂食障害、神経病理学的障害、糖尿病、異脂肪血症、高血圧、記憶障害、鬱病、不安、脳出血、下痢、並びに限定されるものではないが扁平上皮癌等の１つ又は複数の癌が挙げられる。したがって、そのような障害の治療は、ＧａｌＲ１アゴニストの投与による影響を受ける可能性がある。本発明の範囲内であると意図されることは、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の化合物とを、ＧａｌＲ１受容体に対するガラニンの結合（又はその欠如）と関係していないが障害の症状がＧａｌＲ１アゴニストによって媒介される可能性がある障害を治療するために処方することが可能であるということである。
【０２０３】
別の実施の形態において、医薬組成物は経口投薬の形態である。別の実施の形態において、医薬組成物は非経口投薬単位の形態である。
【０２０４】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物と１つ又は複数の付加的な治療薬とを含む医薬組成物を提供する。別の実施の形態において、医薬組成物は、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアナイド、アカルボース、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＫアクチベータ、インシュリン、インシュリン模倣物、インシュリン分泌促進薬、インシュリン感作物質、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬、鎮痙薬、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレスチラミン、及びフィブレートから成る群から選択される１つ又は複数の治療薬をさらに含んでもよい。別の実施の形態において、医薬組成物は抗癌剤等の治療薬を１つ又は複数さらに含むものであってもよく、該抗癌剤として、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ニトロソ尿素類、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、メトトレキサート、シトラビン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタクセル、タモキシフェン、オクレオチド・アセテート、フィナステリド、フルタミド、インターフェロン、インターロイキン、抗腫瘍抗体、並びに抗血管新生化合物及びタンパク質が挙げられる。
【０２０５】
別の実施の形態では、本発明は、受療者に対して式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供し、該式（Ｉ）の化合物はＧａｌＲ１アゴニストである。
【０２０６】
別の実施の形態において、本発明は、ＧａｌＲ１受容体の活性化によって改善される障害を持つ受療者に医薬組成物を投与することを含む方法を提供し、該医薬組成物は、受療者でのＧａｌＲ１の活性を増加させるのに十分な量で式（Ｉ）の化合物を含む。ＧａｌＲ１アゴニストを用いて治療可能である疾患又は障害として、発作疾患、神経内分泌障害、胃腸病、筋骨格障害、精神分裂症等の精神病的行動、片頭痛、モルフィン耐性、薬物嗜癖、特にアヘン剤中毒、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、睡眠障害、過食症、神経性過食症、及び神経性食欲不振等の食物／体重障害、悪液質等の代謝性消耗性障害、神経病理学的障害、糖尿病、異脂肪血症、高血圧、記憶障害、鬱病、不安、脳出血、下痢、並びに限定されるものではないが扁平上皮癌等の１つ又は複数の癌が挙げられる。
【０２０７】
例えば、ＧａｌＲ１アゴニストを含む本発明の化合物及び医薬組成物は、神経障害性疼痛を治療する上で有用であると考えられる。さらに、鎮痛効果が観察可能と思われる用量で、本発明の化合物は、血液脳関門を越えることが実質的にできない一方で、少なくとも１つの末梢ＧａｌＲ１に結合することが可能である。脳からのＧａｌＲ１アゴニストの部分的又は完全な排除は、受療者に対するＧａｌＲ１アゴニストの投与に関連した１つ又は複数の中枢媒介副作用のリスク又は重症度を減らすことが可能である。
【０２０８】
本発明の範囲内と考えられることは、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、ＧａＩＲ１受容体にガラニンの結合（又はその欠如）を伴わないが、障害の症状がＧａｌＲ１アゴニストによって媒介可能であり得る障害を治療することを目的として処方することが可能であるということである。
【０２０９】
本発明の化合物を、治療されている受療者の体重１ｋｇあたり約１，０００ｍｇ以下の投薬量レベルで、投与可能である。別の実施の形態では、本発明の化合物を、約１００ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量レベルで投与可能である。別の実施の形態では、本発明の化合物を、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重又はそれより低い投薬レベルで投与可能である。別の実施の形態では、本発明の化合物を、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重又はそれよりも高い投薬レベルで投与可能である。別の実施の形態では、本発明の化合物を、１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重又はそれより高い投薬レベルで投与可能である。
【０２１０】
一回の投薬量を得る担体材料と併用可能な活性成分の量は、治療を受ける宿主と投与の特定の方法とによって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、式（Ｉ）の化合物の１ｍｇ〜２ｇを、全組成物の約５ないし９５パーセントの範囲で変わり得る適当且つ簡便な量の担体材料とともに含むことが可能である。用量単位形態は、一般に約５ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含む。投薬量を、治療を受ける受療者の特定の臨床状態に基づいて臨床医によって個別化することが可能である。このように、任意の特定の患者のための特定の投薬量レベルが使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の時間、投与経路、排出率、薬剤の組合せ、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子によることが理解されよう。
【０２１１】
別の実施の形態において、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を１つ又は複数の治療薬と併用して受療者に投与してもよく、該治療薬は、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアナイド、アカルボース、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＫアクチベータ、インシュリン、インシュリン模倣物、インシュリン分泌促進薬、インシュリン感作物質、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬、鎮痙薬、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレスチラミン及びフィブレートから成る群から選択される。別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を１つ又は複数の治療薬と併用して受療者に投与することが可能であり、該治療薬は、抗癌剤、例えば、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ニトロソ尿素類、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン；メトトレキサート、シトラビン、フルオロウラシル；ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタクセル；タモキシフェン、オクテロチド・アセテート、フィナステリド、フルタミド、インターフェロン、インターロイキン、及び抗腫瘍抗体、並びに抗血管新生化合物及びタンパク質から成る群から選択される。
【０２１２】
神経障害性疼痛は、少なくとも部分的には、受療者の末梢ＧａＩＲ１受容体に対するＧａｌＲ１アゴニスト結合によって改善される可能性がある。ここではＧａｌＲ１アゴニストは、血液脳関門を通過するのを部分的に又は完全に防止され、中枢媒介された中枢神経系（ＣＮＳ）副作用を誘発する危険は減少又は回避され得る。一実施の形態では、本発明は、受療者の神経障害性疼痛を治療する方法を提供し、受療者は該受療者の中枢媒介副作用の危険を回避又は減少することが可能である。この方法は、血液脳関門を越えることが実質的にできない任意のＧａｌＲ１アゴニストで行われてもよい。神経障害性疼痛の末梢ＧａｌＲ１受容体がアロディニアと関係している場合もあることから、この発見は、血液脳関門を越えることが実質的にできない式（Ｉ）のＧａｌＲ１アゴニストを受療者に対して投与することによりアロディニアの軽減を必要とする受療者を治療する新規の方法を提供する。アロディニアを治療するこの方法は、１つ又は複数の中枢媒介ＣＮＳ副作用のリスクを低下又は除去可能である。
【０２１３】
別の実施の形態において、本発明は神経障害性疼痛を患っている受療者にＧａｌＲ１アゴニストを投与することを含む方法を提供し、ＧａｌＲ１アゴニストの量は、受療者の末梢ＧａｌＲ１受容体を刺激することができ、またＧａｌＲ１アゴニストは、部分的又は完全に脳から排除される。この方法のさらなる実施の形態において、ＧａｌＲ１アゴニストは、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２１４】
別の実施の形態において、本発明は、末梢ＧａｌＲ１受容体を刺激して受療者に鎮痛効果を誘導することが可能な量で、アロディニアを患っている受療者にＧａｌＲ１アゴニストを投与することを含む方法を提供し、該ＧａｌＲ１アゴニストは、鎮痛効果が受療者で観察される用量では血液脳関門を越えることが実質的にできない。この方法のさらなる実施の形態において、ＧａｌＲ１アゴニストは、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２１５】
別の実施の形態において、本発明は、神経障害性疼痛を罹患した受療者に対してＧａｌＲ１アゴニストを投与すること、後根神経節（ＤＲＧ）のレベルで、受療者の末梢ＧａｌＲ１受容体を調整することを含む方法を提供し、ＧａｌＲ１アゴニストは、鎮痛効果が受療者で観察される用量で受療者の血液脳関門を越えることが実質的にできない。この方法のさらなる実施の形態において、ＧａｌＲ１アゴニストは式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２１６】
別の実施の形態では、本発明は、癌を患っている受療者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。処理方法の別の実施の形態では、癌は扁平細胞癌である。処理方法の別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物を受療者の癌細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与する。処理の別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、受療者の癌細胞内のＭＡＰＫ経路を阻害又は不活性化するのに有効な量で投与される。
【０２１７】
[実施例]
平行ＭＵＸ（登録商標）システム上で勾配溶離を用い、Ｍｕｘ−ＵＶ ２４８８ マルチチャネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５及び２５４ｎＭで記録）とウオーターズ・エックステラ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ）ＭＳ Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ）カラムを用いるリープ・テクノロジーズ（Leap Technologies）ＨＴＳ ＰＡＬオート・サンプラーを備える４本のウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプを稼働して、ＬＣ−ＭＳデータを得た。２５％ Ｂ （９７．５％アセトニトリル，２．５％水，０．０５％ＴＦＡ）及び７５％ Ａ （９７．５％水，２．５％アセトニトリル，０．０５％ＴＦＡ）から１００％Ｂになるまで３分の勾配を実行した。システムは、電気スプレー電離を使用するウオーターズ・マイクロマス（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ質量分析器に連結されている。すべてのＭＳデータは、特に別途明記しない限り正のモードで得られた。¹Ｈ ＮＭＲデータは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚスペクトロメータ上で得られた。
【０２１８】
実施例で使用される省略形は以下の通りである：
ＡＰＣＩ ＝大気圧化学電離
ＢＯＣ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェイト
ｄ ＝日
ＤＩＡＤ ＝ジイソプロピル・アゾジカルボン酸塩
ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシルカロボジイミド
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド
ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ ＝酵素連結免疫吸着アッセイ
ＥＳＩ ＝電気スプレー電離
ｅｔｈｅｒ ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＦＢＳ ＝ウシ胎児血清
ｇ ＝グラム
ｈ，ｈｒ ＝時間
ＨＢＴＵ ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＨＭＰＡ ＝ヘキサメチル燐酸トリアミド
ＨＯＢｔ ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈
ｋＤ ＝キロダルトン
Ｌ ＝リットル
ＬＡＨ ＝水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ ＝リポポリサッカリド
Ｍ ＝モル
ｍ／ｚ ＝質量対電荷比
ｍｂａｒ ＝ミリバール
ＭｅＯＨ ＝メタノール
ｍｇ ＝ミリグラム
ｍｉｎ ＝分
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍＭ ＝ミリモル
ｍｍｏｌ ＝ミリモル
ｍｏｌ ＝モル
ｍｐ ＝融点
ＭＳ ＝質量分析法
Ｎ ＝正常
ＮＭＭ ＝Ｎ−メチルモルホリン，４−メチルモルホリン
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴スペクトル測定法
ｐ．ｏ． ＝経口
ＰＢＳ ＝燐酸緩衝生理食塩水
ＰＭＡ ＝酢酸ミリスチン酸ホルボール
ｐｐｍ ＝百万分の１
ｐｓｉ ＝平方インチ当たりの重量ポンド
Ｒ_f ＝相対的なＴＬＣの移動度
ｒｔ、ＲＴ ＝室温
ｓ．ｃ． ＝皮下
ＳＰＡ ＝シンチレーション近接検定
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＢｒ ＝ブロモトリメチルシラン，トリメチルシリルブロミド
Ｔ_r ＝保持時間
【０２１９】
[実施例Ａ]
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル・ベンゼンスルホンアミド
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に含まれた２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−１−ベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ）の溶液に対して、ベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ）を添加し、続けて０℃で無水ピリジン（１０ｍＬ）を添加した。その結果得られる深紅色の反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。内容物を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製した。この際、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７：１ないし４：１）で溶離を行うことで、Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド（６ｇ）が得られた。ＬＣ： Ｔ_r ０．９５ ｍｉｎ，ＭＳ： ４１１ （Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．１８（ｂｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），６．４３ （ｍ，２Ｈ），６．５７ （ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．２２ （ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２０】
[実施例Ｂ]
２−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に含まれた４−ニトロアニソール（３．１ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、２ｍＬのクロロスルホン酸を０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に室温まで温めた後、全てのアニソールが消費される時間である２時間にわたって、加熱して還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷やし、クロロホルム（３０ｍＬ）で希釈した。次に、内容物を分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。次に水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液（１：５ないし１：１勾配）を用いてシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、濃褐色の固形分として、２−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリドが得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．２１（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１】
【０２２１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）に含まれたｏ−フェニレンジアミン（５ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に対して、少しずつベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、撹拌しながら徐々にＲＴまで温め、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで攪拌を続けた。次に、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製した。この際、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いて溶離を行い、１．２ｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−アミノフェニル）−アミドが得られた。Ｔ_r ０．９４ ｍｉｎ，ＭＳ： ３０５．７（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ ＭＨｚ）： δ ６．４０（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２２】
上記のようにして得られたモノスルホンアミド（２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホルニルクロリド（２．２ｍｍｏｌ）を次にＲＴで添加し、続いて反応混合物をＲＴで一晩あるいはＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１
０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃによる溶離）により精製し、７１０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。Ｔ_r− １．２ ｍｉｎ， ＭＳ： ５４７．６（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）， ７．４８（ｄｄ，１Ｈ）， ７．５３（ｄｄ，１Ｈ）， ７．９０（ｄ，１Ｈ）₅ ７．９２（ｄ，１Ｈ）， ７．９８（ｄ，１Ｈ）， ８．０２−８．０６（ｍ，３Ｈ）， ９．７４（ｂｓ，１Ｈ）， ９．８８（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２】
【０２２３】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に含まれた４−メトキシベンゼンチオール（１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、固形ｔ−ＢｕＯＫ（１２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃の２−ブロモプロパン（１．６ｇ）を滴加した。反応混合物を次に１時間、室温で撹拌し、６０℃で１時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗１−イソプロピルスルファニル−４−メトキシベンゼン（１０ｍｍｏｌ）を、なんら精製することなくさらなる変換に用いた。
【０２２４】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）に含まれた上記の粗１−イソプロピルスルファニル−４−メトキシベンゼン（約１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、３２％エタンペルオキソ酸水溶液（７ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を次に室温で２時間にわたり撹拌した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）及び１％ＫＯＨ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を次に無水炭酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、淡い黄色の油として、２ｇの粗１−メトキシ−４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンゼンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ １．２８（ｄ，６Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２５】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に含まれた粗１−メトキシ−４−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン（８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、クロロスルホン酸（１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温めた後、ＰＣＩ₅（０．５ｇ）の添加を行った。結果として得られた反応混合物を１時間、還流した。室温まで冷やした後、反応混合物を強く撹拌しながら氷水（５０ｍＬ）に注いだ。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離）によって精製することで、１．２５ｇの２−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ １．３１（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ）． ８．４６（ｄ，Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−アミノフェニル）−アミド（１ｍｍｏｌ）（実施例１と同様に調製）の溶液に対して、２−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ
（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、４６０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［２−メトキシ−５−（プロパン−２ スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル−アミドを得た。 Ｔ_r−１．０９ ｍｉｎ； ＭＳ： ５８１．４（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ ＭＨｚ）： δ ０．９７（ｄ，６Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，２Ｈ），９．２２（ｂｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【０２２７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−アミノフェニル）−アミド（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、メチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンゾエート（１．１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３５０ｍｇの３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）フェニルスルファモイル］−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを得た。Ｔ_r １．１０
ｍｉｎ，ＭＳ： ５３３．７（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），７．０ − ７．２（ｍ，５Ｈ），７．４ −７．６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【０２２８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に含まれた３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（５ｍｍｏｌ、実施例３と同様に得る）の溶液に対して、４ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）をＲＴで添加した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３まで酸性化させた。白色の沈殿物が生じ、それを濾過した。エーテルによる洗浄と乾燥を行い、２．５ｇの３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−４−メトキシ安息香酸を得た。ＭＳ： ５１９．８（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ ＭＨｚ）： δ ４．０５（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例５】
【０２２９】
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノフェニル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド （２ｍｍｏｌ、実施例Ａと同様に調製した）の溶液に対して、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
（２．２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、１．０４ｇの２−メトキシ−Ｎ−［２−（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメタンスルホニルベ
ンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１７ ｍｉｎ，ＭＳ： ５９６．６ （Ｍ＋Ｍ）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．２７（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３０】
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）に含まれた、上記のようにして得たビススルホンアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、鉄粉末（３００ｍｇ）を添加し、結果として得られる反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のショート・パッドで濾過し、このパッドをメタノール（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、１％ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を取り除き、真空中で乾燥させることで、１５５ｍｇの粗Ｎ−［２−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル− ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．０９ ｍｉｎ； ＭＳ： ５６６．４（Ｍ＋１）⁺。
【０２３１】
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に含まれた、上記のようにして得たアミノ中間体（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＨ₄ＯＡｃ（１０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）、及び４０％グリオキサル水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間にわたり加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２５ｍＬ）及び１％ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、その後酢酸エチル／メタノール（１００：２ないし１００：１０）で溶離させ、１５５ｍｇのＮ−［２−（３−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r ０．９０ ｍｉｎ； ＭＳ： ６１７．７（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．１５（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例６】
【０２３２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノフェニル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド（１ｍｍｏｌ、実施例３と同様に調製）の溶液に対して、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド （１．１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、４４６ｍｇの２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１５ ｍｉｎ，ＭＳ： ５９６．８（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ４．２７（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，２Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３３】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）に含まれた２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロベンゼンスルホ
ニルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド （１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、鉄粉末（３００ｍｇ）を添加し、結果として得られた混合物を１００℃で３０分加熱した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のショート・パッドで濾過し、このパッドをメタノール（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１％ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して真空中で乾燥させることで、４８６ｍｇの粗Ｎ−［２−（４−アミノベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．０９ ｍｉｎ； ＭＳ： ５６６．７（Ｍ＋１）⁺。
【０２３４】
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）に含まれた、上記のようにして得られたアミノ中間体（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＨ₄ＯＡｃ（１０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）、及びグリオキサル水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間にわたり加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２５ｍＬ）及び１％ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、続いて酢酸エチル／メタノール（１００：２ないし１００：１０）で溶離を行うことで、２００ｍｇのＮ−［２−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドが得られた。ＬＣ： Ｔ_r ０．９０ ｍｉｎ； ＭＳ： ６１７．６（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃， ４００ ＭＨｚ）： δ ４．１６（ｓ，３Ｈ）， ６ ．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｍ， ３Ｈ）， ７．４３（ｄ， ２Ｈ）， ７．５５（ｂｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， ２Ｈ）， ７．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， １Ｈ）， ８．２５（ｄ， １Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例７】
【０２３５】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノフェニル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド（０．５ｍｍｏｌ、実施例Ａと同様に調製）の溶液に対して、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に反応混合をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、２０２ｍｇの５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．３２ ｍｉｎ，ＭＳ：６５５．４（ＭＨ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．３ｌ（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例８】
【０２３６】
０℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）に含まれたｏ−フェニレンジアミン（５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に、反応混合物を徐々にＲＴまで温めるとともに、撹拌をＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで続けた
。反応混合物を次にＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。次に、有機相を水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、１．０７ｇのＮ−（２−アミノフェニル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）： δ ４．０８（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｂｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３７】
上記のようにして得られたモノスルホンアミド（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に溶解した。次にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３９０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１９ ｍｉｎ，ＭＳ： ５５３．５ （Ｍ＋）⁺． ¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．１１（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１ − ７．２（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例９】
【０２３８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノフェニル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．５ｍｍｏｌ、実施例７と同様に調製）の溶液に対して、４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ），及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、２１４ｍｇの４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［２−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r，１．３０ ｍｉｎ，ＭＳ： ５７２．８（Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．１２（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１０】
【０２３９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノフェニル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．５ｍｍｏｌ；実施例７と同様に調製）の溶液に対して、５−イソキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、１４０ｍｇの５−イソキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１５ ｍｉｎ， ＭＳ： ５７２．０（ＭＨ＋Ｉ）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃， ４００ ＭＨｚ）： δ４．１０（ｓ， ３Ｈ）， ６．５１（ｓ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ７．１１（ｄｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｄｄ， １２Ｈ）， ７．２５（ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０（ｄ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， １Ｈ）， ７．６４（ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５（ｄｄ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１１】
【０２４０】
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）に含まれたｏ−フェニレンジアミン
（４ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド （４．４
ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に、反応混合物をＲＴまで徐々に温めるとともに、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで撹拌し続けた。次に、反応混合物ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２×２０ｍＬ）及び２０ｍＬのブラインによって洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、９６０ｍｇのＮ−（２−アミノフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ ： Ｔ_r− ０．９２ ｍｉｎ， ＭＳ： ２８４．０ （Ｍ＋１）⁺。
【０２４１】
上記のように得られたモノスルホンアミド（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に溶解した。２−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド （１．１ ｍｍｏｌ、実施例Ｂと同様に調製）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３２５ｍｇのＮ−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．２ ｍｉｎ， ＭＳ： ４９８．１ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例１２】
【０２４２】
−４０℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に含まれたベンゾフラン（１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で３０〜４０分間にわたり撹拌した。約５〜１０分間にわたり、針の先端を反応混合物の真上に保った状態で、二酸化硫黄ガスを反応混合物に通す。白色沈殿物が形成された。次に、反応混合物をＲＴにして、１時間にわたり撹拌をし続け、続いて混合物をヘキサン（２０ｍＬ）に希釈することで、白色沈殿物としてベンゾフラン−２−スルフィン酸リチウム塩を得た。固形物を濾過し、真空中で乾燥させて塩を得た。
【０２４３】
上記のようにして得た固形物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１１ｍｍｏｌ）で処理した。次に、結果として得られる懸濁液をＲＴにするとともに、一晩強く撹拌を続けた。濃褐色の反応産物をろかしてＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる）で精製することで、１．１９ｇのベンゾフラン−２−スルホニルクロリドを淡褐色の固形物として得た。
【０２４４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド （０．５ ｍｍｏｌ，実施例１１と同様に調製）の溶液に対して、上記のようにして調製されたベンゾフラン−２−スルホニルクロリド （０．５５ ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩あるいはＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで、撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ
（５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、９２ｍｇのベンゾフラン−２−スルホン酸 ［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１３ ｍｉｎ，ＭＳ： ４６４．０ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例１３】
【０２４５】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に含まれた、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（０．５ ｍｍｏｌ、実施例１１と同様に調製）の溶液に対して、上記のように調製されたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
（０．５５ ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩あるいはＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで、撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＭ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、１８０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r− １．２３ ｍｉｎ，ＭＳ： ４７９．８ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例１４】
【０２４６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に含まれた１−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼン （１０ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、３２％エタンペルオキソ酸水溶液（７ｍＬ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）及び１％ＫＯＨ水溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。次に有機相を無水炭酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、灰色かかった固形物として、１．５ｇの粗１−メタンスルホニル−４−メトキシベンゼンを得た。
【０２４７】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に含まれた粗の１−メタンスルホニル−４−メトキシベンゼン（８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、クロロスルホン酸（１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温にまで温めた後、ＰＣＩ₅ （０．５ ｇ）を添加した。結果として得られる反応混合物を１時間にわたって再還流した。室温まで冷した後、反応混合物を撹拌氷水（５０ｍＬ）に注いだ。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をつぎに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によって溶離を行うフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製することで、１．６ｇの５−メタンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを得た。
【０２４８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド （０．５ ｍｍｏｌ， 実施例１１と同様に調製）の溶液に対して、上記のように調製された５−メタンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．５５ ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、１６０ｍｇのＮ−［２−（４− クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−５−メタンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。 ＬＣ： Ｔ_r １．０５ ｍｉｎ，ＭＳ： ５３１．９
（Ｍ＋１）⁺。
【実施例１５】
【０２４９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 （２−アミノフェニル） アミド （１ ｍｍｏｌ， 実施例１と同様に調製）の溶液に対して、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド （１．１ ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を次にＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３４８ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドが得られた。 ＬＣ： Ｔ_r １．０９ ｍｉｎ； ＭＳ： ５２０．７ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例１６】
【０２５０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 （２−アミノフェニル）−アミド（１ ｍｍｏｌ、実施例１と同様に調製）の溶液に対して、５−メタンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．１ ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）によって希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３３０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．０６ ｍｉｎ； ＭＳ： ５５３．８
（Ｍ＋１）⁺。
【実施例１７】
【０２５１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 （２−アミノフェニル）−アミド （１ ｍｍｏｌ， 実施例１と同様に調製）の溶液に対して、２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド （１．１ ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３９０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸
［２−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．２５ ｍｉｎ； ＭＳ： ４８９．１ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例１８】
【０２５２】
ジオキサン（５ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミド （０．５ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、固形ナトリウム・メトキシド（２ｍｍｏｌ）を一部添加し、得られた反応混合物を次に加熱して、約４ｈにわたって還流した。反応が完了した後に、反応混合物をＲＴまで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再度溶解し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸アンモニウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、２０４ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．２０ ｍｉｎ； ＭＳ： ５４４．１ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例１９】
【０２５３】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に含まれた２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）エタノール（２０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トリエチルアミン（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷やし、その後にメタンスルホニルクロリド（３ｍＬ）を滴加した。次に、１２時間にわたって室温で反応混合物を撹拌した後に、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１又は１：１）で溶離）で精製し、５−エテンスルホニル−２−メトキシベンゼン（３ｇ）を得た。
【０２５４】
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に含まれた、上記のようにして得た５−エタンスルホニル−２−メトキシベンゼン（３ｇ）の溶液に、クロロスルホン酸（３ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、さらに３部でＰＣＩ₅（３ｇ）を添加した。結果として得られる反応混合物を２時間にわたって還流した。室温まで冷やした後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に撹拌しながら添加した。含有物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。上記合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン（１：４ないし１：１）で溶離）で精製することによって、５−エテンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ）を得た。
【０２５５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（２０ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 （２−アミノフェニル）−アミド（１０ ｍｍｏｌ，実施例１と同様に調製）の溶液に対して、５−エテンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（５−エテンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］ アミド （２．８ ｇ）を得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ： ５６５．９ （Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．１７
（ｓ，３Ｈ），６．０３ （ｄ，１Ｈ），６．４２ （ｄ，１Ｈ），６．５６ （ｄｄ，１Ｈ），６．８１ （ｄｄ，１Ｈ），６．９７ （ｔ，１Ｈ），７．１３ （ｔ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，１Ｈ），７．３２ （ｄ，１Ｈ），７．４２−７．５２ （ｍ，２Ｈ），７．６２ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，１Ｈ），８．０４ （ｄｄ，１Ｈ），８．１９ （ｄ，１Ｈ） ｐｐｍ。
【０２５６】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に含まれた、上記のように調製されたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（５−エテンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド （０．５ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｍｅ₂ＮＨ−ＴＨＦ溶液 （２．５ ｍＬ； ２ Ｍ Ｍｅ₂ＮＨ 含有ＴＨＦ溶液）を添加した。結果として得られる反応混合物を室温で３０分間にわたり撹拌した。真空下での溶媒の除去後、得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって精製した。この際、ＥｔｏＡｃによる溶離の後、ＤＣＭ／メタノール（１００：２ないし１００：１０）による溶離を行うことで、２９０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r０．９９ ｍｉｎ； ＭＳ： ６１０．７ （Ｍ＋1）⁺。
【実施例２０】
【０２５７】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（５−エテンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミド （０．２ ｍｍｏｌ，実施例１９と同様に調製）の溶液に対して、２Ｈ−テトラゾール（２５ｍｇ）を添加した。結果として得られる反応混合物を密閉した試験管内で２時間にわたり１１０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製した。この際、ＥｔｏＡｃによる溶離の後、ＤＣＭ／メタノール／ＡｃＯＨ（１００：２：１ないし１００：１０：２）による溶離を行うことで、２つの分離可能な位置異性体（regio-isomers）が得られた。極性が弱いほうは、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ｛２−［２−メトキシ−５−（２−テトラゾール−２−イル−エタンスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−フェニル｝−アミド （５１ ｍｇ）である． ＬＣ： Ｔ_r １．０８ ｍｉｎ； ＭＳ： ６３５．６ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例２１】
【０２５８】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（５−エテンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミド （０．２ ｍｍｏｌ， 実施例１９と同様に調製）の溶液に対して、０．２ｍＬのピロリジンを添加した。結果として得られる反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製した。この際、ＥｔＯＡｃによる溶離の後、ＤＣＭ／メタノール／ＡｃＯＨ（１００：２：１ないし１００：１０：２）による溶離を行うことで、１２１ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ｛２−［２−メトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r０．９４ ｍｉｎ； ＭＳ： ６３６．８ （Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃， ４００ ＭＨｚ）： δ １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８（ｔ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ２Ｈ），
４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ）， ７．４９（ｔ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例２２】
【０２５９】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（５−エテンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］ アミド（０．２ ｍｍｏｌ、実施例１９と同様に調製）の溶液に対して、０．２ｍＬの１−メチルピペラジンを添加した。結果として得られる反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製した。この際、ＥｔＯＡｃにより溶離を行い、その後にＤＣＭ／メタノール／ＡｃＯＨ（１００：２：１ないし１００：１０：２）で溶離を行うことで、１１８ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［２−メトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−フェニル]−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r０．８４ ｍｉｎ； ＭＳ： ６６６．０ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例２３】
【０２６０】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に含まれた４’−メトキシ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０．５ｍＬのクロロスルホン酸を０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に室温まで高めた後、加熱して還流を４時間行った。次に、反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム（３０ｍＬ）で希釈した。次に、内容物を分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに層を分離した。次に、水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。この際、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１０ないし１：２勾配）を用いることで、４４０ｍｇの５−（１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）-２-メトキシベンゼンスルホニルクロリドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ）： δ ４．１４ （ｓ，３Ｈ），７．１４ （ｄ，１Ｈ），８．１４ （ｄｄ，１Ｈ），８．４４ （ｄ，１Ｈ） ｐｐｍ。
【０２６１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 （２−アミノフェニル）−アミド （１ ｍｍｏｌ， 実施例１と同様に調製）の溶液に対して、５−（１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド （１．１ ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３７４ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（５−（１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．４０ ｍｉｎ； ＭＳ： ６２５．８ （Ｍ＋１）。
【実施例２４】
【０２６２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド （１．０ ｍｍｏｌ、実施例１１と同様に調製）の溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．１
ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、４１９ｍｇの ２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．２５ ｍｉｎ； ＭＳ： ５２５．９ （Ｍ＋１）。
【０２６３】
ジオキサン（５ｍＬ）に含まれた２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（０．５ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、固形ナトリウムメトキシド（２ｍｍｏｌ）を一部添加し、続いて結果として得られた反応混合物を加熱して、約４ｈにわたり還流させた。反応終了後、反応混合物をＲＴまで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残渣を再びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／EｔＯＡｃ溶離）で精製することで、１６０ｍｇのＮ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．２２ ｍｉｎ； ＭＳ： ５
２１．８ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例２５】
【０２６４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれたベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 （２−アミノ−フェニル）−アミド （１ ｍｍｏｌ， 実施例１と同様に調製）の溶液に対して、２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド （１．１
ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩あるいはＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３５３ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．２１ ｍｉｎ； ＭＳ： ５２０．７．７ （Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃， ４００ ＭＨｚ）： δ ４．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ），
７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．８８
（ｍ， ５Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
【０２６５】
酢酸エチル（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に含まれた上記のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド （０．５ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、活性炭素上パラジウム（１０％、湿潤、約２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を真空下で５分間にわたり脱気し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で２０分間にわたり撹拌した。反応混合物をセライトのショート・パッドで濾過し、パッドをメタノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、２３８ｍｇのアミノ中間体を得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１３ ｍｉｎ， ＭＳ： ４９０．９ （Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆， ４００ ＭＨｚ）： δ ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．０６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．２１（ｄ， １Ｈ）， ６．９０
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．６６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｂｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
【０２６６】
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に含まれた、上記のようにして得られたアミノ中間体（０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ₄ＯＡｃ （１０ ｍｍｏｌ）、３７％ ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）、及び４０％ グリオキサル溶液 （１ ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間にわたり加熱した。室温で冷やした後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２５ｍＬ）及び１％ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製した。この際、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ （１：１）で溶離し、続いてＤＣＭ／メタノール（１００：２ ないし１００：１０）で溶離することで、９８ｍｇの ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ［２−（４−イミダゾール−１−イル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−アミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r ０．８７ ｍｉｎ； ＭＳ： ５４１．６ （Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆， ４００ ＭＨｚ）： δ ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ），
７．５２−７．４２（ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ
， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｂｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例２６】
【０２６７】
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に含まれたベンゼン−１，２−ジアミン（１ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
（２．２ ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ（１０〜１５分間にわたって）添加した。次に、反応混合物をＲＴまで徐々に温めるとともに、６時間撹拌を続けた。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製した。この際、ＤＣＭで溶離し、続いてＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ （１％ ないし３％）で溶離することで、４２５ｍｇのＮ−［２−（ベンゾチオフェン−２−スルホニル）アミノ］フェニル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１８ ｍｉｎ； ＭＳ： ５０１．７ （Ｍ＋１）⁺。¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．１４ （Ａ₂Ｂ₂， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例２７】
【０２６８】
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に含まれたベンゼン−１，２−ジアミン（０．５ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド （１．１ ｍｍｏｌ； 実施例１２と同様に調製）を０℃で少しずつ（１０〜１５分間にわたって）添加した。反応混合物をＲＴまで徐々に温めるととに、６時間撹拌を続けた。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製した。この際、ＤＣＭで溶離し、続いてＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ （１％ないし３％）で溶離することで、１１７ｍｇのＮ−｛２−［（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミドを得た。Ｔ_r １．１８
ｍｉｎ； ＭＳ： ４６９．７ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例２８】
【０２６９】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）に含まれたｏ−フェニレンジアミン（４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド （４．４ ｍｍｏｌ）を少し添加した。反応混合物をＲＴまで徐々に温め、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで撹拌し続けた。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２×２０ｍＬ）、及び２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィで精製した。この際、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離し、７６０ｍｇのΝ−（２−アミノ−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r ０．９８ ｍｉｎ， ＭＳ： ３１７．０ （Ｍ＋１）⁺；
Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃， ４００ ＭＨｚ）： δ ４．９５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．４５（ｔ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ，
３Ｈ） ｐｐｍ。
【０２７０】
上記のように得られたモノスルホンアミド（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に溶解させた。５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリ
ド（１．１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、３０２ｍｇのＮ−［２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドが得られた。ＬＣ ： Ｔ_r １．１９ ｍｉｎ； ＭＳ： ５０５．５ （Ｍ＋１）⁺； ¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ３．９２
（ｓ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例２９】
【０２７１】
ＤＭＥ （１０ ｍＬ）に含ませたピリジン−４−ホウ酸 （３ ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミン（２ ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄ （２０ ｍｇ）の混合物に対して、２ＭのＮａ₂ＣＯ₃ 水溶液を添加した。次に、懸濁液を窒素下で３６時間還流した。室温まで冷やした後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに真空下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィにより精製した。この際、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて溶離した後に酢酸エチル ／ メタノール （１０：１）で溶離することで、５１６ｍｇの２−ニトロ−４−ピリジン−４−イルフェニルアミンが得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆， ４００ ＭＨｚ）： ＬＣ： Ｔ_r ０．４４ ｍｉｎ， ＭＳ： ２１６．１ （Ｍ＋１）⁺． ¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ，
２Ｈ）， ７．６９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３７
（ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【０２７２】
ピリジン（３ｍＬ）に含まれた２−ニトロ−４−ピリジン−４−イルフェニルアミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド （１．２ ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で２４時間にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。内容物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製した。この際、ヘキサン／酢酸エチル （１：１）で溶離を行った後、酢酸エチルで溶離することで、１５６ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−ピリジン−４−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２７３】
酢酸エチル（１０ｍＬ）に含まれた４−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−ピリジン−４−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド （０．２ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、活性炭素上パラジウム （１０％、湿潤、１０ ｍｇ）を添加した。反応混合物を真空下で５分間脱気し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトのショート・パッドで濾過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、５８ｍｇのＮ−（２−アミノ−４−ピリジン−４−イルフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２７４】
ピリジン（０．５ｍＬ）に含まれたＮ−（２−アミノ−４−ピリジン−４−イルフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド （０．１２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。
内容物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製した。この際、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離を行い、続いて酢酸エチルで溶離を行うことで、４９ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−５−ピリジン−４−イルフェニル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドが得られた。 ＬＣ： Ｔ_r０．９４
ｍｉｎ， ＭＳ： ６１０．８ （Ｍ＋１）⁺。
【実施例３０】
【０２７５】
ピリジン（３ｍＬ）に含まれた４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．２ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。内容物を１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）で精製し、２２３ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２７６】
上記のニトロ中間体（０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化スズ（II）（２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱して１２時間にわたり還流を行った。内容物をＲＴまで冷やし、反応混合物のｐＨが沈殿物を生ずる８〜９の範囲になるまで１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理した。次に沈殿物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＤＣＭ／酢酸エチルを使用して溶離）を行って精製し、１１５ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−アミノフェニル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２７７】
ピリジン（０．５ ｍＬ）及び ＤＣＭ（２ ｍＬ）に含まれた５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−アミノフェニル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．１ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間にわたり撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。内容物を１０％ ＨＣｌ水溶液 （１０ｍＬ）及びブライン（１０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製した。この際、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離を行い、続いて酢酸エチルで溶離を行うことで、４３ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロフェニル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ： Ｔ_r １．１０ ｍｉｎ， ＭＳ： ５５１．８ （Ｍ＋１）⁺
【実施例３１】
【０２７８】
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に含まれた４−フルオロベンゼン−ｌ， ２−ジアミン （１ ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド （２．２ ｍｍｏｌ）を少し添加した。次に、反応混合物をＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまでＲＴで撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで、 １９２ｍｇのＮ，N’−（４−フルオロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）を固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆； ３００ ＭＨｚ） δ ６．８−６．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９−８．０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ
）， ９．７−１０．１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【実施例３２】
【０２７９】
ピリジン（４ｍＬ）に含まれた４−シアノベンゼン−１，２−ジアミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド （２．２ ｍｍｏｌ）を少し添加した。次に、反応混合物を８０℃で温めるとともに、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによって判断されるように反応が完了するまで、撹拌を続けた。次に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、１８４ｍｇのＮ，N’−（４−シアノ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド） を固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃； ３００ ＭＨｚ） δ ７．３１ （ｓ， １Ｈ）； ７．４−７．６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７−７．９ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例３３】
【０２８０】
Ｎ，Ｎ’−（４−クロロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）（３１０ ｍｇ）を、実施例３１に従って、４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン、及びベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを必須開始物質として用いて調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆； ３００ ＭＨｚ） δ ７．１８ （ｓ， ２Ｈ），
７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９−８．１ （ｍ， ６Ｈ）， ９．８−１０．１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【実施例３４】
【０２８１】
Ｎ，N’−（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド） （２５５ ｍｇ）を、実施例３１に従って、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン及びベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを必須開始物質として用いて調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆； ３００ ＭＨｚ） δ ７．０６ （ｄ， １Ｈ），
７．２−７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−７．７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９−８．１ （ｍ， ６Ｈ）， ９．８−１０．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例３５】
【０２８２】
Ｎ，N’−（４−メトキシ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）（４７２ｍｇ）を、実施例３１に従って、４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン及びベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを必須開始物質として用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆； ３００ ＭＨｚ） δ ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９−８．２ （ｍ， ５Ｈ）， ９．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例３６】
【０２８３】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に含まれた３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−４−メトキシ安息香酸 （１ｍｍｏｌ、実施例４参照）の溶液に対して、ＤＩＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加するとともに、さらに６０分間にわたって撹拌を続けた。反応
混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物を濾過し、さらに水で洗浄した。白色固形物（４８８ｍｇ）が得られ、これを精製することなくさらなる変換に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆； ３００ ＭＨｚ） δ １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ，
１Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０５−８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
【０２８４】
上記のもの（０．５ｍｍｏｌ）由来のアミド生成物を無水ベンゼン（１０ｍＬ）に懸濁し、オキシ塩化燐（１ｍＬ）で処理した。この反応混合物を３時間還流し、その後に反応が完了した。溶媒及び過剰なＰＯＣｌ₃を真空中で除去し、得られた残渣をイソプロパノールから再結晶化させることで、１２５ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸
［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミドを淡黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆； ３００ ＭＨｚ） δ ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ７． １４ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１
（ｓ， １Ｈ）， ７．９５−８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６−８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
ｐｐｍ。
【実施例３７】
【０２８５】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に含まれた３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−４−メトキシ安息香酸（１ｍｍｏｌ、実施例４参照）の溶液に対して、ＤＩＥＡ （４．５ ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ （１．２ ｍｍｏｌ） をＲＴで添加し、この混合物を３０分間にわたって撹拌した。次に、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（２．０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加するとともに、さらに６０分間にわたって撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。真空中での溶媒の除去後、３８５ｍｇのオキサメートエステルを白色の固形物として得た。これ以上精製することなくさらなる変換に用いた。
【０２８６】
上記のように得られたオキサメート（０．３５ｍｍｏｌ）は、キシレン（６ｍＬ）に懸濁されると共に粉末４Å分子ふるい（１ｇ）によって処理した。反応混合物を加熱して、反応が完了するまでの６時間、還流させた。次に、内容物を濾過し、溶媒を真空除去し、それによって、２９ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 ｛２−［２−メトキシ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝−アミドを灰色がかった白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆； ３００ ＭＨｚ） δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ，
１Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０５−８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例３８】
【０２８７】
エタノール（１０ｍＬ）に含まれた２−チオフェンエチルアミン（１．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び３７％含水ホルムアルデヒド（３．９ｍｌ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、濃塩酸（３．９ｍＬ）を添加し、その結果として得られる溶液を５０℃、６時間
加熱した。減圧下で全ての揮発性成分を除去した。残渣をジオキサン（１３ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ水溶液（１２．８ｍＬ）に取り、０℃に冷やした。反応混合物をジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．２４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０ にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させる）で精製することで、１．７ｇの６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２８８】
２−クロロスルホニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （０．２５ ｇ） は、 ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１．６ ｇ， ６．６９ ｍｍｏｌ） から、実施例１２に記載されているｎ−ＢｕＬｉ及び Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて、調製される。
【０２８９】
２−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２８０ ｍｇ） は、２−クロロスルホニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （０．０４９ ｇ， ０．１４８ ｍｍｏｌ） と、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸 （２−アミノ−フェニル）−アミド （０．０４５ ｇ， ０．１４８ ｍｍｏｌ， 実施例１と同様に調製）とから、ピリジン含有ＤＣＭを実施例２に記載されているような方法で使用することによって、調製される。
¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．７６−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．７５ （ｍ， ２Ｈ） ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．８６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【実施例３９】
【０２９０】
Ｎ，Ｎ’−（４，５−ジクロロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド） （１２０ ｍｇ） は、４，５−ジクロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン （０．０６ ｇ，０．３３ ｍｍｏｌ） 及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド （０．１５７ ｇ，０．６７ ｍｍｏｌ）を用いて調製され、実施例３２の手順に従った。
¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９３−８．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ９．６０−１０．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例４０】
【０２９１】
Ｎ，Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド） （１００ ｍｇ）は、４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン （０．０６ ｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド （０．１５７ ｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）を用いて調製され、実施例３２のような方法に従って行った。
¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８９−８．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ９．９０−１０．４０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例４１】
【０２９２】
Ｎ，Ｎ’−（４−クロロ−５−フルオロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド） （０．１０８ ｇ） の調製は、４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン （０．０５４ ｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド （０．１５７ ｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ） を用いて、実施例３２のような方法に従って行った。
¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．１５−７．２６ （ｄｄ，
２Ｈ）， ７．４２−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ９．６０−１０．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【実施例４２】
【０２９３】
Ｎ，Ｎ’−（４，５−フルオロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド） （０．０９５ ｇ） の調製は、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン （０．０４８ ｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド （０．１５７ ｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２のような方法に従って行った。
¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４４−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９３−８．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ９．８０−１０．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
【０２９４】
生物学的研究
ＧａｌＲ１結合アッセイ
ＧａｌＲ１に関する化合物の親和性を、［¹²⁵Ｉ］ガラニン置換結合アッセイによって調べた。ボーズ・メラノーマ細胞膜をＧａｌＲ１結合アッセイに用いた。化合物を４０％ＤＭＳＯ／水で希釈した。４％最終ＤＭＳＯ濃度における最終アッセイ濃度範囲０．１ｎＭないし１０μＭを用いた。最終結合アッセイ条件は、２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４の緩衝液であり、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１〜１０μｇの膜、 ３００ ｐＭ ［^I25Ｉ］ガラニン （ＳＡ＝２２００ Ｃｉ／ｍｍｏＬ， （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｐａｒｔ ｎｏ． ＮＥＸ３３３）、最終ＤＭＳＯ濃度が４％（最終アッセイ容量１００μｌ）の化合物を含んだ。陽性対照ウェル（Ｃ＋）は、化合物を欠いたウェルであった。また、陰性対照ウェル（Ｃ−）は化合物を欠いており、また過剰な非放射性ガラニン（１マイクロモル）を含む。反応は、室温で６０ないし９０分間行った。結合［¹²⁵Ｉ］ガラニンリガンドを含む膜を単離し、その後に細胞回収装置を用いて、ユニフィルタ−９６ＧＦ／Ｃフィルター・プレート（Unifilter-96 GF/C filter plates （PerkinElmer part no. 6005177））上で濾過を行った。０．０５％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む冷２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）によりプレートを５回洗浄した。濾過後、５０μＬのMicroscint PS （PACKARD part no. 6013631）を添加し、プレートをトップシールＡ粘着シール（TopSeal-A adhesive seals （Packard part no. 6005185））によって密封した。ユニフィルタ−９６ＧＦ／Ｃプレートに対する¹²⁵Ｉ同位体結合を、トップカウント・インスツルメント（TopCount instrument （Packard）を用いてカウントした。
【０２９５】
データ分析
生データ変換
［¹²⁵Ｉ］ガラニン結合の阻害率を、式［１００ ｘ １−｛（試料_cpm − Ｃ−_cpm）／Ｃ＋_cpm − Ｃ−_cpm）｝］に従って計算した。［¹²⁵Ｉ］ガラニン結合の阻害率（Ｙ）対化合物濃度（Ｘ）データを生成した。
【０２９６】
曲線適合
ＩＣ₅₀値は、以下の式に従って、Ｓ字用量応答、可変傾斜非線形回帰 （GraphPAD Prizm, San Diego, CA）に関するパラメータを用いてデータを適合することにより計算される。Ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊勾配））；Ｘ
は、濃度の対数である。Ｙは、レスポンスである。Ｙは、底部で開始され、Ｓ字曲線を描いて上部に移動する。これは「４つのパラメータ・ロジスティック方程式」に等しい。
【０２９７】
表１の式（Ｉ）の化合物は、以下の説明する結合アッセイにおける約１０マイクロモル又はそれ以下のＩＣ₅₀値を示した。
【０２９８】
機能細胞にもとづくアッセイ
ボーズ細胞における化合物のアゴニスト機能的活性はフォルスコリン刺激細胞内ｃＡＭＰを測定することで決定された。ｃＡＭＰを、ｃＡＭＰ検出キットを使用して定量化した。ボーズ細胞は、イーグル最小必須培地で増殖した。この培地は、イーグル塩、Ｌ−グルタミン酸、及び重炭酸ナトリウムを含み、１０％牛胎児血清が補充されている。細胞の回収は、９５％Ｏ₂及び５％ＣＯ₂を含む湿度調整された３７℃インキュベータで２０分間、１５ｍLＰＢＳ（Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、なし）で細胞単層を培養することで、行った。フラスコを軽くたたくことで細胞を剥がすことができ、細胞懸濁液を５分（４℃）、６００ｘｇで遠心分離した。細胞数は、血球計を用いて計数し、刺激混合物（抗ｃＡＭＰ抗体及びイソブチルメチルキサンチンを含む）で希釈した。希釈は、最終細胞密度が１ないし５ｘ１０⁶細胞／ｍＬとなるようにした。一般に、アッセイでは、１つのウェル毎に１０，０００〜５０，０００細胞となるようにした。化合物を、１％ＤＭＳＯ／ＰＢＳで希釈し、最終アッセイ濃度の範囲を、０．１ｎＭないし１０μＭ、及び５μＬがコスター・ブラック３８４ウェルプレートに分注された。フォルスコリンの希釈は、１％のＤＭＳＯ／ＰＢＳで行った。ガラミンの希釈は、完全プロテアーゼ抑制剤カクテル（Complete Mini, EDTA-free, Roche Diagnostics）を含むＰＢＳで行った。細胞（１０μＬ）を化合物と１５分間プレインキュベートした後、フォルスコリン（５ないし２０μＬ）及びガラニン（０．１ないし１０ｎＭ）を添加して最終アッセイ容量を２０μＭとした。湿度調整された３７℃インキュベータ（９５％Ｏ₂及び５％ＣＯ₂）で細胞を３０分間インキュベートした後、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４−ｃＡＭＰ検出ミックスを添加（２０μＬ）し、プレートを室温で１時間振とうさせながらインキュベートした。蛍光偏光の程度（ｍＰ単位で表す）を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）蛍光プレートリーダーを使用して測定した。ｃＡＭＰ（１〜１００ ｎＭ）の標準曲線を、ｃＡＭＰ量を定量化するのに用いた。
【０２９９】
表１の式（Ｉ）の化合物は、上記した機能的細胞ベースのアッセイでＥＣ₅₀値が約１０マイクロモル又はそれ以下であることを示し、またＧａｌＲ１アゴニストであると決定された。
【０３００】
行動アセスメント
動物
オスＳＤ(Sprague Dawley)ラット（１００〜１５０ｇ、神経結紮について）を、Charles River（Portage, Mich）から購入した。手術前、動物を体温調整環境（午前７時００分〜午後８時００分の間照明をつける）下で群収容して管理した。手術後２週間で、動物が２５０〜３５０ｇの範囲内である場合、実験を開始した。ラットは餌及び水を自由に摂取した。
【０３０１】
神経障害性疼痛を評価するために、坐骨神経結紮を受けた動物の影響を受けた脚の機械的アロディニアを、フォン・フレイフィラメント（von Frey filament）を用いて評価した。既に述べられているように（Chaplan他著「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Meth, 1994; 53:55-62）、手術後２週間でラットは試験箱に慣れた。この試験箱は、ワイヤメッシュ床の入ったプレキシグラスから作られ、後ろ脚のプランター表面にアクセスするのを可能にする。ディクソン・アップ・ダウン（Dixons Up-Down）法を用いて、アロディニアのベースライン・レベルは、４ｇ未満の退
薬閾値（withdrawal threshold）と定義されるアロディニアを起こした。次いで、試験化合物を投与し、それに続く退薬閾値を測定した。
【０３０２】
表１の実施例１ないし３０の化合物を約１５ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与した場合、坐骨神経を損傷している動物の退薬閾値は、坐骨神経を損傷している、媒体治療をうけている動物の退薬閾値と比較すると増加していた。
【０３０３】
本発明がその特定の実施の形態に関して述べられて、例示される一方で、当業者は、種々の変更、改変、及び置換が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくその範囲内でなされることが可能であることを理解するであろう。例えば、本明細書で先に述べたように投薬量以外の有効薬量は治療を受けている哺乳類の反応の変動の結果として適用可能である。同様に、観察される特異的な薬理学応答は、選択される特定の活性体によって、またそれに応じて、あるいは医薬品担体（並びに使用される投与の製剤化及び方法の種類）が存在するかどうかによって、変化し、そのような予期されるバリエーション又は結果の相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。
【０３０４】
【表２−１】

【表２−２】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
Ａｒ₂−ＳＯ₂ＮＨ−Ａｒ₁−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₃ （Ｉ）
の化合物であって、式中、Ａｒ₁は、１〜４回任意に置換される、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、又は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン基を含み、ここで、Ａｒ₁の置換基は、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−ニトロ；
ｅ）−パーハロアルキル；
ｆ）−アルキル；
ｇ）−アリール；
ｈ）−ヘテロアリール；
ｉ）−シクロアルキル；
ｊ）−Ｌ−アリール；
ｋ）−Ｌ−アリーレン−アリール；
１）−Ｌ−アリーレン−アルキル；
ｍ）−Ｑ−アルキル；
ｎ）−Ｑ−アリール；
ｏ）−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｐ）−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｑ）−Ｌ−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｒ）−アリーレン−Ｑ−アルキル；
ｓ）−Ｌ−Ｑ−アルキル；
ｔ）−Ｌ−Ｑ−アリール；
ｕ）−Ｌ−Ｑ−ヘテロアリール；
ｖ）−Ｌ−Ｑ−シクロアルキル；
ｗ）−Ｌ−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｘ）−Ｄ₄−アルキレン−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｙ）−Ｄ₄−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｚ）−Ｄ₄−アルキル；又は
ａａ）−Ｄ₄−Ｈを含むことができ；
式中Ｄ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₄）ＣＯＮ（Ｒ_4'）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_4'）−、又は−Ｎ＝Ｎ−を含み、
式中、Ｒ₄及びＲ_4'は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−アリールを含み；
式中Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアリールを含み、ここで、Ｒ₁及びＲ₂がひとまとめになって、Ｒ₁及びＲ₂が結合する窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−O−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）− 、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（
Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃₁Ｒ₃₂）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₃₁）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁）−であり；
式中、Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み；
Ｌは、直接結合、−アルキレン、−アルケニレン，又は−アルキニレンを含み；
Ｑは、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−，又は−Ｓ−を含み；
Ａｒ₂及びＡｒ₃は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含み、ここで、Ａｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つは、前記−ＮＨＳＯ₂−基への結合点に対してビシナル又はジェミナルの酸素原子又はイオウ原子を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃は、置換基で１ないし５回任意に置換可能であり、該置換基は、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−ニトロ；
ｅ）−アルキル；
ｆ）−アリール；
ｇ）−シクロアルキル；
ｈ）−ヘテロシクリル；
ｉ）−アルキレン−シクロアルキル；
ｊ）−パーハロアルキル；
ｋ）ヘテロアリール；
１）−アルキレン−アリール；
ｍ）−Ｄ₁−Ｈ；
ｎ）−Ｄ₁−Ｒ₃；
Ｏ）−Ｄ₁−アルキル；
Ｐ）−Ｄ₁−アリール；
ｑ）−Ｄ₁−パーハロアルキル；
ｒ）−Ｄ₁−アルキレン−Ｒ₃；
ｓ）−Ｄ₁−アルキレン−アリール；
ｔ）−Ｄ₁−アルキレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｕ）−Ｄ₁−シクロアルキル；
ｖ）−Ｄ₁−ヘテロシクリル；
Ｗ）−Ｄ₁−アリール；
ｘ）−Ｄ₁−ヘテロアリール；
ｙ）−Ｄ₁−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｚ）−Ｄ₁−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ａａ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロアリール；
ｂｂ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロシクリル；
ｃｃ）−Ｄ₁−アルキレン−アリール；
ｄｄ）−Ｄ₁−アルキレン−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｅｅ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₃；
ｆｆ）−Ｄ₁−アルキレン−ＮＲ₅Ｒ₆；
ｇｇ）−Ｄ₁−アリーレン−ＮＲ₅Ｒ₆、又は
ｈｈ）−酸同配体を含み、
式中Ｄ₁は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₇）−，−Ｎ（Ｒ₇）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₇）ＣＯＮ（Ｒ₈）−、−Ｎ（Ｒ₇）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｎ（Ｒ₇）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−，−Ｎ（Ｒ₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₈）−、又は−Ｎ＝Ｎ−を含み；
式中、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み；
Ｒ₃は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、又は−ヘテロアリールを含み；
Ｒ₅及びＲ₆は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアリールを含み、ここで、Ｒ₅及びＲ₆がひとまとめになって、Ｒ₅及びＲ₆が結合する窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₁−（ＣＨ₂）ｐ−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₁は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₉）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₉）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉）−を含み、
式中、Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｄ₂は、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₁₁）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₁₁）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）ＣＯＮ（Ｒ₁₂）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₁）−、−Ｎ（Ｒ₁₁）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₁）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、又は−Ｎ（Ｒ₁₁）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₂）−を含み、
式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、又は−アリールを含み、
ここで、Ａｒ₂、Ａｒ₃、Ｒ₁ないしＲ₃₂のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、及びヘテロアリールが任意に、置換基で１ないし４回置換可能であり、該置換基は、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−ニトロ；
ｅ）−パーハロアルキル；
ｆ）−Ａ−パーハロアルキル；
ｇ）−Ａ−Ｒ₄₀；
ｈ）−Ａ−アルキル；
ｉ）−Ａ−アリール；
ｊ）−Ａ−アルキレン−アリール；
ｋ）−Ａ−アルキレン−ＮＲ₄₁Ｒ₄₂；又は
ｌ）−Ａ−アルキル−Ｅ−Ｒ₄₃を含み；
式中、Ａ及びＥは、それぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₄₄）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄₄）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）ＣＯＮ（Ｒ₄₅）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₄₄）−、−Ｎ（Ｒ₄₄）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ₄₄）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄₅）−であり、
式中、Ｒ₄₄及びＲ₄₅は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み、
Ｒ₄₀及びＲ₄₃は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキル；及び
Ｒ₄₁及びＲ₄₂は、それぞれ独立して、水素、アリール，又はアルキルを含み、ここでＲ₄₁及びＲ₄₂がひとまとめになって、Ｒ₄₁及びＲ₄₂が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₄₆）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₄₆）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₄₆）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₆Ｒ₄₇）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₄₆）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₄₆）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄₆）−を含み、
式中、Ｒ₄₆及びＲ₄₇は、それぞれ独立して、水素、アリール、アルキル、又は−アルキレン−アリール；あるいは薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを含み、且つ
ＧａｌＲ１アゴニストである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
前記Ａｒ₁の−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₂及び−ＮＨＳＯ₂−ＡＲ₃置換基が前記Ａｒ₁環内の隣接した原子上に位置している、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａｒ₁が
【化１】

であり、式中、Ｊ及びＫはそれぞれ独立して、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−ニトロ；
ｅ）−パーハロアルキル；
ｆ）−アルキル；
ｇ）−アリール；
ｈ）−ヘテロアリール；
ｉ）−シクロアルキル；
ｊ）−Ｌ−アリール；
ｋ）−Ｌ−アリーレン−アリール；
１）−Ｌ−アリーレン−アルキル；
ｍ）−Ｑ−アルキル；
ｎ）−Ｑ−アリール；
ｏ）−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｐ）−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｑ）−Ｌ−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｒ）−アリーレン−Ｑ−アルキル；
ｓ）−Ｌ−Ｑ−アルキル；
ｔ）−Ｌ−Ｑ−アリール；
ｕ）−Ｌ−Ｑ−ヘテロアリール；
ｖ）−Ｌ−Ｑ−シクロアルキル；
ｗ）−Ｌ−Ｑ−アリーレン−アルキル；
ｘ）−Ｄ₄−アルキレン−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｙ）−Ｄ₄−ＮＲ₁Ｒ₂；
ｚ）−Ｄ₄−アルキル；又は
ａａ）−Ｄ₄−Ｈを含み、
式中、Ｄ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ₄）ＣＯＮ（Ｒ_4'）−、−Ｎ（Ｒ₄）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ₄）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_4'）−、又は−Ｎ＝Ｎ−を含み、ここで、
Ｒ₄及びＲ_4'は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアリールを含み、Ｒ₁及びＲ₂がひとまとめになって、Ｒ₁及びＲ₂が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ− 、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₁）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃₁Ｒ₃₂）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₃₁）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁）−を含み、
式中、Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｌは、直接結合、−アルキレン、−アルケニレン、又は−アルキニレンを含み、
Ｑは、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｊ及びＫがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、−Ｄ₄−アルキル、−Ｄ₄−アルキレン−ＮＲ₁Ｒ₂、−Ｄ₄−ＮＲ₁Ｒ₂、−Ｄ₄−アルキル、−Ｄ₄−Ｈを含み、式中、Ｄ₄は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₄）−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₄）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を含み、式中、Ｒ₄は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−アリールを含み、
式中Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアリールを含み、ここでＲ₁及びＲ₂がひとまとめになって、Ｒ₁及びＲ₂が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）₀−Ｚ₄−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ
）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃₁Ｒ₃₂）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₃₁）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₃₁）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁）−を含み、
式中、Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
ここで、Ｊ及びＫの少なくとも１つは、水素以外の基である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａｒ₂及びＡｒ₃が、非置換ベンゾチオフェン基である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ａｒ₁が、非置換フェニレン基を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａｒ₁が、非置換フェニレン基を含み、前記−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₂及び−ＮＨＳＯ₂−Ａｒ₃置換基が前記Ａｒ₁環内の隣接した炭素原子上に位置する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａｒ₂及びＡｒ₃が異なる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ａｒ₂及びＡｒ₃がそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ₂及びＡｒ₃がそれぞれ独立して、任意に置換された又は非置換のフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、又は４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル基を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ₂及びＡｒ₃がそれぞれ独立して、任意に１ないし５回置換されたアリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃の少なくとも１つが、
【化２】

又は
【化３】

を含み、式中、
Ｒ₁₃は、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、又はシクロアルキルを含み、
Ｒ₁₄は、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−パーハロアルキル；
ｅ）−Ｄ₁−Ｒ₁₇；
ｆ）−Ｄ₁−アルキル；
ｇ）−Ｄ₁−アルキレン−Ｒ₁₇；
ｈ）−Ｄ₁−アルキレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｉ）−Ｄ₁−アリール；
Ｊ）−Ｄ₁−ヘテロアリール；
ｋ）−Ｄ₁−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
１）−Ｄ₁−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｍ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロアリール；
ｎ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロシクリル；
ｏ）−Ｄ₁−アルキレン−アリール；
ｐ）−Ｄ₁−アルキレン−アリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｑ）−Ｄ₁−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ₂−Ｒ₁₇；
ｒ）−Ｄ₁−アルキレン−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉；
ｓ）−Ｄ₁−アリーレン−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉；又は
ｔ）−酸同配体を含み、
式中、Ｄ₁は、直接結合、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｒ₂₀）−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂₀）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−を含み、
式中、Ｒ₂₀は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、又は−ヘテロアリールを含み、
Ｒ₁₇は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、又は −ヘテロアリールを含み、
Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、それぞれ独立して、水素、アリール、又はアルキルを含み、Ｒ₁₈及びＲ₁₉がひとまとめになって、Ｒ₁₈及びＲ₁₉が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ₂−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₂は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₂₀）−、−Ｎ−（Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₂₀）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁）−、−Ｎ−（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₂₀）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₂₀）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₀）−を含み、ここで、
Ｒ₂₀及びＲ₂₁は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含み、
Ｄ₂は、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₂₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ₂₂）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）ＣＯＮ（Ｒ₂₃）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂₂）−、−Ｎ（Ｒ₂₂）ＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂₂）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、又は−Ｎ（Ｒ₂₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂₃）−を含み、式中、
Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、それぞれ独立して、−水素、−アルキル，又は−アリールを含み、
Ｒ₁₅及びＲ₁₆は、それぞれ独立して、
ａ）−水素；
ｂ）−ハロゲン；
ｃ）−シアノ；
ｄ）−アルキル；
ｅ）−アリール；
ｆ）−アルキレン−アリール；
ｇ）−Ｄ₃−Ｈ；
ｈ）−Ｄ₃−アルキル；
ｉ）−Ｄ₃−アリール；
ｊ）−Ｄ₃−アルキレンアリール；
ｋ）−Ｙ−アルキル；
１）−Ｙ−アリール；
ｍ）−Ｙ−アルキレン−アリール；
ｎ）−Ｙ−アルキレン−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅；又は
ｏ）−Ｙ−アルキレン−Ｗ−Ｒ₂₆を含み、
式中、
Ｄ₃は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−を含み、
Ｙ及びＷは、それぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、又は−Ｏ−ＣＯ−を含み、
Ｒ₂₆は、アリール、アルキル、アルキレン−アリール、アルコキシ、及びアルコキシアリールを含み、
Ｒ₂₄及びＲ₂₅は、それぞれ独立して、水素、アリール、又はアルキルを含み、Ｒ₂₄及びＲ₂₅がひとまとめになって、Ｒ₂₄及びＲ₂₅が結合した窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ₃−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成してもよく、
式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、又は４であり、ｏ＋ｐは、６以下であり、
Ｚ₃は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ₂）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₂₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₂₉）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₉Ｒ₃₀）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ₂₉）−、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₂₉）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₉）−を含み、式中、
Ｒ₂₉及びＲ₃₀は、それぞれ独立して、水素、アリール、アルキル、又はアルキルアリールを含み、
Ｒ₂₆は水素、アルキル、アリール，及びアルキレン−アリールを含み、
Ｘは、イオウ又は酸素を含み、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、又は２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ₂が
【化４】

を含み、式中、Ｒ₁₄は、
ａ）−Ｄ−パーハロＣ₂−Ｃ₆アルキル；
ｂ）−Ｄ−アルキレン−ヘテロアリール；
ｃ）−Ｄ−アルキレン−ヘテロシクリル；
ｄ）−Ｄ₁−アルキレン−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉；又は
ｅ）−酸同配体
を含む、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ₂が基：
【化５】

を含み、またＡｒ₃が
【化６】

を含む、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ₂が基：
【化７】

を含み、またＡｒ₃が１ないし５回置換されたフェニル基を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃が異なる、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ₃が少なくとも１つのハロ基によって置換されたフェニル基を含む、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ₂が基：
【化８】

を含み、またＡｒ₃が任意に１ないし５回置換されたフェニル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル基を含み、Ａｒ₂及びＡｒ₃が同一又は異なる、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ₂が非置換ベンゾチオフェン基を含む、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル
ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［２−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝アミド；３−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル；３−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−４−メトキシ−安息香酸；Ｎ−［２−（３−イミダゾル−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルフォニル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［２−（４−イミダゾル−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルフォニル−ベンゼンスルホンアミド；５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド；４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド；５−イソオキサゾ−ル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド；Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド；ベンゾフラン−２−スルホン酸［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−５−メタンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［５−（２−ジメチアミノエタンスルホニル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［２−メトキシ−５−（２−テトラゾル−２−イル−エタンスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［２−メトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［２−メトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−フェニル｝−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−（５−（１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフロロエチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝−アミド；Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−イミダゾル−１−イル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］アミド；Ｎ−［２−（ベンゾチオフェン−２−スルホニル）アミノ］フェニルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［２−（ベンゾチオフェン−２−スルホニル）アミノ］フェニルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル」−５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−５−ピリジン−４−イルフェニル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロフェニル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ’−（４−フルオロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアニド）；Ｎ，Ｎ’−（４−シアノ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアニド）；２−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−フェニルスルファモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸t−ブチルエステル；Ｎ，Ｎ’−（４，５−ジクロロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）；Ｎ，Ｎ’−（４−トリフルロメチル−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）；Ｎ，Ｎ’−（４−クロロ−５−フルオロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）；Ｎ，Ｎ’−（４，５−フルオロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−［２−メトキシ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝アミド；Ｎ，Ｎ’−（４−クロロ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）；Ｎ，Ｎ’−（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）；Ｎ，Ｎ’−（４−メトキシ−１，２−フェニレン）ビス（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）； 及びそれらの薬学的に受容可能な塩の化合物から成る群から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
薬学的に適当な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物が、ＧａｌＲ１受容体の活性を高めるのに十分な量で存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が、受療者のＧａｌＲ１を刺激するのに十分な量で存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物を治療有効量含み、該治療有効量は受療者の前記ＧａｌＲ１受容体を少なくとも部分的に活性化することができる量の該式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物を治療有効量含み、該治療有効量は少なくとも１つのＧａｌＲ１媒介疾患の少なくとも部分的な改善ができる量の該式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのＧａｌＲａ１媒介疾患は、発作疾患、神経内分泌障害、胃腸病、筋骨格障害、精神分裂症等の精神病的行動、片頭痛、モルフィン耐性、薬物嗜癖、特にアヘン剤中毒、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、睡眠障害、過食症、神経性過食症、及び神経性食欲不振症等の食物／体重障害、悪液質等の代謝性摂食障害、神経病理学的障害、糖尿病、異脂肪血症（dyslipidimia）、高血圧、記憶障害、鬱病、不安、脳出血、又は下痢を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのＧａｌＲ１媒介疾患が癌を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
経口投与単位の形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
非経口投与単位の形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１つ又は複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、アカルボース、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤、ＧＫ活性薬、インシュリン、インシュリン模倣物、インシュリン分泌促進薬、インシュリン感作物質、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬、鎮痙薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレスチラミン、及びフィブレートから成る群から選択される１つ又は複数の治療薬をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
抗癌剤から成る群から選択される１つ又は複数の治療薬をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を受療者に投与することを含み、鎮痛効果が該受療者で観察される用量で、血液脳関門を越えることが実質的にできないが、前記式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの末梢ＧａｌＲ１に結合可能である、方法。
【請求項３３】
前記受療者の体重１ｋｇあたり前記式（Ｉ）の化合物を約１，０００ｍｇ又はそれ以下の投与レベルで投与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、アカルボース、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤、ＧＫ活性薬、インシュリン、インシュリン模倣物、インシュリン分泌促進薬、インシュリン感作物質、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬、鎮痙薬、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレスチラミン、及びフィブレートから成る群から選択される１つ又は複数の種類の治療薬を前記受療者に対して投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記受療者に対して、抗癌薬から成る群から選択される１つ又は複数の種類の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
ＧａｌＰ１受容体の活性化によって改善された疾患を有する受療者に医薬組成物を投与することを含み、該医薬組成物が、受療者のＧａｌＲ１受容体の活性を高めるのに十分な量で請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、方法。
【請求項３７】
前記障害が、発作疾患、神経内分泌障害、胃腸病、筋骨格障害、精神分裂症等の精神病的行動、片頭痛、モルフィン耐性、薬物嗜癖、特にアヘン剤中毒、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、睡眠障害、過食症、神経性過食症、及び神経性食欲不振症等の食物／体重障害、悪液質等の代謝性摂食障害、神経病理学的障害、糖尿病、異脂肪血症、高血圧、記憶障害、鬱病、不安、脳出血、又は下痢を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記受療者の体重１ｋｇあたり前記式（Ｉ）の化合物を約１，０００ｍｇ又はそれ以下の投与レベルで投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、アカルボース、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤、ＧＫ活性薬、インシュリン、インシュリン模倣物、インシュリン分泌促進薬、インシュリン感作物質、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬、鎮痙薬、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレスチラミン、及びフィブレートから成る群から選択される１つ又は複数の種類の治療薬を前記受療者に対して投与することをさ
らに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記受療者に対して、抗癌薬から成る群から選択される１つ又は複数の種類の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
神経障害性疼痛を罹患している受療者に対して、末梢ＧａｌＲ１受容体を刺激することができる量のＧａｌＲ１アゴニストを投与することを含み、該ＧａｌＲ１アゴニストは、部分的又は完全に脳から排除される、方法。
【請求項４２】
前記ＧａｌＲ１アゴニストが請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アロディニアに罹患している受療者に対して、該受療者で鎮痛効果を誘導する末梢ＧａＩＲｌ受容体を刺激することができる量でＧａｌＲ１アゴニストを投与することを含み、該ＧａｌＲ１アゴニストは、鎮痛効果が前記受療者で観察される用量で血液脳関門を越えることが実質的にできない、方法。
【請求項４４】
前記ＧａｌＲ１アゴニストが請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
神経障害性疼痛を罹患した受療者に対して、ＧａｌＲ１アゴニストを投与すること、及び、後根神経節（ＤＲＧ）のレベルで、前記受療者の末梢ＧａｌＲ１受容体を調整することを含み、前記ＧａｌＲ１アゴニストは、鎮痛効果が前記受療者で観察される用量で該受療者の血液脳関門を越えることが実質的にできない、方法。
【請求項４６】
前記ＧａｌＲ１アゴニストが請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
癌に罹患した受療者に対して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、治療法。
【請求項４８】
前記癌が扁平細胞癌である、請求項４７に記載の治療法。
【請求項４９】
前記式（Ｉ）の化合物が受療者で癌細胞増殖を阻害するために有効な量で投与される、請求項４７に記載の治療法。
【請求項５０】
前記式（Ｉ）の化合物が前記受療者の癌細胞でＭＡＰＫ経路を阻害又は不活性化するために有効量で投与される、請求項４７に記載の治療法。

【公表番号】特表２００８−５１７９３０（Ｐ２００８−５１７９３０Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８０７１（Ｐ２００７−５３８０７１）
【出願日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７９３２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４７３０２
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０２０３１８２１）トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＡＮＳＴＥＣＨ　ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４１７０　Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ　Ｏａｋｓ　Ｐａｒｋｗａｙ，Ｓｕｉｔｅ　１１０　Ｈｉｇｈ　Ｐｏｉｎｔ，ＮＣ　２７２６５　Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】