炎症性疾患を治療するための新規な方法
マクロファージ遊走阻止因子(MIF)のサイトカイン活性または生物活性を抑制する方法であって、MIFを式(I)の化合物と接触させることを含む方法を提供する。本発明は、また、MIFのサイトカイン活性または生物活性が関与する疾患または状態を治療する方法であって、式(I)の化合物を、単独でまたは併用療法の一部として投与することを含む方法に関する。式(I)の新規な化合物もまた規定される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
(式中、XおよびX'は、-C(R5)2、-O-、-S-、-N(R5)-から独立に選択されるか、または一緒になって、-C(R5)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-、-N(R5)-N(R5)-または-N=N-を形成し；
YおよびY'は、-C(R5)2-、-O-、-S-、-N(R5)-から独立に選択されるか、または一緒になって、-C(R5)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-、-N(R5)-N(R5)-または-N=N-を形成し；
Zは、-C(R5)2-、-O-、-S-または-N(R5)-であるか、あるいはX'とY'の間の共有単結合または二重結合を形成し、あるいはZは、X'またはY'と共に-C(R5)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-、-N(R5)-N(R5)-または-N=N-を形成し；
ここで、Zが、-O-、-S-または-N(R5)-である場合、X'およびY'は、-C(R5)2-であり；
Xが、-O-、-S-または-N(R5)-である場合、X'は、-C(R5)2-であり；
Yが、-O-、-S-または-N(R5)-である場合、Y'は、-C(R5)2であり；あるいは
XまたはYは、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成し、ここで、二重結合の一部を形成するXまたはYはいずれであっても-C(R5)-および-N-から選択され；
R1は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)nOR7、(A)nSR7、(A)nN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され、あるいはXまたはYがフェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成している場合、R1は、存在せず；
R2およびR4は、水素、C1〜3アルキルおよび(A)mR12から独立に選択され；
R3は、C1〜3アルキル、(A)mR12、(A)mアリールおよび(A)mヘテロシクリルから選択され；
R5は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)ОR7、(A)nSR7、(A)pN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され；
R6は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、OH、OC1〜10アルキル、OC2〜10アルケニル、OC2〜10アルキニル、O(A)qR11、SH、SC1〜10アルキル、SC2〜10アルケニル、SC2〜10アルキニル、S(A)qR11、N(Rl3)2、[NH-CH(R14)C(O)]s-OH、[NH-CH(R14)C(O)]s-OC1〜3アルキル、[糖]s、および(A)qR11から選択され；
R7は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)qR11、C(O)H、C(O)C1〜10アルキル、C(O)C2〜10アルケニル、C(O)C2〜10アルキニル、C(O)-アリール、C(O)(A)qR11、C(O)2H、C(O)2C1〜10アルキル、C(O)2C2〜10アルケニル、C(O)2C2〜10アルキニル、C(O)2-アリール、C(O)2(A)qR11、C(S)H、C(S)C1〜10アルキル、C(S)C2〜l0アルケニル、C(S)C2〜10アルキニル、C(S)-アリール、C(S)(A)qR11、C(S)OH、C(S)OC1〜10アルキル、C(S)OC2〜10アルケニル、C(S)OC2〜10アルキニル、C(S)O-アリール、C(S)O(A)qR11、S(O)tH、S(O)tC1〜10アルキル、S(O)tC2〜10アルケニル、S(O)tC2〜10アルキニル、S(O)t-アリール、S(O)t(A)qR11、[C(O)CH(R14)NH]s-H、[C(O)CH(R14)NH]s-C1〜10アルキル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルケニル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルキニル、[C(O)CH(R14)NH]s-アリール、[C(O)CH(R14)NH]s-(A)qR11および[糖]sから選択され；
各R8は、R7およびNHC(=NR15)NH2から独立に選択され；
R9は、水素およびC1〜6アルキルから選択され；
R10は、C1〜6アルキル、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、OH、OC1〜3アルキル、SHおよびSCl〜3アルキルから選択され；
R11は、OH、OC1〜6アルキル、OC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、O-アリール、O-ヘテロシクリル、O[C(O)CH(R14)NH]sH、[糖]s、SH、SC1〜6アルキル、SC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、S-アリール、S-ヘテロシクリル、S[C(O)CH(R14)NH]sH、ハロ、N(R15)2、C(O)R16、CN、C(R17)3、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；
R12は、OH、SH、NH2、ハロ、NO2、C(R17)3、OC(R17)3およびCNから選択され；
各R13は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよび(A)qR11から独立して選択され；
R14は、アミノ酸の特性基であり；
各R15は、水素、C1〜6アルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；
R16は、C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択され；
各R17は、水素およびハロゲンから独立に選択され；
Aは、場合により置換されているメチレンであり、n>1の場合、任意の2つの隣接するA基が、-0-、-S-または-N(R15)-によって場合により割り込まれており；
nは、0または1乃至20から選択された整数であり；
mは、0または1乃至3から選択された整数であり；
pは、1乃至20から選択された整数であり；
qは、1乃至10から選択された整数であり；
sは、1乃至5から選択された整数であり；
tは、1または2から選択された整数であり；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい。)
【請求項２】
下記式(II)の請求項1記載の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【化２】
(式中、XおよびYは、-O-、-S-、-N(R5)-および-C(R5)2から独立に選択され；
Zは、-C(R5)2であるかまたは隣接するメチレン基の間の共有結合であり；
R1は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)nOR7、(A)nSR7、(A)nN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され；
R2およびR4は、水素、C1〜3アルキルおよび(A)mR12から独立に選択され；
R3は、C1〜3アルキル、(A)mR12、(A)mアリールおよび(A)mヘテロシクリルから選択され；
R5は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)nОR7、(A)nSR7、(A)pN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され；
R6は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、OH、OC1〜10アルキル、OC2〜10アルケニル、OC2〜10アルキニル、O(A)qR11、SH、SC1〜10アルキル、SC2〜10アルケニル、SC2〜10アルキニル、S(A)qR11、N(Rl3)2、[NH-CH(R14)C(O)]s-OH、[NH-CH(R14)C(O)]s-OC1〜3アルキル、[糖]s、および(A)qR11から選択され；
R7は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)qR11、C(O)H、C(O)C1〜10アルキル、C(O)C2〜10アルケニル、C(O)C2〜10アルキニル、C(O)-アリール、C(O)(A)qR11、C(O)2H、C(O)2C1〜10アルキル、C(O)2C2〜10アルケニル、C(O)2C2〜10アルキニル、C(O)2-アリール、C(O)2(A)qR11、C(S)H、C(S)C1〜10アルキル、C(S)C2〜l0アルケニル、C(S)C2〜10アルキニル、C(S)-アリール、C(S)(A)qR11、C(S)OH、C(S)OC1〜10アルキル、C(S)OC2〜10アルケニル、C(S)OC2〜10アルキニル、C(S)O-アリール、C(S)O(A)qR11、S(O)tH、S(O)tC1〜10アルキル、S(O)tC2〜10アルケニル、S(O)tC2〜10アルキニル、S(O)t-アリール、S(O)t(A)qR11、[C(O)CH(R14)NH]s-H、[C(O)CH(R14)NH]s-C1〜10アルキル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルケニル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルキニル、[C(O)CH(R14)NH]s-アリール、[C(O)CH(R14)NH]s-(A)qR11および[糖]sから選択され；
各R8は、R7およびNHC(=NR15)NH2から独立に選択され；
R9は、水素およびC1〜6アルキルから選択され；
R10は、C1〜6アルキル、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、OH、OC1〜3アルキル、SHおよびSCl〜3アルキルから選択され；
R11は、OH、OC1〜6アルキル、OC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、O-アリール、O-ヘテロシクリル、O[C(O)CH(R14)NH]sH、[糖]s、SH、SC1〜6アルキル、SC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、S-アリール、S-ヘテロシクリル、S[C(O)CH(R14)NH]sH、ハロ、N(R15)2、C(O)R16、CN、C(R17)3、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；
R12は、OH、SH、NH2、ハロ、NO2、C(R17)3、OC(R17)3およびCNから選択され；
各R13は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよび(A)qR11から独立して選択され；
R14は、アミノ酸の特性基であり；
各R15は、水素、C1〜6アルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；
R16は、C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択され；
各R17は、水素およびハロゲンから独立に選択され；
Aは、場合により置換されているメチレンであり、n>1の場合、任意の2つの隣接するA基が、-0-、-S-または-N(R15)-によって場合により割り込まれており；
nは、0または1乃至20から選択された整数であり；
mは、0または1乃至3から選択された整数であり；
pは、1乃至20から選択された整数であり；
qは、1乃至10から選択された整数であり；
sは、1乃至5から選択された整数であり；
tは、1または2から選択された整数であり；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい。)
【請求項３】
Xが、-O-、-S-、-NH-または-CH2-であり；
Yが、-O-、-S-または-NR5-であり；
Zが、隣接するメチレン基の間の共有結合を形成しており；
R1が、C1〜20アルキル、C1〜20アルケニル、O-(A)qO-C1〜6アルキル、O-(A)q-ヘテロシクリル、O-(A)q-糖、O-(A)qO[C(O)CH(R14)NH]S-H、(A)nOH、(A)nOC1〜20アルキル、(A)nOC1〜20アルケニル、(A)nOC(O)C1〜20アルキル、(A)nOC(O)C1〜20アルケニル、(A)nOC(O)アリール、(A)nO[C(O)CH(R14)NH]s-H、(A)nO[糖]s、(A)nNHC1〜20アルキル、(A)nN(C1〜20アルキル)2、(A)nNHC1〜20アルケニル、(A)nN(C1〜20アルケニル)2、(A)nNHC(O)C1〜20アルキル、(A)nNHC(O)C1〜20アルケニル、(A)nNHC(O)アリール、(A)nNH[C(O)CH(R14)NH]s-H、(A)nNH-[糖]s、(A)nSO3H、(A)nSO3C1〜20アルキル、(A)nSO3C1〜20アルケニル、(A)nC(O)C1〜20アルキル、(A)nC(O)C1〜20アルケニル、(A)nCO2H、(A)nCO2C1〜20アルキル、(A)nCO2C1〜20アルケニル、(A)nC(O)NHC1〜20アルキル、(A)nC(O)N(C1〜20アルキル)2、(A)nC(O)NHC1〜20アルケニル、(A)nC(O)N(C1〜20アルケニル)2、(A)nC(O)[NHCH(R14)C(O)]s-OH、(A)nC(O)[糖]sから選択され；ここで、Aは、Cl〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜6アルキル、CO2H、CO2C1〜3アルキル、NH2、NHC1〜3アルキル、-N(C1〜3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択される基によって1または2回場合により置換されたメチレンであり；R14は、アミノ酸の特性基であり、nは、0または1乃至20の整数であり、sは、1乃至5の整数であり；
R2が、水素、C1〜3アルキル、OH、SH、NH2、-NO2、CF3、ハロまたは-CNであり；
R3が、水素、C1〜C3アルキル、-(CH2)mNH2、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-CF3、-(CH2)m-SHまたは5もしくは6員複素環基であり、mは、0または1乃至3の整数であり；
R4が、水素、C1〜3アルキル、OH、SH、NH2、NO2、CF3、ハロまたはCNであり；
Aが、非置換メチレンまたは一置換メチレンである
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Xが、-O-、-S-、-NH-であり；
Yが、-O-、-S-または-N(R5)-であり；
Zが、隣接するメチレン基の間の共有結合を形成しており；
R1が、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(A)nC(O)R6、-(A)nC(S)R6、-(A)nS(O)R6、-(A)nS(O)2R6、-(A)nOR7、-(A)nSR7、-(A)nN(R8)2、(A)nC(=NR9)R10または(A)nR11(n、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、上記定義のものである)であり；
R2が、水素、メチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2、CF3、ハロまたはCNであり；
R3が、C1〜3アルキル、-(CH2)mNH2、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-SHまたはヘテロシクリル(mは、上記定義のものである)であり；
R4が、水素、メチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2、CF3、CF3、ハロまたは-CNである請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
Xが、-O-、または-NH-であり；
Yが、-O-または-N(R18)-(R18は、水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルケニル、C1〜20アルケニル、C1〜20アルキニル、および(CH2)nR11(R11およびnは上記定義のものである)から選択される)であり；
Zが、隣接するメチレン基の間の共有結合を形成しており；
R2が、水素、ハロメチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2またはCNであり；
R3が、水素、C1〜3アルキル、(CH2)mNH2、(CH2)mOHもしくは(CH2)mCF3またはヘテロシクリル(mは、上記定義のものである)であり；
R4が、水素、メチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2またはCNである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
下記式(III)の請求項1に記載の化合物。
【化３】
(式中、Xは、-O-または-NH-であり；
Yは、-O-または-N(R18)-であり(R18は、上記定義のものである)；
R3は、水素、NH2、OHであり；
R4は、水素、メチル、OCH3、またはOHである。)
【請求項７】
R1が、(A)nOR7 (nは0である)から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、-S-であり；
Yが、-N(R5)-であり；
X'が、-C(R5)2-であり；
Y'が、-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Yが、-NH-であり；
X'が、-CH2-であり；
Y'が、-CH2-であり；
R1がHである、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
XおよびYが、それぞれ-O-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
X'およびY'がそれぞれ-CH2-であり、R1がHである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
XとX'が、一緒になって-C(R5)=N-を形成し；
Yが、-C(R5)-であり、フェニル基を有する炭素原子と一緒になって二重結合を形成し；
Y'が、-N(R5)-であり；
Zが、XとY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
Yが、-CH-であり；
Xが、-CH-である、
請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
XとX'が、一緒になって-C(R5)=N-を形成し；
ZがY'と共に-C(R5)=C(R5)-を形成し；
Yが、-C(R5)-であり、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
Xが、-C(OCH3)であり；
ZがY'と共に-C(OCH3)=CH-を形成しており；
Yが、-CH-である、
請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
X'が、-C(R5)2-であり；
Y'が、-C(R5)2-であり；
Zが、-C(R5)2-であり；
XおよびYが、それぞれ-O-である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
X'、Y'およびZが、それぞれ-CH2-であり；R1が、Hである、
請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
XおよびYが、それぞれ-S-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
X'およびY'が、それぞれ-CH2-であり；R1が、Hである請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
Xが、-S-であり；
Yが、-O-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
X'およびY'が、それぞれ-CH2-である請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
XとX'が、一緒になって-C(R5)=C(R5)-を形成し；
Zが、Y'と共に-C(R5)=C(R5)-を形成し；
Yが、-C(R5)-であり、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
XとX'が、一緒になって-CH=CH-を形成し；
Zが、Yと共に-CH=CH-を形成しており；
Yが、-CH-である、
請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
Yが、-N-であって、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成しており；
Xが、-O-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
X'およびY'が、それぞれ-CH2-である請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
XおよびYが、それぞれ-C(R5)2-であり；
X'およびY'が、それぞれ-N(R5)-であり；
Zが、C(R5)2である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
Xが、-O-であり；
Y'が、-N(R5)-であり；
X'およびYが、それぞれ-C(R5)2-である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
XおよびX'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Yが、-N(R5)-であり；
Y'が、-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
Xが、-N(R5)-であり；
X'が、-C(R5)2-であり；
Yが、-C(R5)2-であり；
Y'が、-N(R5)-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
XおよびX'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Yが、-C(R5)2-であり；
Y'が、-N(R5)-であり；
Zが、-C(R5)2-である
請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-ブロモフェニル)-1,3-チアゾラン；
2-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾラン；
4-(1,3-チアゾリジン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾラン；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3-チアゾラン；
メチル4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタノエート；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタン-1-オール；
2-(4'-ブロモフェニル)-2-ブチル-1,3-ジオキソラン；
4-(4-メトキシフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール；
1-(3-メチルブチル)-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン)；
2-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,3-チアゾラン；
2-エチル-2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキサン；
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジチオラン；
2-(4-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン；
2-(4-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキサン；
2-(4-メトキシフェニル)-1,3-オキサチオラン；
2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,3-オキサチオラン；
2-メトキシ-4-(1,3-オキサチオラン-2-イル)フェノール；
4-(1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-ブロモフェニル)-2-エチル-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-チエン-2-イルフェニル)-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-2-オクチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)フェノール；
2-フルオロ-5-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
4-メトキシ-4'-(トリフルオロメトキシ)-1,1'-ビフェニル；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン；
2-(4-ブロモフェニル)-2-ブチル-4-プロピル-1,3-オキサチアン；
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヘキシル-1,3-ジオキソラン；
2-(4-クロロフェニル)-2-エチル-4-メチル-1,3-ジオキソラン；
5-(5,5-ジエチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フルオロベンゼンカルボニトリル；
2-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール；
2-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾールからなる群から選択された請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
メチル4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタノエート；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタン-1-オール；
2-(4'-ブロモフェニル)-2-ブチル-1,3-ジオキソラン；
4-(4-メトキシフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール；
1-(3-メチルブチル)-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン)；
2-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,3-チアゾラン；
2-エチル2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-ブロモフェニル)-2-エチル-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-チエン-2-イルフェニル)-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-2-オクチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)フェノール；
2-フルオロ-5-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
4-メトキシ-4'-(トリフルオロメトキシ)-1,1'-ビフェニル；
2,6-ジメトキシ3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン；
2-(4-ブロモフェニル)-2-ブチル-4-プロピル-1,3-オキサチアン；
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
2-(4-クロロフェニル)-2-エチル-4-メチル-1,3-ジオキソラン；
5-(5,5-ジエチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フルオロベンゼンカルボニトリルからなる群から選択された請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
4-(4-メトキシフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール；
1-(3-メチルブチル)-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-(4-チエン-2-イルフェニル)-1,3-オキサチオラン；
4-メトキシ-4'-(トリフルオロメトキシ)-1,1'-ビフェニル；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジンからなる群から選択された請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
MIFのサイトカイン活性または生物活性を抑制する方法であって、MIFを、サイトカイン抑制量または生物学的抑制量の請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３５】
MIFのサイトカイン活性または生物活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断する方法であって、それを必要としている対象に、治療、予防または診断に有効な量の請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
MIFのサイトカイン活性または生物活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための医薬の製造における請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
前記疾患または状態が、自己免疫疾患、腫瘍または慢性もしくは急性炎症性疾患からなる群から選択される請求項35に記載の方法または請求項36に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患または状態が、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性血管疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される請求項37に記載の方法または使用。
【請求項３９】
前記対象がヒトの患者である請求項35に記載の方法。
【請求項４０】
請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
グルココルチコイドをさらに含む請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
MIFサイトカイン活性または生物活性が関与する疾患または状態を治療または予防する方法であって:
請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、および第2の治療薬を哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項４３】
前記第2の治療薬が、グルココルチコイドである請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
グルココルチコイドによる治療を必要とする疾患または状態の予防または治療の方法であって、
グルココルチコイドおよび請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項４５】
ステロイド抵抗性疾患または状態を治療する方法であって:
グルココルチコイドおよび請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項４６】
哺乳動物におけるグルココルチコイドの効果を高める方法であって、請求項1から33のいずれか一項に従って、前記グルココルチコイドと、同時に、別々にまたは順次投与すること、を含む方法。
【請求項１】
下記式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
(式中、XおよびX'は、-C(R5)2、-O-、-S-、-N(R5)-から独立に選択されるか、または一緒になって、-C(R5)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-、-N(R5)-N(R5)-または-N=N-を形成し；
YおよびY'は、-C(R5)2-、-O-、-S-、-N(R5)-から独立に選択されるか、または一緒になって、-C(R5)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-、-N(R5)-N(R5)-または-N=N-を形成し；
Zは、-C(R5)2-、-O-、-S-または-N(R5)-であるか、あるいはX'とY'の間の共有単結合または二重結合を形成し、あるいはZは、X'またはY'と共に-C(R5)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-、-N(R5)-N(R5)-または-N=N-を形成し；
ここで、Zが、-O-、-S-または-N(R5)-である場合、X'およびY'は、-C(R5)2-であり；
Xが、-O-、-S-または-N(R5)-である場合、X'は、-C(R5)2-であり；
Yが、-O-、-S-または-N(R5)-である場合、Y'は、-C(R5)2であり；あるいは
XまたはYは、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成し、ここで、二重結合の一部を形成するXまたはYはいずれであっても-C(R5)-および-N-から選択され；
R1は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)nOR7、(A)nSR7、(A)nN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され、あるいはXまたはYがフェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成している場合、R1は、存在せず；
R2およびR4は、水素、C1〜3アルキルおよび(A)mR12から独立に選択され；
R3は、C1〜3アルキル、(A)mR12、(A)mアリールおよび(A)mヘテロシクリルから選択され；
R5は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)ОR7、(A)nSR7、(A)pN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され；
R6は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、OH、OC1〜10アルキル、OC2〜10アルケニル、OC2〜10アルキニル、O(A)qR11、SH、SC1〜10アルキル、SC2〜10アルケニル、SC2〜10アルキニル、S(A)qR11、N(Rl3)2、[NH-CH(R14)C(O)]s-OH、[NH-CH(R14)C(O)]s-OC1〜3アルキル、[糖]s、および(A)qR11から選択され；
R7は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)qR11、C(O)H、C(O)C1〜10アルキル、C(O)C2〜10アルケニル、C(O)C2〜10アルキニル、C(O)-アリール、C(O)(A)qR11、C(O)2H、C(O)2C1〜10アルキル、C(O)2C2〜10アルケニル、C(O)2C2〜10アルキニル、C(O)2-アリール、C(O)2(A)qR11、C(S)H、C(S)C1〜10アルキル、C(S)C2〜l0アルケニル、C(S)C2〜10アルキニル、C(S)-アリール、C(S)(A)qR11、C(S)OH、C(S)OC1〜10アルキル、C(S)OC2〜10アルケニル、C(S)OC2〜10アルキニル、C(S)O-アリール、C(S)O(A)qR11、S(O)tH、S(O)tC1〜10アルキル、S(O)tC2〜10アルケニル、S(O)tC2〜10アルキニル、S(O)t-アリール、S(O)t(A)qR11、[C(O)CH(R14)NH]s-H、[C(O)CH(R14)NH]s-C1〜10アルキル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルケニル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルキニル、[C(O)CH(R14)NH]s-アリール、[C(O)CH(R14)NH]s-(A)qR11および[糖]sから選択され；
各R8は、R7およびNHC(=NR15)NH2から独立に選択され；
R9は、水素およびC1〜6アルキルから選択され；
R10は、C1〜6アルキル、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、OH、OC1〜3アルキル、SHおよびSCl〜3アルキルから選択され；
R11は、OH、OC1〜6アルキル、OC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、O-アリール、O-ヘテロシクリル、O[C(O)CH(R14)NH]sH、[糖]s、SH、SC1〜6アルキル、SC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、S-アリール、S-ヘテロシクリル、S[C(O)CH(R14)NH]sH、ハロ、N(R15)2、C(O)R16、CN、C(R17)3、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；
R12は、OH、SH、NH2、ハロ、NO2、C(R17)3、OC(R17)3およびCNから選択され；
各R13は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよび(A)qR11から独立して選択され；
R14は、アミノ酸の特性基であり；
各R15は、水素、C1〜6アルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；
R16は、C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択され；
各R17は、水素およびハロゲンから独立に選択され；
Aは、場合により置換されているメチレンであり、n>1の場合、任意の2つの隣接するA基が、-0-、-S-または-N(R15)-によって場合により割り込まれており；
nは、0または1乃至20から選択された整数であり；
mは、0または1乃至3から選択された整数であり；
pは、1乃至20から選択された整数であり；
qは、1乃至10から選択された整数であり；
sは、1乃至5から選択された整数であり；
tは、1または2から選択された整数であり；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい。)
【請求項２】
下記式(II)の請求項1記載の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【化２】
(式中、XおよびYは、-O-、-S-、-N(R5)-および-C(R5)2から独立に選択され；
Zは、-C(R5)2であるかまたは隣接するメチレン基の間の共有結合であり；
R1は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)nOR7、(A)nSR7、(A)nN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され；
R2およびR4は、水素、C1〜3アルキルおよび(A)mR12から独立に選択され；
R3は、C1〜3アルキル、(A)mR12、(A)mアリールおよび(A)mヘテロシクリルから選択され；
R5は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)nC(O)R6、(A)nC(S)R6、(A)nS(O)R6、(A)nS(O)2R6、(A)nОR7、(A)nSR7、(A)pN(R8)、(A)nC(=NR9)R10および(A)nR11から選択され；
R6は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、OH、OC1〜10アルキル、OC2〜10アルケニル、OC2〜10アルキニル、O(A)qR11、SH、SC1〜10アルキル、SC2〜10アルケニル、SC2〜10アルキニル、S(A)qR11、N(Rl3)2、[NH-CH(R14)C(O)]s-OH、[NH-CH(R14)C(O)]s-OC1〜3アルキル、[糖]s、および(A)qR11から選択され；
R7は、水素、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、(A)qR11、C(O)H、C(O)C1〜10アルキル、C(O)C2〜10アルケニル、C(O)C2〜10アルキニル、C(O)-アリール、C(O)(A)qR11、C(O)2H、C(O)2C1〜10アルキル、C(O)2C2〜10アルケニル、C(O)2C2〜10アルキニル、C(O)2-アリール、C(O)2(A)qR11、C(S)H、C(S)C1〜10アルキル、C(S)C2〜l0アルケニル、C(S)C2〜10アルキニル、C(S)-アリール、C(S)(A)qR11、C(S)OH、C(S)OC1〜10アルキル、C(S)OC2〜10アルケニル、C(S)OC2〜10アルキニル、C(S)O-アリール、C(S)O(A)qR11、S(O)tH、S(O)tC1〜10アルキル、S(O)tC2〜10アルケニル、S(O)tC2〜10アルキニル、S(O)t-アリール、S(O)t(A)qR11、[C(O)CH(R14)NH]s-H、[C(O)CH(R14)NH]s-C1〜10アルキル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルケニル、[C(O)CH(R14)NH]s-C2〜10アルキニル、[C(O)CH(R14)NH]s-アリール、[C(O)CH(R14)NH]s-(A)qR11および[糖]sから選択され；
各R8は、R7およびNHC(=NR15)NH2から独立に選択され；
R9は、水素およびC1〜6アルキルから選択され；
R10は、C1〜6アルキル、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、OH、OC1〜3アルキル、SHおよびSCl〜3アルキルから選択され；
R11は、OH、OC1〜6アルキル、OC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、O-アリール、O-ヘテロシクリル、O[C(O)CH(R14)NH]sH、[糖]s、SH、SC1〜6アルキル、SC1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、S-アリール、S-ヘテロシクリル、S[C(O)CH(R14)NH]sH、ハロ、N(R15)2、C(O)R16、CN、C(R17)3、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；
R12は、OH、SH、NH2、ハロ、NO2、C(R17)3、OC(R17)3およびCNから選択され；
各R13は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよび(A)qR11から独立して選択され；
R14は、アミノ酸の特性基であり；
各R15は、水素、C1〜6アルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；
R16は、C1〜3アルキル、OH、C1〜3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択され；
各R17は、水素およびハロゲンから独立に選択され；
Aは、場合により置換されているメチレンであり、n>1の場合、任意の2つの隣接するA基が、-0-、-S-または-N(R15)-によって場合により割り込まれており；
nは、0または1乃至20から選択された整数であり；
mは、0または1乃至3から選択された整数であり；
pは、1乃至20から選択された整数であり；
qは、1乃至10から選択された整数であり；
sは、1乃至5から選択された整数であり；
tは、1または2から選択された整数であり；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい。)
【請求項３】
Xが、-O-、-S-、-NH-または-CH2-であり；
Yが、-O-、-S-または-NR5-であり；
Zが、隣接するメチレン基の間の共有結合を形成しており；
R1が、C1〜20アルキル、C1〜20アルケニル、O-(A)qO-C1〜6アルキル、O-(A)q-ヘテロシクリル、O-(A)q-糖、O-(A)qO[C(O)CH(R14)NH]S-H、(A)nOH、(A)nOC1〜20アルキル、(A)nOC1〜20アルケニル、(A)nOC(O)C1〜20アルキル、(A)nOC(O)C1〜20アルケニル、(A)nOC(O)アリール、(A)nO[C(O)CH(R14)NH]s-H、(A)nO[糖]s、(A)nNHC1〜20アルキル、(A)nN(C1〜20アルキル)2、(A)nNHC1〜20アルケニル、(A)nN(C1〜20アルケニル)2、(A)nNHC(O)C1〜20アルキル、(A)nNHC(O)C1〜20アルケニル、(A)nNHC(O)アリール、(A)nNH[C(O)CH(R14)NH]s-H、(A)nNH-[糖]s、(A)nSO3H、(A)nSO3C1〜20アルキル、(A)nSO3C1〜20アルケニル、(A)nC(O)C1〜20アルキル、(A)nC(O)C1〜20アルケニル、(A)nCO2H、(A)nCO2C1〜20アルキル、(A)nCO2C1〜20アルケニル、(A)nC(O)NHC1〜20アルキル、(A)nC(O)N(C1〜20アルキル)2、(A)nC(O)NHC1〜20アルケニル、(A)nC(O)N(C1〜20アルケニル)2、(A)nC(O)[NHCH(R14)C(O)]s-OH、(A)nC(O)[糖]sから選択され；ここで、Aは、Cl〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜6アルキル、CO2H、CO2C1〜3アルキル、NH2、NHC1〜3アルキル、-N(C1〜3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択される基によって1または2回場合により置換されたメチレンであり；R14は、アミノ酸の特性基であり、nは、0または1乃至20の整数であり、sは、1乃至5の整数であり；
R2が、水素、C1〜3アルキル、OH、SH、NH2、-NO2、CF3、ハロまたは-CNであり；
R3が、水素、C1〜C3アルキル、-(CH2)mNH2、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-CF3、-(CH2)m-SHまたは5もしくは6員複素環基であり、mは、0または1乃至3の整数であり；
R4が、水素、C1〜3アルキル、OH、SH、NH2、NO2、CF3、ハロまたはCNであり；
Aが、非置換メチレンまたは一置換メチレンである
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Xが、-O-、-S-、-NH-であり；
Yが、-O-、-S-または-N(R5)-であり；
Zが、隣接するメチレン基の間の共有結合を形成しており；
R1が、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(A)nC(O)R6、-(A)nC(S)R6、-(A)nS(O)R6、-(A)nS(O)2R6、-(A)nOR7、-(A)nSR7、-(A)nN(R8)2、(A)nC(=NR9)R10または(A)nR11(n、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、上記定義のものである)であり；
R2が、水素、メチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2、CF3、ハロまたはCNであり；
R3が、C1〜3アルキル、-(CH2)mNH2、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-SHまたはヘテロシクリル(mは、上記定義のものである)であり；
R4が、水素、メチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2、CF3、CF3、ハロまたは-CNである請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
Xが、-O-、または-NH-であり；
Yが、-O-または-N(R18)-(R18は、水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルケニル、C1〜20アルケニル、C1〜20アルキニル、および(CH2)nR11(R11およびnは上記定義のものである)から選択される)であり；
Zが、隣接するメチレン基の間の共有結合を形成しており；
R2が、水素、ハロメチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2またはCNであり；
R3が、水素、C1〜3アルキル、(CH2)mNH2、(CH2)mOHもしくは(CH2)mCF3またはヘテロシクリル(mは、上記定義のものである)であり；
R4が、水素、メチル、OH、OCH3、SH、NH2、NO2またはCNである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
下記式(III)の請求項1に記載の化合物。
【化３】
(式中、Xは、-O-または-NH-であり；
Yは、-O-または-N(R18)-であり(R18は、上記定義のものである)；
R3は、水素、NH2、OHであり；
R4は、水素、メチル、OCH3、またはOHである。)
【請求項７】
R1が、(A)nOR7 (nは0である)から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、-S-であり；
Yが、-N(R5)-であり；
X'が、-C(R5)2-であり；
Y'が、-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Yが、-NH-であり；
X'が、-CH2-であり；
Y'が、-CH2-であり；
R1がHである、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
XおよびYが、それぞれ-O-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
X'およびY'がそれぞれ-CH2-であり、R1がHである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
XとX'が、一緒になって-C(R5)=N-を形成し；
Yが、-C(R5)-であり、フェニル基を有する炭素原子と一緒になって二重結合を形成し；
Y'が、-N(R5)-であり；
Zが、XとY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
Yが、-CH-であり；
Xが、-CH-である、
請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
XとX'が、一緒になって-C(R5)=N-を形成し；
ZがY'と共に-C(R5)=C(R5)-を形成し；
Yが、-C(R5)-であり、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
Xが、-C(OCH3)であり；
ZがY'と共に-C(OCH3)=CH-を形成しており；
Yが、-CH-である、
請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
X'が、-C(R5)2-であり；
Y'が、-C(R5)2-であり；
Zが、-C(R5)2-であり；
XおよびYが、それぞれ-O-である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
X'、Y'およびZが、それぞれ-CH2-であり；R1が、Hである、
請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
XおよびYが、それぞれ-S-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
X'およびY'が、それぞれ-CH2-であり；R1が、Hである請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
Xが、-S-であり；
Yが、-O-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
X'およびY'が、それぞれ-CH2-である請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
XとX'が、一緒になって-C(R5)=C(R5)-を形成し；
Zが、Y'と共に-C(R5)=C(R5)-を形成し；
Yが、-C(R5)-であり、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
XとX'が、一緒になって-CH=CH-を形成し；
Zが、Yと共に-CH=CH-を形成しており；
Yが、-CH-である、
請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
Yが、-N-であって、フェニル基を有する炭素原子と共に二重結合を形成しており；
Xが、-O-であり；
X'およびY'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
X'およびY'が、それぞれ-CH2-である請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
XおよびYが、それぞれ-C(R5)2-であり；
X'およびY'が、それぞれ-N(R5)-であり；
Zが、C(R5)2である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
Xが、-O-であり；
Y'が、-N(R5)-であり；
X'およびYが、それぞれ-C(R5)2-である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
XおよびX'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Yが、-N(R5)-であり；
Y'が、-C(R5)2-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
Xが、-N(R5)-であり；
X'が、-C(R5)2-であり；
Yが、-C(R5)2-であり；
Y'が、-N(R5)-であり；
Zが、X'とY'の間の共有結合を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
XおよびX'が、それぞれ-C(R5)2-であり；
Yが、-C(R5)2-であり；
Y'が、-N(R5)-であり；
Zが、-C(R5)2-である
請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-ブロモフェニル)-1,3-チアゾラン；
2-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾラン；
4-(1,3-チアゾリジン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾラン；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3-チアゾラン；
メチル4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタノエート；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタン-1-オール；
2-(4'-ブロモフェニル)-2-ブチル-1,3-ジオキソラン；
4-(4-メトキシフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール；
1-(3-メチルブチル)-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン)；
2-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,3-チアゾラン；
2-エチル-2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキサン；
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジチオラン；
2-(4-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン；
2-(4-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキサン；
2-(4-メトキシフェニル)-1,3-オキサチオラン；
2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,3-オキサチオラン；
2-メトキシ-4-(1,3-オキサチオラン-2-イル)フェノール；
4-(1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-ブロモフェニル)-2-エチル-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-チエン-2-イルフェニル)-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-2-オクチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)フェノール；
2-フルオロ-5-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
4-メトキシ-4'-(トリフルオロメトキシ)-1,1'-ビフェニル；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン；
2-(4-ブロモフェニル)-2-ブチル-4-プロピル-1,3-オキサチアン；
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヘキシル-1,3-ジオキソラン；
2-(4-クロロフェニル)-2-エチル-4-メチル-1,3-ジオキソラン；
5-(5,5-ジエチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フルオロベンゼンカルボニトリル；
2-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール；
2-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾールからなる群から選択された請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
メチル4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタノエート；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]ブタン-1-オール；
2-(4'-ブロモフェニル)-2-ブチル-1,3-ジオキソラン；
4-(4-メトキシフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール；
1-(3-メチルブチル)-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン)；
2-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,3-チアゾラン；
2-エチル2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
2-(4-ブロモフェニル)-2-エチル-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゾニトリル；
2-(4-チエン-2-イルフェニル)-1,3-オキサチオラン；
4-(5-メチル-2-オクチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)フェノール；
2-フルオロ-5-(5-メチル-1,3-オキサチオラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
4-メトキシ-4'-(トリフルオロメトキシ)-1,1'-ビフェニル；
2,6-ジメトキシ3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン；
2-(4-ブロモフェニル)-2-ブチル-4-プロピル-1,3-オキサチアン；
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル；
2-(4-クロロフェニル)-2-エチル-4-メチル-1,3-ジオキソラン；
5-(5,5-ジエチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フルオロベンゼンカルボニトリルからなる群から選択された請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1,3-ジオキソラン；
4-(4-メトキシフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール；
1-(3-メチルブチル)-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール；
2-ヘキシル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジチオラン；
2-(4-チエン-2-イルフェニル)-1,3-オキサチオラン；
4-メトキシ-4'-(トリフルオロメトキシ)-1,1'-ビフェニル；
2,6-ジメトキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジンからなる群から選択された請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
MIFのサイトカイン活性または生物活性を抑制する方法であって、MIFを、サイトカイン抑制量または生物学的抑制量の請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３５】
MIFのサイトカイン活性または生物活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断する方法であって、それを必要としている対象に、治療、予防または診断に有効な量の請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
MIFのサイトカイン活性または生物活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための医薬の製造における請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
前記疾患または状態が、自己免疫疾患、腫瘍または慢性もしくは急性炎症性疾患からなる群から選択される請求項35に記載の方法または請求項36に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患または状態が、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性血管疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される請求項37に記載の方法または使用。
【請求項３９】
前記対象がヒトの患者である請求項35に記載の方法。
【請求項４０】
請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
グルココルチコイドをさらに含む請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
MIFサイトカイン活性または生物活性が関与する疾患または状態を治療または予防する方法であって:
請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、および第2の治療薬を哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項４３】
前記第2の治療薬が、グルココルチコイドである請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
グルココルチコイドによる治療を必要とする疾患または状態の予防または治療の方法であって、
グルココルチコイドおよび請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項４５】
ステロイド抵抗性疾患または状態を治療する方法であって:
グルココルチコイドおよび請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項４６】
哺乳動物におけるグルココルチコイドの効果を高める方法であって、請求項1から33のいずれか一項に従って、前記グルココルチコイドと、同時に、別々にまたは順次投与すること、を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００６−５２２０２５（Ｐ２００６−５２２０２５Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０４０００（Ｐ２００６−５０４０００）
【出願日】平成１６年４月７日（２００４．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００４／０００４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９２７
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０４４４９１７０）コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月７日（２００４．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００４／０００４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９２７
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０４４４９１７０）コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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