アセチレン誘導体
本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示し；
Ｘは単結合または所望により１個またはそれ以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基により遮られていてもよいアルカンジイル基を示す。〕
の化合物、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用を提供する。
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示し；
Ｘは単結合または所望により１個またはそれ以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基により遮られていてもよいアルカンジイル基を示す。〕
の化合物、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アセチレン誘導体、それらの製造、医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
特に本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示し；
Ｘは単結合または所望により１個またはそれ以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基により遮られていてもよいアルカンジイル基を示す。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書において、他の定義が特に与えられていないとき下記の定義を適用する：
“アルキル”は直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルキル、特に好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを示し、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが好ましい。
【０００４】
“アルカンジイル”は分子に２個の異なる炭素原子により結合した直鎖または分岐鎖のアルカンジイル基を示し、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルカンジイルを示し、特に好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルカンジイルを示し；例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイルおよび１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイル、特にメタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルが好ましい。
【０００５】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”の各アルキル部分は上記定義の“アルキル”において記載されているのと同じ意味を有する。
【０００６】
“アルケニル”は直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどを示し、好ましくはＣ２−４アルケニルを示す。
【０００７】
“アルケンジイル”は分子に２個の異なる炭素原子により結合した直鎖または分岐鎖のアルケンジイル基を示し、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ２−６アルカンジイルを示し；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、特に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
【０００８】
“アルキニル”は直鎖または分岐鎖のアルキニル基を示し、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−（２−または３）ブチニル、１−（２−または３）ペンテニル、１−（２−または３）ヘキセニルなど、好ましくはＣ２−４アルキニルを示し、特に好ましくはエチニルを示す。
【０００９】
“アリール”は芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルを示す。
【００１０】
“アラルキル”は“アルキル”に結合した“アリール”を意味し（両方とも上記定義のとおりである）、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α，α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルを示す。
【００１１】
“ヘテロ環”は少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和な、部分的に飽和なまたは芳香の環系を示す。好ましくは、ヘテロ環は１−３個の環原子がヘテロ原子である３から１１個の環原子からなる。ヘテロ環は単環式または二環式もしくは三環式として存在し得；好ましくは単環式またはベンズ縮環式である。二環式または三環式系は架橋原子、例えば、酸素、硫黄、窒素によりまたは架橋群により２個またはそれ以上の環の縮合により、例えば、アルカンジイル（alkandediyl）またはアルケンジイルとして形成され得る。ヘテロ環はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロ環式部分の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン（thiazlolidine）、イソチアゾール、イソトチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンズ縮環ヘテロ環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシンノリン（cumaronecinoline）、イソシンノリン（isochinoline）、シンノリンなどである。
【００１２】
“ヘテロ原子”は炭素および水素以外、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）の原子である。
【００１３】
“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示し、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモを示し、特に好ましくはクロロを示す。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は遊離形または酸付加塩形で存在する。本明細書において、他に示されていない限り、“式（Ｉ）の化合物”のような用語はなんらかの形態、例えば、遊離塩基または酸付加塩形の化合物を包含すると理解されるべきである。医薬の使用に対して不適当であるが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物の単離または精製のために使用され得る塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた含まれる。治療的使用において、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬品の形態で適用されるとき）、好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩中に存在し得る不斉炭素原子のため、化合物は光学活性形または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物またはジアセテレオマー混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの異性体は本発明の一部である。式（Ｉ）の化合物のトランス異性体が好ましい。
【００１６】
式（Ｉ）、（Ｉ'）および対応する中間化合物の好ましい置換基、数値の好ましい範囲または基の好ましい範囲を下記に定義する。
【００１７】
Ｒ１は好ましくは水素またはＣ１−４アルキルを示す。
Ｒ１は特に好ましくは水素を示す。
Ｒ３は好ましくはフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキルを示す。
Ｒ３は特に好ましくはクロロまたはメチルを示す。
【００１８】
Ｒ２は好ましくは３−１１個の環原子および１−４個のヘテロ原子を有する非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示す；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され、該置換基はオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００１９】
Ｒ２はさらに好ましくはフェニルまたは置換されているフェニルを示し、該置換基はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２０】
Ｒ２は特に好ましくは非置換であるか、５−９個の環原子および１−３個のヘテロ原子を有する一または二置換されているヘテロ環を示し；該ヘテロ原子はＮ、Ｏからなる群から選択され；該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２１】
Ｒ２はより特に好ましくは非置換であるか、一または二置換されているフェニルを示し、該置換基はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニルからなる群から選択される。
【００２２】
Ｒ２は特に好ましくは
【化２】
からなる群から選択される非置換であるか、一または二置換されているヘテロ環を示し、該置換基はフルオロ、クロロ、メチル、メチルチオ、アミノからなる群から選択される。
【００２３】
Ｒ２はさらに特に好ましくは
【化３】
からなる群から選択される置換基を示す。
【００２４】
Ｘは好ましくはＣ１−６アルカンジイル、末端に酸素基を有するＣ１−６アルカンジイル、末端にカルボニル基を有するＣ１−６アルカンジイルまたは末端にカルボニルオキシ基を有するＣ１−６アルカンジイルを示す。
【００２５】
Ｘは特に好ましくは、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルオキシ（（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニル（（−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニルオキシ（（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）を示す。Ｘに対して定義される官能基は好ましくは基Ｒ２に結合している。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ'）
【化４】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示す。〕
の化合物を提供する。
【００２７】
上記一般的なまたは好ましい基の定義は式（Ｉ）の最終産物およびまた製造のためにそれぞれの場合において必要である出発物質または中間体の両方に準用する。これらの基の定義は任意にお互いに組合せ得、すなわち記載の好ましい範囲内での組合せを含む。さらに、個々の定義は適用しなくてもよい。
【００２８】
好ましいとして上記された意味の組合せを含む式（Ｉ）の化合物が、本発明で好ましい。
【００２９】
特に好ましいとして上記された意味の組合せを含む式（Ｉ）の化合物が、本発明で特に好ましい。
【００３０】
とりわけ好ましいとして上記された意味の組合せを含む式（Ｉ）の化合物が、本発明でとりわけ好ましい。
【００３１】
好ましいのはＲ２が非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示す式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ''）
【化５】
の化合物を提供する。
【００３３】
さらなる態様において、本発明はＲ２が上記定義のとおりであり、Ｒ１が水素を示す上記定義のとおりの式（Ｉ''）の化合物を提供する。
【００３４】
さらなる局面において、本発明は式（ＩＩ）
【化６】
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記定義のとおりである。〕の化合物と式（ＩＩＩ）
【化７】
〔式中、ＸおよびＲ２は上記定義のとおりである。〕
の化合物を反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）の得られる化合物を回収する段階を含む、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造法を提供する。
【００３５】
方法ａ）の反応は慣用の方法にしたがって、例えば、実施例１に記載されているとおりに実施できる。所望により、反応は、例えば、適当な塩基としてアミン、例えば、トリエチルアミンを使用することにより塩基条件下で実施する。
式（ＩＩＩ）の出発物質は既知であるか、または既知の方法により得ることができる。
【００３６】
式（ＩＩ）の出発物質は例えば、有機溶媒、例えば、ジオキサン中のＨＣｌを使用することにより酸性条件下で、式（ＩＶ）
【化８】
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記定義のとおりのであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはｔｅｒｔ．ブチルまたはメチルを示す。〕のカルバミン酸の開裂により得ることができる。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、ＷＯ０３／０４７５８１から既知である。
このようにして得た式（Ｉ）の化合物は慣用の方法に従って式（Ｉ）の別の化合物に変換できる。
【００３８】
下記の事項を上記個々の反応段階に適用する：
ａ）１個またはそれ以上の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、保護基により出発物質を保護する必要があり得る。使用される保護基はすでに前駆体に存在し得、望ましくない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応に対して関わる官能基を保護する。容易に、すなわち望ましくない二次反応なしで、例えば、一般的に加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件と類似の条件下での酵素活性により除去され、そして最終産物に存在しないことが保護基の特徴である。専門家は上記および下記反応にどの保護基が適当であるかを知っているかまたは容易に確立できる。このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、標準参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびin Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００３９】
ｂ）酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造され得、逆も同様である。光学的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は既知の方法にしたがって、例えば、キラルマトリックスを有するＨＰＬＣで対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用し得る。
【００４０】
ｃ）立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法でそれらの対応する異性体に分離され得る。例えば、ジアセテレオマー混合物は分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の方法の手段によりそれらの個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は出発化合物の段階でまたは式Ｉの化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えば、純エナンチオマーキラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドとクロマトグラフ基質を使用してクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣの手段によりジアステレオマー塩の形成を介して分離し得る。
【００４１】
ｄ）上記実施に対する適用な希釈剤はとりわけ不活性有機溶媒である。これらは特に、脂肪族、脂環状または芳香族性の、所望によりハロゲン化された炭化水素、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロライド；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン、例えば、アセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン；ニトリル、例えば、アセトニトリルプロピオニトリルまたはブチロニトリル；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはリン酸ヘキサメチルトリアミド；エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、希釈剤の混合物を使用し得る。出発物質、反応条件および補助剤に応じて、水または水含有希釈剤が適当であり得る。またある出発物質を同時に希釈剤として使用することが可能である。
【００４２】
ｅ）反応温度は比較的広範囲で変化できる。一般に、処理は０℃から１５０℃、好ましくは１０℃から１２０℃の温度で実施される。脱プロトン化反応は比較的広範囲で変化し得る。一般に、処理は−１５０℃から＋５０℃、好ましくは−７５℃から０℃の温度で実施される。
【００４３】
ｆ）反応は一般に大気圧下で実施する。しかし、また加圧または減圧下、一般に０．１ｂａｒから１０ｂａｒ下で本発明は実施できる。
【００４４】
ｇ）出発物質は一般にほぼ当モル量で使用される。しかし、また相対的に過剰な一つの成分を使用することもできる。反応は一般に反応補助剤の存在下で適当な希釈剤中で実施され、反応混合物は一般に必要な温度で数時間撹拌される。
【００４５】
ｈ）後処理は慣用の方法により実施される（製造例、参照）。
【００４６】
本発明の薬剤として下記に称される式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩は価値ある薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
【００４７】
特に、本発明の薬剤はヒト代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）で際だったおよび選択的な調節、とりわけ拮抗作用を示す。これは例えば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)にしたがった細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニストが誘導する上昇の阻害の測定、またはT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)およびそこに引用されている文献に記載されているとおりアゴニストが誘導するリン酸イノシトール代謝回転の上昇をどの程度まで阻害するかの測定のような様々な方法を使用して、インビトロで、例えば、組み換えヒト代謝型グルタミン酸受容体で、とりわけそれらのＰＬＣ結合サブタイプ、例えば、ｍＧｌｕＲ５で測定され得る。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は米国特許第５，５２１，２９７号に記載されている。本発明の選択される薬剤は、組み換え細胞で発現するｈｍＧｌｕＲ５ａで測定して、細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト（例えば、グルタミン酸またはキスカル酸）が誘導する上昇またはアゴニスト（例えば、グルタミン酸またはキスカル酸）が誘導するリン酸イノシトール代謝回転の阻害について約１ｎＭから約５０μＭのＩＣ５０値を示す。
【００４８】
本発明の薬剤はしたがってグルタミン酸シグナル伝達の異常が関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延において有用である。
【００４９】
グルタミン酸シグナル伝達の異常が関連する疾患は、例えば、癲癇、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、筋痙攣、例えば、局所または全身痙性、皮膚疾患、肥満疾患および、特に、痙攣または疼痛である。
【００５０】
胃腸管の疾患は術後イレウス、例えば、機能性消化不良（ＦＤ）のような機能性胃腸疾患（ＦＧＩＤ）、胃食道逆流（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腫脹、機能性下痢、慢性便秘、胆道の機能不全ならびにGut 1999; Vol. 45 Suppl. IIによる他の状態を含む。
【００５１】
尿路の疾患は尿路の疼痛および／または不快感を伴う状態ならびに過活動膀胱（ＯＡＢ）を含む。
【００５２】
ｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患は、例えば、急性、外傷性および慢性の神経系の退行変性過程、例えば、パーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脆弱性Ｘ症候群、精神病、例えば、統合失調症および不安、鬱病、疼痛、掻痒および薬物乱用である。不安関連障害はパニック障害、社会不安、強迫神経症（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＡＴＳＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、恐怖症を含む。
【００５３】
上記疾患の予防、処置または進行の遅延における本発明の薬剤の有用性は下記に示されるものを含む標準試験の範囲で行うことができる：
不安における本発明の薬剤活性は標準モデル、例えば、マウスにおけるストレス誘発高熱で立証できる［A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261参照］。約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量で、本発明の選択された薬剤はストレス誘発高熱を回復させる。
【００５４】
約４から約５０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏの用量で、本発明の選択された薬剤は完全フロインドアジュバント（ＦＣＡ）誘発痛覚過敏の回復を示す［J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) and C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)参照］。
【００５５】
すべての上記適応症において、適当な用量は当然、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、一般的に、動物の満足のいく結果は約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で得られると示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、示される１日用量は１日に４回までの分割でまたは持続放出形で都合よく投与される化合物の約５から１５００ｍｇ、好ましくは約１０から約１０００ｍｇの範囲である。
【００５６】
上記にしたがって、本発明はまたグルタミン酸シグナル伝達の異常に関連する疾患のおよびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延において医薬として使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００５７】
本発明はまたグルタミン酸シグナル伝達の異常に関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延における本発明の薬剤の使用を提供する。
【００５８】
さらに本発明はグルタミン酸シグナル伝達の異常に関連する疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延のための医薬組成物の製造における本発明の薬剤の使用を提供する。
【００５９】
さらなる局面において、本発明はｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の処置法であって、処置を必要とする温血動物へ治療有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
さらに本発明は本発明の薬剤と１種またはそれ以上の医薬担体または１種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤を一緒に含む医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明の医薬組成物は有効量の薬理学的活性成分単独またはかなりの薬学的に許容される担体と一緒に含む、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸、例えば、経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば、筋肉内もしくは静脈内投与用組成物である。活性成分の用量は温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬理動態学的データ、処置される疾患および投与経路に依存する。
【００６２】
医薬組成物は約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位用量形、例えば、アンプル剤、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル形であり得る。
【００６３】
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣方法の手段で製造される。
【００６４】
本発明の好ましい薬剤は遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形のフラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミドを含む。
【００６５】
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミドは２８ｎＭのＩＣ５０濃度でｈｍＧｌｕＲ５発現細胞においてキスカル酸誘導イノシトールリン酸代謝回転を阻害する。
【００６６】
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミドで、０．８２＋／−０．１℃のストレス誘発高熱を３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で０．３７＋／−０．１０℃に、１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で０．０２＋／−０．０８℃に、そして３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で−０．４９＋／−０．１２℃に（各々ｐ＜０．０１；ｐ＜０．００１；ｐ＜０．００１）低下させた。
【００６７】
さらに、適当にアイソトープでラベルした本発明の薬剤は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕ５受容体）の選択的標識化のための病理組織学的な標識薬剤、造影剤および／またはバイオマーカー（下記“マーカー”と称する）として価値のある特性を示す。さらに特に本発明の薬剤はインビトロまたはインビボで中枢のおよび末梢のｍＧｌｕ５受容体を標識化するためのマーカーとして有用である。特に、標識化された適当な同位体である本発明の化合物はＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子で標識化される。
【００６８】
したがって本発明の薬剤は、例えば、ｍＧｌｕ５受容体で作用する薬剤の受容体占有レベルを決定するため、またはｍＧｌｕ５受容体のアンバランスまたは機能障害からもたらされる疾患の診断目的で、およびこのような疾患の薬物療法の有効性をモニタリングするために有用である。
【００６９】
上記にしたがって、本発明は神経画像のためのマーカーとして使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００７０】
さらなる局面において、本発明は、本発明の薬剤を含むインビボおよびインビトロでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識化するための組成物を提供する。
【００７１】
またさらなる局面において、本発明は、脳組織と本発明の薬剤を接触させることを含むインビトロまたはインビボでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識化するための方法を提供する。
【００７２】
本発明の方法は本発明の薬剤が標的構造を標識化しているかどうかを測定することを目的とするさらなる段階を含み得る。さらに該段階はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくはシングルフォトン放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または放射能放射の検出が可能であるなんらかの装置を使用して標的構造を観察することにより実施し得る。
【００７３】
下記の本発明を限定しない実施例は本発明を説明する。使用される略語の一覧は下記のとおりである。
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロライド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ 分
Ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析
ＭＴＢＥ メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル
Ｒｆ 保持指数（薄相クロマトグラフィー）
Ｒｔ 保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【実施例】
【００７４】
実施例１：フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（＋）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール（１１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、フラン−３−カルボン酸（（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間室温で撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌し続けた。ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の第２のバッチを加え、６時間撹拌し続けた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、粗生成物を得（２６３ｍｇ）、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体（１０５ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］；［α］Ｄ＝＋９５．６°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【００７５】
出発物質は下記のとおりに製造した：
ｉ）（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１４ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバメート（１７ｇ、１４５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を硝酸ビスマス五水和物（１４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２１時間撹拌した。さらにＤＣＭで希釈し、ハイフロで濾過し、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で濾液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、溶媒を濾過し、そして蒸発させることにより、２２．１ｇの粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノール３：７）、次いで同じ溶媒系から結晶化し、（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．４３ｇ、４７％）を得た。
【００７６】
ｉｉ）ｒａｃ−［（トランス）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン（９．０ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、−２０°に冷却した。ヘキサン（４４ｍｌ、１．６Ｍ、７０ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ溶液を滴下し、混合物を−２０°で２時間撹拌した。−６０°に冷却後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温まで放置し、次いで１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで混合物の希釈、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、溶媒を濾過し、そして蒸発させ、シスおよびトランス異性体の混合物として粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン４：６で注意深くシリカゲルクロマトグラフィーに付し、まず所望のｒａｃ−（トランス）異性体（−ＯＨおよび−ＮＨに対して‘トランス’、２．４８ｇ、１０％）、次いでｒａｃ−（シス）異性体（−ＯＨおよび−ＮＨに対して‘シス’、８ｇ）を得た。
【００７７】
ｉｉｉ）（＋）−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ）を固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤおよび溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＨを使用してＨＰＬＣを介してそのエナンチオマーに分離した。１．１ｇの各エナンチオマーを単離した。各々［α］Ｄ＝＋９８．５°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）および−９４．３°（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）。
【００７８】
ｉｖ）（＋）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール
（＋）−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中に溶解し、０°に冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１１ｍｌ、４Ｍ、４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４．５時間０°で撹拌した。透明な溶液を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離した。ＥｔＯＡｃを有する水性相を除去し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、そして蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。７４０ｍｇ（１００％）の光学的に純粋な一級アミン（＋）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノールを得た。
【００７９】
同じ方法にしたがって、下記の化合物を得ることができる：
実施例１．１：フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９４．３°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．２：フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋５５．４°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３：フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−５８．８°（ｃ＝０．４５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋７２．０°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−８３．８°（ｃ＝０．２７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３４．５［Ｍ＋Ｈ］
【００８０】
実施例１．６：４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋８４．５°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．７：４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９２．３°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．８：２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５５（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．９：Ｎ−［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４５（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１０：ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３４（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
【００８１】
実施例１．１１：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０．６［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１８（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１２：キノキサリン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．２２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１３：ベンゾフラン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９４．０［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３７（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１４：ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１５：２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５８（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
【００８２】
実施例１．１６：（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．２４（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１７：フラン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝＋９９．９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．１８：フラン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝−１０１．５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．１９：フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
Ｍｐ：１３５−１３８°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．２０：フラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝＋６６．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
Ｍｐ：１３９−１４２°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
【００８３】
実施例１．２１：フラン−２−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝−６１．９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
Ｍｐ：１３９−１４０°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．２２：フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５８（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１）
実施例１．２３：イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝＋６１．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．２４：イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝−６４．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．２５：イソキサゾール−５−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
【００８４】
実施例１．２６：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５４（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１）
実施例１．２７：４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．２８：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１２（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．２９：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４８（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．３０：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．２０（ＥｔＯＡｃ）
【００８５】
実施例１．３１：（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５４（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．３２：（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５５（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．３３：フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋９６．１°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３４：フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−８９．９（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３５：フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋６５．５（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
【００８６】
実施例１．３６：フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−６１．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３７：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｍｐ：１９０−１９１°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３８：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
［α］Ｄ＝−６８．７（ｃ＝２．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３９：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
［α］Ｄ＝＋６８．９（ｃ＝１．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４０：ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
α］Ｄ＝−６２．６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
【００８７】
実施例１．４１：ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋５３．１（ｃ＝１．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４２：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
［α］Ｄ＝−６９．４（ｃ＝０．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４３：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
［α］Ｄ＝＋７０．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４４：ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−８３．８°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２０［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．４５：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−３４．５°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
【００８８】
実施例１．４６：２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−７８．３°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８０［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．４７：（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋５６．４（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４８：（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋６６．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４９：イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−７６．９°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６７［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．５０：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋７．３°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２［Ｍ＋Ｎａ］
【００８９】
実施例１．５１：２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋１１９．６°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８０［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．５２：イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋９５．７°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６７［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．５３：５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋１８．５４（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５４：５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−１８．９（ｃ＝０．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５５：（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１０（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１）
【００９０】
実施例１．５６：（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１０（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１）
実施例１．５７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
［α］Ｄ＝−８３．１１°（ｃ＝０．８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５８：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
［α］Ｄ＝３９．１４°（ｃ＝０．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５９：３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝６０．２°（ｃ＝０．８５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６０：３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−５９．２５°（ｃ＝０．９４、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］
【００９１】
実施例１．６１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−２５．６７°（ｃ＝０．６３、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６２：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝３０．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６３：５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝３２．２６°（ｃ＝０．６８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６４：５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−３０．２７°（ｃ＝０．７４、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６５：６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝１２．６°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
【００９２】
実施例１．６６：６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９．３３°（ｃ＝０．４５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６７：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝８７．２°（ｃ＝０．６６、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６８：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９７°（ｃ＝０．６５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６９：５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝８３．１°（ｃ＝０．５８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７８．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．７０：５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−７９．３２°（ｃ＝０．５８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７８．３［Ｍ＋Ｈ］
【００９３】
実施例１．７１：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ジメチル
アミノ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）
実施例１．７２：１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ｈｙｄ
ｒオキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６５［Ｍ＋Ｎａ］
ＴＬＣＲｆ：０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）
【００９４】
実施例１．７３：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
ＤＭＡ（０．２３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６μｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）中のＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（２９．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でアルゴン雰囲気下で固体４−メチル安息香酸（１１．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に加えた。撹拌２０分後、ＤＭＡ（０．４３ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール（２１．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）溶液を加え、粗反応混合物をさらなる処理なしに２４時間撹拌後に分取ＬＣ／ＭＳ系で精製し、表題化合物（２５．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０１分（勾配溶出）
【００９５】
一般的なＬＣ／ＭＳ精製条件：粗反応混合物をＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ−１８カラム（寸法：１９×１００ｍｍ、粒子サイズ：５μｍ、孔のサイズ：１００Ａ）に注入し、１５ｍｌ／分勾配流速を使用して溶出した。使用される勾配は下記のとおりである：
０分：０．１％のＴＦＡ（９５％）、アセトニトリル（５％）を含む水
１分：０．１％のＴＦＡ（９５％）、アセトニトリル（５％）を含む水
７分：０．１％のＴＦＡ（５％）、アセトニトリル（９５％）を含む水
９分：０．１％のＴＦＡ（５％）、アセトニトリル（９５％）を含む水
画分は予想される分子イオンピークのＭＳ検出（ＥＳ＋モード）により始動し、ＵＶ吸収を２５４ｎｍで測定した。記録されたデータをＷａｔｅｒｓのＭａｓｓＬｙｎｘ ４．０プログラムを使用して処理した。
【００９６】
同じ方法にしたがって、下記の化合物を得ることができる：
実施例１．７４：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０１分（勾配溶出）
実施例１．７５：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６８分（勾配溶出）
実施例１．７６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−エチル−ブチルアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．８２分（勾配溶出）
実施例１．７７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６８分（勾配溶出）
実施例１．７８：２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
【００９７】
実施例１．７９：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェニル−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６４分（勾配溶出）
実施例１．８０：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−４−イル）−プロピオンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４６分（勾配溶出）
実施例１．８１：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５６分（勾配溶出）
実施例１．８２：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．８３：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６９分（勾配溶出）
【００９８】
実施例１．８４：５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．０６分（勾配溶出）
実施例１．８５：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６２分（勾配溶出）
実施例１．８６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６２分（勾配溶出）
実施例１．８７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０４分（勾配溶出）
実施例１．８８：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．３４分（勾配溶出）
【００９９】
実施例１．８９：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．９５分（勾配溶出）
実施例１．９０：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．９１：４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．３６分（勾配溶出）
実施例１．９２：４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メトキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６０分（勾配溶出）
実施例１．９３：３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５１分（勾配溶出）
【０１００】
実施例１．９４：３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．１６分（勾配溶出）
実施例１．９５：２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．８４分（勾配溶出）
実施例１．９６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４００［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．９５分（勾配溶出）
実施例１．９７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フルオロ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．７５分（勾配溶出）
実施例１．９８：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．０５分（勾配溶出）
【０１０１】
実施例１．９９：ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５２分（勾配溶出）
実施例１．１００：３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４５分（勾配溶出）
実施例１．１０１：６−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．７７分（勾配溶出）
実施例１．１０２：４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．６７分（勾配溶出）
実施例１．１０３：２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．３４分（勾配溶出）
【０１０２】
実施例１．１０４：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．７９分（勾配溶出）
実施例１．１０５：３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０８分（勾配溶出）
実施例１．１０６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．１０７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６５分（勾配溶出）
実施例１．１０８：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．２１分（勾配溶出）
【０１０３】
実施例１．１０９：５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５８分（勾配溶出）
実施例１．１１０：イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．１１１：ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．１７分（勾配溶出）
実施例１．１１２：３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５４分および７．１０分（勾配溶出）
実施例１．１１３：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．７３分（勾配溶出）
【０１０４】
実施例１．１１４：キノキサリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９５分（勾配溶出）
実施例１．１１５：ピリダジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．６０分（勾配溶出）
実施例１．１１６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４７分（勾配溶出）
実施例１．１１７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．２８分（勾配溶出）
実施例１．１１８：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４９分（勾配溶出）
【０１０５】
実施例１．１１９：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．３４分（勾配溶出）
実施例１．１２０：６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４５分（勾配溶出）
実施例１．１２１：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−イソニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６９分（勾配溶出）
実施例１．１２２：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４，５−ジメトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．１７分（勾配溶出）
実施例１．１２３：１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．１０分（勾配溶出）
【０１０６】
実施例１．１２４：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−プロピオンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５９分（勾配溶出）
実施例１．１２５：６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．１２６：キノリン−６−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．９５分（勾配溶出）
実施例１．１２７：５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．２３分（勾配溶出）
実施例１．１２８：ベンゾフラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０１分（勾配溶出）
実施例１．１２９：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．７６分（勾配溶出）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アセチレン誘導体、それらの製造、医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
特に本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示し；
Ｘは単結合または所望により１個またはそれ以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基により遮られていてもよいアルカンジイル基を示す。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書において、他の定義が特に与えられていないとき下記の定義を適用する：
“アルキル”は直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルキル、特に好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを示し、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが好ましい。
【０００４】
“アルカンジイル”は分子に２個の異なる炭素原子により結合した直鎖または分岐鎖のアルカンジイル基を示し、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルカンジイルを示し、特に好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルカンジイルを示し；例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイルおよび１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイル、特にメタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルが好ましい。
【０００５】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”の各アルキル部分は上記定義の“アルキル”において記載されているのと同じ意味を有する。
【０００６】
“アルケニル”は直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどを示し、好ましくはＣ２−４アルケニルを示す。
【０００７】
“アルケンジイル”は分子に２個の異なる炭素原子により結合した直鎖または分岐鎖のアルケンジイル基を示し、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ２−６アルカンジイルを示し；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、特に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
【０００８】
“アルキニル”は直鎖または分岐鎖のアルキニル基を示し、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−（２−または３）ブチニル、１−（２−または３）ペンテニル、１−（２−または３）ヘキセニルなど、好ましくはＣ２−４アルキニルを示し、特に好ましくはエチニルを示す。
【０００９】
“アリール”は芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルを示す。
【００１０】
“アラルキル”は“アルキル”に結合した“アリール”を意味し（両方とも上記定義のとおりである）、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α，α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルを示す。
【００１１】
“ヘテロ環”は少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和な、部分的に飽和なまたは芳香の環系を示す。好ましくは、ヘテロ環は１−３個の環原子がヘテロ原子である３から１１個の環原子からなる。ヘテロ環は単環式または二環式もしくは三環式として存在し得；好ましくは単環式またはベンズ縮環式である。二環式または三環式系は架橋原子、例えば、酸素、硫黄、窒素によりまたは架橋群により２個またはそれ以上の環の縮合により、例えば、アルカンジイル（alkandediyl）またはアルケンジイルとして形成され得る。ヘテロ環はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロ環式部分の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン（thiazlolidine）、イソチアゾール、イソトチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンズ縮環ヘテロ環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシンノリン（cumaronecinoline）、イソシンノリン（isochinoline）、シンノリンなどである。
【００１２】
“ヘテロ原子”は炭素および水素以外、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）の原子である。
【００１３】
“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示し、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモを示し、特に好ましくはクロロを示す。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は遊離形または酸付加塩形で存在する。本明細書において、他に示されていない限り、“式（Ｉ）の化合物”のような用語はなんらかの形態、例えば、遊離塩基または酸付加塩形の化合物を包含すると理解されるべきである。医薬の使用に対して不適当であるが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物の単離または精製のために使用され得る塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた含まれる。治療的使用において、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬品の形態で適用されるとき）、好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩中に存在し得る不斉炭素原子のため、化合物は光学活性形または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物またはジアセテレオマー混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの異性体は本発明の一部である。式（Ｉ）の化合物のトランス異性体が好ましい。
【００１６】
式（Ｉ）、（Ｉ'）および対応する中間化合物の好ましい置換基、数値の好ましい範囲または基の好ましい範囲を下記に定義する。
【００１７】
Ｒ１は好ましくは水素またはＣ１−４アルキルを示す。
Ｒ１は特に好ましくは水素を示す。
Ｒ３は好ましくはフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキルを示す。
Ｒ３は特に好ましくはクロロまたはメチルを示す。
【００１８】
Ｒ２は好ましくは３−１１個の環原子および１−４個のヘテロ原子を有する非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示す；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され、該置換基はオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００１９】
Ｒ２はさらに好ましくはフェニルまたは置換されているフェニルを示し、該置換基はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２０】
Ｒ２は特に好ましくは非置換であるか、５−９個の環原子および１−３個のヘテロ原子を有する一または二置換されているヘテロ環を示し；該ヘテロ原子はＮ、Ｏからなる群から選択され；該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２１】
Ｒ２はより特に好ましくは非置換であるか、一または二置換されているフェニルを示し、該置換基はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニルからなる群から選択される。
【００２２】
Ｒ２は特に好ましくは
【化２】
からなる群から選択される非置換であるか、一または二置換されているヘテロ環を示し、該置換基はフルオロ、クロロ、メチル、メチルチオ、アミノからなる群から選択される。
【００２３】
Ｒ２はさらに特に好ましくは
【化３】
からなる群から選択される置換基を示す。
【００２４】
Ｘは好ましくはＣ１−６アルカンジイル、末端に酸素基を有するＣ１−６アルカンジイル、末端にカルボニル基を有するＣ１−６アルカンジイルまたは末端にカルボニルオキシ基を有するＣ１−６アルカンジイルを示す。
【００２５】
Ｘは特に好ましくは、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルオキシ（（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニル（（−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニルオキシ（（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）を示す。Ｘに対して定義される官能基は好ましくは基Ｒ２に結合している。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ'）
【化４】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示す。〕
の化合物を提供する。
【００２７】
上記一般的なまたは好ましい基の定義は式（Ｉ）の最終産物およびまた製造のためにそれぞれの場合において必要である出発物質または中間体の両方に準用する。これらの基の定義は任意にお互いに組合せ得、すなわち記載の好ましい範囲内での組合せを含む。さらに、個々の定義は適用しなくてもよい。
【００２８】
好ましいとして上記された意味の組合せを含む式（Ｉ）の化合物が、本発明で好ましい。
【００２９】
特に好ましいとして上記された意味の組合せを含む式（Ｉ）の化合物が、本発明で特に好ましい。
【００３０】
とりわけ好ましいとして上記された意味の組合せを含む式（Ｉ）の化合物が、本発明でとりわけ好ましい。
【００３１】
好ましいのはＲ２が非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示す式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ''）
【化５】
の化合物を提供する。
【００３３】
さらなる態様において、本発明はＲ２が上記定義のとおりであり、Ｒ１が水素を示す上記定義のとおりの式（Ｉ''）の化合物を提供する。
【００３４】
さらなる局面において、本発明は式（ＩＩ）
【化６】
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記定義のとおりである。〕の化合物と式（ＩＩＩ）
【化７】
〔式中、ＸおよびＲ２は上記定義のとおりである。〕
の化合物を反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）の得られる化合物を回収する段階を含む、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造法を提供する。
【００３５】
方法ａ）の反応は慣用の方法にしたがって、例えば、実施例１に記載されているとおりに実施できる。所望により、反応は、例えば、適当な塩基としてアミン、例えば、トリエチルアミンを使用することにより塩基条件下で実施する。
式（ＩＩＩ）の出発物質は既知であるか、または既知の方法により得ることができる。
【００３６】
式（ＩＩ）の出発物質は例えば、有機溶媒、例えば、ジオキサン中のＨＣｌを使用することにより酸性条件下で、式（ＩＶ）
【化８】
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記定義のとおりのであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはｔｅｒｔ．ブチルまたはメチルを示す。〕のカルバミン酸の開裂により得ることができる。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、ＷＯ０３／０４７５８１から既知である。
このようにして得た式（Ｉ）の化合物は慣用の方法に従って式（Ｉ）の別の化合物に変換できる。
【００３８】
下記の事項を上記個々の反応段階に適用する：
ａ）１個またはそれ以上の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、保護基により出発物質を保護する必要があり得る。使用される保護基はすでに前駆体に存在し得、望ましくない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応に対して関わる官能基を保護する。容易に、すなわち望ましくない二次反応なしで、例えば、一般的に加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件と類似の条件下での酵素活性により除去され、そして最終産物に存在しないことが保護基の特徴である。専門家は上記および下記反応にどの保護基が適当であるかを知っているかまたは容易に確立できる。このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、標準参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびin Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００３９】
ｂ）酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造され得、逆も同様である。光学的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は既知の方法にしたがって、例えば、キラルマトリックスを有するＨＰＬＣで対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用し得る。
【００４０】
ｃ）立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法でそれらの対応する異性体に分離され得る。例えば、ジアセテレオマー混合物は分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の方法の手段によりそれらの個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は出発化合物の段階でまたは式Ｉの化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えば、純エナンチオマーキラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドとクロマトグラフ基質を使用してクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣの手段によりジアステレオマー塩の形成を介して分離し得る。
【００４１】
ｄ）上記実施に対する適用な希釈剤はとりわけ不活性有機溶媒である。これらは特に、脂肪族、脂環状または芳香族性の、所望によりハロゲン化された炭化水素、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロライド；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン、例えば、アセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン；ニトリル、例えば、アセトニトリルプロピオニトリルまたはブチロニトリル；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはリン酸ヘキサメチルトリアミド；エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、希釈剤の混合物を使用し得る。出発物質、反応条件および補助剤に応じて、水または水含有希釈剤が適当であり得る。またある出発物質を同時に希釈剤として使用することが可能である。
【００４２】
ｅ）反応温度は比較的広範囲で変化できる。一般に、処理は０℃から１５０℃、好ましくは１０℃から１２０℃の温度で実施される。脱プロトン化反応は比較的広範囲で変化し得る。一般に、処理は−１５０℃から＋５０℃、好ましくは−７５℃から０℃の温度で実施される。
【００４３】
ｆ）反応は一般に大気圧下で実施する。しかし、また加圧または減圧下、一般に０．１ｂａｒから１０ｂａｒ下で本発明は実施できる。
【００４４】
ｇ）出発物質は一般にほぼ当モル量で使用される。しかし、また相対的に過剰な一つの成分を使用することもできる。反応は一般に反応補助剤の存在下で適当な希釈剤中で実施され、反応混合物は一般に必要な温度で数時間撹拌される。
【００４５】
ｈ）後処理は慣用の方法により実施される（製造例、参照）。
【００４６】
本発明の薬剤として下記に称される式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩は価値ある薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
【００４７】
特に、本発明の薬剤はヒト代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）で際だったおよび選択的な調節、とりわけ拮抗作用を示す。これは例えば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)にしたがった細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニストが誘導する上昇の阻害の測定、またはT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)およびそこに引用されている文献に記載されているとおりアゴニストが誘導するリン酸イノシトール代謝回転の上昇をどの程度まで阻害するかの測定のような様々な方法を使用して、インビトロで、例えば、組み換えヒト代謝型グルタミン酸受容体で、とりわけそれらのＰＬＣ結合サブタイプ、例えば、ｍＧｌｕＲ５で測定され得る。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は米国特許第５，５２１，２９７号に記載されている。本発明の選択される薬剤は、組み換え細胞で発現するｈｍＧｌｕＲ５ａで測定して、細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト（例えば、グルタミン酸またはキスカル酸）が誘導する上昇またはアゴニスト（例えば、グルタミン酸またはキスカル酸）が誘導するリン酸イノシトール代謝回転の阻害について約１ｎＭから約５０μＭのＩＣ５０値を示す。
【００４８】
本発明の薬剤はしたがってグルタミン酸シグナル伝達の異常が関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延において有用である。
【００４９】
グルタミン酸シグナル伝達の異常が関連する疾患は、例えば、癲癇、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、筋痙攣、例えば、局所または全身痙性、皮膚疾患、肥満疾患および、特に、痙攣または疼痛である。
【００５０】
胃腸管の疾患は術後イレウス、例えば、機能性消化不良（ＦＤ）のような機能性胃腸疾患（ＦＧＩＤ）、胃食道逆流（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腫脹、機能性下痢、慢性便秘、胆道の機能不全ならびにGut 1999; Vol. 45 Suppl. IIによる他の状態を含む。
【００５１】
尿路の疾患は尿路の疼痛および／または不快感を伴う状態ならびに過活動膀胱（ＯＡＢ）を含む。
【００５２】
ｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患は、例えば、急性、外傷性および慢性の神経系の退行変性過程、例えば、パーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脆弱性Ｘ症候群、精神病、例えば、統合失調症および不安、鬱病、疼痛、掻痒および薬物乱用である。不安関連障害はパニック障害、社会不安、強迫神経症（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＡＴＳＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、恐怖症を含む。
【００５３】
上記疾患の予防、処置または進行の遅延における本発明の薬剤の有用性は下記に示されるものを含む標準試験の範囲で行うことができる：
不安における本発明の薬剤活性は標準モデル、例えば、マウスにおけるストレス誘発高熱で立証できる［A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261参照］。約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量で、本発明の選択された薬剤はストレス誘発高熱を回復させる。
【００５４】
約４から約５０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏの用量で、本発明の選択された薬剤は完全フロインドアジュバント（ＦＣＡ）誘発痛覚過敏の回復を示す［J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) and C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)参照］。
【００５５】
すべての上記適応症において、適当な用量は当然、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、一般的に、動物の満足のいく結果は約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で得られると示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、示される１日用量は１日に４回までの分割でまたは持続放出形で都合よく投与される化合物の約５から１５００ｍｇ、好ましくは約１０から約１０００ｍｇの範囲である。
【００５６】
上記にしたがって、本発明はまたグルタミン酸シグナル伝達の異常に関連する疾患のおよびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延において医薬として使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００５７】
本発明はまたグルタミン酸シグナル伝達の異常に関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延における本発明の薬剤の使用を提供する。
【００５８】
さらに本発明はグルタミン酸シグナル伝達の異常に関連する疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延のための医薬組成物の製造における本発明の薬剤の使用を提供する。
【００５９】
さらなる局面において、本発明はｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の処置法であって、処置を必要とする温血動物へ治療有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
さらに本発明は本発明の薬剤と１種またはそれ以上の医薬担体または１種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤を一緒に含む医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明の医薬組成物は有効量の薬理学的活性成分単独またはかなりの薬学的に許容される担体と一緒に含む、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸、例えば、経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば、筋肉内もしくは静脈内投与用組成物である。活性成分の用量は温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬理動態学的データ、処置される疾患および投与経路に依存する。
【００６２】
医薬組成物は約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位用量形、例えば、アンプル剤、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル形であり得る。
【００６３】
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣方法の手段で製造される。
【００６４】
本発明の好ましい薬剤は遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形のフラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミドを含む。
【００６５】
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミドは２８ｎＭのＩＣ５０濃度でｈｍＧｌｕＲ５発現細胞においてキスカル酸誘導イノシトールリン酸代謝回転を阻害する。
【００６６】
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミドで、０．８２＋／−０．１℃のストレス誘発高熱を３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で０．３７＋／−０．１０℃に、１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で０．０２＋／−０．０８℃に、そして３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で−０．４９＋／−０．１２℃に（各々ｐ＜０．０１；ｐ＜０．００１；ｐ＜０．００１）低下させた。
【００６７】
さらに、適当にアイソトープでラベルした本発明の薬剤は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕ５受容体）の選択的標識化のための病理組織学的な標識薬剤、造影剤および／またはバイオマーカー（下記“マーカー”と称する）として価値のある特性を示す。さらに特に本発明の薬剤はインビトロまたはインビボで中枢のおよび末梢のｍＧｌｕ５受容体を標識化するためのマーカーとして有用である。特に、標識化された適当な同位体である本発明の化合物はＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子で標識化される。
【００６８】
したがって本発明の薬剤は、例えば、ｍＧｌｕ５受容体で作用する薬剤の受容体占有レベルを決定するため、またはｍＧｌｕ５受容体のアンバランスまたは機能障害からもたらされる疾患の診断目的で、およびこのような疾患の薬物療法の有効性をモニタリングするために有用である。
【００６９】
上記にしたがって、本発明は神経画像のためのマーカーとして使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００７０】
さらなる局面において、本発明は、本発明の薬剤を含むインビボおよびインビトロでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識化するための組成物を提供する。
【００７１】
またさらなる局面において、本発明は、脳組織と本発明の薬剤を接触させることを含むインビトロまたはインビボでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識化するための方法を提供する。
【００７２】
本発明の方法は本発明の薬剤が標的構造を標識化しているかどうかを測定することを目的とするさらなる段階を含み得る。さらに該段階はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくはシングルフォトン放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または放射能放射の検出が可能であるなんらかの装置を使用して標的構造を観察することにより実施し得る。
【００７３】
下記の本発明を限定しない実施例は本発明を説明する。使用される略語の一覧は下記のとおりである。
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロライド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ 分
Ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析
ＭＴＢＥ メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル
Ｒｆ 保持指数（薄相クロマトグラフィー）
Ｒｔ 保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【実施例】
【００７４】
実施例１：フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（＋）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール（１１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、フラン−３−カルボン酸（（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間室温で撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌し続けた。ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の第２のバッチを加え、６時間撹拌し続けた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、粗生成物を得（２６３ｍｇ）、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体（１０５ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］；［α］Ｄ＝＋９５．６°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【００７５】
出発物質は下記のとおりに製造した：
ｉ）（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１４ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバメート（１７ｇ、１４５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を硝酸ビスマス五水和物（１４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２１時間撹拌した。さらにＤＣＭで希釈し、ハイフロで濾過し、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で濾液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、溶媒を濾過し、そして蒸発させることにより、２２．１ｇの粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノール３：７）、次いで同じ溶媒系から結晶化し、（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．４３ｇ、４７％）を得た。
【００７６】
ｉｉ）ｒａｃ−［（トランス）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン（９．０ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、−２０°に冷却した。ヘキサン（４４ｍｌ、１．６Ｍ、７０ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ溶液を滴下し、混合物を−２０°で２時間撹拌した。−６０°に冷却後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温まで放置し、次いで１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで混合物の希釈、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、溶媒を濾過し、そして蒸発させ、シスおよびトランス異性体の混合物として粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン４：６で注意深くシリカゲルクロマトグラフィーに付し、まず所望のｒａｃ−（トランス）異性体（−ＯＨおよび−ＮＨに対して‘トランス’、２．４８ｇ、１０％）、次いでｒａｃ−（シス）異性体（−ＯＨおよび−ＮＨに対して‘シス’、８ｇ）を得た。
【００７７】
ｉｉｉ）（＋）−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ）を固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤおよび溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＨを使用してＨＰＬＣを介してそのエナンチオマーに分離した。１．１ｇの各エナンチオマーを単離した。各々［α］Ｄ＝＋９８．５°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）および−９４．３°（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）。
【００７８】
ｉｖ）（＋）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール
（＋）−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中に溶解し、０°に冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１１ｍｌ、４Ｍ、４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４．５時間０°で撹拌した。透明な溶液を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離した。ＥｔＯＡｃを有する水性相を除去し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、そして蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。７４０ｍｇ（１００％）の光学的に純粋な一級アミン（＋）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノールを得た。
【００７９】
同じ方法にしたがって、下記の化合物を得ることができる：
実施例１．１：フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９４．３°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．２：フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋５５．４°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３：フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−５８．８°（ｃ＝０．４５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋７２．０°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−８３．８°（ｃ＝０．２７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３４．５［Ｍ＋Ｈ］
【００８０】
実施例１．６：４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋８４．５°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．７：４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９２．３°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．８：２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５５（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．９：Ｎ−［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４５（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１０：ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３４（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
【００８１】
実施例１．１１：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０．６［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１８（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１２：キノキサリン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．２２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１３：ベンゾフラン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９４．０［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３７（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１４：ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１５：２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５８（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
【００８２】
実施例１．１６：（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．２４（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．１７：フラン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝＋９９．９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．１８：フラン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝−１０１．５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．１９：フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
Ｍｐ：１３５−１３８°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．２０：フラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝＋６６．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
Ｍｐ：１３９−１４２°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
【００８３】
実施例１．２１：フラン−２−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝−６１．９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
Ｍｐ：１３９−１４０°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．２２：フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５８（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１）
実施例１．２３：イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝＋６１．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．２４：イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
［α］Ｄ＝−６４．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
実施例１．２５：イソキサゾール−５−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）
【００８４】
実施例１．２６：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５４（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１）
実施例１．２７：４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４２（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．２８：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１２（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．２９：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．４８（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．３０：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．２０（ＥｔＯＡｃ）
【００８５】
実施例１．３１：（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５４（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．３２：（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．４［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．５５（ＥｔＯＡｃ）
実施例１．３３：フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋９６．１°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３４：フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−８９．９（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３５：フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋６５．５（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
【００８６】
実施例１．３６：フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−６１．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３７：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｍｐ：１９０−１９１°Ｃ
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３８：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
［α］Ｄ＝−６８．７（ｃ＝２．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．３９：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
［α］Ｄ＝＋６８．９（ｃ＝１．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４０：ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
α］Ｄ＝−６２．６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
【００８７】
実施例１．４１：ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋５３．１（ｃ＝１．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４２：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
［α］Ｄ＝−６９．４（ｃ＝０．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４３：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
［α］Ｄ＝＋７０．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４４：ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−８３．８°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２０［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．４５：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−３４．５°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
【００８８】
実施例１．４６：２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−７８．３°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８０［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．４７：（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋５６．４（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４８：（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋６６．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．４９：イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−７６．９°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６７［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．５０：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋７．３°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２［Ｍ＋Ｎａ］
【００８９】
実施例１．５１：２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋１１９．６°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８０［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．５２：イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋９５．７°（１％ＥｔＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６７［Ｍ＋Ｎａ］
実施例１．５３：５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝＋１８．５４（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５４：５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−１８．９（ｃ＝０．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５５：（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１０（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１）
【００９０】
実施例１．５６：（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．１０（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１）
実施例１．５７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
［α］Ｄ＝−８３．１１°（ｃ＝０．８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５８：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
［α］Ｄ＝３９．１４°（ｃ＝０．７、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．５９：３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝６０．２°（ｃ＝０．８５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６０：３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−５９．２５°（ｃ＝０．９４、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］
【００９１】
実施例１．６１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−２５．６７°（ｃ＝０．６３、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６２：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝３０．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６３：５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝３２．２６°（ｃ＝０．６８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６４：５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−３０．２７°（ｃ＝０．７４、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６５：６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝１２．６°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
【００９２】
実施例１．６６：６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９．３３°（ｃ＝０．４５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６７：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝８７．２°（ｃ＝０．６６、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６８：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−９７°（ｃ＝０．６５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．６９：５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝８３．１°（ｃ＝０．５８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７８．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１．７０：５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
［α］Ｄ＝−７９．３２°（ｃ＝０．５８、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７８．３［Ｍ＋Ｈ］
【００９３】
実施例１．７１：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ジメチル
アミノ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］
ＴＬＣＲｆ：０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）
実施例１．７２：１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ｈｙｄ
ｒオキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６５［Ｍ＋Ｎａ］
ＴＬＣＲｆ：０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）
【００９４】
実施例１．７３：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
ＤＭＡ（０．２３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６μｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）中のＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（２９．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でアルゴン雰囲気下で固体４−メチル安息香酸（１１．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に加えた。撹拌２０分後、ＤＭＡ（０．４３ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール（２１．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）溶液を加え、粗反応混合物をさらなる処理なしに２４時間撹拌後に分取ＬＣ／ＭＳ系で精製し、表題化合物（２５．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０１分（勾配溶出）
【００９５】
一般的なＬＣ／ＭＳ精製条件：粗反応混合物をＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ−１８カラム（寸法：１９×１００ｍｍ、粒子サイズ：５μｍ、孔のサイズ：１００Ａ）に注入し、１５ｍｌ／分勾配流速を使用して溶出した。使用される勾配は下記のとおりである：
０分：０．１％のＴＦＡ（９５％）、アセトニトリル（５％）を含む水
１分：０．１％のＴＦＡ（９５％）、アセトニトリル（５％）を含む水
７分：０．１％のＴＦＡ（５％）、アセトニトリル（９５％）を含む水
９分：０．１％のＴＦＡ（５％）、アセトニトリル（９５％）を含む水
画分は予想される分子イオンピークのＭＳ検出（ＥＳ＋モード）により始動し、ＵＶ吸収を２５４ｎｍで測定した。記録されたデータをＷａｔｅｒｓのＭａｓｓＬｙｎｘ ４．０プログラムを使用して処理した。
【００９６】
同じ方法にしたがって、下記の化合物を得ることができる：
実施例１．７４：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０１分（勾配溶出）
実施例１．７５：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６８分（勾配溶出）
実施例１．７６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−エチル−ブチルアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．８２分（勾配溶出）
実施例１．７７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６８分（勾配溶出）
実施例１．７８：２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
【００９７】
実施例１．７９：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェニル−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６４分（勾配溶出）
実施例１．８０：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−４−イル）−プロピオンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４６分（勾配溶出）
実施例１．８１：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５６分（勾配溶出）
実施例１．８２：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．８３：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６９分（勾配溶出）
【００９８】
実施例１．８４：５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．０６分（勾配溶出）
実施例１．８５：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６２分（勾配溶出）
実施例１．８６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６２分（勾配溶出）
実施例１．８７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０４分（勾配溶出）
実施例１．８８：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．３４分（勾配溶出）
【００９９】
実施例１．８９：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．９５分（勾配溶出）
実施例１．９０：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．９１：４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．３６分（勾配溶出）
実施例１．９２：４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メトキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６０分（勾配溶出）
実施例１．９３：３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５１分（勾配溶出）
【０１００】
実施例１．９４：３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．１６分（勾配溶出）
実施例１．９５：２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．８４分（勾配溶出）
実施例１．９６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４００［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．９５分（勾配溶出）
実施例１．９７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フルオロ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．７５分（勾配溶出）
実施例１．９８：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．０５分（勾配溶出）
【０１０１】
実施例１．９９：ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５２分（勾配溶出）
実施例１．１００：３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４５分（勾配溶出）
実施例１．１０１：６−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．７７分（勾配溶出）
実施例１．１０２：４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．６７分（勾配溶出）
実施例１．１０３：２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．３４分（勾配溶出）
【０１０２】
実施例１．１０４：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．７９分（勾配溶出）
実施例１．１０５：３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０８分（勾配溶出）
実施例１．１０６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．１０７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６５分（勾配溶出）
実施例１．１０８：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．２１分（勾配溶出）
【０１０３】
実施例１．１０９：５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５８分（勾配溶出）
実施例１．１１０：イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．１１１：ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．１７分（勾配溶出）
実施例１．１１２：３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５４分および７．１０分（勾配溶出）
実施例１．１１３：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．７３分（勾配溶出）
【０１０４】
実施例１．１１４：キノキサリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９５分（勾配溶出）
実施例１．１１５：ピリダジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：５．６０分（勾配溶出）
実施例１．１１６：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４７分（勾配溶出）
実施例１．１１７：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．２８分（勾配溶出）
実施例１．１１８：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４９分（勾配溶出）
【０１０５】
実施例１．１１９：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．３４分（勾配溶出）
実施例１．１２０：６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．４５分（勾配溶出）
実施例１．１２１：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−イソニコチンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．６９分（勾配溶出）
実施例１．１２２：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４，５−ジメトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．１７分（勾配溶出）
実施例１．１２３：１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．１０分（勾配溶出）
【０１０６】
実施例１．１２４：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−プロピオンアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．５９分（勾配溶出）
実施例１．１２５：６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．９７分（勾配溶出）
実施例１．１２６：キノリン−６−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：４．９５分（勾配溶出）
実施例１．１２７：５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．２３分（勾配溶出）
実施例１．１２８：ベンゾフラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：７．０１分（勾配溶出）
実施例１．１２９：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミド
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］
ＨＰＬＣＲｔ：６．７６分（勾配溶出）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示し；
Ｘは単結合または所望により１個またはそれ以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基により遮られていてもよいアルカンジイル基を示す。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｘが単結合を示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がクロロである請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
トランス異性体である請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
〔式中、Ｒ１およびＲ３は請求項１に定義のとおりである〕の化合物と式（ＩＩＩ）
【化３】
〔式中、ＸおよびＲ２は請求項１に定義のとおりである〕の化合物を反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する段階を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の製造法。
【請求項６】
医薬として使用するための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延において使用するための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項８】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物と医薬担体または希釈剤を一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延における遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物の使用。
【請求項１０】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延のための医薬組成物の製造のための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物の使用。
【請求項１１】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の処置法であって、処置を必要とする対象へ治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを示し；
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているヘテロ環を示すか、または
Ｒ２は非置換であるかまたは置換されているアリールを示し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを示し；
Ｘは単結合または所望により１個またはそれ以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基により遮られていてもよいアルカンジイル基を示す。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｘが単結合を示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がクロロである請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
トランス異性体である請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
〔式中、Ｒ１およびＲ３は請求項１に定義のとおりである〕の化合物と式（ＩＩＩ）
【化３】
〔式中、ＸおよびＲ２は請求項１に定義のとおりである〕の化合物を反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する段階を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の製造法。
【請求項６】
医薬として使用するための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延において使用するための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項８】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物と医薬担体または希釈剤を一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延における遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物の使用。
【請求項１０】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患、胃腸管および尿路の疾患、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の予防、処置または進行の遅延のための医薬組成物の製造のための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物の使用。
【請求項１１】
グルタミン酸シグナル伝達の異常と関連する疾患およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたはある程度介在される神経系疾患の処置法であって、処置を必要とする対象へ治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００８−５３８７７７（Ｐ２００８−５３８７７７Ａ）
【公表日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０８１３３（Ｐ２００８−５０８１３３）
【出願日】平成１８年４月２４日（２００６．４．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３７６６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４２６２
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２４日（２００６．４．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３７６６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４２６２
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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