副甲状腺ホルモンの放出を促進する、アリール−キナゾリン／アリール−２−アミノ−フェニルメタノン誘導体
副甲状腺ホルモンの放出の促進に、例えば増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置に有用な、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは明細書で定義の通りである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは明細書で定義の通りである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物であり、式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、ＮＯ２、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシドまたはアミノ)からなる群から独立して選択される１から３置換基を意味し；
Ｒ２はハロ、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ)からなる群から独立して選択される１から３置換基を意味し；
Ｒ３は
ａ)シクロアルキル、低級アルキレン、低級アルキル、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−カルボキシレート、ＯＨ、低級アルコキシまたは−Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)からなる群から選択される１から３置換基で所望により置換されている低級アルキルであるか；または
ｂ)
ａ. −Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキルまたは−Ｏｘ−(ＣＲ、Ｒ')ｙ−ＣＯＯ−Ｒ(ここで、ｘ、ｙおよびｚは上記で定義の通りであり、そしてＲまたはＲ'はＨまたは低級アルキルである)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
ｂ. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキル置換されたアリールアミノ−低級アルコキシからなる群から選択される１または２置換基で置換されている、
ｃ. ２位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている、
ｄ. その−ＣＨ２−基を置換されている
ベンジルであるか；または
ｃ)所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル)であるか；または
Ｒ１が、２置換基であり、その中の一方がＯＨで、好ましくは６位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル−低級−アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは５位であるとき、Ｒ３はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばＣＦ３からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまたＯＨで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されている低級アルキルまたはベンジル(好ましくはＲ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルである)であるか；または
ＹがＳでありかつＲ１がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されているベンジルであるか；または
４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３,４−ジアミノ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；１−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンからなる群から選択される化合物であるか；
または、薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルであるか、もしくはそれらの酸付加塩である化合物。
ただし、
ＹがＯでありかつＲ３が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく；または
該式Ｉの化合物は４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−(５−ニトロ−フラン−２−イルメチル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オンまたは１−[２−(１.Ｈ.−インドール−２−イル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、メタンスルホン酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１−フェニル−エチルエステル、５−アリル−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−エチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−フルオロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｍ−クロロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−クロロフェニル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノンではない。
【請求項２】
式Ｉ'
【化２】
の化合物であり、式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり；
Ｒ３'は
ａ)−Ｓ−低級アルキル、低級アルキレン、シクロアルキル、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３からなる群から独立して選択される１から３置換基で置換されている低級アルキルであるか；または
ｂ)
ａ. −Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
ｂ. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキル置換されているアリールアミノ−アルコキシからなる群から選択される１または２置換基で置換されている、
ｃ. ２位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている
ベンジルであるか；または
ｃ)所望により置換されている(アリールビニル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル)であるか；または
Ｒ１が２置換基であり、その一方がＯＨで、好ましくは６位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは５位であるとき、Ｒ３はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまたＯＨで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されているベンジル(好ましくはＲ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルである)であるか；または
ＸがＳでありかつＲ１がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されているベンジルであるか；または
４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３,４−ジアミノ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；１−(３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンからなる群から選択される化合物であるか；
または、それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
ただし、
ＸがＯでありかつＲ３が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく；または
該式Ｉ'の化合物は、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−(５−ニトロ−フラン−２−イルメチル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オンまたは１−[２−(１.Ｈ.−インドール−２−イル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、メタンスルホン酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１−フェニル−エチルエステル、５−アリル−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−エチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−フルオロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｍ−クロロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−クロロフェニル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノンではない。
【請求項３】
式II
【化３】
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであるか；または
｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物。
ただし、
該式IIの化合物は｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノンではない。
【請求項４】
式II'
【化４】
の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ３'は請求項２で定義の通りであるか；または｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される化合物であるか；または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物。
ただし、
該式II'の化合物は｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノンではない。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための；または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷；骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための
薬剤の製造のための、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための；または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷；骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための；
方法であり、有効量の請求項１、２、３または４に記載の化合物を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項８】
増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための；または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷；骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための；
請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物
【化５】
〔式中、記号は請求項１で定義の通りである。〕
の製造法であり、
ａ)式II
【化６】
の化合物を、縮合試薬、例えばクロロスルホニルイソシアネート(ＣｌＳＯ２ＮＣＯ)またはシアン酸ナトリウムもしくはチオシアン酸ナトリウムと環化するか；または
ｂ)Ｒ３が所望により置換されているアリール−低級アルキルである、式Ｉの本発明の薬剤のために、式XX
【化７】
の化合物の、１位を対応する所望により置換されているイルハライドでアルキル化し；
そしてその後、必要に応じてＲ１、Ｒ２またはＲ３残基を別のＲ１、Ｒ２またはＲ３残基に変換し、別の式Ｉの化合物を得る
ことを含む、方法。
【請求項１０】
式II
【化８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物の製造法であり、対応する式Ｘ
【化９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである。〕
のアミノベンゾフェノン化合物をアルキル化し、その後、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３残基を別のＲ１、Ｒ２またはＲ３残基に変換し、別の式IIの化合物を得る
ことを含む、方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物であり、式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、ＮＯ２、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシドまたはアミノ)からなる群から独立して選択される１から３置換基を意味し；
Ｒ２はハロ、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ)からなる群から独立して選択される１から３置換基を意味し；
Ｒ３は
ａ)シクロアルキル、低級アルキレン、低級アルキル、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−カルボキシレート、ＯＨ、低級アルコキシまたは−Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)からなる群から選択される１から３置換基で所望により置換されている低級アルキルであるか；または
ｂ)
ａ. −Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキルまたは−Ｏｘ−(ＣＲ、Ｒ')ｙ−ＣＯＯ−Ｒ(ここで、ｘ、ｙおよびｚは上記で定義の通りであり、そしてＲまたはＲ'はＨまたは低級アルキルである)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
ｂ. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキル置換されたアリールアミノ−低級アルコキシからなる群から選択される１または２置換基で置換されている、
ｃ. ２位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている、
ｄ. その−ＣＨ２−基を置換されている
ベンジルであるか；または
ｃ)所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル)であるか；または
Ｒ１が、２置換基であり、その中の一方がＯＨで、好ましくは６位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル−低級−アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは５位であるとき、Ｒ３はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばＣＦ３からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまたＯＨで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されている低級アルキルまたはベンジル(好ましくはＲ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルである)であるか；または
ＹがＳでありかつＲ１がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されているベンジルであるか；または
４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３,４−ジアミノ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；１−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンからなる群から選択される化合物であるか；
または、薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルであるか、もしくはそれらの酸付加塩である化合物。
ただし、
ＹがＯでありかつＲ３が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく；または
該式Ｉの化合物は４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−(５−ニトロ−フラン−２−イルメチル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オンまたは１−[２−(１.Ｈ.−インドール−２−イル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、メタンスルホン酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１−フェニル−エチルエステル、５−アリル−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−エチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−フルオロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｍ−クロロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−クロロフェニル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノンではない。
【請求項２】
式Ｉ'
【化２】
の化合物であり、式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり；
Ｒ３'は
ａ)−Ｓ−低級アルキル、低級アルキレン、シクロアルキル、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３からなる群から独立して選択される１から３置換基で置換されている低級アルキルであるか；または
ｂ)
ａ. −Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
ｂ. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキル置換されているアリールアミノ−アルコキシからなる群から選択される１または２置換基で置換されている、
ｃ. ２位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている
ベンジルであるか；または
ｃ)所望により置換されている(アリールビニル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル)であるか；または
Ｒ１が２置換基であり、その一方がＯＨで、好ましくは６位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは５位であるとき、Ｒ３はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまたＯＨで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されているベンジル(好ましくはＲ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルである)であるか；または
ＸがＳでありかつＲ１がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されているベンジルであるか；または
４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３,４−ジアミノ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；１−(３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンからなる群から選択される化合物であるか；
または、それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
ただし、
ＸがＯでありかつＲ３が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく；または
該式Ｉ'の化合物は、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−(５−ニトロ−フラン−２−イルメチル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オンまたは１−[２−(１.Ｈ.−インドール−２−イル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、メタンスルホン酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１−フェニル−エチルエステル、５−アリル−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−エチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−フルオロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｍ−クロロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−クロロフェニル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノンではない。
【請求項３】
式II
【化３】
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであるか；または
｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物。
ただし、
該式IIの化合物は｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノンではない。
【請求項４】
式II'
【化４】
の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ３'は請求項２で定義の通りであるか；または｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される化合物であるか；または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物。
ただし、
該式II'の化合物は｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノンではない。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための；または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷；骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための
薬剤の製造のための、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための；または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷；骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための；
方法であり、有効量の請求項１、２、３または４に記載の化合物を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項８】
増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための；または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷；骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための；
請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物
【化５】
〔式中、記号は請求項１で定義の通りである。〕
の製造法であり、
ａ)式II
【化６】
の化合物を、縮合試薬、例えばクロロスルホニルイソシアネート(ＣｌＳＯ２ＮＣＯ)またはシアン酸ナトリウムもしくはチオシアン酸ナトリウムと環化するか；または
ｂ)Ｒ３が所望により置換されているアリール−低級アルキルである、式Ｉの本発明の薬剤のために、式XX
【化７】
の化合物の、１位を対応する所望により置換されているイルハライドでアルキル化し；
そしてその後、必要に応じてＲ１、Ｒ２またはＲ３残基を別のＲ１、Ｒ２またはＲ３残基に変換し、別の式Ｉの化合物を得る
ことを含む、方法。
【請求項１０】
式II
【化８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物の製造法であり、対応する式Ｘ
【化９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである。〕
のアミノベンゾフェノン化合物をアルキル化し、その後、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３残基を別のＲ１、Ｒ２またはＲ３残基に変換し、別の式IIの化合物を得る
ことを含む、方法。
【公表番号】特表２００６−５１６２４７（Ｐ２００６−５１６２４７Ａ）
【公表日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６１４１３（Ｐ２００４−５６１４１３）
【出願日】平成１５年１２月２２日（２００３．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４７４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６３６５
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月２２日（２００３．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４７４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６３６５
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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