医薬において用いるためのＣＢ２モジュレーターおよびＰＤＥ４阻害剤の組合せ
本発明は、ＣＢ２受容体の活性により介在される症状またはＰＤＥ４により介在される症状、例えば免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤で治療することができる障害の治療に有用である、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーター、例えば式（Ｉ）：
で示される化合物および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せを提供する。
で示される化合物および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＢ２受容体の活性により介在される症状またはＰＤＥ４により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の治療的に有効な組合せを投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＢ２受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せの使用。
【請求項３】
ＣＢ２受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療用の医薬の製造における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せの使用。
【請求項４】
ＣＢ２モジュレーターが、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは、０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化２】
（式中、ｐは０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは、１、２または３であり、ｘは、０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物、または式（ＩＩ）：
【化３】
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｒ７）２Ｒ３であり；
Ｒ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化４】
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは、１、２または３であり、ｘは、０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物、ただし、該化合物は：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；または
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド；
以外であり；
または式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり；
Ｒ３は、非置換または置換された５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化６】
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＣＯＮＨＣＨ３から選択され；
ｍは、１または２である］
で示される化合物、または式（ＩＶ）：
【化７】
［式中：
Ｙは、非置換または１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮで一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキニル（これらはいずれも、非置換または置換されていてもよい）またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化８】
（式中、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＳである）
であり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項５】
ＰＤＥ４阻害剤が、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０１およびその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項６】
症状が、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤で治療することができる障害である、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項７】
ヒトまたは獣医用医薬における使用に適している、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１】
ＣＢ２受容体の活性により介在される症状またはＰＤＥ４により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の治療的に有効な組合せを投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＢ２受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せの使用。
【請求項３】
ＣＢ２受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療用の医薬の製造における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せの使用。
【請求項４】
ＣＢ２モジュレーターが、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは、０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化２】
（式中、ｐは０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは、１、２または３であり、ｘは、０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物、または式（ＩＩ）：
【化３】
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｒ７）２Ｒ３であり；
Ｒ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化４】
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは、１、２または３であり、ｘは、０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物、ただし、該化合物は：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；または
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド；
以外であり；
または式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり；
Ｒ３は、非置換または置換された５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化６】
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＣＯＮＨＣＨ３から選択され；
ｍは、１または２である］
で示される化合物、または式（ＩＶ）：
【化７】
［式中：
Ｙは、非置換または１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮで一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキニル（これらはいずれも、非置換または置換されていてもよい）またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化８】
（式中、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＳである）
であり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項５】
ＰＤＥ４阻害剤が、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０１およびその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項６】
症状が、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤で治療することができる障害である、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項７】
ヒトまたは獣医用医薬における使用に適している、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５２０５３８（Ｐ２００７−５２０５３８Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１９０６（Ｐ２００６−５５１９０６）
【出願日】平成１７年２月１日（２００５．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４９３９
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１日（２００５．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４９３９
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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