ＣＮＳおよびアミロイド関連疾患治療のための化合物
CNSおよびアミロイド関連疾患を治療または予防するための方法、化合物、薬学的組成物およびキットが記載される。CNSおよびアミロイド関連疾患を検出、診断、モニターおよび治療または予防するための方法、化合物、薬学的組成物およびキットも記載される。とりわけ、特定の能動輸送体を用いて脳に浸透するようにされたCNS薬物候補を選択するためのパラメーターを提供するため、フェニルアラニン誘導体のような改変血液脳関門（BBB）ベクターが記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ：
式中：
Qは血液脳関門輸送ベクターであり；
Yは直接結合またはリンカー基であり；
Aは水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、炭素環式、複素環式、二環式、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリールもしくはヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、
からなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；かつ
R4およびR5は窒素と一緒に5もしくは6員複素環を形成するか、またはそれぞれ水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【請求項２】
Qが大きい中性アミノ酸部分またはその類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式（II）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項1記載の化合物：
式中：
Xは酸素、窒素、または硫黄からなる群より選択され；
Yは直接結合またはリンカー基であり；
Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC、CH、CH2、P、N、NH、S、および非存在からなる群より選択され；
R1およびR2は独立に非存在であるか、または水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、およびアシルからなる群より選択され；
R3は水素、アルキル、アリール、アミド、アリールアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、シクロアルカンスルホニル、およびヘテロアレンスルホニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Aは水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、炭素環式、複素環式、二環式、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリールもしくはヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、
からなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；かつ
R4およびR5は窒素と一緒に5もしくは6員複素環を形成するか、またはそれぞれ水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【請求項４】
Xが酸素、および窒素からなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Z1、Z2、およびZ3がそれぞれ独立にN、CまたはCHである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
Yが直接結合である、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
Yがジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アルキレンもしくはアルケニレン結合、アミノもしくはヒドロジノ結合、エステル性結合、チオエステル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合からなる群より選択されるリンカー基である、請求項3記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR2が独立に非存在または水素である、請求項3記載の化合物。
【請求項９】
R3が水素、アリールアミド、アリールアミノカルボニルおよびアレンスルホニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項１０】
Aがそれぞれ下記からなる群より独立に選択され：
これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項１１】
R4およびR5がそれぞれシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項１２】
R4およびR5が窒素と一緒に、任意で一つまたは複数の追加のヘテロ原子を間にはさんでいる6員環を形成する、請求項3記載の化合物。
【請求項１３】
表1の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグからなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、式（II）の化合物。
【請求項１４】
表2の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグからなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、式（II）の化合物。
【請求項１５】
表3の化合物ではない、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
CNS疾患またはアミロイド関連疾患の治療または予防用の医用薬剤調製における、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病またはアミロイド関連疾患の治療または予防用の医用薬剤調製における、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、CNS疾患またはアミロイド関連疾患の治療または予防用の薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
化合物の脳バイオアベイラビリティを高める化合物をさらに含む、請求項18〜19のいずれか記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
化合物の脳バイオアベイラビリティを高める化合物が、血液脳関門の透過を促進する化合物である、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
血液脳関門の透過を促進する薬剤がL-アルギニンである、請求項21記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグと、本発明の方法において使用するための説明書とを含む、CNS疾患またはアミロイド関連疾患を治療する際に用いるためのキット。
【請求項２４】
被験体のCNS疾患またはアミロイド関連疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを、CNS障害またはアミロイド関連疾患を治療または予防するのに有効な量で投与する段階を含む方法。
【請求項２５】
化合物の投与直後にアミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が軽減または阻害される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
被験体がヒトである、請求項24または25記載の方法。
【請求項２７】
被験体のアルツハイマー病を治療する方法であって、被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す治療化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの有効量を、アルツハイマー病が治療されるように投与する段階を含む方法。
【請求項２８】
アミロイド沈着物を有する被験体のAβ関連疾患を治療する方法であって、該被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す治療化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの有効量を、Aβ関連疾患が治療されるように投与する段階を含む方法。
【請求項２９】
治療化合物を経口投与する、請求項24〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
治療化合物を薬学的に許容される媒体中で投与する、請求項24〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
薬学的組成物を被験体に治療的または予防的に投与する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
アミロイド関連疾患を、炎症を軽減または予防することにより治療または予防する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
アミロイド関連疾患を、アミロイド沈着を阻害することにより治療または予防する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
疾患進行を予防、減速、または停止する方法であって、被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの有効量を、該疾患進行が予防、減速、または停止されるように投与する段階を含む方法。
【請求項３５】
被験体がアルツハイマー病、軽度認知障害、または脳アミロイド血管障害を有し、かつ患者において投与直後に認知機能の安定化、認知機能のさらなる低下の予防、または疾患進行の予防、減速、もしくは停止が起こる、請求項24〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
BBB輸送ベクターおよびCNS障害もしくはアミロイド関連疾患治療用の部分を含む二官能性化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３７】
BBB輸送体ベクターが大きい中性アミノ酸または大きい中性アミノ酸類縁体である、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
CNS障害またはアミロイド関連疾患に対して被験体を治療する方法であって、請求項1〜15のいずれか一項記載または表に示す化合物のいずれかを、血液脳関門の透過を促進する薬剤と、CNS障害またはアミロイド関連疾患が治療されるように同時投与する段階を含む方法。
【請求項３９】
血液脳関門の透過を促進する薬剤がL-アルギニンである、請求項38記載の方法。
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ：
式中：
Qは血液脳関門輸送ベクターであり；
Yは直接結合またはリンカー基であり；
Aは水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、炭素環式、複素環式、二環式、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリールもしくはヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、
からなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；かつ
R4およびR5は窒素と一緒に5もしくは6員複素環を形成するか、またはそれぞれ水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【請求項２】
Qが大きい中性アミノ酸部分またはその類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式（II）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項1記載の化合物：
式中：
Xは酸素、窒素、または硫黄からなる群より選択され；
Yは直接結合またはリンカー基であり；
Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC、CH、CH2、P、N、NH、S、および非存在からなる群より選択され；
R1およびR2は独立に非存在であるか、または水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、およびアシルからなる群より選択され；
R3は水素、アルキル、アリール、アミド、アリールアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、シクロアルカンスルホニル、およびヘテロアレンスルホニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Aは水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、炭素環式、複素環式、二環式、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリールもしくはヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、
からなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；かつ
R4およびR5は窒素と一緒に5もしくは6員複素環を形成するか、またはそれぞれ水素、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【請求項４】
Xが酸素、および窒素からなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Z1、Z2、およびZ3がそれぞれ独立にN、CまたはCHである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
Yが直接結合である、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
Yがジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アルキレンもしくはアルケニレン結合、アミノもしくはヒドロジノ結合、エステル性結合、チオエステル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合からなる群より選択されるリンカー基である、請求項3記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR2が独立に非存在または水素である、請求項3記載の化合物。
【請求項９】
R3が水素、アリールアミド、アリールアミノカルボニルおよびアレンスルホニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項１０】
Aがそれぞれ下記からなる群より独立に選択され：
これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項１１】
R4およびR5がそれぞれシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項１２】
R4およびR5が窒素と一緒に、任意で一つまたは複数の追加のヘテロ原子を間にはさんでいる6員環を形成する、請求項3記載の化合物。
【請求項１３】
表1の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグからなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、式（II）の化合物。
【請求項１４】
表2の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグからなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、式（II）の化合物。
【請求項１５】
表3の化合物ではない、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
CNS疾患またはアミロイド関連疾患の治療または予防用の医用薬剤調製における、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病またはアミロイド関連疾患の治療または予防用の医用薬剤調製における、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、CNS疾患またはアミロイド関連疾患の治療または予防用の薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
化合物の脳バイオアベイラビリティを高める化合物をさらに含む、請求項18〜19のいずれか記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
化合物の脳バイオアベイラビリティを高める化合物が、血液脳関門の透過を促進する化合物である、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
血液脳関門の透過を促進する薬剤がL-アルギニンである、請求項21記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグと、本発明の方法において使用するための説明書とを含む、CNS疾患またはアミロイド関連疾患を治療する際に用いるためのキット。
【請求項２４】
被験体のCNS疾患またはアミロイド関連疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを、CNS障害またはアミロイド関連疾患を治療または予防するのに有効な量で投与する段階を含む方法。
【請求項２５】
化合物の投与直後にアミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が軽減または阻害される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
被験体がヒトである、請求項24または25記載の方法。
【請求項２７】
被験体のアルツハイマー病を治療する方法であって、被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す治療化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの有効量を、アルツハイマー病が治療されるように投与する段階を含む方法。
【請求項２８】
アミロイド沈着物を有する被験体のAβ関連疾患を治療する方法であって、該被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す治療化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの有効量を、Aβ関連疾患が治療されるように投与する段階を含む方法。
【請求項２９】
治療化合物を経口投与する、請求項24〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
治療化合物を薬学的に許容される媒体中で投与する、請求項24〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
薬学的組成物を被験体に治療的または予防的に投与する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
アミロイド関連疾患を、炎症を軽減または予防することにより治療または予防する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
アミロイド関連疾患を、アミロイド沈着を阻害することにより治療または予防する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
疾患進行を予防、減速、または停止する方法であって、被験体に、請求項1〜15のいずれか一項記載もしくは表に示す化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの有効量を、該疾患進行が予防、減速、または停止されるように投与する段階を含む方法。
【請求項３５】
被験体がアルツハイマー病、軽度認知障害、または脳アミロイド血管障害を有し、かつ患者において投与直後に認知機能の安定化、認知機能のさらなる低下の予防、または疾患進行の予防、減速、もしくは停止が起こる、請求項24〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
BBB輸送ベクターおよびCNS障害もしくはアミロイド関連疾患治療用の部分を含む二官能性化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３７】
BBB輸送体ベクターが大きい中性アミノ酸または大きい中性アミノ酸類縁体である、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
CNS障害またはアミロイド関連疾患に対して被験体を治療する方法であって、請求項1〜15のいずれか一項記載または表に示す化合物のいずれかを、血液脳関門の透過を促進する薬剤と、CNS障害またはアミロイド関連疾患が治療されるように同時投与する段階を含む方法。
【請求項３９】
血液脳関門の透過を促進する薬剤がL-アルギニンである、請求項38記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５２０６４７（Ｐ２００８−５２０６４７Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４２３６６（Ｐ２００７−５４２３６６）
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００４１１５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５９２４５
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０４０７０６９７）ニューロケム （インターナショナル） リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００４１１５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５９２４５
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０４０７０６９７）ニューロケム （インターナショナル） リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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