アリール−シクロプロピル誘導体のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を使用してアミロイドーシスを治療する方法
本発明は、アミロイドーシスに関連した疾患、障害、および症状を治療する新規化合物および方法に関する。アミロイドーシスは、A-βタンパク質の異常沈着に関連した疾患、障害、および症状の総称を意味する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
の化合物、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩［式中：
R1は、
【化２】
｛式中：
X、Y、およびZは、
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-より独立して選択され;
ここで(IIf)の環の少なくとも1つの結合は、二重結合であってもよく;
R50、R50a、およびR50bは、
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-H、-OH、およびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい-O-ベンジル、
-C(O)-NR7R8、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキルより独立して選択され;
ここで、R50、R50a、およびR50b内のアルキル基、アルコキシ基、およびシクロアルキル基は、アルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、およびアルコキシより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
R5とR6は、-Hおよびアルキルより独立して選択され;または
R5とR6、そしてそれらが付く窒素は、5若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R7とR8は、
-H、
-OH、-NH2、およびハロゲンより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキルより独立して選択される｝より選択され;
R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2(ハロゲン)、-C(O)-CH(ハロゲン)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2(ハロゲン)、およびS(O)2-CH(ハロゲン)2より選択され;
A1とA2は、それらが付く原子と一緒に、3若しくは4員シクロアルキル、または6、7若しくは8員の二環系環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは二環系環の1つの構成要素は、-O-、-S(O)0-2-、およびN(R136)-より選択されるヘテロ原子であってもよく、ここで該シクロアルキルまたは二環系環は、1、2または3のR201基で置換されていてもよく;そしてここで該シクロアルキルまたは二環系環の少なくとも1つの炭素は、-C(O)- に置き換えられていてもよく;そして
R136は、アルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-2-(アリール)、-(CH2)0-2-(ヘテロアリール)、および(CH2)0-2-(ヘテロシクロアルキル)より独立して選択され;
RCは、アリール、ヘテロアリール、-RXa-(CH2)0-2-RXbより選択され;
ここでRXaは、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されて、RXbは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され;
ここで各シクロアルキルの少なくとも1つの炭素は、-C(O)-、-O-、-NH-、-N(R20)、-S-、およびS(O)2-で置き換えられていてもよく;
ここでR20は、H、CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルより選択され;
ここでRC内のそれぞれのシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、R201より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;そして
ここでRC内のヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1つの炭素は、-NH-、-N(R20)-、-N(CO)0-1R216-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、およびNS(O)0-2R201より選択される基で独立して置き換えられていてもよく;
ここでR201は、それぞれの出現で:
-H、
-R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-OH、
-NO2、
-NR7R8、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1-R216、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-NR7R8、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-CO2-H、
-(CH2)0-4-CO2-R216、
-(CH2)0-4-SO2-NR7R8、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R216)、
-(CH2)0-4-S-(R216)、および
少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)0-4-O-アルキルより独立して選択され;
ここでR201内に含まれるそれぞれのアリール基およびヘテロアリール基は：
-R206、
-R216、および
-R206およびR216より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキルより独立して選択される、少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
ここでR201内に含まれるそれぞれのシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R206は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-アリール、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR7R8、
-(CH2)0-6-C(O)-R216、
-(CH2)0-4-N(HまたはR216)-SO2-R216、
-CF3、
-CN、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR7R8より独立して選択され;
R216は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリールより独立して選択される］。
【請求項２】
R1が-CH2-アリールより選択され、ここで該アリール環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物
【請求項３】
R1が、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-へキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-C(O)-CH3および-C(O)-CH2Fより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
RCが、アリールおよび-ヘテロアリールより選択され、ここでそれぞれのアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR201基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(I)の化合物が：
・N-(4-(6-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-メルカプトフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ヒドロキシ-5-ネオペンチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2-ネオペンチルチアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-ヒドロキシシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-ブロモフェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルイソオキサゾール-5-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルフェニル)シクロブチルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロヘキシルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブト-1-イニル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(2-ベンジル-1-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-ヒドロキシ-5-ネオペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブチル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルチオフェン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-モルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキセパン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2,6-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-ジオキサン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-チオモルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-オキソピロリジン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-オキソペンタンアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-エトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド、
・4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸メチル、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・4-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル)ブタン酸、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,2-ジフルオロ-2-メチルプロピル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(3-オキソモルホリノ)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-イソプロピルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-エチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、および
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも1つのアスパルチル-プロテアーゼの阻害から利益を得る少なくとも1つの症状を予防するかまたは治療する方法であって:
式(I)：
【化３】
の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩［式中：
R1は、
【化４】
｛式中：
X、Y、およびZは、
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-より独立して選択され;
ここで(IIf)の環の少なくとも1つの結合は、二重結合であってもよく;
R50、R50a、およびR50bは、
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-H、-OH、およびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい-O-ベンジル、
-C(O)-NR7R8、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキルより独立して選択され;
ここで、R50、R50a、およびR50b内のアルキル基、アルコキシ基、およびシクロアルキル基は、アルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、およびアルコキシより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
R5とR6は、-Hおよびアルキルより独立して選択され;または
R5とR6、そしてそれらが付く窒素は、5若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R7とR8は、
-H、
-OH、-NH2、およびハロゲンより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキルより独立して選択される｝より選択され;
R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2(ハロゲン)、-C(O)-CH(ハロゲン)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2(ハロゲン)、および-S(O)2-CH(ハロゲン)2より選択され;
A1とA2は、それらが付く原子と一緒に、3若しくは4員シクロアルキル、または6、7若しくは8員の二環系環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは二環系環の1つの構成要素は、-O-、-S(O)0-2-、および-N(R136)-より選択されるヘテロ原子であってもよく、ここで該シクロアルキルまたは二環系環は、1、2または3のR201基で置換されていてもよく;そしてここで該シクロアルキルまたは二環系環の少なくとも1つの炭素は、-C(O)- に置き換えられていてもよく;そして
R136は、アルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-2-(アリール)、-(CH2)0-2-(ヘテロアリール)、および-(CH2)0-2-(ヘテロシクロアルキル)より独立して選択され;
RCは、アリール、ヘテロアリール、-RXa-(CH2)0-2-RXbより選択され;
ここでRXaは、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されて、RXbは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され;
ここで各シクロアルキルの少なくとも1つの炭素は、-C(O)-、-O-、-NH-、-N(R20)、-S-、および-S(O)2-で置き換えられていてもよく、ここでR20は、H、CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルより選択され;
ここでRC内のそれぞれのシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、R201より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;そして
ここでRC内のヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1つの炭素は、-NH-、-N(R20)-、-N(CO)0-1R216-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-NS(O)0-2R201より選択される基で独立して置き換えられていてもよく;
ここでR201は、それぞれの出現で:
-H、
-R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-OH、
-NO2、
-NR7R8、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1-R216、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-NR7R8、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-CO2-H、
-(CH2)0-4-CO2-R216、
-(CH2)0-4-SO2-NR7R8、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R216)、
-(CH2)0-4-S-(R216)、および
少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)0-4-O-アルキルより独立して選択され;
ここでR201内に含まれるそれぞれのアリール基およびヘテロアリール基は：
-R206、
-R216、および
-R206およびR216より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキルより独立して選択される、少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
ここでR201内に含まれるそれぞれのシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R206は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-アリール、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR7R8、
-(CH2)0-6-C(O)-R216、
-(CH2)0-4-N(HまたはR216)-SO2-R216、
-CF3、
-CN、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR7R8より独立して選択され;
R216は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリールより独立して選択される］の治療有効量を含む組成物を宿主へ投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
式(I)の少なくとも1つの化合物が:
・N-(4-(6-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-メルカプトフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ヒドロキシ-5-ネオペンチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2-ネオペンチルチアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-ヒドロキシシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-ブロモフェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルイソオキサゾール-5-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルフェニル)シクロブチルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロヘキシルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブト-1-イニル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(2-ベンジル-1-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-ヒドロキシ-5-ネオペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブチル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルチオフェン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-モルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキセパン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2,6-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-ジオキサン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-チオモルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-オキソピロリジン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-オキソペンタンアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-エトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド、
・4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸メチル、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・4-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル)ブタン酸、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド、
・N-(4-(1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,2-ジフルオロ-2-メチルプロピル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-イソプロピルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-エチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、および
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
R1、R2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの選択的β-セクレターゼ阻害剤、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を含む組成物を宿主へ投与することを含む、アミロイドーシスに関連した少なくとも1つの症状を予防または治療する方法。
【請求項１０】
アスパルチルプロテアーゼがβ-セクレターゼであり、症状がアルツハイマー病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
アスパルチルプロテアーゼがβ-セクレターゼであり、状態が認知症である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
R1、R2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの選択的β-セクレターゼ阻害剤の治療有効量を含み、さらに式(I)の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩と複合したβ-セクレターゼを含有する組成物を含む組成物を、宿主へ投与することを含む、アミロイドーシスに関連した少なくとも1つの症状を予防または治療する方法。
【請求項１３】
β-セクレターゼ活性を宿主において阻害する方法であって、R1、R2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の有効量を宿主へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、患者におけるアミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ仲介性の切断に影響を及ぼす方法。
【請求項１５】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、Met596とAsp597（APP-695アミノ酸アイソタイプについての番号付け）の間の部位、またはそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応部位でのアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害する方法。
【請求項１６】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、アミノ酸の間の部位でのアミロイド前駆体タンパク質またはその突然変異体の切断を阻害する方法であって、ここでアミノ酸の間の前記部位は：
Met652とAsp653の間(APP-751アイソタイプについての番号付け);
Met671とAsp672の間(APP-770アイソタイプについての番号付け);
APP-695スウェーデン突然変異(Swedish Mutation)のLeu596とAsp597の間;
APP-751スウェーデン突然変異のLeu652とAsp653の間;または
APP-770スウェーデン突然変異のLeu671とAsp672の間に対応する、前記方法。
【請求項１７】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者へ投与することを含む、A-βの産生を阻害する方法。
【請求項１８】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、A-β沈着物またはA-β斑を特徴とする疾患を予防、遅延、休止、または回復させる方法。
【請求項１９】
A-β沈着物またはA-β斑がヒトの脳内にある、請求項１８の方法。
【請求項２０】
阻害剤をβ-セクレターゼと相互作用させる方法であって、R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を、それが必要な患者へ投与することを含み、そしてここで少なくとも1つの化合物は、次のβ-セクレターゼサブサイト：S1、S1’、およびS2’の少なくとも1つと相互作用する、前記方法。
【請求項２１】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物の薬物動態変数を変更し、さらにＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、および半減期より選択される少なくとも1つの変数を増加させることを含む、方法。
【請求項２２】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩、誘導体、または生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者へ投与することを含む、前記患者において症状を治療する方法。
【請求項１】
式(I)：
【化１】
の化合物、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩［式中：
R1は、
【化２】
｛式中：
X、Y、およびZは、
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-より独立して選択され;
ここで(IIf)の環の少なくとも1つの結合は、二重結合であってもよく;
R50、R50a、およびR50bは、
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-H、-OH、およびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい-O-ベンジル、
-C(O)-NR7R8、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキルより独立して選択され;
ここで、R50、R50a、およびR50b内のアルキル基、アルコキシ基、およびシクロアルキル基は、アルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、およびアルコキシより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
R5とR6は、-Hおよびアルキルより独立して選択され;または
R5とR6、そしてそれらが付く窒素は、5若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R7とR8は、
-H、
-OH、-NH2、およびハロゲンより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキルより独立して選択される｝より選択され;
R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2(ハロゲン)、-C(O)-CH(ハロゲン)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2(ハロゲン)、およびS(O)2-CH(ハロゲン)2より選択され;
A1とA2は、それらが付く原子と一緒に、3若しくは4員シクロアルキル、または6、7若しくは8員の二環系環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは二環系環の1つの構成要素は、-O-、-S(O)0-2-、およびN(R136)-より選択されるヘテロ原子であってもよく、ここで該シクロアルキルまたは二環系環は、1、2または3のR201基で置換されていてもよく;そしてここで該シクロアルキルまたは二環系環の少なくとも1つの炭素は、-C(O)- に置き換えられていてもよく;そして
R136は、アルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-2-(アリール)、-(CH2)0-2-(ヘテロアリール)、および(CH2)0-2-(ヘテロシクロアルキル)より独立して選択され;
RCは、アリール、ヘテロアリール、-RXa-(CH2)0-2-RXbより選択され;
ここでRXaは、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されて、RXbは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され;
ここで各シクロアルキルの少なくとも1つの炭素は、-C(O)-、-O-、-NH-、-N(R20)、-S-、およびS(O)2-で置き換えられていてもよく;
ここでR20は、H、CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルより選択され;
ここでRC内のそれぞれのシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、R201より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;そして
ここでRC内のヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1つの炭素は、-NH-、-N(R20)-、-N(CO)0-1R216-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、およびNS(O)0-2R201より選択される基で独立して置き換えられていてもよく;
ここでR201は、それぞれの出現で:
-H、
-R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-OH、
-NO2、
-NR7R8、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1-R216、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-NR7R8、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-CO2-H、
-(CH2)0-4-CO2-R216、
-(CH2)0-4-SO2-NR7R8、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R216)、
-(CH2)0-4-S-(R216)、および
少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)0-4-O-アルキルより独立して選択され;
ここでR201内に含まれるそれぞれのアリール基およびヘテロアリール基は：
-R206、
-R216、および
-R206およびR216より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキルより独立して選択される、少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
ここでR201内に含まれるそれぞれのシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R206は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-アリール、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR7R8、
-(CH2)0-6-C(O)-R216、
-(CH2)0-4-N(HまたはR216)-SO2-R216、
-CF3、
-CN、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR7R8より独立して選択され;
R216は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリールより独立して選択される］。
【請求項２】
R1が-CH2-アリールより選択され、ここで該アリール環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物
【請求項３】
R1が、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-へキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-C(O)-CH3および-C(O)-CH2Fより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
RCが、アリールおよび-ヘテロアリールより選択され、ここでそれぞれのアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR201基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(I)の化合物が：
・N-(4-(6-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-メルカプトフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ヒドロキシ-5-ネオペンチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2-ネオペンチルチアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-ヒドロキシシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-ブロモフェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルイソオキサゾール-5-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルフェニル)シクロブチルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロヘキシルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブト-1-イニル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(2-ベンジル-1-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-ヒドロキシ-5-ネオペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブチル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルチオフェン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-モルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキセパン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2,6-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-ジオキサン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-チオモルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-オキソピロリジン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-オキソペンタンアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-エトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド、
・4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸メチル、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・4-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル)ブタン酸、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,2-ジフルオロ-2-メチルプロピル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(3-オキソモルホリノ)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-イソプロピルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-エチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、および
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも1つのアスパルチル-プロテアーゼの阻害から利益を得る少なくとも1つの症状を予防するかまたは治療する方法であって:
式(I)：
【化３】
の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩［式中：
R1は、
【化４】
｛式中：
X、Y、およびZは、
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-より独立して選択され;
ここで(IIf)の環の少なくとも1つの結合は、二重結合であってもよく;
R50、R50a、およびR50bは、
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-H、-OH、およびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい-O-ベンジル、
-C(O)-NR7R8、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキルより独立して選択され;
ここで、R50、R50a、およびR50b内のアルキル基、アルコキシ基、およびシクロアルキル基は、アルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、およびアルコキシより独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
R5とR6は、-Hおよびアルキルより独立して選択され;または
R5とR6、そしてそれらが付く窒素は、5若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R7とR8は、
-H、
-OH、-NH2、およびハロゲンより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキルより独立して選択される｝より選択され;
R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2(ハロゲン)、-C(O)-CH(ハロゲン)2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2(ハロゲン)、および-S(O)2-CH(ハロゲン)2より選択され;
A1とA2は、それらが付く原子と一緒に、3若しくは4員シクロアルキル、または6、7若しくは8員の二環系環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは二環系環の1つの構成要素は、-O-、-S(O)0-2-、および-N(R136)-より選択されるヘテロ原子であってもよく、ここで該シクロアルキルまたは二環系環は、1、2または3のR201基で置換されていてもよく;そしてここで該シクロアルキルまたは二環系環の少なくとも1つの炭素は、-C(O)- に置き換えられていてもよく;そして
R136は、アルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-2-(アリール)、-(CH2)0-2-(ヘテロアリール)、および-(CH2)0-2-(ヘテロシクロアルキル)より独立して選択され;
RCは、アリール、ヘテロアリール、-RXa-(CH2)0-2-RXbより選択され;
ここでRXaは、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されて、RXbは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され;
ここで各シクロアルキルの少なくとも1つの炭素は、-C(O)-、-O-、-NH-、-N(R20)、-S-、および-S(O)2-で置き換えられていてもよく、ここでR20は、H、CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルより選択され;
ここでRC内のそれぞれのシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、R201より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;そして
ここでRC内のヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1つの炭素は、-NH-、-N(R20)-、-N(CO)0-1R216-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-NS(O)0-2R201より選択される基で独立して置き換えられていてもよく;
ここでR201は、それぞれの出現で:
-H、
-R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキル、
-OH、
-NO2、
-NR7R8、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1-R216、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-NR7R8、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-CO2-H、
-(CH2)0-4-CO2-R216、
-(CH2)0-4-SO2-NR7R8、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R216)、
-(CH2)0-4-S-(R216)、および
少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)0-4-O-アルキルより独立して選択され;
ここでR201内に含まれるそれぞれのアリール基およびヘテロアリール基は：
-R206、
-R216、および
-R206およびR216より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよいアルキルより独立して選択される、少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
ここでR201内に含まれるそれぞれのシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、R206より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R206は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-アリール、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR7R8、
-(CH2)0-6-C(O)-R216、
-(CH2)0-4-N(HまたはR216)-SO2-R216、
-CF3、
-CN、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR7R8より独立して選択され;
R216は、それぞれの出現で：
-アルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリールより独立して選択される］の治療有効量を含む組成物を宿主へ投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
式(I)の少なくとも1つの化合物が:
・N-(4-(6-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-メルカプトフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ヒドロキシ-5-ネオペンチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2-ネオペンチルチアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-ヒドロキシシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(3-ブロモフェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルイソオキサゾール-5-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-ネオペンチルフェニル)シクロブチルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-tert-ブチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-シクロヘキシルフェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブト-1-イニル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(2-ベンジル-1-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-ヒドロキシ-5-ネオペンチルフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(1-ネオペンチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-(3,3-ジメチルブチル)チオフェン-2-イル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルチオフェン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-モルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキセパン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(2,6-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-ジオキサン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-チオモルホリノフェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-オキソピロリジン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-オキソペンタンアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-エトキシアセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(4-(1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド、
・4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸メチル、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソヘキサンアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・4-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバモイル)ブタン酸、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド、
・N-(4-(1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,2-ジフルオロ-2-メチルプロピル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-イソプロピルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
・N-(4-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-エチルシクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、および
・N-(4-(1-(5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)シクロプロピルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
R1、R2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの選択的β-セクレターゼ阻害剤、またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を含む組成物を宿主へ投与することを含む、アミロイドーシスに関連した少なくとも1つの症状を予防または治療する方法。
【請求項１０】
アスパルチルプロテアーゼがβ-セクレターゼであり、症状がアルツハイマー病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
アスパルチルプロテアーゼがβ-セクレターゼであり、状態が認知症である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
R1、R2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの選択的β-セクレターゼ阻害剤の治療有効量を含み、さらに式(I)の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩と複合したβ-セクレターゼを含有する組成物を含む組成物を、宿主へ投与することを含む、アミロイドーシスに関連した少なくとも1つの症状を予防または治療する方法。
【請求項１３】
β-セクレターゼ活性を宿主において阻害する方法であって、R1、R2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の有効量を宿主へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、患者におけるアミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ仲介性の切断に影響を及ぼす方法。
【請求項１５】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、Met596とAsp597（APP-695アミノ酸アイソタイプについての番号付け）の間の部位、またはそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応部位でのアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害する方法。
【請求項１６】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、アミノ酸の間の部位でのアミロイド前駆体タンパク質またはその突然変異体の切断を阻害する方法であって、ここでアミノ酸の間の前記部位は：
Met652とAsp653の間(APP-751アイソタイプについての番号付け);
Met671とAsp672の間(APP-770アイソタイプについての番号付け);
APP-695スウェーデン突然変異(Swedish Mutation)のLeu596とAsp597の間;
APP-751スウェーデン突然変異のLeu652とAsp653の間;または
APP-770スウェーデン突然変異のLeu671とAsp672の間に対応する、前記方法。
【請求項１７】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者へ投与することを含む、A-βの産生を阻害する方法。
【請求項１８】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、A-β沈着物またはA-β斑を特徴とする疾患を予防、遅延、休止、または回復させる方法。
【請求項１９】
A-β沈着物またはA-β斑がヒトの脳内にある、請求項１８の方法。
【請求項２０】
阻害剤をβ-セクレターゼと相互作用させる方法であって、R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩の治療有効量を、それが必要な患者へ投与することを含み、そしてここで少なくとも1つの化合物は、次のβ-セクレターゼサブサイト：S1、S1’、およびS2’の少なくとも1つと相互作用する、前記方法。
【請求項２１】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物の薬物動態変数を変更し、さらにＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、および半減期より選択される少なくとも1つの変数を増加させることを含む、方法。
【請求項２２】
R1、R2、A1、A2、およびRCが請求項７に定義される、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその少なくとも1つの医薬的に許容される塩、誘導体、または生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者へ投与することを含む、前記患者において症状を治療する方法。
【公表番号】特表２００９−５１１５８９（Ｐ２００９−５１１５８９Ａ）
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３５６５０（Ｐ２００８−５３５６５０）
【出願日】平成１８年１０月１１日（２００６．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９７２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４７３０６
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１１日（２００６．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９７２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４７３０６
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】
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