ピリジン化合物
【課題】 ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などとして有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の提供。
【解決手段】 式
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
Ｒ3は置換されていてもよい芳香族基を、
Ｒ4は置換されていてもよいアミノ基を、
Ｌは２価の鎖状炭化水素基を、
Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
ただし、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］
で表される化合物またはその塩。
【解決手段】 式
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
Ｒ3は置換されていてもよい芳香族基を、
Ｒ4は置換されていてもよいアミノ基を、
Ｌは２価の鎖状炭化水素基を、
Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
ただし、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］
で表される化合物またはその塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
Ｒ3は置換されていてもよい芳香族基を、
Ｒ4は置換されていてもよいアミノ基を、
Ｌは２価の鎖状炭化水素基を、
Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
ただし、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］で表される化合物（ただし、
2,6-ジイソプロピル-3-メチルアミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-(ジメチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-(エチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；および
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2,6-ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(インドリル-5-アミノメチル)ピリジンを除く）またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基であり、かつ、Ｘがシアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよい環状基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘで示されるアシル基がカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がアミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＬがＣ1-10アルキレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがアシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸；
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸；
3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル；
{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン；
3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル；
N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、またはそれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１４】
糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１６】
ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶである請求項１５記載の阻害剤。
【請求項１７】
糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防または治療方法。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法。
【請求項２１】
式
【化２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは請求項１記載と同意義を、
Ｌａは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘａは水素原子、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする、式
【化３】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
Ｒ3は置換されていてもよい芳香族基を、
Ｒ4は置換されていてもよいアミノ基を、
Ｌは２価の鎖状炭化水素基を、
Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
ただし、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］で表される化合物（ただし、
2,6-ジイソプロピル-3-メチルアミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-(ジメチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-(エチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；および
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2,6-ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(インドリル-5-アミノメチル)ピリジンを除く）またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基であり、かつ、Ｘがシアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよい環状基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘで示されるアシル基がカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がアミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＬがＣ1-10アルキレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがアシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸；
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸；
3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル；
{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン；
3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル；
N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、またはそれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１４】
糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１６】
ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶである請求項１５記載の阻害剤。
【請求項１７】
糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防または治療方法。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法。
【請求項２１】
式
【化２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは請求項１記載と同意義を、
Ｌａは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘａは水素原子、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする、式
【化３】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【公開番号】特開２００６−１６３７７（Ｐ２００６−１６３７７Ａ）
【公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３１５５１７（Ｐ２００４−３１５５１７）
【出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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