式(I)
【化１】


（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、及びR⁷は本明細書に定義されたとおりである）
の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、このような化合物を含む医薬組成物、及びグルココルチコイド受容体機能の変調方法並びにこれらの化合物を使用して患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介され、又は炎症プロセス、アレルギープロセス、もしくは増殖プロセスを特徴とする疾患状態もしくは症状を治療する方法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグルココルチコイドミメチックス又はリガンド、このような化合物の製造方法、医薬組成物中のそれらの使用、及びグルココルチコイド受容体機能を変調し、グルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状の治療を要する患者のこのような症状を治療する際のそれらの使用、並びにその他の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコステロイドのクラスであるグルココルチコイドは、免疫系及び多くの臓器系に顕著な効果を有する内因性ホルモンである。それらは炎症性サイトカイン、例えば、IL-1、IL-2、IL-6、及びTNFの抑制、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝産物の抑制、Ｔリンパ球の減少、並びに内皮細胞における付着分子の発現の減少により種々の免疫機能及び炎症機能を抑制する（P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, 557-572頁; P.J. Barnesら, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, 436-441頁）。これらの効果に加えて、グルココルチコイドは肝臓中のグルコース生成及びタンパク質の異化作用を刺激し、電解質と水のバランスに役割を果たし、カルシウム吸収を減少し、骨芽細胞機能を抑制する。
内因性グルココルチコイドの抗炎症活性及び免疫抑制活性はデキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニソロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激した（L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 35-54頁）。これらはリウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎、乾癬及び天疱瘡を含む皮膚病、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺の症状、並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を含むその他の免疫疾患及び炎症性疾患を含む炎症性疾患、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療に広い用途を有していた（J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 161-174頁）。それらはまた臓器移植の際の拒絶を防止することを助けるのに使用されていた。
【０００３】
不運なことに、グルココルチコイドの所望の治療効果に加えて、それらの使用は幾つかの不利な副作用と関連し、これらの或るものは重度であり、寿命に脅威であり得る。これらとして、液体と電解質のバランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋肉弱化、真性糖尿病の発生又は悪化、及び骨多孔症が挙げられる。それ故、低下された副作用プロフィールを示すとともに強力な抗炎症効果を維持した化合物が特に慢性疾患を治療する場合に特に望ましいであろう。
グルココルチコイドの効果はグルココルチコイド受容体により細胞レベルで媒介される（R.H. Oakley及びJ. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 55-80頁）。グルココルチコイド受容体はリガンドと結合された場合に遺伝子発現に影響する転写因子として機能し得る構造上関連する細胞内受容体のクラスの員である（R.M. Evans, Science, 1988, 240, 889-895頁）。ステロイド受容体のファミリーのその他の員として、ミネラロコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上記された効果に加えて、この受容体ファミリーに作用するホルモンは生体ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス応答、及び性的特徴の発生に顕著な影響を有する。Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001がその技術の状態を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
有益な抗炎症効果及び望ましくない副作用を説明する分子メカニズムが提案されていた（例えば、S. Heckら, EMBO J, 1994, 17, 4087-4095頁; H.M. Reichardtら, Cell, 1998, 93, 531-541頁; F. Troncheら, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, 532-538頁）。代謝副作用及び心血管副作用の多くが転写活性化と称されるプロセスの結果であると考えられる。転写活性化では、核へのリガンド結合グルココルチコイド受容体の転移に続いて、副作用関連遺伝子のプロモーター領域中のグルココルチコイド応答要素（GRE）、例えば、増大されたグルコース生成の場合のホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(PEPCK)への結合がある。その結果は、最終的に、観察される副作用をもたらすと考えられるこれらの遺伝子の増大された転写速度である。抗炎症効果は転写抑制と称されるプロセスのためであると考えられる。一般に、転写抑制はNF-κB及びAP-1媒介経路の抑制から生じるDNA結合とは独立のプロセスであり、多くの炎症性媒介物質及び免疫媒介物質のダウンレギュレーションをもたらす。更に、幾つかの観察される副作用はその他のステロイド受容体、特にミネラロコルチコイド受容体及びプロゲステロン受容体との現在利用できるグルココルチコイドの交差反応性のためであるかもしれないと考えられる。
【０００４】
こうして、高度に選択的であり、結合後に、転写活性化経路及び転写抑制経路を解離することができ、低減された副作用プロフィールを有する治療薬を与えるグルココルチコイド受容体のリガンドを発見することが可能であるかもしれない。転写活性化及び転写抑制に関する効果を測定するためのアッセイ系が記載されていた（例えば、C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), 6-9頁）。グルココルチコイド受容体に関する選択性はこの受容体に関する結合アフィニティーを上記されたものを含むその他のステロイドファミリー受容体のそれと比較することにより測定し得る。
グルココルチコイドはまたグルコネオゲネシスと称されるプロセスによる肝臓中のグルコースの生成を刺激し、このプロセスは転写活性化イベントにより媒介されると考えられる。増大されたグルコース生成はII型糖尿病を悪化することがあり、それ故、グルココルチコイド媒介グルコース生成を選択的に抑制した化合物はこの指示における治療実用性を有するかもしれない（J.E. Freidmanら, J. Biol. Chem., 1997, 272, 31475-31481頁）。
【０００５】
グルココルチコイド受容体の新規リガンドが科学文献及び特許文献に記載されていた。例えば、PCT国際公開番号WO 99/33786は炎症性疾患を治療するのに潜在的な用途を有するトリフェニルプロパンアミド化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 00/66522は代謝疾患及び炎症性疾患を治療するのに潜在的に有益なグルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとしての非ステロイド化合物を記載している。PCT国際公開番号WO 99/41256は免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を治療するのに潜在的に有益なグルココルチコイド受容体の四環式モジュレーターを記載している。米国特許第5,688,810号はグルココルチコイド受容体及びその他のステロイド受容体のモジュレーターとしての種々の非ステロイド化合物を記載している。PCT国際公開番号WO 99/63976は糖尿病の治療に潜在的に有益な非ステロイドの、肝臓選択的グルココルチコイドアンタゴニストを記載している。PCT国際公開番号WO 00/32584は抗炎症効果と代謝効果の間の解離を含む抗炎症活性を有する非ステロイド化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 98/54159は混合ゲスタゲン及びアンドロゲン活性を有する非ステロイドの環状置換アシルアニリドを記載している。米国特許第4,880,839号は黄体ホルモン活性を有するアシルアニリドを記載し、またEP253503は抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示している。PCT国際公開番号WO 97/27852はファーネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターであるアミドを記載している。
結合アッセイでグルココルチコイド受容体と相互作用することが知られている化合物はアゴニスト又はアンタゴニストであり得る。その化合物のアゴニスト特性は上記転写活性化アッセイ又は転写抑制アッセイで評価し得る。炎症性疾患及び免疫疾患で利用できるグルココルチコイド薬物により示される効力及びそれらの不利な副作用を考えると、ステロイド受容体ファミリーのその他の員に対する選択性並びに転写活性化活性及び転写抑制活性の解離を有する新規グルココルチコイド受容体アゴニストについての要望が存する。又、その化合物はアンタゴニスト活性を有することがわかるかもしれない。上記のように、グルココルチコイドは肝臓中のグルコース生成を刺激する。過剰のグルココルチコイドにより誘導された増大されたグルコース生成は既存の糖尿病を悪化し、又は潜在性糖尿病を誘発し得る。こうして、アンタゴニストであることが知られているグルココルチコイド受容体のリガンドが、とりわけ、糖尿病を治療又は予防するのに有益であるかもしれない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式(I)
【０００７】
【化１】

の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
式中、
R¹ は水素又はC₁-C₃ アルキル（夫々独立にヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
R²は独立に１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、
R² の夫々の置換基は独立にC₁-C₅ アルキル、C₂-C₃ アルケニル、C₂-C₃ アルキニル、C₁-C₅ アルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C₁-C₅ アルコキシカルボニルアミノ、C₁-C₅ アルキルスルホニルアミノ、C₁-C₅ アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルで置換されていてもよい）であり、
R² の夫々の置換基は独立にC₁-C₃ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
R² はp-メチルフェニルであり得ず、
R³ は独立に１〜５個の置換基で置換されたC₁-C₈ アルキルであり、R³ の夫々の置換基は独立にC₃-C₆ シクロアルキル、アリール、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルチオであり、
R⁴ は水素又はC₁-C₅ アルキルであり、夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、R⁴ の夫々の置換基は独立にヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれ、
R⁵ 及びR⁶ は夫々独立に水素、C₁-C₅ アルキル、もしくはフェニルであり、又はR⁵ 及びR⁶ はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC₃-C₈スピロシクロアルキル環（夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、
R⁵及びR⁶ の夫々の置換基は独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれ、かつ
【０００８】
R⁷ は独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり
R⁷ の夫々の置換基は独立にC₁-C₃ アルキル、C₂-C₅ アルケニル、C₂-C₅ アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C₁-C₅ アルコキシ、アミノカルボニル、C₁-C₃ アルキルアミノカルボニル、C₁-C₃ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はC₁-C₅ アルキルチオ （その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R⁷ の夫々の置換基は独立にC₁-C₃ アルキル、C₁-C₃ アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキル又はアシルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、R⁷ はC(3) 炭素を介して連結されたインドール
【０００９】
【化２】

【００１０】
（式中、破線は連結の位置を表す）
ではないことを条件とする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の別の局面は
R¹ が水素であり、かつ
R² がフェニル基又はナフチル基であり、夫々独立に１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R² の夫々の置換基が独立にC₁-C₃ アルキル、C₁-C₅ アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C₁-C₅ アルキルチオ （その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R² がp-メチルフェニルであり得ず、
R³ が独立に２〜５個の置換基で置換されたC₁-C₅ アルキルであり、R³ の夫々の置換基がC₃-C₈ シクロアルキル又はトリフルオロメトキシであり、
R⁴ が水素であり、
R⁵ 及びR⁶ が夫々水素又はC₁-C₅ アルキルであり、かつ
R⁷ がインドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、イソキノリニル基、キノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル基、ピリジニル基、テトラヒドロピラゾロピリジニル基、モルホリニル基、又はピペリジニル基であり、夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁷ の夫々の置換基が独立にC₁-C₃ アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C₁-C₃ アルコキシ、アミノカルボニル、C₁-C₃ アルキルアミノカルボニル、C₁-C₃ジアルキルアミノカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、オキソ、カルボキシアルデヒド、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC₁-C₃ アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R⁷ の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、アミノカルボニル、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
但し、R⁷ がC(3) 炭素を介して連結されたインドール
【００１２】
【化３】

【００１３】
（式中、破線は連結の位置を表す）
ではないことを条件とする、式(I)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
本発明の更に別の局面は
R¹ が水素であり、
R² がフェニル基であり、R² の夫々の置換基が独立にC₁-C₅ アルキル、C₁-C₃ アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C₁-C₃ アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₃ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R² がp-メチルフェニルであり得ず、
R³ がメチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり、
R⁴ が水素であり、
R⁵ 及びR⁶ が夫々水素であり、かつ
R⁷ がインドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、インダゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリニル基、キノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル基、ピリジニル基であり、夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁷ の夫々の置換基が独立にC₁-C₃ アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C₁-C₃ アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、オキソ、カルボキシアルデヒド、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC₁-C₃ アルキルチオ （その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R⁷ の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、アミノカルボニル、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
但し、R⁷ がC(3) 炭素を介して連結されたインドール
【００１４】
【化４】

【００１５】
（式中、破線は連結の位置を表す）
ではないことを条件とする、式(I)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
以下が本発明の式(I)の代表的な化合物である。
【００１６】
【化５】

【００１７】
【化６】

【００１８】
【化７】

【００１９】
【化８】

【００２０】
【化９】

【００２１】
【化１０】

【００２２】
【化１１】

【００２３】
【化１２】

【００２４】
【化１３】

【００２５】
【化１４】

【００２６】
【化１５】

【００２７】
【化１６】

【００２８】
【化１７】

【００２９】
【化１８】

【００３０】
【化１９】

【００３１】
【化２０】

【００３２】
【化２１】

【００３３】
【化２２】

【００３４】
【化２３】

【００３５】
【化２４】

【００３６】
【化２５】

【００３７】
【化２６】

【００３８】
式(I)の好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００３９】
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-ブロモ-3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００４０】
N-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(3-フェニルピラゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-((S)-2-インドール-1-イル-1-メチルエチル)-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)-エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
【００４１】
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-m-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-o-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
3-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
N-{(S)-1-[3-(3-シアノフェニル)インドール-1-イルメチル]-1-メチルプロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００４２】
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-4-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸;
N-{(S)-1-[3-(3-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【００４３】
N-{(S)-1-[3-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-ヒドロキシエチル)アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-メトキシエチル)アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【００４４】
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2-メチル-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-ピリジン-4-イルベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-シアノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸アミド、
又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【００４５】
式(I)の更に好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-ブロモ-3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【００４６】
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００４７】
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-((S)-2-インドール-1-イル-1-メチルエチル)-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)-エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-m-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-o-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００４８】
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
3-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
N-{(S)-1-[3-(3-シアノフェニル)インドール-1-イルメチル]-1-メチルプロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-4-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００４９】
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-{(S)-1-[3-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
【００５０】
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-ピリジン-4-イルベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-シアノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸アミド、
又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【００５１】
式(I)の最も好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【００５２】
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００５３】
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)-エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【００５４】
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【００５５】
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸アミド、
又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
また、本発明は式(I)
【００５６】
【化２７】

（式中、R¹ はＨであり、かつR²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、及びR⁷ は先に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法を提供し、その方法は式(II)のアジリジン化合物を好適な溶媒中で式(III)の有機金属試薬R⁷-M （式中、ＭはNa、Li、又はMgX であり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(I)の化合物を生成することを含む。
【００５７】
【化２８】

【００５８】
更に、本発明は式(I)
【００５９】
【化２９】

（式中、R¹、R⁴、R⁵、及びR⁶ は夫々Ｈであり、かつR²、R³、及びR⁷ は先に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法を提供し、その方法は
(a) 式(IV)のアミノアルコールをテトラヒドロフランの如き好適な溶媒中で水素化ナトリウムの如き塩基の存在下で、又はジクロロメタン中でピリジン続いて水酸化カリウム水溶液の如き好適な塩基の存在下で式(V)のスルホニルクロリドと反応させて式(II)のアジリジンを生成し、
【００６０】
【化３０】

【００６１】
そして
(b) 式(II)のアジリジンを好適な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、DMF又はエタノール中で式(III)の有機金属試薬R⁷-M （式中、ＭはNa、Li、又はMgX であり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(I)の化合物を生成し、
【００６２】
【化３１】

【００６３】
又は
(c) 式(II)のアジリジンを好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール又はアセトニトリル中で添加剤、例えば、過塩素酸リチウム、β-シクロデキストリン水和物又はトリエチルアミンを用いて、又は用いないで熱条件下で式(VI)の複素環アミン又は複素環アニリン試薬R⁷-Hと反応させて式(I)の化合物を生成することを含む。
【００６４】
【化３２】

【００６５】
また、基R² は別のR^2' 基で置換されてもよく、その方法は
(a’) 式(I)のスルホンアミド（R² はオルト又はパラ置換ニトロフェニルである）をDMF中で炭酸カリウムの如き塩基の存在下でチオフェノールの如きチオールと反応させて式(VII)のアミノ化合物を生成し、
【００６６】
【化３３】

【００６７】
そして
(b’)式(VII)のアミノエチル化合物をジクロロメタンの如き好適な溶媒中でトリエチルアミン又はピリジンの如き好適な塩基の存在下で式(V)のスルホニルハライドと反応させて式(I)の化合物を生成することを含む。
【００６８】
【化３４】

【００６９】
式(I)の化合物（式中、R² 及びR³は変化されている）の別の製造方法は
(a) 式(VIII)のアミノ酸エステル（式中、R’はメチル又はエチルである）をジクロロメタンの如き好適な溶媒中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で、又はピリジン中で式(V)のスルホニルクロリドと反応させて式(IX)のスルホンアミドを生成し、
【００７０】
【化３５】

【００７１】
(b) 式(IX)のカルボン酸エステルをエーテル又はテトラヒドロフランの如き好適な溶媒中で水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤と反応させて式(X)のアルコールを生成し、
【００７２】
【化３６】

【００７３】
(c) 式(VII)のアルコールをテトラヒドロフランの如き好適な溶媒中で水素化ナトリウムの如き好適な塩基の存在下でスルホニルクロリド、例えば、メタンスルホニルクロリド又はp-トルエンスルホニルクロリドと反応させて式(II)のアジリジンを生成することを含む。
【００７４】
【化３７】

【００７５】
また、式(I)の化合物（式中、R² 及びR³は変化されている）の別の製造方法は
(a) 式(VI)のアミノアルコールをジクロロメタンの如き好適な溶媒中でトリエチルアミン又はピリジンの如き塩基の存在下で式(V)のスルホニルクロリドと反応させて式(VIII)の化合物を生成し、
【００７６】
【化３８】

【００７７】
そして
(b) 式(X)のアルコールをテトラヒドロフランの如き好適な溶媒中で水素化ナトリウムの如き好適な塩基の存在下でスルホニルクロリド、例えば、メタンスルホニル又はパラ-トルエンスルホニルクロリドと反応させて式(II)のアジリジンを生成することを含む。
【００７８】
【化３９】

【００７９】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は有効量、好ましくは医薬有効量の、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び医薬上許される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に製剤化される。
また、本発明は患者のグルココルチコイド受容体機能の変調方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
更に、本発明はグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状の治療を要する患者のこのような治療方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
加えて、本発明はまたII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれた疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法が患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
【００８０】
本発明は炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法は患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。本発明の好ましい実施態様において、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患は(i)肺病、(ii)リウマチ病もしくは自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー性疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚病、(vi)腎臓疾患、(vii)肝臓疾患、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼の疾患、(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)の領域の疾患、(xii)神経病、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍疾患、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織の移植並びに移植片対宿主疾患、(xvii)ショックの重度の状態、(xviii)置換療法、並びに(xix)炎症発生の痛みから選ばれる。本発明の別の好ましい実施態様において、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患はＩ型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群から選ばれる。
更に、本発明は上記疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法は(a)有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)医薬上許されるグルココルチコイドを患者に逐次又は同時に投与することを含む。
更に、本発明は(a)サンプルを選ばれた量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、そして(b)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の量を検出することを特徴とする、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のアッセイ方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩が放射性標識、蛍光標識、ケミルミネセント標識、発色団、及びスピン標識から選ばれた検出可能なマーカーで標識される。
【００８１】
また、本発明はサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体分布のイメージング方法を提供し、その方法は(a)サンプルを検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、又は患者に投与し、(b)イメージング手段を使用してサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布及び量を検出して画像を得、そして(c)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布の画像及び量を示すことを含む。本発明の好ましい実施態様において、イメージング手段はラジオシンチグラフィ、核磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影法（CTスキャン）、又は陽電子射出断層撮影法(PET)から選ばれる。
また、本発明は(a)診断有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)診断キットの使用についての指示を含む、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキットを提供する。
【００８２】
使用される用語及び慣例の定義
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書及び特許請求の範囲に使用されるように、その逆に明記されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従われる。
A. 化学命名法、用語、及び慣例
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数はしばしば基に先行して明記され、例えば、C₁-C₁₀アルキルは１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。あらゆる炭素含有基に適用される“低級”という用語はその基に適しているように、１〜８個の炭素原子を含む基を意味する（即ち、環式基は環を構成するために少なくとも３個の原子を有する必要がある）。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられた基は基結合位置であり、例えば、“アルキルアリール”は式Alk-Ar-の１価の基を意味し、一方、“アリールアルキル”は式Ar-Alk-の１価の基を意味する（この場合、Alkはアルキル基であり、かつArはアリール基である）。更に、２価の基が適当である場合の１価の基を表示する用語の使用は夫々の２価の基を表示すると見なされるべきであり、その逆もまた真である。特に明記されない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
“アルキル”又は“アルキル基”という用語は分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）等の如き基により例示される。それは“Alk”と略記し得る。
“アルケニル”又は“アルケニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はエテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブト-2-エンイル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の如き基により例示される。
“アルキニル”又は“アルキニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の如き基により例示される。
“アルキレン”又は“アルキレン基”という用語は明記された数の炭素原子を有する分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキル)-と本明細書に表し得る。
【００８３】
“アルケニレン”又は“アルケニレン基”という用語は明記された数の炭素原子及び少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はエテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキレニル)-と本明細書に表し得る。
“アルキニレン”又は“アルキニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はエチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキニル)-と本明細書に表し得る。
“アルコキシ”又は“アルコキシ基”という用語は式AlkO-（Alkはアルキル基である）の１価の基を意味する。この用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等の如き基により例示される。
“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”という用語は式ArO-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。この用語はフェノキシ、ナフトキシ等の如き基により例示される。
“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”という用語は式AlkC(O)-（Alkはアルキル又は水素である）の１価の基を意味する。
“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”という用語は式ArC(O)-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。
【００８４】
“アシル”又は“アシル基”という用語は式RC(O)-（Ｒは水素又は有機置換基から選ばれた置換基である）の１価の基を意味する。例示の置換基として、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。このようなものとして、これらの用語はアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”という用語は式RC(O)N(R)-（夫々のＲは水素又は置換基から選ばれた置換基である）の１価の基を意味する。
“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”という用語は式AlkO-C(O)-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
“アリールオキシカルボニル”又は“アリールオキシカルボニル基”という用語は式ArO-C(O)-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。
“アルキルカルボニルオキシ”もしくは “アルキルカルボニルオキシ基”又は“アルカノイルオキシ”もしくは“アルカノイルオキシ基”という用語は式AlkC(O)O-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。
【００８５】
“アリールカルボニルオキシ”もしくは “アリールカルボニルオキシ基”又は“アロイルオキシ”又は“アロイルオキシ基”という用語は式ArC(O)O-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式R₂NC(O)O-（夫々のＲは独立に水素又は低級アルキルである）の１価の基を意味する。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式ROC(O)NH-（Ｒは低級アルキルである）の１価の基を意味する。
“アルキルカルボニルアミノ”もしくは“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”もしくは“アルカノイルアミノ基”という用語は式AlkC(O)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルキルカルボニルアミノ基として、アセトアミド（CH₃C(O)NH-）が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式AlkNHC(O)O-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。
“アミノ”又は“アミノ基”という用語は-NH₂基を意味する。
“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”という用語は式(Alk)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
【００８６】
“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”という用語は式(Alk)(Alk)N-（夫々のAlkは独立にアルキルである）の１価の基を意味する。例示のジアルキルアミノ基として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
“置換アミノ”又は“置換アミノ基”という用語は式-NR₂（夫々のＲは独立に水素又は特定の置換基から選ばれた置換基である（しかし、両方のＲが水素ではあり得ない））の１価の基を意味する。例示の置換基として、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式AlkOC(O)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。
“ウレイド”又は“ウレイド基”という用語は式R₂NC(O)NH-（夫々のＲは独立に水素又はアルキルである）の１価の基を意味する。
“ハロゲン”又は“ハロゲン基”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
“ハロ”という用語はその基の一つ以上の水素原子がハロゲン基により置換されていることを意味する。
“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”という用語は１価の分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、その一つ以上の水素原子が夫々独立にハロゲン原子で置換されている。この用語はクロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等の如き基により例示される。
“スルファニル”、“スルファニル基”、“チオエーテル”、又は“チオエーテル基”という用語は式-S-の２価の基を意味する。
“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”という用語は式AlkS-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示の基として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
【００８７】
“アリールチオ”又は“アリールチオ基”という用語は式ArS-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。
“スルフィニル”、“スルフィニル基”、“チオニル”、又は“チオニル基”という用語は式-SO-の２価の基を意味する。
“スルホニル”又は“スルホニル基”という用語は式-SO₂-の２価の基を意味する。
“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”という用語は式-SO₂NR-（Ｒは水素又は置換基である）の２価の基を意味する。
“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”という用語は式NR₂SO₂-（Ｒは夫々独立に水素又は置換基である）の１価の基を意味する。
“炭素環”又は“炭素環基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる１価又は２価の安定な脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、炭素環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。その用語はシクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等を含む。
【００８８】
“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族飽和3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族5-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニル基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
【００８９】
“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族8-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは8-10員単環式環又は12-15員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキニル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキニル基として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な飽和脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキレン基として、シクロペンチレン等が挙げられる。
【００９０】
“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な脂肪族5-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニレン環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニレン基として、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
“シクロアルキニレン”又は“シクロアルキニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な脂肪族8-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは8-10員単環式環又は12-15員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキニレン環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキニレン基として、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
“アリール”又は“アリール基”という用語は単環（例えば、フェニル又はフェニレン）又は多縮合環（例えば、ナフチル又はアントラニル）を有する６〜14個の炭素原子の１価又は２価の芳香族炭素環式基を意味する。特に明記されない限り、アリール環は安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のアリール基として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。それは“Ar”と略記し得る。
【００９１】
“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”という用語は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選ばれた一つ以上の環中の１〜４個のヘテロ原子（あらゆる硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、またあらゆる窒素ヘテロ原子が酸化又は四級化されていてもよい）を有する、１価又は２価の安定な芳香族5-14員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式基又は7-10員二環式基を意味する。特に明記されない限り、ヘテロアリール環は安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示かつ好ましいヘテロアリールとして、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
“複素環”又は“複素環基”という用語は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選ばれた一つ以上の環中の１〜３個のヘテロ原子（あらゆる硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、またあらゆる窒素ヘテロ原子が酸化又は四級化されていてもよい）を有する、１価又は２価の安定な非芳香族5-14員単環式環又は多環式環（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、複素環は安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示かつ好ましい複素環として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
【００９２】
“本発明の化合物”という用語及び均等の表現は、状況が許す場合には、これらの互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬上許される塩、並びにこれらの溶媒和物及び水和物を含む、本明細書に記載された式(I)の化合物を含むと意味される。一般に、また好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式はこれらの安定な化合物のみを含み、たとえ不安定な化合物が化合物の式により実際に含まれると考えられるとしても、不安定な化合物を排除すると理解される。同様に、中間体（それら自体が特許請求されるか否かを問わない）への言及は、状況が許す場合には、それらの塩及び溶媒和物を含むと意味される。明瞭化のために、状況が許す特別な場合はしばしば明細書に示されるが、これらの場合は純粋に例示であり、状況が許すその他の場合を排除することは意図されていない。
“任意の”又は“必要により”という用語は続いて記載されるイベント又は状況が起こってもよく、又は起こらなくてもよいこと、及びその記載はそのイベント又は状況が起こる場合及びそうではない場合を含むことを意味する。例えば、“必要により置換されていてもよいアリール”はそのアリール基が置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよいこと及びその記載が置換アリール基及び置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
“安定な化合物”又は“安定な構造”という用語は反応混合物からの有益な純度への単離、及び効力のある治療薬又は診断薬への製剤化に耐えるのに充分に丈夫である化合物を意味する。例えば、“ダングリング価”を有し、又はカルバニオンである化合物は本発明により意図される化合物ではない。
【００９３】
“置換された”という用語は基又は部分の原子にある一つ以上の水素原子（特別に表されるか否かを問わない）が置換基の示されたグループからの選択で置換されていることを意味し、但し、その原子の通常の原子価が越えられていないこと及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基への結合が環中の二つの原子を連結する結合に交差すると示される場合、このような置換基は環のあらゆる原子に結合されてもよい。置換基がこのような置換基を化合物の残部に結合する原子を示さないでリストされる場合、このような置換基はこのような置換基中のあらゆる原子により結合されてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルである場合、特に明記されない限り、このようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基はこのようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基中のあらゆる原子により本発明の化合物の残部に結合されてもよい。一般に、いずれかの置換基又は基がいずれかの成分又は化合物中に一度より多く生じる場合、夫々の発生についてのその定義はあらゆるその他の発生におけるその定義とは独立である。こうして、例えば、基が０〜２個のR⁵で置換されると示される場合、このような基は２個までのR⁵基で置換されていてもよく、夫々の発生におけるR⁵は可能なR⁵の特定のリストから独立に選ばれる。しかしながら、置換基及び／又は変動のこのような組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
特別な実施態様において、“約”という用語は所定の値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、更に好ましくは５％以内を意味する。
本明細書に記載された反応の夫々の収率は理論収率の％として表される。
【００９４】
B. 塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物という用語及び慣例
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語はその一つ以上の薬理学的効化を示す前に少なくとも或る生物変換を受ける親化合物又は活性薬物物質の共有結合された誘導体又はキャリヤーを意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝により開裂可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解によりin vivoで迅速に変換されて親化合物を生じ、一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは改良された化学安定性、改良された患者許容性及びコンプライアンス、改良された生物利用能、延長された作用の期間、改良された臓器選択性、改良された製剤化（例えば、増大された水溶性）、及び／又は減少された副作用（例えば、毒性）の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグそれら自体は弱い生物学的活性を有し、又は生物学的活性を有せず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは当業界で知られている方法、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard（編集）, Gordon & Breach, 1991, 特に５章：“プロドラッグの設計及び適用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard（編集）, Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan（編集）, Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら（編集）, 42巻, Academic Press, 1985, 特に309-396頁; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第５編, M. Wolff（編集）, John Wiley & Sons, 1995, 特に１巻並びに172-178頁及び949-982頁; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella（編集）, Am. Chem. Soc., 1975; 並びにBioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche（編集）, Elsevier, 1987（これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載された方法を使用して親化合物から容易に調製し得る。
【００９５】
本明細書に使用される“医薬上許されるプロドラッグ”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグだけでなく、可能な場合には双性イオン形態を意味する。
“塩”という用語は親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩もしくは塩基塩をつくるための親化合物と好適な酸もしくは塩基との間の反応の生成物を意味する。本発明の化合物の塩は通常の化学方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、塩は遊離塩基又は酸親化合物を好適な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論量又は過剰の所望の塩を生成する無機又は有機の酸又は塩基と反応させることにより調製される。
“医薬上許される塩”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。本発明の化合物が遊離塩基及び塩形態の両方で有益であるので、実際に、塩形態の使用は塩基形態の使用に相当する。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）に見られる。
【００９６】
“医薬上許される酸付加塩”という用語は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等で生成された、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくないことはない塩を意味する。
“医薬上許される塩基付加塩”という用語は無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩で生成された、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくないことはない塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機の無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００９７】
“溶媒和物”という用語は一種以上の溶媒分子との化合物の物理的会合又は溶質（例えば、式(I)の化合物）及び溶媒、例えば、水、エタノール、もしくは酢酸により生成された可変の化学量論量の複合体を意味する。この物理的会合は種々の程度のイオン結合及び共有結合（水素結合を含む）を伴い得る。或る場合には、溶媒和物は、例えば、一種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に含まれる場合に単離することができるであろう。一般に、選ばれる溶媒は溶質の生物学的活性に干渉しない。溶媒和物は液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
“水和物”という用語は一種以上の溶媒分子がH₂Oである溶媒和物を意味する。
以下に説明される本発明の化合物はこれらの遊離塩基又は酸、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含み、またそれらの構造中に酸化された硫黄原子又は四級化された窒素原子、明らかに記載されず、また示されないが、特にこれらの医薬上許される形態を含んでもよい。このような形態、特に医薬上許される形態は特許請求の範囲により含まれることが意図されている。
【００９８】
C. 異性体という用語及び慣例
“異性体”という用語は同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、空間中のそれらの原子の配置又は立体配置に関して異なる化合物を意味する。その用語は立体異性体及び幾何異性体を含む。
“立体異性体”又は“光学異性体”という用語は少なくとも一つのキラル原子又は制限された回転を有して垂直の非対称面（例えば、或る種のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）を生じ、面偏光を回転することができる安定な異性体を意味する。非対称中心及びその他の化学構造が立体異性を生じ得る本発明の化合物中に存在するので、本発明は立体異性体及びこれらの混合物を含む。本発明の化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を含み、それ故、単一立体異性体、ラセミ体として、また鏡像体及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、このような化合物はラセミ混合物として調製されるであろう。しかしながら、所望により、このような化合物は純粋な立体異性体として、即ち、個々の鏡像体もしくはジアステレオマーとして、又は立体異性体に富む混合物として調製又は単離し得る。以下に更に詳しく説明されるように、化合物の個々の立体異性体は所望のキラル中心を含む光学活性出発物質からの合成により、又は鏡像体生成物の混合物の調製、続いて分離又は分割、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像体の直接分離により調製される。特別な立体化学の出発化合物は市販されており、又は以下に記載される方法によりつくられ、当業界で公知の技術により分割される。
“鏡像体”という用語は互いの重ねられない鏡像である一対の立体異性体を意味する。
“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”という用語は互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。
“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”という用語は等しい部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
“非ラセミ混合物”という用語は等しくない部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
【００９９】
“幾何異性体”という用語は二重結合（例えば、シス-2-ブテン及びトランス-2-ブテン）のまわり又は環状構造（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタン及びトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）中の回転の制限された自由から生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、C=N二重結合、環状構造等が本発明の化合物中に存在し得るので、本発明はこれらの二重結合付近及びこれらの環状構造中の置換基の配置から生じる種々の安定な幾何異性体の夫々及びこれらの混合物を意図している。置換基及び異性体はシス／トランス慣例を使用して、又はＥ系もしくはＺ系を使用して表され、“Ｅ”という用語は二重結合の反対側の高次の置換基を意味し、また“Ｚ”という用語は二重結合の同じ側の高次の置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の充分な説明がJ. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第４編, John Wiley & Sons, 1992（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）に示されている。下記の実施例の幾つかが単一Ｅ異性体、単一Ｚ異性体、及びE/Z異性体の混合物に相当する。Ｅ異性体及びＺ異性体の測定はＸ線結晶学、¹H NMR、及び¹³C NMRの如き分析方法により行ない得る。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。上記のように、本発明の化合物は全てのこのような互変異性体を含む。
化合物の生物学的活性及び薬理学的活性は化合物の立体化学に影響されやすいことが当業界で公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の差を含む著しく異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び従来技術の知識から本発明の化合物の鏡像体を分離し、濃縮し、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
【０１００】
こうして、薬物のラセミ形態が使用されてもよいが、それは等しい量の鏡像体上純粋な薬物を投与するよりもしばしば有効ではない。実際に、或る場合には、一種の鏡像体が薬理学上不活性であるかもしれず、単純な希釈剤として単に利用できるであろう。例えば、イブプロフェンがラセミ体として既に投与されていたが、イブプロフェンのS-異性体のみが抗炎症薬として有効であることが示されていた（しかしながら、イブプロフェンの場合、R-異性体は不活性であるが、それはin vivoでS-異性体に変換され、こうして、その薬物のラセミ形態の作用の迅速さは純粋なS-異性体のそれよりも小さい）。更に、鏡像体の薬理学的活性は特有の生物学的活性を有し得る。例えば、S-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であり、一方、R-ペニシラミンは毒性である。実際に、幾つかの精製鏡像体はラセミ体に対し利点を有する。何とならば、個々の精製異性体はラセミ混合物と較べて速い経皮浸透速度を有することが報告されていたからである。米国特許第5,114,946号及び同第4,818,541号を参照のこと。
こうして、一種の鏡像体がその他の鏡像体よりも薬理学上活性であり、毒性ではなく、又は生体中の好ましい配置を有する場合、その鏡像体を優先的に投与することは治療上有益であろう。この方法では、治療を受ける患者は薬物の一層低い合計用量及びおそらく毒性であり、又はその他の鏡像体のインヒビターである鏡像体の一層低い用量に暴露されるであろう。
【０１０１】
純粋な鏡像体又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体純度の混合物の調製は(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られているエナンチオ選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により行なわれる。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的動的分割、又は自然のエナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法が一般にChiral Separation Techniques: A Practical Approach (第２編), G. Subramanian (編集), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;並びにSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量について同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、並びに絶対立体配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体もしくは立体異性体又はラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
D. 医薬投与並びに診断用語及び治療用語並びに慣例
“患者”という用語はヒト及び非ヒト哺乳類の両方を含む。
“有効量”という用語は、それが投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、有効量という用語は医薬有効量又は診断有効量を含んでもよく、又はこれらと同義であってもよい。
“医薬有効量”又は“治療有効量”という用語は、これらを要する患者に投与された場合に、これらの化合物が実用性を有する疾患状態、症状、又は障害についての治療を行なうのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は臨床医により探求される組織、系、又は患者の生物学的応答又は医療応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、化合物の排泄の速度、治療の期間、治療される疾患状態又は障害の型及びその重度、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような治療有効量は当業者によりそれら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決定し得る。
【０１０２】
“診断有効量”という用語は、診断方法、装置、又はアッセイに使用された場合に、その診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は臨床医により探求される診断方法、装置、又はアッセイで生物学的応答又は医療応答（これは患者中又はin vitroもしくはin vivoの組織もしくは系中の生物学的応答又は医療応答を含み得る）を誘発するのに充分であろう。診断有効量を構成する本発明の化合物の量はその化合物及びその生物学的活性、使用される診断方法、装置、又はアッセイ、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、その化合物の排泄の速度、投与の期間、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物及びその他の化合物、並びに、患者が診断投与の対象である場合には、その患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような診断有効量は当業者によりそれら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決定し得る。
“変調する”という用語は、例えば、グルココルチコイド受容体機能性応答に結合し、刺激又は抑制することによりグルココルチコイド受容体の機能を変化する化合物の能力を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“モジュレーター”という用語はグルココルチコイド受容体機能を変調する化合物を意味する。このようなものとして、モジュレーターとして、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明の化合物を記載する状況における“アゴニスト”という用語は、グルココルチコイド受容体に結合された場合に、グルココルチコイド受容体機能を増進又は増大する化合物を意味する。このようなものとして、アゴニストは部分アゴニスト及び完全アゴニストを含む。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アゴニスト”という用語は、たとえスペアーの（占有されていない）グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発することができない化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“アンタゴニスト”という用語はグルココルチコイド受容体機能を直接又は間接に抑制する化合物を意味する。このようなものとして、アンタゴニストは部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストを含む。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アンタゴニスト”という用語は、たとえスペアーの（占有されていない）グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アンタゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発することができない化合物を意味する。
“治療”という用語は患者の疾患状態の治療を意味し、
(i)特に、このような患者が疾患状態の遺伝的又はそれ以外の素因があるがそれを有すると未だ診断されていなかった場合に、疾患状態が患者に生じることを予防し、
(ii)患者の疾患状態を抑制又は回復し、例えば、その発生を静止もしくは遅延し、又は
(iii)患者の疾患状態を軽減し、即ち、疾患状態の回帰又は治癒を生じることを含む。
【０１０４】
式(I)の化合物をつくるための一般合成方法
本発明はまた式(I)の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に明記されない限り、下記の式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、及びR⁷は上記の本発明の式(I)中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、及びR⁷の意味を有するべきである。本発明の化合物の調製に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。
最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行は、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
式(I)の化合物はスキームＩに概説される一般操作を使用して調製し得る。この一般操作はR⁷が窒素を介して結合された置換されていてもよいヘテロアリール基（この例について、インドール）である場合に種々のR²及びR³について好適である。
【０１０５】
【化４０】

【０１０６】
スキームI
スキームＩに示されるように、R³ を有する置換されていてもよいアミノアルコール(X)をテトラヒドロフランの如き好適な溶媒中で水素化ナトリウムの如き塩基の存在下で、又はジクロロメタン中でピリジンの存在下でR² を有するスルホニルクロリド(V)と反応させ、続いて水酸化カリウム水溶液の如き好適な塩基で環化して式(II)のアジリジンを生成する。アジリジン(II)をDMF又はDMSOの如き好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R⁷-M （式中、ＭはLi、Naである）(この例について、R⁷ はインドールである) と反応させて式(I)の所望の化合物を得る。
ラセミ体及びキラルのアミノアルコール(X)は市販されており、又は当業者に知られている方法により直ぐに調製し得る。スルホニルクロリドR²SO₂Cl (V) は市販されており、又は当業者に知られている方法により直ぐに調製し得る。例えば、スルホニルクロリドをアニリンから調製する一般方法がR.V. Hoffman, Org. Synth. 1981, 60, 121に示されている。アジリジン(II) はまた市販されており、又は当業者に知られている方法によりアミノアルコールから調製し得る。例えば、アジリジンを調製する方法がM.B. Berry 及びD. Craig, Synlett 1992, 41; J. Farrasら, Tetrahedron 2001, 57, 7665; W. Oppolzerら, Helveica Chimica Acta 2001, 84, 141、及びC. Mobergら, Tetrahedron Asymmetry, 1997, 15, 2655に示されている。インドール(XI) は市販されており、又は当業者に知られている方法により直ぐに調製し得る。
種々のR² 基に適した式(I)の化合物を得るのに使用し得る別のアプローチがスキームIIに示される。
【０１０７】
【化４１】

【０１０８】
スキームII
スキームIIに示されるように、R⁷ (この例について、R⁷ はインドールである)を有し、R³ 及びR² (この例について、R² はo-ニトロフェニルである) を有する式(I)の化合物をDMFの如き好適な溶媒中でチオフェノール及び好適な塩基、例えば、炭酸カリウムと反応させてアミン(VII)を得る。式(VII)のアミノエチル化合物をジクロロメタンの如き好適な溶媒中でトリエチルアミン又はピリジンの如き好適な塩基の存在下で式(V)のスルホニルハライドでスルホン化して式(I)の化合物を得る。
R⁷が炭素原子（この例について、N-メチルインドールの７位）を介して結合された、置換されていてもよいヘテロアリール基（この例について、N-メチルインドール）である場合に種々のR² 及びR³ に適した式(I)の化合物を得るための別のアプローチがスキームIIIに示される。
【０１０９】
【化４２】

【０１１０】
スキームIII
スキームIIIに示されるように、アジリジン(II)を好適な有機金属試薬R⁷-M （式中、ＭはLi、又はMgXであり、かつＸはBr、Cl、又はＩである） (この例について、R⁷ は7-ブロモ-N-メチルインドールから誘導される) と反応させて式(I)の所望の化合物を得る。
式(I)の化合物（式中、R³ は変化され、かつR⁷ は置換されていてもよいヘテロアリール基である）を調製する別法がスキームIVに概説される。
【０１１１】
【化４３】

【０１１２】
スキームIV
スキームIVに示されるように、R³を有する置換されていてもよいアミノ酸（式中、R’はＨである）又はアミノ酸エステル（式中、R’はMe又はEtである） (VIII) をTHFの如き好適な溶媒中でNaHの如き好適な塩基の存在下でR² を有するスルホニルクロリド(V)と反応させてスルホンアミド (IX)を得る。スルホンアミド (IX) を水素化リチウムアルミニウムの如き好適な還元剤で還元してアルコール(X)を得る。当業界で知られている方法により閉環して、例えば、そのアルコールを水素化ナトリウムの如き好適な塩基の存在下でパラ-トルエンスルホニルクロリドの如きスルホニルクロリドと反応させてアジリジン(II)を得る。アジリジン(II)を触媒、例えば、CuX（ＸはＩ、Br、又はClである）の存在下で好適な有機金属試薬(R⁷M)、例えば、グリニヤール試薬 (ＭはMgXであり、かつＸはBr、Cl、又はＩである) 又は有機リチウム試薬(M はLiである) と反応させて式(I)の所望の化合物を得る。
ラセミ体及びキラルのアミノ酸及びアミノ酸エステル(XVI) だけでなく、スルホニルクロリドR²SO₂Cl (VII) は市販されており、又は当業者に知られている方法により直ぐに調製し得る。それ故、式(I)の鏡像体上濃縮された化合物はキラル出発物質を使用することにより調製し得る。
R⁷が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合に種々のR² 及びR³に適した式(I)の化合物を得るための更に別のアプローチがスキームＶに示される。
【０１１３】
【化４４】

【０１１４】
スキームV
スキームＶに示されるように、アジリジン(VIII)をテトラヒドロフラン又はメタノールの如き好適な溶媒中で熱条件下で添加剤、例えば、過塩素酸リチウム又はβ-シクロデキストリン水和物を用いて、又は用いないで好適な試薬R⁷-H と反応させて式(I)の化合物を得る（この例について、R⁷ は1,2,3,4-テトラヒドロキノリンである）。
1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは市販されており、又は当業者に知られている方法により直ぐに調製し得る。
本発明が更に充分に理解されるために、下記の実施例が示される。これらの実施例は本発明の実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定すると何ら見なされるべきではない。何とならば、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が個々の化合物について必要とされるように変更し得るからである。使用される出発物質は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。
【実施例】
【０１１５】
実施例1: N-{2-メチル-1-[2-((Z)プロペニル)-3-ビニルピロール-1-イルメチル]プロピル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
【０１１６】
【化４５】

【０１１７】
THF 25mL中の水素化ナトリウム（鉱油中60％）1.6g（40.0ミリモル）の冷却（氷浴）懸濁液に、THF 5mL中の2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール1.03g（9.98ミリモル）を滴下して添加した。添加後、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド4.97g（22.4ミリモル）を滴下して添加した。その反応を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン、3:7）により監視し、次いで飽和アンモニウム水溶液50mLに注ぎ、酢酸エチル50mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液30mLづつで２回、食塩水30mL、2N KOH水溶液25mLづつで４回、食塩水30mL、飽和塩化アンモニウム水溶液25mLづつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カーボン（ノーリットＡ）で処理し、セライト（登録商標）濾過助剤により濾過し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル-ヘキサン（2-10％勾配）で溶離して2-イソプロピル-1-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン1.35g（50％）を黄色の油として得、これは固化した。
DMF 4mL中のインドール120mg（1.02ミリモル）の溶液に、鉱油中60％の水素化ナトリウム48mg（1.20ミリモル）を添加した。水素発生が一旦停止すると、2-イソプロピル-1-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン270mg（1.00ミリモル）を添加した。その反応を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン、2:8）により監視した。その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液10mLで希釈し、酢酸エチル10mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水10mLづつで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、濃縮してほぼ乾燥させ、エーテル次いでヘキサンで希釈して標題化合物240mg（62％）をオレンジ色の固体として得た。
実施例2: 2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{2-メチル-1-[2-((Z)プロペニル)-3-ビニルピロール-1-イルメチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１１８】
【化４６】

【０１１９】
DMF 1mL中のN-{2-メチル-1-[2-((Z)プロペニル)-3-ビニルピロール-1-イルメチル]プロピル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド116mg（0.30ミリモル）の溶液に、K₂CO₃ 237mg（1.72ミリモル）続いてチオフェノール60.0 mg (0.54 ミリモル) を添加した。その混合物を３時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル7mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水5mLで洗浄し、1N HCl水溶液5mLづつで４回抽出した。合わせた酸性水層をエーテル5mLづつで４回洗浄し、炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチル7mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水5mLづつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピルアミン52mg（85％）を油として得た。
ピリジン3mL中の1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピルアミン52.0mg（0.26ミリモル）の溶液に、2-アミノ-4,6-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド110mg（0.42ミリモル）を添加し、その混合物を70℃で温めた。18時間後、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液20mLで希釈し、エーテル15mLづつで３回抽出した。合わせたエーテル層を酢酸-水(3:7)の溶液10mLづつで６回、食塩水10mLづつで３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルで分取薄層クロマトグラフィー (EtOAc-ヘキサン、25:75)により精製した。分取プレートからの物質を数滴のエーテルを含むヘキサンですり砕いて標題化合物35mgを得た。
実施例3: 2-アミノ-N-{2-メチル-1-[2-((Z)プロペニル)-3-ビニルピロール-1-イルメチル]プロピル}-ベンゼンスルホンアミド
【０１２０】
【化４７】

【０１２１】
メタノール15mL中のN-{2-メチル-1-[2-((Z)プロペニル)-3-ビニルピロール-1-イルメチル]プロピル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド82.0mg（0.21ミリモル）の溶液に、亜鉛粉末230 mg (3.52 ミリモル) を添加した。そのオレンジ色の溶液に、2N HCl 水溶液6mLを滴下した。その添加後に、その混合物を撹拌し、オレンジ色が退色した。その混合物を一夜撹拌し、TLC (酢酸エチル-ヘキサン、2:8) がニトロ化合物と較べて新しい一層極性の化合物を示した。次いでその混合物を固体／飽和水溶液の重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル10mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水10mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン-ヘキサン(1:1)に溶解し、シリカゲルのカラムに装填し、ジクロロメタン-ヘキサン（1:1、次いで75:25）で溶離した。カラムからの物質をエーテル-ヘキサンで結晶化して標題化合物42mg（55％）を白色の固体として得た。
実施例4: N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２２】
【化４８】

【０１２３】
THF 50mL中の2,4-ジメチル-6-ニトロアニリン9.5g（57.2ミリモル）の冷却（-15℃）溶液に、濃HCl 水溶液50mLを数回に分けて添加した。その混合物に、水10mL中の亜硝酸ナトリウム4.1 g (59.4 ミリモル) の溶液を滴下して添加して暗色の混合物を得た。その添加が一旦完結すると、その混合物を15分間撹拌して沈殿及び明黄色の溶液を得た。次いでその混合物を酢酸（これはバブラーによりSO₂ガスで飽和された）中の塩化銅1.7 g (98.9 ミリモル) に添加した。その混合物を30分間撹拌し、次いで食塩水200mLで希釈し、エーテル150mLづつで３回抽出した。エーテル層を食塩水75mLづつで10回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重に希釈し、重炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。その固体をエーテル-ヘキサンですり砕いて2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニルクロリド9.95g（69％）を得た。濾液をシリカゲルのパッド（60mLのロート）に通し、10％のジクロロメタン-ヘキサンで溶離して非極性不純物を除去し、次いで25％の酢酸エチル-ヘキサンで溶離してそれ程純粋ではない2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニルクロリド1.08g（7.5％）を得た。
ジクロロメタン50mL中の(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール (98% e.e.) 790 mg (10.52 ミリモル) の混合物に、2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニル2.64g（10.57ミリモル）続いてトリエチルアミン5.0 mL (35.94 ミリモル) を添加した。18時間後、その混合物を1N HCl水溶液30mLで希釈し、酢酸エチル100mLづつで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を1N HCl水溶液20mLづつで３回、食塩水20mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。最初にジクロロメタン-ヘキサン(1:1)次いで酢酸エチル-ヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲルのパッドに通してN-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド1.98gを得た。
THF 50mL中のN-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド1.98 g (6.87 ミリモル) の混合物に、鉱油中60％の水素化ナトリウム555 mg (13.88 ミリモル) を添加した。水素発生が一旦停止すると、p-トルエンスルホニルクロリド1.38 g (7.24 ミリモル) を添加した。18時間後、その混合物を食塩水で希釈し、エーテル50mLづつで３回抽出した。エーテル層を食塩水30mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのパッドに通し、ジクロロメタン-ヘキサン(25:75、次いで1:1、次いで8:2) で溶離して (S)-1-(2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニル)-2-メチルアジリジン1.61g（86.7％）を白色の固体として得た。
DMF 2mL中の(1H-インドール-3-イル)アセトニトリル81.5 mg (0.52 ミリモル) 及び (S)-1-(2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニル)-2-メチルアジリジン141mg(0.52 ミリモル) の溶液に、鉱油中60％の水素化ナトリウム49.0 mg (1.2 ミリモル) を添加した。45分後、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液7mLで希釈し、酢酸エチル7mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水5mLづつで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル-ジクロロメタンですり砕いて標題化合物145 mg (65.4%) を得た。LCMS M⁺ = 427.49.
実施例5: 2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２４】
【化４９】

【０１２５】
メタノール10mL中のN-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド118 mg (0.28 ミリモル) の溶液に、亜鉛粉末750 mg (11.5 ミリモル) を添加し、続いて亜鉛が消費されるまで2N HCl水溶液を滴下して添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル15mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水15mLづつで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製し (分取プレート、1mm、酢酸エチル-ヘキサン、4:6)、次いでジクロロメタン-ヘキサン0-100％を使用してシリカゲルのパッド（９インチのピペット）に通し、次いで酢酸エチル-ヘキサン(10-20%勾配)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。そのカラムからの物質をエーテル-ヘキサンから濃縮して標題化合物61 mg (55.6%) を白色の固体として得た。LCMS M⁺ = 397.90.
実施例6: 2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２６】
【化５０】

【０１２７】
【化５１】

【０１２８】
DMF 5mL中の3-メチルインドール222 mg (1.69 ミリモル) の溶液に、鉱油中60％の水素化ナトリウム103 mg (2.58 ミリモル) を添加した。水素発生が一旦停止すると、(S)-2-イソプロピル-1-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン 457 mg (1.69 ミリモル) を添加した。アジリジンの開環をTLCにより監視した。１時間後、開環されたアジリジンを含む混合物をチオフェノール500 μL (4.87 ミリモル) 及び炭酸カリウム457 mg (3.31 ミリモル) で処理した。その混合物を一夜撹拌し、次いで1N HCl水溶液で希釈し（酸性まで）、エーテルで希釈した。エーテル層を分離し、1N HCl水溶液10mLづつで３回抽出した。合わせた酸性水層をエーテル10mLづつで３回洗浄し、炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチル10mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水10mLづつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピルアミン 351 mg (96.0%) を油として得た。
ジクロロメタン2mL中の(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピルアミン117 mg (0.54 ミリモル) の溶液に、2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニルクロリド138 mg (0.55 ミリモル) 続いてトリエチルアミン250 μL (1.8 ミリモル) を添加した。４時間後、その混合物を濃縮し、1N HCl水溶液15mLで希釈し、得られる固体を濾過により集め、水洗して2,4-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド165 mg (71.0%) を得、これを更に精製しないで使用した。
メタノール10mL中の2,4-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド165 mg (0.38 ミリモル) の溶液に、亜鉛粉末520 mg (7.95 ミリモル) を添加し、続いて1N HCl水溶液3 mL (3.0 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物は透明に変わり、TLC (酢酸エチル-ヘキサン又はジクロロメタン-ヘキサン) は出発物質が消費されたことを示した。１時間後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル15mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水15mLづつで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン-ヘキサン(50-100%勾配)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。カラムからの物質をエーテル-ヘキサンから結晶化して標題化合物121mgを白色の固体として得た。LCMS M⁺ = 400.10.
実施例7: N-[(S)-1-(3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２９】
【化５２】

【０１３０】
DMF 2mL中の5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド164 mg (1.01 ミリモル) 及び(S)-2-エチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジン261 mg (1.03 ミリモル) の溶液に、鉱油中60％の水素化ナトリウム102 mg (2.55 ミリモル) を添加した。45分後、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液10mLで希釈し、酢酸エチル10mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水10mLづつで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルですり砕いて粗生成物305mgを得た。すり砕かれた物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン-ヘキサン(1:1、次いで100:0) 次いで酢酸エチル-ジクロロメタン(1:9、次いで2:8)で溶離した。カラムからの物質をエーテルですり砕いて標題化合物210 mg (48.9%) を得た。LCMS M⁺ = 417.09.
実施例8: N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３１】
【化５３】

【０１３２】
メタノール25mL中の5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド1.0 g (6.13 ミリモル) 及びヒドロキシルアミン塩酸塩980 mg (14.10 ミリモル) の混合物を10分間にわたって温めて還流し、次いで室温で２時間撹拌した。その混合物をTLC (酢酸エチル-ヘキサン、1:1) により監視し、アルデヒドと較べた場合に二つの新しいそれ程極性ではない生成物を示した。その混合物を冷却し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。その混合物を酢酸エチル30mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mL、食塩水25mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドオキシム1.1 g (100%) を赤色／オレンジ色の固体として得、これを精製しないで使用した。
トルエン25mL中の5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドオキシム1.1 g (6.17 ミリモル) 及びPOCl₃ 0.7 mL (7.65 ミリモル) の混合物を２時間にわたって温めて還流した。次いでその混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル30mLづつで４回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLづつで２回、食塩水20mL、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルのパッドに通し、ジクロロメタンで溶離して5-フルオロ-3-シアノインドール806 mg (81.2%) を黄褐色の固体として得た。
DMF 1mL中の5-フルオロ-3-シアノインドール53 mg (0.33 ミリモル) 及び(S)-2-エチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジン88.0 mg (0.35 ミリモル) の溶液に、鉱油中60％の水素化ナトリウム45.0 mg (1.13 ミリモル) を添加した。45分後、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液7mLで希釈し、酢酸エチル7mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水7mLづつで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルですり砕いて標題化合物86 mg (59.8%) を得た。LCMS M⁺ = 414.14.
実施例9: 2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３３】
【化５４】

【０１３４】
MeOH:HCONH₂の1:1混合物60mL中の5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド1.97 g (12.07 ミリモル) の溶液に、ホウ水素化ナトリウム608.0 mg (1.33 ミリモル) を添加した。その混合物を30分間撹拌し、次いでKCN 8.16 g (125.3 ミリモル) を添加し、その混合物を100℃に温めた（還流）。１時間後、その混合物を冷却し、水100mLで希釈し、酢酸エチル50mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水30mLづつで５回洗浄した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン-ヘキサン(1:1、次いで100:0) で溶離して(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル1.87 g (88.9%) を白色の固体として得た。
DMF 4mL中の(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル131 mg (0.75 ミリモル) 及び(S)-1-(2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニル)-2-メチルアジリジン200 mg (0.74 ミリモル) の溶液に、鉱油中60％の水素化ナトリウム45.0 mg (1.52 ミリモル) を添加した。20分後、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液10mLで希釈し、酢酸エチル15mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水15mLづつで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してN-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド325 mg (89.8%)を得た。LCMS M⁺ = 445.09.
メタノール15mL中のN-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド325 mg (0.73 ミリモル) 及び亜鉛粉末350 mg (5.35 ミリモル) の溶液に、2N HCl水溶液4 mL (8 ミリモル) を滴下して添加した。18時間後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル15mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水10mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを使用してサンプルを装填して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、次いでエーテル-ジクロロメタン(0-10%勾配)で溶離した。カラムからの物質をエーテル-ヘキサンから固化して標題化合物81 mg (26.7%) を得た。LCMS M⁺ = 415.23.
実施例10: 2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３５】
【化５５】

【０１３６】
THF 1mL中の7-ブロモ-N-メチルインドール135 mg (0.64 ミリモル)、アジリジン101 mg (0.40 ミリモル)、マグネシウム17.0 mg (0.71 ミリモル) 、及びCuI 35.0 mg (0.18 ミリモル) の混合物をシールされた管中で80℃で温めた。マグネシウムが消費された際に、その混合物が暗黒色に変わった。その反応をTLC (ジクロロメタン-ヘキサン、1:1)により監視した。45分後、その混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液7mLで希釈し、酢酸エチル5mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水5mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン-ヘキサン(20-60%勾配)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。カラムからの物質をエーテル-ヘキサンから結晶化して標題化合物98mgを得た。MS M⁺ = 385.57.
実施例10に記載された操作を使用して、下記の化合物を調製した。
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド; 及び
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド。
実施例11: 2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３７】
【化５６】

【０１３８】
シールされた管中のTHF 1.5mL中の6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン93.9 mg (0.64 ミリモル) 及び2-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロベンゼンスルホニル)アジリジン105 mg (0.32 ミリモル) の混合物を130℃で温めた。20時間後、その混合物を室温に冷却し、ヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として使用してコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して標題化合物を得た。融点: 144℃-145℃
実施例11に記載された操作を使用して、下記の化合物を調製した。
2,4,6-トリメチル-N-(2-メチル-1-ピペリジン-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド; N-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド; 2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド; 2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド; 2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド; 及び2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド。
J.S. Yadavら, Synlett 2002, 53に記載された操作に従って過塩素酸リチウムを添加剤として使用して下記の化合物を調製した: N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド。
P.E. Maligresら, Tetrahedron Lett 1997, 38 (30), 5253に記載された操作に従ってトリエチルアミンを添加剤として使用して下記の化合物を調製した: 2,4,6-トリメチル-N-(2-メチル-1-モルホリン-4-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド; 2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(1-フェニル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド; 及びN-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド。
実施例12: N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３９】
【化５７】

【０１４０】
シールされた管中のメタノール5mL中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン63.0 mg (0.30 ミリモル) 、(S)-2-エチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジン75.0 mg (0.30 ミリモル)、及びβ-シクロデキストリン水和物115.0 mg (0.1 ミリモル) の混合物をマイクロウェーブ中で120℃で温めた。３時間後、その混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル-ヘキサン(0-60%勾配) を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物30 mg (24.6%) を白色の固体として得た。融点135℃。
実施例13: N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４１】
【化５８】

【０１４２】
シールされた管中のN-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド100 mg (0.21 ミリモル)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 45.0 mg (0.04 ミリモル)、シアン化亜鉛50.0 mg (0.43 ミリモル) 、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン 24.0 mg (0.04 ミリモル)の混合物を窒素でパージし、脱気されたDMF 15mLを仕込んだ。次いでその混合物を16時間にわたって130℃に加熱した。その反応をLC-MS により監視し、出発ブロミドの約25％が残っていることを示した。次いでその混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、1N塩酸水溶液、食塩水、重炭酸塩溶液、及び食塩水で数回に分けて洗浄した。粗混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル-ヘキサン(25:75)で溶離して標題化合物10 mg (12.4%) を淡黄色の粉末として得た。MS M⁺ = 412.
実施例14: 3-フェニルインドールの合成
【０１４３】
【化５９】

【０１４４】
トルエン10mL、エタノール5mL、及び2M炭酸ナトリウム水溶液3mL中の1-ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール400 mg (1.19 ミリモル) 、フェニルボロン酸245 mg (2.01 ミリモル)、Pd[(Ph₃P)]₄ 65.0 mg (0.06 ミリモル) の混合物を温めて還流した。６時間後、その混合物をその後に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLで希釈し、酢酸エチル10mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液10mLづつで３回、食塩水10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル-ヘキサン(2:98) で溶離して1-ベンゼンスルホニル-3-フェニルインドール377 mg (95%) を得た。
THF 4mL中の1-ベンゼンスルホニル-3-フェニルインドール377 mg (1.13 ミリモル) の混合物に、THF中のTBAFの1M溶液2mLを添加した。その混合物を18時間にわたってシールされた管中で75℃で温めた。次いでその混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液7mLで希釈し、酢酸エチル7mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液7mLづつで３回、食塩水7mLづつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン-ヘキサン(20-50% 勾配) で溶離して標題化合物215 mg を得た。
1-ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドールをスズキ条件下で3-シアノフェニルボロン酸と反応させて3-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イル)ベンゾニトリル及び3-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イル)ベンズアミドの混合物を得た。還流しているメタノール中のKOHを使用してベンゼンスルホニル基を脱保護して3-(1H-インドール-3-イル)ベンゾニトリル及び3-(1H-インドール-3-イル)ベンズアミドを得た。1-ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドールをスズキ条件下で2-シアノフェニルボロン酸と反応させ、メタノール中のKOHを使用するベンゼンスルホニル基の除去後に2-(1H-インドール-3-イル)ベンズアミドを得た。
実施例15: 1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸の合成
【０１４５】
【化６０】

【０１４６】
エタノール50mL及びTHF 5mL中の1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル1.68 g (3.88 ミリモル) の溶液に、水5mL中の水酸化リチウム500 mg (11.8 ミリモル) の溶液を添加した。その混合物を３時間にわたって90℃に温めた。その反応をLC-MSにより監視した。その反応液を室温に冷却し、HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。EtOAc 部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物を固体として得た。
実施例16: 1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミドの合成
【０１４７】
【化６１】

【０１４８】
DMF中の1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸50.0 mg (0.12 ミリモル) 及びEt₃N 0.046 mL (0.32 ミリモル) の溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス (ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート62.0 mg (0.12 ミリモル) 続いてTHF中のメチルアミンの2M溶液0.18 mL (0.36 ミリモル) を添加した。その反応をLC-MSにより監視した。１時間後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をシリカに吸着させ、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc-ヘキサン(0-90%勾配) で溶離して標題化合物10 mg (21%) を無色の固体として得た。MS M⁺ = 428.
実施例17: 7-フルオロ-3-メチルインドールの合成
【０１４９】
【化６２】

【０１５０】
ジクロロメタン10mL中のDMF 2.8 mL (73.1 ミリモル) の冷却（-15℃）溶液に、POCl₃ 1.6 mL (17.0 ミリモル) を滴下して添加した。15分後、7-フルオロインドール2.3 g (17.0 ミリモル) をその温度を-10℃以下に維持しながら数回に分けて添加した。その添加後に、その混合物を室温に温め、18時間撹拌した。次いでその混合物／懸濁液をpH8まで1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル50mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水30mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その物質をEtOAc-ヘキサンに溶解し、シリカゲルのパッドに通した。パッドからの物質をエーテルから結晶化して7-フルオロインドール -3-カルボキシアルデヒド2.55 g (98%) を淡黄色の固体として得た。
THF 10mL中の7-フルオロインドール-3-カルボキシアルデヒド400.0 mg (2.45 ミリモル) の冷却（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム116.0 mg (2.90 ミリモル) を添加した。30分後、その混合物を室温に温めた。その反応をLC-MSにより監視した。15分後、その反応をロチェルの塩の飽和溶液で停止し、EtOAcで３回抽出した。合わせた画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を遅い蒸発によりエーテル-ヘキサンから結晶化して標題化合物210.0 mg (57%) を得た。
生物学的性質の評価
本発明の化合物を蛍光偏光競合結合アッセイによりステロイド受容体への結合について評価した。そのアッセイに使用した組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製についての詳細な記載が2002年５月20日に出願された米国特許出願公開US2003/0017503に記載されており、参考として本明細書にそのまま含まれる。通常の文献操作（M. Ponsら, J. Steroid Biochem., 1985, 22, 267-273頁）を使用して、テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンプローブの調製を行なった。
A.グルココルチコイド受容体競合結合アッセイ
工程1.蛍光プローブの特性決定
蛍光プローブの最大の励起及び発光に関する波長を最初に測定すべきである。このようなプローブの例はローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
次いでステロイド受容体に関するプローブのアフィニティーを滴定実験で測定した。上記励起及び発光最大値を使用して、アッセイ緩衝液中のプローブの蛍光偏光値をSLM-8100フルオロメーターで測定した。発現ベクター溶解産物のアリコートを添加し、偏光値の更なる変化が観察されなくなるまで、蛍光偏光を夫々の添加後に測定した。非線形最小自乗回帰分析を使用してプローブに結合する溶解産物について得られた偏光値からプローブの解離定数を計算した。
【０１５１】
工程2.プローブ結合のインヒビターについてのスクリーニング
このアッセイは蛍光偏光(FP)を使用して昆虫発現系から調製されたヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体への結合についてテトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。そのアッセイ緩衝液は10mM TES、50mM KCl、20mM Na₂MoO₄・2H₂O、1.5mM EDTA、0.04％w/v CHAPS、10％v/v グリセロール、1mM ジチオスレイトール、pH 7.4であった。試験化合物をニートDMSO中で1mMまで溶解し、次いで10％v/v DMSOで補給されたアッセイ緩衝液中で10xアッセイ濃度に更に希釈した。試験化合物を96ウェルポリプロピレンプレート中で10％のDMSO含有緩衝液中で10xアッセイ濃度で連続希釈した。結合反応混合物を夫々のウェルへの下記のアッセイ成分の連続添加により96ウェル黒色ダイネックスミクロタイタプレート中で調製した：10x試験化合物溶液15μL、アッセイ緩衝液中で1:170に希釈されたGR含有バキュロウイルス溶解産物85μL、及び15nM TAMRA標識デキサメタゾン50μL。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）は0.7μM〜２μMのデキサメタゾンを含む反応混合物であった。その結合反応液を室温で１時間インキュベートし、次いで設置されたローダミン561ダイクロイックミラーを用いて550nm励起及び580nm発光にセットしたLJLアナリスト中で蛍光偏光について読み取った。IC₅₀値を４パラメーターロジスティック式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングにより測定した。
グルココルチコイド受容体に結合するとわかった化合物はGRについての化合物の選択性を評価するためにプロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及びミネラロコルチコイド受容体への結合について評価し得る。PR及びMRに関するプロトコルは下記の例外でもって上記GR方法と同じである。PR昆虫細胞溶解産物を1:7.1に希釈し、MR溶解産物を1:9.4に希釈する。PRプローブはアッセイ中で5nMの最終濃度で使用された、TAMRA標識ミフェプリストンであり、陰性対照（ブランク）は0.7μM〜２μMのミフェプリストンを含む反応液であった。
ERプロトコルは上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキット受容体、蛍光標識プローブを使用する。アッセイ成分は上記と同じ容積でつくられて、15nMのER及び1nMのES2プローブについて最終アッセイ濃度を生じる。加えて、添加の成分順序は上記アッセイから変更される。プローブが最初にプレートに添加され、続いて受容体及び試験化合物が添加される。プレートが設置されたフルオレセイン505ダイクロイックミラーで485nmの励起及び530nmの発光にセットされたLJLアナリストで読み取られる。
グルココルチコイド受容体に結合することがわかった化合物は背景技術に記載されたアッセイ（C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl.3) 6-9）又は以下に記載されるアッセイにより転写活性化及び転写抑制の解離について評価し得る。
【０１５２】
B.グルココルチコイド受容体細胞アッセイ
1.繊維芽細胞中のアロマターゼの誘導（転写活性化に関する細胞アッセイ）
グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮繊維芽細胞中のアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼの活性は培地中のエストラジオールへのテストステロンの変換により測定される。GRへの結合を示す化合物はヒト包皮繊維芽細胞中でアロマターゼ活性を誘導するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞（ATCCカタログ番号CRL-2429、表示CCD112SK）が10％の木炭濾過FBS（クロンテクカタログ番号SH30068）及びゲンタマイシン（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064）を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053）中で使用の５日前にウェル当り50,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。実験の日に、ウェル中の培地が新しい培地で交換される。細胞が試験化合物で10^-5M〜10^-8Mの最終濃度まで処理され、テストステロンで300ng/mLの最終濃度まで処理される。夫々のウェルは100μLの合計容積を有する。サンプルが２回反復でつくられる。対照ウェルは(a)テストステロンのみを受けるウェル、及び(b)アロマターゼの最大誘導を得るためのテストステロン＋２μMのデキサメタゾンを受けるウェルを含む。プレートが37℃で一夜（15〜18時間）インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。エストラジオール用のELISAキット（ALPCO製、アメリカン・ラボラトリー・プロダクツカタログ番号020-DR-2693から得られた）を製造業者の指示に従って使用して、上澄み中のエストラジオールが測定される。エストラジオールの量は夫々のウェル中のELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘導の程度がデキサメタゾンに対する相対％として表される。試験化合物のEC₅₀値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
【０１５３】
2.繊維芽細胞中のIL-6生成の抑制（転写抑制に関する細胞アッセイ）
ヒト包皮繊維芽細胞は炎症性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を生成する。IL-6の生成により測定される、この炎症応答は、グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンにより有効に抑制し得る。GRへの結合を示す化合物がヒト包皮繊維芽細胞中のIL-6生成を抑制するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞（ATCCカタログ番号CRL-2429）が10％の木炭濾過FBS（クロンテクカタログ番号SH30068）及びゲンタマイシン（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064）を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053）中で使用前日にウェル当り5,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。次の日に、ウェル中の培地が新しい培地と交換される。細胞がIL-1（rhIL-1α、Ｒ＆Ｄシステムズカタログ番号200-LA）で1ng/mLの最終濃度まで処理され、ウェル当り200μLの合計容積で試験化合物で10^-5M〜10^-8Mの最終濃度まで処理される。サンプルが２回反復で行なわれる。バックグラウンド対照ウェルは試験化合物又はIL-1を受けない。陽性対照ウェルはIL-1のみを受け、IL-6生成の最大（又は100％）量に相当する。プレートが37℃で一夜（15〜18時間）インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。上澄み中のIL-6レベルがIL-6用のELISAキット（メドシステムズ・ダイアグノスチクスGmbH、ビエナ、オーストリア、カタログ番号BMS213TEN）により製造業者の指示に従って測定される。試験化合物によるIL-6の抑制の程度が陽性対照に対する％で表される。試験化合物のIC₅₀値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価がアッセイのいずれかにより測定し得る。
【０１５４】
3.ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘導の変調
ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)の誘導におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
H4-II-E-C3細胞を10％熱不活化FBS及び１％非必須アミノ酸を含むMEM倍地中で96ウェルプレート（20,000の細胞/100μL/ウェル）中で一夜インキュベートした。次の日に、細胞を示された濃度のデキサメタゾン又は試験化合物（DMSO中に溶解、0.2％の最終DMSO濃度）で18時間にわたって刺激した。対照細胞を0.2％DMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1％トリトンX-100を含む緩衝液中で溶解し、チロシン及び基質としてのアルファ-ケトグルタレートを使用して、TAT活性を測光アッセイで測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、肝細胞癌細胞をデキサメタゾン（3x10^-9M〜3x10^-8Mの濃度範囲）の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１５５】
4.ヒーラ細胞中のMMTV-Luc誘導の変調
ヒーラ細胞中のMMTV（マウス乳癌ウイルス）プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたMMTV-LTR（転写開始部位に対し-200〜+100）の断片を含むpHHLucプラスミド（Norden, 1988）及び選択的抗生物質GENETICIN（登録商標）に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン）で安定に同時トランスフェクトした。MMTVプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。
細胞をフェノールレッドを含まない、３％CCS（木炭処理されたウシ血清）を補給されたDMEM培地中で一夜培養し、次いで96ウェルプレート（15,000の細胞/100μL/ウェル）に移した。次の日に、MMTVプロモーターの活性化をDMSOに溶解された試験化合物又はデキサメタゾン（最終濃度0.2％）の添加により刺激した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬（プロメガ、カタログ番号E1531）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ、カタログ番号E1501）を添加し、ルミノメーター（BMG、オッフェンブルグ）を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、MMTVプロモーターをデキサメタゾン（3x10^-9M〜3x10^-8M）の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１５６】
5.U937細胞中のIL-8生成の変調
U-937細胞中のLPS誘導IL-8分泌のGR媒介抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
U-937細胞を10％CCS（木炭処理ウシ血清）を含むRPMI1640培地中で２〜４日間インキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し（40,000の細胞/100μL/ウェル）、デキサメタゾン又は試験化合物（DMSOに溶解された、最終濃度0.2％）の存在下又は不在下で１μg/mLのLPS（PBSに溶解された）で刺激した。対照細胞を0.2％のDMSOで処理した。18時間後に、“OptEIAヒトIL-8セット”（ファーミンゲン、カタログ番号2654KI）を使用して、細胞上澄み中のIL-8濃度をELISAにより測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、LPS誘導IL-8分泌をデキサメタゾン（3x10^-9M〜3x10^-8M）の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１５７】
6.ヒーラ細胞中のICAM-Luc発現の変調
ヒーラ細胞中のICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化の抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAMプロモーター（転写開始部位に対し-1353〜-9、Ledebur及びParks, 1995）の1.3kb断片を含むプラスミド及び抗生物質GENETICIN（登録商標）に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン）で安定に同時トランスフェクトした。ICAMプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。細胞を３％CCSを補給されたDMEM培地中で96ウェルプレート（15,000の細胞/100μL/ウェル）に移した。次の日に、ICAMプロモーターの活性化を10ng/mLの組換えTNF-アルファ（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号210-TA）の添加により誘導した。同時に、細胞を試験化合物又はデキサメタゾン（DMSOに溶解された、最終濃度0.2％）で処理した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬（プロメガ、カタログ番号E1531）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ、カタログ番号E1501）を添加し、ルミノメーター（BMG、オッフェンブルグ）を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、ICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化をデキサメタゾン（3x10^-9M〜3x10^-8M）の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１５８】
一般に、上記アッセイにおける好ましい効力範囲（IC₅₀）は0.1nM〜10μMであり、更に好ましい効力範囲は0.1nM〜１μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜100nMである。
本発明の代表的な化合物を試験し、上記アッセイの一つ以上でグルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、本発明の下記の化合物はGR結合アッセイで強力な活性（IC₅₀=100nM以下）を示した。
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
【０１５９】
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)-エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
【０１６０】
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
【０１６１】
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
【０１６２】
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸アミド。
【０１６３】
加えて、本発明の下記の化合物を試験し、これらは上記アッセイの一つ以上で50％より大きい効力でグルココルチコイド受容体機能のアゴニストとしての活性を示した。
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド; 及び
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド。
【０１６４】
7.骨芽細胞系MG-63からのオステオカルシン生成の抑制
ヒト骨肉腫MG-63細胞(ATCC, カタログ番号CRL-1427) が１％ペニシリン及びストレプトマイシン（ギブコインビトロゲン、カタログ番号15140-122）、10 μg/mLのビタミンＣ（シグマ、カタログ番号A-4544）、及び１％の木炭濾過ウシ胎児血清（ハイクローン、カタログ番号SH30068.02）を補給された、99% D-MEM/F-12 (ギブコインビトロゲン、カタログ番号11039-021)の培地200μL中で使用前日にウェル当り20,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。翌日、ウェルが新しい培地で交換される。細胞がウェル当り200μLの合計容積で、10nMの最終濃度までのビタミンＤ（シグマ、カタログ番号D1530）、及び10^-6M〜10^-9Mの濃度の試験化合物で措置される。サンプルが２回重複で行なわれる。バックグラウンド対照ウェルはビタミンＤ又は化合物を受け取らない。陽性対照ウェルは化合物ではなく、ビタミンＤのみを受け取り、最大（100％）量のオステオカルシン生成に相当する。プレートが37℃のインキュベーターで48時間インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。上澄み中のオステオカルシンの量がグライプオステオカルシンELISA キット(ザイメド、カタログ番号99-0054)により製造業者の指示に従って測定される。試験化合物によるオステオカルシンの抑制が陽性対照に対する％で表される。試験化合物のIC₅₀値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
本発明はまた本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする患者のグルココルチコイド受容体機能の変調方法を提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を変調する目的が疾患状態又は症状を治療することである場合、その投与は治療有効量又は医薬有効量の本発明の医薬上許される化合物を含むことが好ましい。患者のグルココルチコイド受容体機能を変調する目的が診断目的又はその他の目的（例えば、治療についての患者の適性又は本発明の化合物の治療以下の種々の用量に対する感受性を測定するため）のためである場合、投与は有効量、即ち、変調の所望の効果又は程度を得るのに必要な量の本発明の化合物を含むことが好ましい。
【０１６５】
治療上の使用方法
先に指摘したように、本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を変調するのに有益である。そうする際に、これらの化合物はグルココルチコイド受容体機能により媒介され、又はグルココルチコイド受容体機能の変調から利益を受ける疾患状態及び症状の治療に治療上の使用を有する。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を変調するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び抗アレルギー活性、免疫抑制活性、並びに抗増殖活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のための、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
本発明のアゴニスト化合物は炎症プロセス、アレルギープロセス、及び／又は増殖プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(i) 肺疾患：あらゆる発生の慢性、閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)；成人呼吸困難症候群(ARDS)；気管支拡張；種々の発生の気管支炎；拘束性肺疾患の全ての形態、特にアレルギー性肺胞炎；肺浮腫の全ての形態、特にトキシック肺浮腫；あらゆる発生の間質性肺疾患の全ての形態、例えば、放射線肺炎；並びにサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
(ii) リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は関節疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、及びフェルティ症候群；
(iii) アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv) 脈管炎疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、及び結節性紅斑；
(v) 皮膚病：アトピー性皮膚炎（特に幼児の）；乾癬；毛孔性紅色ひこう疹；種々の病毒、例えば、光線、薬品、熱傷等により誘発される紅斑性疾患；水疱性皮膚炎；苔癬様複合体の疾患；かゆみ（例えば、アレルギー発生の）；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛（例えば、円形脱毛症で生じる）；及び皮膚のＴ細胞リンパ腫；
【０１６６】
(vi) 腎疾患：ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；
(vii) 肝臓疾患：急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；及び慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii) 胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎（逆流性食道炎）；及びその他の発生の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー；
(ix) 直腸肛門疾患：肛門湿疹；裂傷；痔；及び特発性直腸炎；
(x) 眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
(xi) 耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（例えば、接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii) 神経疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii) 血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
(xiv) 腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲の転移、特に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌の転移；
【０１６７】
(xv) 内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；
(xvi) 臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii) ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii) 先天性一次副腎不全、例えば、副腎性器症候群；後天性一次副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫副腎炎、後感染症、腫瘍、転移等；先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症；及び後天性二次副腎不全、例えば、後感染症、腫瘍、転移等の置換療法；
(xix) 炎症発生の痛み、例えば、腰痛；並びに
(xx) Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性脳膜炎、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
【０１６８】
加えて、本発明の化合物は合成グルココルチコイドで治療されており、治療され、又は治療されるであろう上記されなかったあらゆるその他の疾患状態又は症状の治療に使用し得る（例えば、H.J. Hatz, “グルココルチコイド：免疫学的基礎、薬理学、及び治療ガイドライン”, Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）を参照のこと）。上記の(i)〜(xx)の指示の殆ど又は全部がH.J. Hatz, “グルココルチコイド：免疫学的基礎、薬理学、及び治療ガイドライン”に記載されている。更に、本発明の化合物はまた先にリストされ、又は本明細書（背景技術を含む）に記載もしくは説明された疾患以外の疾患を治療するのに使用し得る。
本発明のアンタゴニスト化合物（完全アンタゴニスト又は部分アンタゴニストを問わない）は、下記の疾患状態又は指示（これらに限定されない）の治療のための薬物として患者に使用し得る：II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）；肥満；心血管疾患；高血圧；アテローム硬化症；神経病、例えば、精神病及び鬱病；副腎及び下垂体の腫瘍；緑内障；並びに下垂体アデノーマのようなACTH分泌性腫瘍に基づくクッシング症候群。特に、本発明の化合物は肥満並びに脱調節脂肪酸代謝に関連する全ての疾患状態及び指示、例えば、高血圧、アテローム硬化症、及びその他の心血管疾患を治療するのに有益である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を使用して、炭水化物代謝及び脂肪酸代謝の両方に拮抗作用することが可能であるべきである。こうして、本発明のアンタゴニスト化合物は増大された炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝を伴い、また筋肉弱化のような異化作用（タンパク質代謝の例として）をもたらす疾患状態及び症状を含む全ての疾患状態及び症状を治療するのに有益である。
【０１６９】
診断上の使用方法
本発明の化合物はまた診断適用に使用されてもよく、また競合結合アッセイにおける標準物質として商用目的及びその他の目的のために使用されてもよい。このような使用において、本発明の化合物は化合物それら自体の形態で使用されてもよく、又はそれらは当業者により知られているように、またHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第６編, R.P. Haugland（編集）, Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason（編集）, San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme（編集）, Oxford: IRL Press, 1992（これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）に概説されているように、放射性同位元素プローブ、ルミネセンスプローブ、又は蛍光プローブを得るために放射性同位元素、ルミネセンス、蛍光標識等を結合することにより修飾されてもよい。
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で使用されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて使用されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
特に、本発明の化合物はグルココルチコイド又はコルチコステロイドとの組み合わせに有益である。先に指摘したように、種々の免疫疾患及び炎症性疾患の標準療法はコルチコステロイドの投与を含み、これらは免疫応答及び炎症応答を抑制する能力を有する（A.P. Truhanら, Annals of Allergy, 1989, 62, 375-391頁; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, 111-134頁; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, 325-331頁; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, 183-190頁; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), S27-S29頁）。しかしながら、治療上有益であるが、コルチコステロイドの使用は軽度からおそらく寿命に脅威までの範囲の、幾つかの副作用、特に延長され、かつ／又は高用量のステロイド使用と関連している。それ故、コルチコステロイドの一層低い有効用量の使用（“ステロイドスペアリング効果”と称される）を可能にする方法及び組成物が望ましくない副作用を避けるのに高度に望ましいであろう。本発明の化合物は所望の治療効果を得るとともにグルココルチコイド又はコルチコステロイドの一層低い用量の使用及び頻繁ではない投与を可能にすることによりこのようなステロイドスペアリング効果を与える。
【０１７０】
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
頬（舌下）投与に適した医薬組成物として、風味料入りのベース、通常蔗糖、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びに不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア中にその化合物を含む香錠が挙げられる。
【０１７１】
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射により行ない得る。注射可能な医薬製剤は普通注射可能な無菌の食塩水、食塩加リン酸緩衝液、油性懸濁液、又は当業界で知られているその他の注射可能な担体をベースとし、一般に無菌かつ血液と等張にされる。それ故、注射可能な医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む、無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液又は懸濁液として提供されてもよい。このような注射可能な医薬製剤は好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化される。注射可能な組成物は一般に0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含むであろう。
化合物の経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような経口投与のために、一種以上の本発明の化合物を含む医薬上許される組成物は通常使用される賦形剤、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、前ゼラチン化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、クエン酸塩、プロピルガレート等のいずれかの混入により生成される。このような固体医薬製剤は、あらゆる数のメカニズム（小腸の変化するpHに基づく投薬形態からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの遅い侵食、製剤の物理的性質に基づく胃中の保持、腸道の粘膜ライニングへの投薬形態の生物付着、又は投薬形態からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない）による胃腸道への薬物の延長又は持続された送出を与えるために、当業界で公知であるような、製剤を含んでもよい。
【０１７２】
化合物の経口投与のための液体投薬形態として、必要により担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬アジュバントを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物はまた付加的なアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、及び芳香剤を含んでもよい。
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳のドロップ、含浸包帯及びエアロゾールが挙げられ、これらは適当な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を助けるための溶媒並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含んでもよい。局所適用は通常の医療上の考慮に応じて毎日１回又は１回より多くてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で投与し得る。製剤はまた適合性の通常の担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は製剤の約１％から約98％までとして存在してもよく、更に通常それらは製剤の約80％までを形成するであろう。
経皮投与がまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は時間の延長期間にわたってレシピエントの表皮と緊密に接触して留まるのに適した不連続のパッチとして提供し得る。経皮送出系の形態で投与されるために、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。このようなパッチは接着剤中に溶解され、かつ／又は分散され、又はポリマー中に分散された、必要により緩衝剤入りの、水溶液中に本発明の化合物を含むことが好適である。活性化合物の好適な濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
吸入による投与について、本発明の化合物は噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置又は好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又はその他の好適なガスの使用を伴う加圧パックもしくはネブライザーからエアロゾールスプレーの形態で都合良く送出される。いずれの場合にも、エアロゾールスプレー投薬単位は計量された量を送出するための弁を用意することにより決められてもよく、その結果、得られる計量投薬吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現可能かつ制御された方法で投与するのに使用される。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザー装置は当業界で知られており、例えば、PCT国際公開WO 97/12687（特にその図６（これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの基礎である））、WO 94/07607、WO 97/12683、及びWO 97/20590に知られており、これらが参考にされ、これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【０１７３】
直腸投与は化合物が低融解性の水溶性又は水不溶性の固体、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される単位投薬座薬を利用して行ない得る。活性化合物は通常少量成分（しばしば約0.05重量％から10重量％まで）であり、残部がベース成分である。
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許される担体又は賦形剤とともに製剤化される。使用される担体又は賦形剤は、勿論、組成物のその他の成分と適合性であるという意味で許される必要があり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、0.05重量％から95重量％までの活性化合物を含み得る単位投薬組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物とともに製剤化されることが好ましい。このような担体又は賦形剤として、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
一般に、毎日の治療有効用量は毎日体重1kg当り本発明の化合物約0.001mgから約15mgまで、好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約10mgまで、最も好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約1.5mgまでである。例えば、70kgのヒトへの投与について、その用量範囲は毎日本発明の化合物約0.07mgから約1050mgまで、好ましくは毎日約7.0mgから約700mgまで、最も好ましくは毎日約7.0mgから約105mgまでであろう。ルーチンの用量最適化の或る程度が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。
医薬上許される担体及び賦形剤は全ての先の添加剤等を含む。
医薬製剤の実施例
【０１７４】
【表１】

【０１７５】
微粉砕した活性物質、ラクトース、及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１７６】
【表２】

【０１７７】
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混入し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１７８】
【表３】

【０１７９】
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いで顆粒を同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造された錠剤コアーを実質的に糖及びタルクからなる被覆物で既知の様式で被覆する。完成した被覆錠剤をワックスで磨く。
【０１８０】
【表４】

【０１８１】
物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥顆粒を篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１８２】
【表５】

【０１８３】
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。これらのアンプルは5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
【０１８４】
【表６】

【０１８５】
硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質をその中に均一に分散させる。その混合物を38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【０１８６】
【表７】

【０１８７】
懸濁液を計量弁を有する通常のエアロゾール容器に移す。懸濁液50μLを噴霧当り送出することが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、0.02重量％）で計量されてもよい。
【０１８８】
【表８】

【０１８９】
【表９】

【０１９０】
【表１０】

【０１９１】
【表１１】

【０１９２】
実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫにおいて、個々の成分を一緒に混合することにより吸入用の粉末を通常の方法で製造する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】

の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
［式中、
R¹ は水素又はC₁-C₃ アルキル（夫々独立にヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
R²は独立に１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、
R² の夫々の置換基は独立にC₁-C₅ アルキル、C₂-C₃ アルケニル、C₂-C₃ アルキニル、C₁-C₅ アルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C₁-C₅ アルコキシカルボニルアミノ、C₁-C₅ アルキルスルホニルアミノ、C₁-C₅ アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（各々の窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルで置換されていてもよい）であり、
R² の夫々の置換基は独立にC₁-C₃ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
R² はp-メチルフェニルであり得ず、
R³ は独立に１〜５個の置換基で置換されたC₁-C₈ アルキルであり、R³ の夫々の置換基は独立にC₃-C₆ シクロアルキル、アリール、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルチオであり、
R⁴ は水素又はC₁-C₅ アルキルであり、夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、R⁴ の夫々の置換基は独立にヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれ、
R⁵ 及びR⁶ は夫々独立に水素、C₁-C₅ アルキル、もしくはフェニルであり、又はR⁵ 及びR⁶ はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC₃-C₈スピロシクロアルキル環（夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、
R⁵及びR⁶ の夫々の置換基は独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれ、かつ
R⁷ は独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり
R⁷ の夫々の置換基は独立にC₁-C₃ アルキル、C₂-C₅ アルケニル、C₂-C₅ アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C₁-C₅ アルコキシ、アミノカルボニル、C₁-C₃ アルキルアミノカルボニル、C₁-C₃ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はC₁-C₅ アルキルチオ （その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R⁷ の夫々の置換基は独立にC₁-C₃ アルキル、C₁-C₃ アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキル又はアシルにより一置換又は二置換されていてもよい）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、R⁷ はC(3) 炭素を介して連結されたインドール
【化２】

（式中、破線は連結の位置を表す）
ではないことを条件とする］
【請求項２】
R¹ が水素であり、かつ
R² がフェニル基又はナフチル基であり、夫々独立に１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R² の夫々の置換基が独立にC₁-C₃ アルキル、C₁-C₅ アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C₁-C₅ アルキルチオ （その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₅ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R² がp-メチルフェニルであり得ず、
R³ が独立に２〜５個の置換基で置換されたC₁-C₅ アルキルであり、R³ の夫々の置換基がC₃-C₈ シクロアルキル又はトリフルオロメトキシであり、
R⁴ が水素であり、
R⁵ 及びR⁶ が夫々水素又はC₁-C₅ アルキルであり、かつ
R⁷ がインドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、イソキノリニル基、キノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル基、ピリジニル基、テトラヒドロピラゾロピリジニル基、モルホリニル基、又はピペリジニル基であり、夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁷ の夫々の置換基が独立にC₁-C₃ アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C₁-C₃ アルコキシ、アミノカルボニル、C₁-C₃ アルキルアミノカルボニル、C₁-C₃ジアルキルアミノカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、オキソ、カルボキシアルデヒド、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC₁-C₃ アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R⁷ の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、アミノカルボニル、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
但し、R⁷ がC(3) 炭素を介して連結されたインドール
【化３】

（式中、破線は連結の位置を表す）
ではないことを条件とする、請求項１記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項３】
R¹ が水素であり、
R² がフェニル基であり、R² の夫々の置換基が独立にC₁-C₅ アルキル、C₁-C₃ アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C₁-C₃ アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、又はアミノ（その窒素原子は独立にC₁-C₃ アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R² がp-メチルフェニルであり得ず、
R³ がメチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり、
R⁴ が水素であり、
R⁵ 及びR⁶ が夫々水素であり、かつ
R⁷ がインドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、インダゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリニル基、キノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル基、ピリジニル基であり、夫々独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁷ の夫々の置換基が独立にC₁-C₃ アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C₁-C₃ アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、オキソ、カルボキシアルデヒド、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC₁-C₃ アルキルチオ （その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R⁷ の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、アミノカルボニル、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
但し、R⁷ がC(3) 炭素を介して連結されたインドール
【化４】

（式中、破線は連結の位置を表す）
ではないことを条件とする、請求項１記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項４】
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(2-オキソ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-ブロモ-3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2-メチル-1-ピペリジン-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2-メチル-1-モルホリン-4-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(1-フェニル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(3-フェニルピラゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-((S)-2-インドール-1-イル-1-メチルエチル)-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸アミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-シアノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-m-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-o-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
3-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
N-{(S)-1-[3-(3-シアノフェニル)インドール-1-イルメチル]-1-メチルプロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-4-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-6-カルボン酸;
N-{(S)-1-[3-(3-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-{(S)-1-[3-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-ヒドロキシエチル)アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-メトキシエチル)アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-メトキシエチル)メチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2-メチル-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-ピリジン-4-イルベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-シアノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸アミドである、請求項１記載の式(I)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項５】
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-ブロモ-3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(4-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(3-フェニルピラゾール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-((S)-2-インドール-1-イル-1-メチルエチル)-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)-エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-m-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-o-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
3-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
N-{(S)-1-[3-(3-シアノフェニル)インドール-1-イルメチル]-1-メチルプロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-4-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸;
N-{(S)-1-[3-(3-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-{(S)-1-[3-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-ヒドロキシエチル)アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-メトキシエチル)アミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2-メチル-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-ピリジン-4-イルベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-シアノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸アミドである、請求項４記載の式(I)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項６】
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-ブロモ-3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-((S)-2-インドール-1-イル-1-メチルエチル)-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)-エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-m-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-o-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
3-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
N-{(S)-1-[3-(3-シアノフェニル)インドール-1-イルメチル]-1-メチルプロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-4-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-{(S)-1-[3-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-ピリジン-4-イルベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4-(6-シアノピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸 アミドである、請求項５記載の式(I)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項７】
N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-インドール-1-イルメチル-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2-メチル-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-7-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-4-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(1-メチル-1H-インドール-6-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ブロモ-4,6-ジメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-N-[(S)-1-メチル-2-(3-メチルインドール-1-イル)-エチル]-6-ニトロベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-インドール-1-イルメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-ブロモ-5-シアノインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-3-イル}ベンズアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[(S)-1-(3-p-トリルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[(S)-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[(S)-2-メチル-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[(S)-1-(5-フルオロ-3-ホルミルインドール-1-イルメチル)プロピル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-1-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[(S)-2-(3-シアノ-7-フルオロインドール-1-イル)-1-メチルエチル]-4,6,N-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(1-インドール-1-イルメチル-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
3,5-ジクロロ-4’-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸 [(S)-1-(3-シアノ-5-フルオロインドール-1-イルメチル)プロピル]アミド; 及び
1-[(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸アミドである、請求項６記載の式(I)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。

【公表番号】特表２０１０−５３４６６５（Ｐ２０１０−５３４６６５Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８３１５（Ｐ２０１０−５１８３１５）
【出願日】平成２０年７月２１日（２００８．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７０５９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１５０６７
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー　インゲルハイム　インターナショナル　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】