ヘテロアリールアクリルアミド及び薬剤としてのその使用
本発明は、内皮型一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の転写を調節し、そして価値ある薬理活性化合物である式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特許請求の範囲に記載された意味を有する）のヘテロアリールアクリルアミドに関する。特に、式Ｉの化合物は、酵素の内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御し、そして該酵素の発現増加又はＮＯレベル上昇又は低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態に適用することができる。本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、並びに内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する、又は例えば心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧及び心不全を含む種々の疾患を治療する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【化１】
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特許請求の範囲に記載された意味を有する）のヘテロアリールアクリルアミドに関する。特に、式Ｉの化合物は、酵素の内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御し、そして該酵素の発現増加又はＮＯレベル上昇又は低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態に適用することができる。本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、並びに内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する、又は例えば心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧及び心不全を含む種々の疾患を治療する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯ又はＮＨであることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置で存在することができず、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよいが；
但し、同時にＲa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が６−（２,６−ジエチルフェニル）−４−エチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、５−（４−ブロモ−フェニル）−フラン−２−イル又は５−（２,５−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルである場合、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒にピペリジン−１−イル基であることはできず；そして同時に基Ｒ1及びＲ2の一方がエチルであり、Ｒa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が５−フェニル−チオフェン−２−イルである場合、基Ｒ1及びＲ2のもう一方がベンジルであることはできず；そして同時に基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が２−フェニル−チアゾール−４−イルである場合、Ｒ1及びＲ2の両方が水素であることはできず；そして同時に基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が２−フェニル−チアゾール−４−イル又は２−（２−エチル−チアゾール−４−イル）−チアゾール−４−イルである場合、Ｒ6がメトキシカルボニル−であることはできず；そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が、３位でメチルによって場合により置換された５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル又は場合により置換されたフェニル若しくはピリジン−２−イルによって１位で置換された４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルであることはできない］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成された環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい；
請求項１に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチオフェニルから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
請求項１または２に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
Ｈｅｔは、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてその中でイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、基Ｒ4を担持する；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチオフェニルから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項９】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させることを含む、
【化２】
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜８中のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆体基の形態で存在することができ、そしてＲは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである）
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学上許容しうる塩の製造方法。
【請求項１０】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉａ
【化３】
［式中、
Ｈｅｔは、５員〜１０員の単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれるか、又はＸは存在せず、そしてこの場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル若しくはヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合するが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ば
れ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜１０員単環式若しくは二環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいてＲ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員〜１０員単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１、２又は３であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
心臓血管疾患、安定若しくは不安定狭心症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心機能不全、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、血管新生、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶力若しくは制限された学習能力を治療する、又は閉経後の女性の若しくは避妊薬摂取後の心血管系リスクを低下させる、薬剤を製造するための請求項１２に定義された化合物又はその生理学上許容しうる塩の使用。
【請求項１４】
式Ｉａの化合物は、請求項１〜８のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物又はその生理学上許容しうる塩である、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１】
立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯ又はＮＨであることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置で存在することができず、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよいが；
但し、同時にＲa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が６−（２,６−ジエチルフェニル）−４−エチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、５−（４−ブロモ−フェニル）−フラン−２−イル又は５−（２,５−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルである場合、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒にピペリジン−１−イル基であることはできず；そして同時に基Ｒ1及びＲ2の一方がエチルであり、Ｒa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が５−フェニル−チオフェン−２−イルである場合、基Ｒ1及びＲ2のもう一方がベンジルであることはできず；そして同時に基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が２−フェニル−チアゾール−４−イルである場合、Ｒ1及びＲ2の両方が水素であることはできず；そして同時に基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が２−フェニル−チアゾール−４−イル又は２−（２−エチル−チアゾール−４−イル）−チアゾール−４−イルである場合、Ｒ6がメトキシカルボニル−であることはできず；そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が、３位でメチルによって場合により置換された５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル又は場合により置換されたフェニル若しくはピリジン−２−イルによって１位で置換された４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルであることはできない］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成された環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい；
請求項１に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチオフェニルから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
請求項１または２に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
Ｈｅｔは、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてその中でイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、基Ｒ4を担持する；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチオフェニルから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項９】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させることを含む、
【化２】
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜８中のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆体基の形態で存在することができ、そしてＲは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである）
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学上許容しうる塩の製造方法。
【請求項１０】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉａ
【化３】
［式中、
Ｈｅｔは、５員〜１０員の単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれるか、又はＸは存在せず、そしてこの場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル若しくはヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合するが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ば
れ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜１０員単環式若しくは二環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいてＲ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員〜１０員単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１、２又は３であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
心臓血管疾患、安定若しくは不安定狭心症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心機能不全、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、血管新生、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶力若しくは制限された学習能力を治療する、又は閉経後の女性の若しくは避妊薬摂取後の心血管系リスクを低下させる、薬剤を製造するための請求項１２に定義された化合物又はその生理学上許容しうる塩の使用。
【請求項１４】
式Ｉａの化合物は、請求項１〜８のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物又はその生理学上許容しうる塩である、請求項１２または１３に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１３３４２（Ｐ２０１０−５１３３４２Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１８２３（Ｐ２００９−５４１８２３）
【出願日】平成１９年１２月８日（２００７．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１０７０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４４１３
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月８日（２００７．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１０７０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４４１３
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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