ヘテロアリールスルホンアミドおよびCCR2
CCR2受容体の強力なアンタゴニストとして作用する化合物を提供する。動物試験は、これらの化合物がCCR2の特徴的疾患である炎症を治療するために有用であることを実証した。当該化合物は一般にアリールスルホンアミド誘導体であり、CCR2を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そしてCCR2アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I):
【化1】
[式中
Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
R1は、水素、置換されていないC1アルキル、置換されたまたは置換されていないC3−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;
Y1は、−CR2a−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y2は、−CR2b−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y3は、−CR2c−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
R2a、R2b、およびR2cは各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR3R4、−SR3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−S(O)2NR3R4、−NO2、−NR3R4、−NR3C(O)R4、−NR3C(O)OR4、−NR3S(O)2R4、−NR3C(O)NR4R5、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3およびR4、R4およびR5、またはR3およびR5はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい;
Y4は、−N−および−N+(O)−−からなる群より選択される;
Lは、1つの結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR6R7−、−NR8−、−C(O)−、および−NR8C(O)−からなる群より選択され;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、−CN、−OR9、−NR10R11、−S(O)R9、および−S(O)2R9から成る群より選択され;
R6およびR7はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員複素環式環を形成してもよく;
R9は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R10およびR11は各々独立して、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニルから成る群より選択され;
−NR10R11のR10およびR11は窒素と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員ヘテロシクリルを形成してもよく;
R8は、水素、C(O)R12、S(O)2R12、CO2R12、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニルから成る群より選択され;
R12は、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
Z1は、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、および−NR13R14から成る群より選択され;
R13およびR14は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R13およびR14は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい、ただし式CCの化合物:
【化2】
は除外され、
式中
X14は、−Cl、−NO2、−OCH3、−CH3、−NHC(O)CH3、および−CH2CH2−(フェニル)から成る群より選択される;
R65は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−4アルキル、置換されたまたは置換されていない−SO2(フェニル)から成る群より選択される;そして
R60は、−NR61CH2CH2OR62、−NR61CH2CH2NR63R64、−NR61CH2CH2SR62、
【化3】
から成る群より選択され;
式中R61は、水素、および置換されたまたは置換されていないフェニルから成る群より選択され;
R62は、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていないC1−4アルキルから成る群より選択され;そして
R63およびR64は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていない−SO2(フェニル)、−C(O)CH3、−C(O)C(O)OH、および−C(O)2C(CH3)3から成る群より選択される。]
の化合物またはその塩。
【請求項2】
式(II):
【化4】
[Y5、Y6およびY7は各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R15、−CO2R15、−C(O)NR15R16、−OR15、−OC(O)R15、−OC(O)NR15R16、−SR15、−S(O)R15、−S(O)2R15、−S(O)2NR15R16、−NO2、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−NR15C(O)OR16、−NR15S(O)2R16、−NR15C(O)NR16R17、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R15、R16、およびR17は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R15およびR16、R16およびR17、またはR15およびR17はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項1の化合物。
【請求項3】
式(CLI):
【化5】
[式中
Xbは、−OR24a、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択され;
R24aは、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;そして
Ybは、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R27a、−CO2R27a、−C(O)NR27aR28a、−OR27a、−OC(O)R27a、−OC(O)NR27aR28a、−SR27a、−S(O)R27a、−S(O)2R27a、−S(O)2NR27aR28a、−NO2、−NR27aR28a、−NR27aC(O)R28a、−NR27aC(O)2R28a、−NR27aS(O)2R28a、−NR27aC(O)NR28aR29a、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R27a、R28a、およびR29aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R27aおよびR28a、R28aおよびR29a、またはR27aおよびR29aはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
Zbは、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択される。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式(CLII):
【化6】
[式中
Xbは、−OR24a、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択され;
R24aは、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;そして
Zbは−OR30aであり;
R30aは、水素、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択される。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
式(CLIII):
【化7】
[式中
Xbは、−OR24a、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択され;
R24aは、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;そして
Zbはハロゲンである。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
医薬的に受容可能な担体、および請求項1に記載の化合物を包含する組成物。
【請求項7】
式(I)の化合物:
【化8】
[式中
Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
R1は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;
Y1は、−CR2a−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y2は、−CR2b−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y3は、−CR2c−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
R2a、R2b、およびR2cは各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR3R4、−SR3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−S(O)2NR3R4、−NO2、−NR3R4、−NR3C(O)R4、−NR3C(O)OR4、−NR3S(O)2R4、−NR3C(O)NR4R5、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3およびR4、R4およびR5、またはR3およびR5はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい;
Y4は、−N−および−N+(O)−−からなる群より選択される;
Lは、1つの結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR6R7−、−NR8−、−C(O)−、および−NR8C(O)−からなる群より選択され;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、−CN、−OR9、−NR10R11、−S(O)R9、および−S(O)2R9から成る群より選択され;
R6およびR7はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員複素環式環を形成してもよく;
R9は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R10およびR11は各々独立して、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニルから成る群より選択され;
−NR10R11のR10およびR11は窒素と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員ヘテロシクリルを形成してもよく;
R8は、水素、C(O)R12、S(O)2R12、CO2R12、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニルから成る群より選択され;
R12は、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
Z1は、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、および−NR13R14から成る群より選択され;
R13およびR14は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R13およびR14は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい。]
の化合物またはその塩の有効量を被験者に投与することを包含する、CCR2を介した状態または疾患を治療するための方法。
【請求項8】
CCR2を介した状態または疾患がアテローム硬化症である、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
CCR2を介した状態または疾患が再狭窄である、請求項7に記載の方法。
【請求項10】
CCR2を介した状態または疾患が多発性硬化症である、請求項7に記載の方法。
【請求項11】
CCR2を介した状態または疾患が、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および糖尿病から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項12】
CCR2を介した状態または疾患が、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項13】
CCR2を介した状態または疾患が肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、および癌から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項14】
CCR2を介した状態または疾患がニューロパチ−の疼痛である、請求項7に記載の方法。
【請求項15】
投与が、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による、請求項7に記載の方法。
【請求項16】
化合物を抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与する、請求項7に記載の方法。
【請求項17】
抗炎症薬または鎮痛薬を投与することをさらに包含する、請求項7に記載の方法。
【請求項18】
CCR2を調節する量の請求項1に記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるCCR2機能を調節する方法。
【請求項19】
CCR9を調節する量の請求項1に記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるCCR9機能を調節する方法。
【請求項20】
有効量の請求項1に記載の化合物を被験者に投与することを包含する、CCR9を介した状態または疾患を治療するための方法。
【請求項1】
以下の式(I):
【化1】
[式中
Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
R1は、水素、置換されていないC1アルキル、置換されたまたは置換されていないC3−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;
Y1は、−CR2a−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y2は、−CR2b−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y3は、−CR2c−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
R2a、R2b、およびR2cは各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR3R4、−SR3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−S(O)2NR3R4、−NO2、−NR3R4、−NR3C(O)R4、−NR3C(O)OR4、−NR3S(O)2R4、−NR3C(O)NR4R5、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3およびR4、R4およびR5、またはR3およびR5はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい;
Y4は、−N−および−N+(O)−−からなる群より選択される;
Lは、1つの結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR6R7−、−NR8−、−C(O)−、および−NR8C(O)−からなる群より選択され;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、−CN、−OR9、−NR10R11、−S(O)R9、および−S(O)2R9から成る群より選択され;
R6およびR7はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員複素環式環を形成してもよく;
R9は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R10およびR11は各々独立して、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニルから成る群より選択され;
−NR10R11のR10およびR11は窒素と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員ヘテロシクリルを形成してもよく;
R8は、水素、C(O)R12、S(O)2R12、CO2R12、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニルから成る群より選択され;
R12は、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
Z1は、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、および−NR13R14から成る群より選択され;
R13およびR14は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R13およびR14は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい、ただし式CCの化合物:
【化2】
は除外され、
式中
X14は、−Cl、−NO2、−OCH3、−CH3、−NHC(O)CH3、および−CH2CH2−(フェニル)から成る群より選択される;
R65は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−4アルキル、置換されたまたは置換されていない−SO2(フェニル)から成る群より選択される;そして
R60は、−NR61CH2CH2OR62、−NR61CH2CH2NR63R64、−NR61CH2CH2SR62、
【化3】
から成る群より選択され;
式中R61は、水素、および置換されたまたは置換されていないフェニルから成る群より選択され;
R62は、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていないC1−4アルキルから成る群より選択され;そして
R63およびR64は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていない−SO2(フェニル)、−C(O)CH3、−C(O)C(O)OH、および−C(O)2C(CH3)3から成る群より選択される。]
の化合物またはその塩。
【請求項2】
式(II):
【化4】
[Y5、Y6およびY7は各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R15、−CO2R15、−C(O)NR15R16、−OR15、−OC(O)R15、−OC(O)NR15R16、−SR15、−S(O)R15、−S(O)2R15、−S(O)2NR15R16、−NO2、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−NR15C(O)OR16、−NR15S(O)2R16、−NR15C(O)NR16R17、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R15、R16、およびR17は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R15およびR16、R16およびR17、またはR15およびR17はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項1の化合物。
【請求項3】
式(CLI):
【化5】
[式中
Xbは、−OR24a、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択され;
R24aは、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;そして
Ybは、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R27a、−CO2R27a、−C(O)NR27aR28a、−OR27a、−OC(O)R27a、−OC(O)NR27aR28a、−SR27a、−S(O)R27a、−S(O)2R27a、−S(O)2NR27aR28a、−NO2、−NR27aR28a、−NR27aC(O)R28a、−NR27aC(O)2R28a、−NR27aS(O)2R28a、−NR27aC(O)NR28aR29a、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2-8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R27a、R28a、およびR29aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R27aおよびR28a、R28aおよびR29a、またはR27aおよびR29aはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
Zbは、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択される。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式(CLII):
【化6】
[式中
Xbは、−OR24a、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択され;
R24aは、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;そして
Zbは−OR30aであり;
R30aは、水素、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択される。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
式(CLIII):
【化7】
[式中
Xbは、−OR24a、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択され;
R24aは、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;そして
Zbはハロゲンである。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
医薬的に受容可能な担体、および請求項1に記載の化合物を包含する組成物。
【請求項7】
式(I)の化合物:
【化8】
[式中
Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
R1は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択される;
Y1は、−CR2a−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y2は、−CR2b−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
Y3は、−CR2c−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
R2a、R2b、およびR2cは各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR3R4、−SR3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−S(O)2NR3R4、−NO2、−NR3R4、−NR3C(O)R4、−NR3C(O)OR4、−NR3S(O)2R4、−NR3C(O)NR4R5、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3およびR4、R4およびR5、またはR3およびR5はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい;
Y4は、−N−および−N+(O)−−からなる群より選択される;
Lは、1つの結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR6R7−、−NR8−、−C(O)−、および−NR8C(O)−からなる群より選択され;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、−CN、−OR9、−NR10R11、−S(O)R9、および−S(O)2R9から成る群より選択され;
R6およびR7はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員複素環式環を形成してもよく;
R9は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R10およびR11は各々独立して、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニルから成る群より選択され;
−NR10R11のR10およびR11は窒素と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員ヘテロシクリルを形成してもよく;
R8は、水素、C(O)R12、S(O)2R12、CO2R12、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニルから成る群より選択され;
R12は、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
Z1は、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、および−NR13R14から成る群より選択され;
R13およびR14は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R13およびR14は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい。]
の化合物またはその塩の有効量を被験者に投与することを包含する、CCR2を介した状態または疾患を治療するための方法。
【請求項8】
CCR2を介した状態または疾患がアテローム硬化症である、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
CCR2を介した状態または疾患が再狭窄である、請求項7に記載の方法。
【請求項10】
CCR2を介した状態または疾患が多発性硬化症である、請求項7に記載の方法。
【請求項11】
CCR2を介した状態または疾患が、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および糖尿病から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項12】
CCR2を介した状態または疾患が、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項13】
CCR2を介した状態または疾患が肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、および癌から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項14】
CCR2を介した状態または疾患がニューロパチ−の疼痛である、請求項7に記載の方法。
【請求項15】
投与が、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による、請求項7に記載の方法。
【請求項16】
化合物を抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与する、請求項7に記載の方法。
【請求項17】
抗炎症薬または鎮痛薬を投与することをさらに包含する、請求項7に記載の方法。
【請求項18】
CCR2を調節する量の請求項1に記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるCCR2機能を調節する方法。
【請求項19】
CCR9を調節する量の請求項1に記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるCCR9機能を調節する方法。
【請求項20】
有効量の請求項1に記載の化合物を被験者に投与することを包含する、CCR9を介した状態または疾患を治療するための方法。
【図1】
【公表番号】特表2008−526996(P2008−526996A)
【公表日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−551428(P2007−551428)
【出願日】平成18年1月13日(2006.1.13)
【国際出願番号】PCT/US2006/001341
【国際公開番号】WO2006/076644
【国際公開日】平成18年7月20日(2006.7.20)
【出願人】(502129656)ケモセントリックス, インコーポレイテッド (12)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年1月13日(2006.1.13)
【国際出願番号】PCT/US2006/001341
【国際公開番号】WO2006/076644
【国際公開日】平成18年7月20日(2006.7.20)
【出願人】(502129656)ケモセントリックス, インコーポレイテッド (12)
【Fターム(参考)】
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