説明

置換されたベンゾイルアミノ−インダン−2−カルボン酸及び関連化合物

本発明は、その立体異性形態のいずれか若しくはあらゆる比率の立体異性形態の混合物の式I
【化1】


(式中、置換基は本明細書に記載された通りである)
のA化合物又はその生理学上許容しうる塩に関する。
本発明の化合物は、CXCR5阻害活性を有し、ヒトCXCR5受容体のモジュレーションと関連する、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、クローン病のような種々の炎症性疾患の治療又は予防に特に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ia:
【化1】

{式中:
Aは、CH=CH又はSであり;
23は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S−、又はニトロであり;
24は、AがCH=CHであるとき、水素若しくはハロゲンであり、又はAがSであるとき、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S−、若しくはニトロであり;
Xは、N(H)C=O、N(H)S(O)2、C=ON(H)、又はS(O)2N(H)であり;
Yは、N(R11)、S、O、C(R12)=C(R13)、N=C(R14)、若しくはC(R15)=Nであるか、又は縮合して場合により置換された5〜7員カルボシクリルであり;
11は、水素、(C1−C10)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S(O)m−、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、(C1−C10)−アルキルアミノ、又はジ((C1−C10)−アルキル)アミノであり;
12は、水素、ハロゲン、(C1−C10)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルオキシ、(C3−C10)−シクロアルケニルオキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル[(C1−C4)−アルキル若しくは(C2−C4)−アルケニル]、(C3−C6)−シクロアルキル(C1−C4)−アルキルオキシ、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C2−C10)−アルケニルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S−、シアノ、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、又はニトロであり;
13は、水素、ハロゲン、又は(C1)−アルキルであり;
14は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ又はニトロであるが、但し、R14中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
15は、水素、ハロゲン、(C1−C10)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル[(C1−C4)−アルキル若しくは(C2−C4)−アルケニル]、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、シアノ、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、[(C1−C10)−アルキル若しくは(C2−C10)−アルケニル]アミノ、[(C1−C10)−アルキル若しくは(C2−C10)−アルケニル]((C1−C10)−アルキル)アミノ又はニトロであり;
21は、YがC(R12)=C(R13)、N=C(R14)、又はC(R15)=Nであるとき、水素であり、そしてYがN(R11)、S、又はOであるとき、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカル
ボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ又はニトロであるが、但し、R21中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
22は、YがC(R12)=C(R13)、N=C(R14)、若しくはC(R15)=Nであるとき、水素、ハロゲン、(C1)−アルキルであるか、又はYがN(R11)、S、若しくはOであるとき、水素、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ若しくはニトロであるが、但し、R22中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
51は、COOH又はCONH(R53)であり;
53は、R55−SO2−又はテトラゾリルであり;
55は、(C1−C4)−アルキル、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって場合により置換されたフェニルであり;そして
mは、0、1又は2であり;
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1-4)−アルキル、(C1-4)−アルキルオキシ、(C1-4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく;
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい}
の化合物、又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項2】
23は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、又は(C1−C4)−アルキルオキシであり;
24は、AがCH=CHであるとき、水素若しくはハロゲンであるか、又はAがSであるとき、水素、ハロゲン、若しくは(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、N(H)C=O、N(H)S(O)2、又はC=ON(H)であり;
Yは、C(R12)=C(R13)、若しくはC(R15)=N、又は縮合された場合により置換された5〜6員カルボシクリルであり;
12は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C4−C6)−シクロアルキルオキシ、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルケニル、(C3)−シクロアルキル[(C2)−アルキル若しくは(C2)−アルケニル]、(C3)−シクロアルキル(C1)−アルキルオキシ、(C3−C4)−アルキルオキシ、(C3)−アルケニルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S−、又は(C3)−アルキルカルボニル−、フェニルであり;
13は、水素、ハロゲン、又は(C1)−アルキルであり;
15は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、又は[(C2−C3)−アルキル若しくは(C3)−アルケニル]((C1)−アルキル)アミノであり;
21は、YがC(R12)=C(R13)、又はC(R15)=Nであるとき、水素であり;
22は、YがC(R12)=C(R13)、又はC(R15)=Nであるとき、水素又はハロゲン、(C1)−アルキルであり;
51は、COOHであり;
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1-4)−アルキル、(C1-4)−アルキルオキシ、(C1-4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく;
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項3】
AがCH=CHである請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
23が水素又はハロゲンである請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
AがCH=CHであるとき、R24が水素又はハロゲンである請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
XがN(H)C=Oである請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
YがC(R12)=C(R13)である請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
YがC(R15)=Nである請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
Yが縮合された場合により置換された5〜6員カルボシクリルである請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
12が(C4−C6)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
12が(C4)−アルケニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
12が(C4)−シクロアルキルオキシである請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
12が(C5−C6)−シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
12が(C5−C6)−シクロアルケニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
12が(C3)−シクロアルキル[(C2)−アルキル又は(C2)−アルケニル]である請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
12が(C3)−シクロアルキル(C1)−アルキルオキシである請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
12が(C3−C4)−アルキルオキシである請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
12が(C3)−アルケニルオキシである請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
12がフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
13がハロゲン、又は(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
13が(C1)−アルキルであり、ここにおいて、アルキルは1〜3個のフッ素原子によって場合により置換される請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
13が(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
13が2〜3個のフッ素原子によって置換された(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
13がハロゲンである請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
15が[(C2−C3)−アルキル又は(C3)−アルケニル]((C1−C10)−アルキル)アミノである請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
15が(C2−C3)−アルキル(C1)−アルキル)アミノである請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
21が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
YがC(R12)=C(R13)であるとき、R22が水素又はハロゲン、(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
51がCOOHである請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−sec−ブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−クロロ−2−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
2−(2−アリルオキシ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3,5−ジクロロ−2−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(3,5−ジクロロ−2−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
1,3−ジメチル−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸、
5−メトキシ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸
5−フルオロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−メトキシ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸、
5−ブロモ−2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−((Z)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−メチル−2−ペンチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1−エチル−ブタ−1−エニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1−エチル−ブチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(−2−シクロプロピル−ビニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(2−シクロプロピル−エチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−(1−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−((E)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(3−メチル−2−プロペニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5−ブロモ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(2−クロロ−6−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(2−メチルチオールベンゼン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソブチリル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2,3−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−シアノ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[(ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1,1−ジメチル−プロピル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4,5−ジクロロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−クロロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブチルオキシ−3−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−酢酸、
2−(3−ブロモ−2−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−カルボン酸、
2−(5−ブロモ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(アリル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[5−クロロ−2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,5−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,5−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
4,7−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,7−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5−クロロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
5−クロロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルカルバモイル)−インダン−2−カルボン酸、
2−シクロブトキシ−N−(2−メタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−3−メチル−ベンズアミド、
2−シクロブトキシ−3−メチル−N−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−ベンズアミド、
2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−N−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−ベンズアミド、
2−シクロブトキシ−3−メチル−N−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド、及び
2−[2−(2−メチル−プロペニル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸
からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、その立体異性形態のあらゆる比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項31】
以下の構造
【化2】

の請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
以下の構造
【化3】

の請求項1に記載の化合物。
【請求項33】
薬学的に許容しうる量の請求項1に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる賦形剤及び医薬上許容しうる担体の少なくとも1つを含む薬剤組成物。
【請求項34】
患者に請求項1に記載の化合物を投与することを含む、患者にCXCR5受容体の阻害剤の医薬上有効量を投与することによって改善することができる生理学的状態にかかっている又はかかりやすい患者の治療方法
【請求項35】
生理学的状態が炎症性疾患である請求項34に記載の方法。
【請求項36】
生理学的状態が関節リウマチである請求項34に記載の方法。
【請求項37】
生理学的状態が喘息である請求項34に記載の方法。
【請求項38】
請求項1の化合物及び別の治療剤の投与を同時に又は順次に行う請求項34に記載の方法。
【請求項39】
本明細書に記載された請求項1に記載の化合物の製造方法。

【公表番号】特表2010−530847(P2010−530847A)
【公表日】平成22年9月16日(2010.9.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−511290(P2010−511290)
【出願日】平成20年6月4日(2008.6.4)
【国際出願番号】PCT/US2008/065711
【国際公開番号】WO2008/151211
【国際公開日】平成20年12月11日(2008.12.11)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(399050909)サノフィ−アベンティス (225)
【Fターム(参考)】