可溶性エポキシドヒドロラーゼインヒビター及びその使用方法
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）に対して活性な化合物、その組成物並びにその使用方法及び製造方法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔出願データ〕
この出願は、2005年5月6日提出の米国仮出願第60/678,828号に対する利益を主張する。
〔発明の背景〕
１．技術分野
この発明は、抗-sEH活性を有する化合物及び循環器疾患に関連する疾患のための可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)インヒビターの使用方法に関する。
２．背景情報
エポキシドヒドロラーゼは、植物から哺乳動物に及ぶ範囲の種で検出される、天然に遍在する１群の酵素である。これら酵素は、すべてエポキシドへの水の添加の触媒作用をして結果としてジオールをもたらすという点で機能的に関連する。エポキシドヒドロラーゼは、生体系で重要な代謝酵素であり、そのジオール生成物は生体異物の代謝経路で中間体として頻繁に見られる。従って、エポキシドヒドロラーゼは、その対応する非反応性ジオールに変換することによってエポキシドを解毒するための重要な酵素である。
哺乳動物では、数タイプのエポキシドヒドロラーゼが特徴づけられており、細胞質型エポキシドヒドロラーゼとも呼ばれる可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)、コレステロールエポキシドヒドロラーゼ、LTA4ヒドロラーゼ、ヘポキシリン(hepoxilin)ヒドロラーゼ、及びミクロソームエポキシドヒドロラーゼが挙げられる（Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)）。エポキシドヒドロラーゼは心臓、腎臓及び肝臓といった脊椎動物で検査したすべての組織内で見出された（Vogel, et al., Eur J. Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladt et al., Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986)）。エポキシドヒドロラーゼは、リンパ球（例えばT-リンパ球）、単球、赤血球、血小板及び血漿といったヒトの血液成分でも検出された。血液中では、検出された多くのsEHがリンパ球中に存在した（Seidegard et al., Cancer Research, 44: 3654-3660 (1984)）。
エポキシドヒドロラーゼは、エポキシド基質に対するその特異性に差がある。例えば、sEHは、エポキシド脂肪酸などの脂肪族エポキシドに選択的であるが、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ(mEH)は環式及びアレンオキシドにより選択的である。sEHの主要な既知の生理学的基質は、エポキシエイコサトリエン酸又はEETとしても知られるアラキドン酸の4つの位置異性体シス型エポキシド、5,6-、8,9-、11,12-、及び14,15-エポキシエイコサトリエン酸である。ロイコトキシン又はイソロイコトキシンとして知られるリノール酸のエポキシドもsEHの基質であることが分かっている。EETもロイコトキシンも共にチトクロームP450モノオキシゲナーゼファミリーのメンバーによって生成される（Capdevila, et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000)）。
【０００２】
EETは、心臓血管系及び腎臓系内で化学的なオートクリン及びパラクリンメディエーターとして機能する((Spector, et al, Progress in Lipid Research, 43: 55-90 (2004); Newman, et al., Progress in Lipid Research 44: 1-51 (2005))。EETは、血管平滑筋細胞の膜を過分極させて血管を拡張するその能力のため種々の血管床で内皮由来過分極因子(endothelial derived hyperpolarizing factor)(EDHF)として機能できると考えられる（Weintraub, et al., Circ. Res., 81: 258-267 (1997)）。EDHFは、血管平滑筋に近位の内皮細胞中の種々のチトクロームP450酵素によって、アラキドン酸から合成される（Quilley, et al., Brit. Pharm., 54: 1059 (1997)); Quilley and McGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000)); Fleming and Busse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998)）。血管平滑筋細胞内では、EETが、BKca2+チャンネル（大きいCa2+活性化カリウムチャンネル）の活性化とL-型Ca2+チャンネルの阻害につながるシグナリング経路を引き起こし、究極的に膜電位の過分極、Ca2+流入の阻害及び緩和をもたらす（Li et al., Circ. Res., 85: 349-356 (1999)）。異なる形態の実験上の高血圧のみならずヒトの高血圧において内皮依存性血管拡張が損なわれることが分かっている（Lind, et al., Blood Pressure, 9: 4-15 (2000)）。内皮依存性血管弛緩の減損も内皮機能障害として知られる症候群の特徴である(Goligorsky, et. al., Hypertension, 37[part 2]:744-748 (2001))。内皮機能障害は、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病といった多数の病的状態で重要な役割を果たす。従って、EET濃度の増強は、原因となる役割を内皮機能障害が果たす患者で有益な治療効果を有するだろうと考えられる。高血圧に影響を与えうる、EETの他の効果は腎臓機能に及ぼす効果に関係する。種々のEETとその加水分解産物、DHETのレベルは自然発症高血圧ラット(spontaneously hypertensive rats)(SHR)の腎臓（Yu, et al., Circ. Res. 87: 992-998 (2000)）及び妊娠誘発型高血圧症を患う女性（Catella, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990)）で有意に上昇する。アンギオテンシンII注入ラットでは、選択的sEHインヒビターによる処理が腎臓内の輸入細動脈の直径を細くし、かつ損なわれた腎機能のマーカーである尿中アルブミン分泌を低減した。これは、高EETレベルの降圧効果及び腎血管保護効果を示唆している（Zhao, et al, 15: 1244-1253 (2004)）。自然発症高血圧ラットモデルではチトクロームP450とsEHの両活性が増すことが分かった（Yu et al., Molecular Pharmacology, 2000, 57, 1011-1020）。既知のsEHインヒビターの添加が血圧を正常レベルに下げることが分かった。さらに、アンギオテンシンII処理ラットへの選択的sEHインヒビターの投与が収縮血圧を下げることが実証された（Imig, et al, Hypertension, 39: 690-694 (2002)）。最後に、雄の可溶性エポキシドヒドロラーゼヌルマウスは、その野生型同等マウスより低い血圧の特徴がある表現型を示した(Sinai, et al., J.Biol.Chem., 275: 40504-40510 (2000))。
EET、特に11,12-EETが抗炎症特性を示すことも分かっている（Node, et al., Science, 285: 1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125-127 (2000); Zeldin and Liao, TIPS, 21: 127-128 (2000)）。Nodeらは、11,12-EETがサイトカイン誘発型内皮細胞接着分子、特にVCAM-1の発現を減らすことを実証した。彼らはさらにEETが血管壁への白血球の接着を阻止すること及び寄与しうるメカニズムがNF-κBとIκBキナーゼの阻害に関係することを示した。血管の炎症は内皮機能障害で役割を果たす（Kessler, et al., Circulation, 99: 1878-1884 (1999)）。従って、EETの、NF-κB経路を阻害する能力は、内皮機能障害状態を改善する助けにもなるだろう。さらに、EETの投与及び/又は選択的sEHインヒビターの投与が、全体的な気管支肺胞洗浄細胞数と、好中球、肺胞マクロファージ、及びリンパ球の随伴減少を評価した場合、喫煙誘発炎症を減弱することが実証された(Smith, et al, 102: 2186-2191 (2005))。
【０００３】
sEHのいくつかの基質（上記EET）の生理学的作用に加え、sEHによって生成されるいくつかのジオール、すなわちDHETは強力な生物学的作用を有しうる。例えばリノール酸から生成されるエポキシド（ロイコトキシン及びイソロイコトキシン）のsEH代謝は、ロイコトキシン及びイソロイコトキシンジオールを生成する（Greene, et al., Arch. Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000)）。これらジオールは、培養ラットの肺胞内皮細胞に毒性であり、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、細胞間結合の浸透性を高め、かつ上皮の完全性の損失を促すことが分かっている（Moghaddam et al, Nature Medicine, 3: 562-566 (1997)）。従って、これらジオールは、肺のロイコトキシンレベルが上昇することが分かっている成人呼吸窮迫症候群のような疾患の病因学に寄与するだろう（Ishizaki, et al., PuIm. Pharm.& Therap., 12: 145-155 (1999)）。Hammockらは、炎症性疾患、特に成人呼吸窮迫症候群及び脂質代謝物によって媒介される他の急性炎症状態の、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターの投与による治療を開示した（WO 98/06261；米国特許第5,955,496号）。
いくつかの分類のsEHインヒビターが同定されている。これらには、カルコンオキシド誘導体（Miyamoto, et al. Arch. Biochem. Biophys., 254: 203-213 (1987)）及び種々のトランス-3-フェニルグリシドール（Dietze, et al., Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietze, et al., Comp.Biochem. Physiol. B, 104: 309-314 (1993)）がある。
さらに最近、Hammockらは、炎症性疾患の治療のため、エポキシドヒドロラーゼのアフィニティー分離及び農業用途で使うための特定の生物学的に安定なインヒビターを開示した（米国特許第6,150,415号）。Hammockの'415特許は、一般的に、開示したファルマコフォアを用いて触媒部位、例えばアルキル化剤又はマイケルアクセプターに反応官能性を送達できること、及びこれら反応官能性を用いて、酵素検出のため酵素活性部位に蛍光標識又はアフィニティー標識を送達できることも記載している（カラム4の66行目〜カラム5の5行目）。文献には、sEHの特定の尿素及びカルバメートインヒビターも開示されている（Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. ScI, 96: 8849-8854 (1999); Argiriadi et al., J Biol. Chem., 275 (20) 15265-15270 (2000); Nakagawa et al. Bioorg. Med. Chem., 8: 2663-2673 (2000); US 2005/0026844及びKim, et al., J. Med. Chem. 47(8): 2110-2122 (2004)（両文献は、さらにオキソファルマコフォアが係留されているインヒビターを開示している）。
WO 00/23060は、T-リンパ球によって媒介される免疫学的障害をsEHのインヒビターの投与によって治療する方法を開示している。いくつかの1-(4-アミノフェニル)ピラゾールがsEHのインヒビターの例として与えられている。
Hammockの米国特許第6,150,415号は、下記構造を有する化合物を用いてエポキシドヒドロラーゼを阻害する方法に関する。
【０００４】
【化１】
式中、X及びYはそれぞれ独立に窒素、酸素、又はイオウであり、かつXはさらに炭素でもよく、R1〜R4の少なくとも1個は水素であり、Xが窒素の場合、R2は水素であるが、Xがイオウ又は酸素の場合、R2は存在せず、Yが窒素の場合、R4は水素であるが、Yがイオウ又は酸素の場合、R4は存在せず、R1及びR3はそれぞれ独立にH、C1-20置換若しくは無置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、又はヘテロ環である。また、Hammock特許に関連してクレームされている、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターを用いて高血圧を治療する方法をクレームしているKroetzらの米国特許第6,531,506号は、Hammock特許に記載されている当該化合物と同様の化合物を用いて高血圧を治療する方法である。これら特許はどちらも、本明細書で述べる特定のsEHインヒビターを用いた循環器疾患の治療方法を教示又は示唆していない。
従って、上記議論で概要を述べたように、sEHのインヒビターは、内皮機能障害などの循環器疾患の治療において、有益な作用を有するsEH基質の分解を阻止することによって、又は逆効果を有する代謝物の形成を阻止することによって有用である。
上記及びこの出願全体を通して引用されるすべての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００５】
〔発明の簡単な概要〕
従って、本発明の目的は、本明細書で後述する通りの式III及びIVの、sEHインヒビターとして活性な化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で後述する通りの式I、II、III又はIVの化合物を患者に投与することによって、高血圧を治療する方法を提供することである。
なおさらなる目的は、本明細書で後述する化合物の製造方法を提供することである。
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の１つの一般的局面では、有効な量の下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法が提供される。
【化２】
【０００７】
（式中：
nは0又は1であり；
X1は結合、又はO、S若しくは結合から選択されるヘテロ原子であり；
X2は-C(O)-であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ任意に1又は2以上のハロゲン、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-、低級アルコキシ又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
R1は水素又は低級アルキルであり；
ここで、式(I)中の基-(CH2)n-は、任意に低級アルキルで置換されていてもよく；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【０００８】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アデマンチル、ノルボニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
各Ar1は、任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、
式(I)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar2及びAr3が、それぞれ、低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、
式(I)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
【０００９】
本発明の別の一般的局面では、有効な量の下記式(II)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法が提供される。
【化３】
【００１０】
（式中：
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ、任意にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【００１１】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アダマンチル、ノルボルニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
それぞれ任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、
式(II)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar2及びAr3が、それぞれ、1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、
式(II)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
【００１２】
本発明の別の一般的局面では、下記式(III)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【化４】
【００１３】
（式中、
各Aは、独立に、Aが環員である該各環がピリジニル又はフェニルとなるように窒素又はC-Hであり（前記ピリジニル又はフェニルは任意にY又はZで置換されていてもよい）；
Y及びZのそれぞれの環上のY及びZは、メタ位又はパラ位にあり、かつ独立にF、Cl、Br、CN、OR、R、-S(O)2R、-C(O)NRR又は-S(O)2NRRであり（ここで、Rは独立に水素、或いは無置換低級アルキル又はヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、若しくは1〜3個のフッ素原子で置換されている低級アルキルである）；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレンリンカーであり；
XはO又はSであり；
Wは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ナフチル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、それぞれ任意に、以下の基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、無置換C1-4アルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC1-4アルキル、無置換C3-6シクロアルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルアミドカルボニル、C1-4ジアルキルアミドカルボニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ジ(C3-6シクロアルキル)アミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルヘテロサイクリル、フェニル、又はヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
但し、前記Aを有する前記フェニル又はピリジニル環が置換されず、或いは両方ともハロゲンで置換されている場合、Wは、Wについて上で列挙した置換基のいずれかで置換されていていなければならない。）
【００１４】
本発明の別の一般的局面では、下記式(IV)の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩が提供される。
【化５】
【００１５】
（ここで、式(IV)では、下記成分
【化６】
【００１６】
は、下表I中のB1〜B1Oから選択される下記成分
【化７】
のいずれかと組み合わせて、下表I中のA1〜A8から選択され；
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
但し、以下の通りである。）
【化８】
【００２０】
【化９】
本発明の別の実施形態では、後述する一般的合成手順及び実施例に従って製造できる下記化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
表II
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】
【表７】
【００２６】
【表８】
【００２７】
【表９】
【００２８】
【表１０】
【００２９】
【表１１】
【００３０】
【表１２】
【００３１】
【表１３】
【００３２】
【表１４】
【００３３】
【表１５】
【００３４】
【表１６】
【００３５】
この出願で上述したすべての化合物では、命名法が構造と矛盾する場合、該化合物は構造によって定義されるものと解釈する。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、1又は2以上の不斉炭素原子を含む上記いずれの化合物の使用をも包含する。本発明には、これら化合物のすべてのこのような異性形が明白に包含される。各ステレオジェン炭素はＲ若しくはＳ配置、又は組合せ配置でよい。
式(I)の化合物には、１より多くの互変異性形で存在するものもある。従って、本発明はこのようなすべての互変異性体を用いる方法を包含する。
この明細書で使用するすべての用語は、特に断らない限り、本技術で知られている通常の意味に解釈するものとする。例えば、C1-4アルコキシは末端酸素を有する有機基C1-4アルキルを含み、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。
すべての有機基：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、又は他の基、例えばアシル及びアルコキシに組み込まれている該基は、構造的に可能で、特に断らない限り、分岐若しくは不分岐であり、また、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい。
有機基又は化合物と共に上述した、また後述する用語“低級”は、それぞれ、7個まで(7を含む)、好ましくは4個まで(4を含む)、有利には1又は2個の炭素原子を有する分岐若しくは不分岐の当該有機基又は化合物を定義する。
環式基は、それぞれ部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリールを意味するものと解釈する。
アシル基は-C(O)-R（式中、Rは有機基又は環式基である）として定義される基である。アシルは、例えば、炭素環式又はヘテロ環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、(オキサ又はチア)-シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、(低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ)-低級アルカノイル、(モノ-若しくはジ-炭素環式又はヘテロ環式)-(低級アルカノイル又は低級アルコキシ-、ヒドロキシ-又はアシルオキシ-置換低級アルカノイル)、又はビアロイルを表す。
炭素環として、3〜14個の炭素原子を含む炭化水素環が挙げられる。これら炭素環は、芳香族環系又は非芳香族環系でよい。非芳香族環系は、単飽和若しくは多飽和の単環式、二環式又は三環式でよく、また架橋されていてもよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニル及びシクロブチル等のシクロアルキルについて一定の用語は、相互交換可能に用いられるものとする。
【００３６】
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員(好ましくは、5又は6員)の単環式又は非芳香族8〜11員の二環式ヘテロ環基を意味し、飽和でも不飽和でもよい。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1又は2以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、結果として安定構造の生成となる、該環のいずれの原子によって結合されていてもよい。特に断らない限り、ヘテロ環として、限定するものではないが、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられる。
用語“ヘテロアリール”は、1〜4個のN、O及びS等のヘテロ原子を含む芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環を意味するものと解釈する。特に断らない限り、このようなヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
本明細書では、用語“ヘテロ原子”は炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、イオウ及びリン等を意味するものと解釈する。
【００３７】
本明細書では、“窒素”及び“イオウ”は、いずれの酸化形態の窒素及びイオウ、並びにいずれの塩基性窒素の四級化形態をも包含する。開鎖又は環式基のすべてのヘテロ原子はすべての酸化形態を包含する。
すべてのアルキル基又は炭素鎖において、1又は2以上の炭素原子は、任意にヘテロ原子：O、S又はNと置き換わっていてもよく、Nが置換されていない場合はそれをNHであると解釈し、また、ヘテロ原子は、分岐又は不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子と置き換わりうるものと解釈する。このような基は、オキソのような基で上述したように置換され、限定するものではないが、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらしうる。
【００３８】
本明細書では、用語“アリール”は、芳香族炭素環又はここで定義した通りのヘテロアリールを意味するものと解釈する。各アリール又はヘテロアリールは、特に断らない限り、その部分的又は完全に水素化され、及び/又は部分的又は完全にハロゲン化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルはその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチルを含みうる。当業者には、本明細書で記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化された誘導体が明白だろう。
本明細書では、用語“ハロゲン”は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと解釈する。定義“部分的又は完全にハロゲン化”；部分的又は完全にフッ素化；“1又は2以上のハロゲン原子で置換”は、例えば、1又は2以上の炭素原子についてモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルでは、非限定例は-CH2CHF3、CF3等であろう。
本発明の化合物は、当業者には明かなように、‘化学的に安定’であると考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は本明細書で開示する本発明の方法で想定される化合物ではない。
【００３９】
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容しうる誘導体を包含する。“医薬的に許容しうる誘導体”は、いずれの医薬的に許容しうる塩又はエステルをも意味し、或いは患者に投与すると、本発明で有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残渣を（直接的又は間接的に）供給できるいずれの他の化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式(I)の化合物のヒドロキシル化又は酸化誘導体が含まれる。
医薬的に許容しうる塩には、医薬的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導される当該塩が包含される。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような、それ自体医薬的に許容性でない他の酸を、該化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００４０】
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単な化学変換により変化して、本発明の化合物を生成する当該化合物を包含する。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、患者にプロドラッグを投与すると、該プロドラッグは上述した化合物に変換し、それによって所望の薬理作用を与えることができる。
本明細書で述べる化合物は商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法といずれかの必要な中間体によって調製される。
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下の実施例について述べる。これら実施例は、この発明の好ましい実施形態を説明するという目的のためのものであり、如何なる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、当業者には理解されるように、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験を行うことなく、特定の試薬又は条件を変更することができる。以下のスキームで使用する出発原料は商業的に入手可能であり、或いは当業者が商業的に入手しうる原料から容易に調製されうる。
【００４１】
〔一般的合成法〕
式(I)、(II)、及び(III)の化合物を製造するための一般的合成法：
本発明は、式(I)、(II)、及び(III)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームにおいて、特に断らない限り、下記式中のA、Ar1、Ar2、Ar3、L、n、W、X、X1、X2、Y及びZは、上述した本発明の式(I)、(II)、及び(III)の化合物のA、Ar1、Ar2、Ar3、L、n、W、X、X1、X2、Y及びZの意味を有するものとする。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質によって変化しうる。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択される。合成例セクションで具体的な手順を提供する。典型的に、所望により、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、中間体及び生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー及び/又は再結晶によって精製することができる。
本発明の化合物の調製で使用する適切に置換された出発原料及び中間体は商業的に入手可能であり、或いは当業者にとって文献公知であり、かつ以下の合成例で説明する方法で容易に調製される。
下記スキーム1に示す方法で式(I)、(II)、及び(III)の化合物を合成できる。
〔スキーム1〕
【００４２】
【化１０】
【００４３】
カルボン酸と所望アミンのアミドカップリングは式(I)、(II)又は(III)の所望化合物を与える。この合成には技術上周知の標準的ペプチドカップリング反応を利用しうる（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照）。好適なカップリング条件の例は、DMF等の適切な溶媒中のカルボン酸の溶液をEDC、HOBT、及びジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理した後、所望アミンで処理する。技術上周知かつ以下の実施例で説明する方法による式(I)、(II)及び(III)の化合物の初期生成物のさならる改変を用いて、この発明のさらなる化合物を調製することができる。
或いは、カルボン酸と塩化オキサリル等の試薬の反応が対応する酸塩化物を与える。この酸塩化物と所望アミンの、適切な溶媒中での反応が式(I)、(II)又は(III)の化合物を与える。
本発明の化合物の調製で用いる適切に置換された出発原料及び中間体は商業的に入手可能であり、或いは当業者にとって文献公知であり、かつ以下の合成例で説明する方法で容易に調製される。
〔実施例1〕
【００４４】
【化１１】
2-アミノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
ジメチルホルムアミド(4mL)中の2-アミノ-ニコチン酸(0.065g,0.473mmol)の溶液に3,3-ジフェニル-プロピルアミン(0.100g,0.473mmol)を添加後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.127g,0.946mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.180g,0.946mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.247mL,1.419mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相をシリカゲルと硫酸マグネシウムを含有するカートリッジに通す。結果の溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.109g,69.5%)。LCMS:332.52(M+H+)。
〔実施例2〕
【００４５】
【化１２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド：
2-フェノキシニコチン酸(0.102g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.176g,91.1%)。LCMS:409.46(M+H+)。
〔実施例3〕
【００４６】
【化１３】
6-クロロ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
6-クロロニコチン酸(0.075g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.161g,97.0%)。LCMS:351.47(M+H+)。
〔実施例4〕
【００４７】
【化１４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド：
4-トリフルオロメチル-ニコチン酸(0.090g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.150g,75.0%)。LCMS:385.44(M+H+)。
〔実施例5〕
【００４８】
【化１５】
6-シアノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
6-シアノ-ニコチン酸(0.020g,0.135mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.043g,93.3%)。LCMS:342.53(M+H+)。
〔実施例6〕
【００４９】
【化１６】
キノリン-4-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
キノリン-4-カルボン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.093g,62.7%)。LCMS:367.52(M+H+)。
〔実施例7〕
【００５０】
【化１７】
ピラジン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
ピラジン-2-カルボン酸(0.061g,0.492mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製かつ精製する。結果の生成物をジクロロメタンに溶かし、TMA-カーボネートカートリッジに通し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.010g,6.9%)。LCMS:318.44(M+H+)。
〔実施例8〕
【００５１】
【化１８】
5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸(0.065g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.016g,10.2%)。LCMS:332.52(M+H+)。
〔実施例9〕
【００５２】
【化１９】
イソキノリン-1-カルボン酸(3-シクロヘキサ-2,4-ジエニル-3-フェニル-プロピル)-アミド：
DMF(4mL)中のイソキノリン-1-カルボン酸(0.082g,0.473mmol)の溶液に3,3-ジフェニルプロピルアミン(0.100g,0.473mmol)を添加後、HOBT(0.127g,0.946mmol)、EDC(0.180g,0.946mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.247mL,1.419mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈すると、固体が生じる。固体をろ別してからジクロロメタンに溶かす。結果の溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.020g,10.0%)。LCMS:367.51(M+H+)。
〔実施例10〕
【００５３】
【化２０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド：
6-トリフルオロメチル-ニコチン酸(0.090g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.093g,62.7%)。LCMS:385.44(M+H+)。
〔実施例11〕
【００５４】
【化２１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-フルオロ-ニコチンアミド：
2-フルオロニコチン酸(0.067g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.109g,68.9%)。LCMS:335.49(M+H+)。
〔実施例12〕
【００５５】
【化２２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2,6-ジメトキシ-ニコチンアミド：
2,6-ジメトキシ-ニコチン酸(0.087g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.116g,65.1%)。LCMS:377.48(M+H+)。
〔実施例13〕
【００５６】
【化２３】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-メトキシ-ニコチンアミド：
2-メトキシ-ニコチン酸(0.072g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.111g,67.7%)。LCMS:347.52(M+H+)。
〔実施例14〕
【００５７】
【化２４】
キノリン-3-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
キノリン-3-カルボン酸(0.082g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.064g,36.9%)。LCMS:367.51(M+H+)。
〔実施例15〕
【００５８】
【化２５】
キノリン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
イソキノリン-1-カルボン酸(0.082g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.060g,3.7%)。LCMS:367.52(M+H+)。
〔実施例16〕
【００５９】
【化２６】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-メチル-ニコチンアミド：
2-メチル-ニコチン酸(0.065g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.097g,62.1%)。LCMS:331.55(M+H+)。
〔実施例17〕
【００６０】
【化２７】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メチル-ニコチンアミド：
4-メチル-ニコチン酸塩酸塩(0.082g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.051g,25.4%)。LCMS:331.52(M+H+)。
〔実施例18〕
【００６１】
【化２８】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
ニコチン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.109g,73.3%)。LCMS:317.52(M+H+)。
〔実施例19〕
【００６２】
【化２９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-イソニコチンアミド：
イソ-ニコチン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.094g,62.7%)。LCMS:317.51(M+H+)。
〔実施例20〕
【００６３】
【化３０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド：
ピリジン-3-イル-酢酸塩酸塩(0.200g,1.15mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。次に、混合物に水を加えて数時間放置すると、固体が生じる。固体をろ別し、真空中で乾燥させて所望生成物を得る(0.309g,81.2%)。LCMS:331.38(M+H+)。
〔実施例21〕
【００６４】
【化３１】
ピリジン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
ピリジン-2-カルボン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.016g,11.0%)。LCMS:317.44(M+H+)。
〔実施例22〕
【００６５】
【化３２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド：
6-ヒドロキシ-ニコチン酸(0.066g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中2〜10%のMeOH)して所望生成物を得る(0.041g,26.3%)。LCMS:333.58(M+H+)。
〔実施例23〕
【００６６】
【化３３】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-5-ヒドロキシ-ニコチンアミド
5-ヒドロキシ-ニコチン酸(0.066g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中2〜10%のMeOH)して所望生成物を得る(0.063g,40.3%)。LCMS:333.05(M+H+)。
〔実施例24〕
【００６７】
【化３４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド
安息香酸(0.100g,0.819mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製する(0.231g,89.5%)。LCMS:316.36(M+H+)。
〔実施例25〕
【００６８】
【化３５】
ピリダジン-4-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド
ピラジンカルボン酸(0.117g,0.946mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製する(0.223g,74.3%)。LCMS:318.34(M+H+)。
〔実施例26〕
【００６９】
【化３６】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-ヒドロキシ-ニコチンアミド：
2-ヒドロキシ ニコチン酸(0.100g,0.719mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物をジクロロメタンに溶かし、TMA-カーボネートシリカカーボネートに通し、エバポレートしてからEt2O/数滴のジクロロメタンより結晶させて所望生成物を得る(0.014g,5.9%)。LCMS:333.34(M+H+)。
〔実施例27〕
【００７０】
【化３７】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-メトキシ-ニコチンアミド：
6-メトキシ ニコチン酸(0.100g,0.653mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製する(0.178g,78.7%)。LCMS:347.35(M+H+)。
〔実施例28〕
【００７１】
【化３８】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-イミダゾール-1-イル-ニコチンアミド：
6-イミダゾール-1-イル-ニコチン酸(0.100g,0.529mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製して所望生成物を得る(0.052g,25.7%)。LCMS:383.32(M+H+)。
〔実施例29〕
【００７２】
【化３９】
6-アミノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
6-アミノ-ニコチン酸(0.100g,0.724mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製して所望生成物を得る(0.073g,30.4%)。LCMS:332.35(M+H+)。
〔実施例30〕
【００７３】
【化４０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ニコチンアミド：
6-[1,2,4]トリアゾール-1-イルニコチン酸(0.100g,0.526mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.091g,45.1%)。LCMS:384.31(M+H+)。
〔実施例31〕
【００７４】
【化４１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-ピラゾール-1-イル-ニコチンアミド：
6-ピラゾール-1-イル-ニコチン酸(0.100g,0.529mmol)から出発し、実施例9の手順を用いて表題化合物を調製して所望生成物を得る(0.141g,69.7%)。LCMS:383.32(M+H+)。
〔実施例32〕
【００７５】
【化４２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-モルフォリン-4-イル-ニコチンアミド：
6-モルフォリン-4-イル-ニコチン酸(0.100g,0.480mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。混合物を水で希釈して数時間後、バイアルの底に粘性液体が生じる。水層を除去し、油を水で数回洗浄してからエーテルで洗浄する。該油にジクロロメタンとEt2O(2〜4mL)を加え、該溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.125g,64.9%)。LCMS:402.34(M+H+)。
〔実施例33〕
【００７６】
【化４３】
ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-アミド5-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド]：
実施例5の生成物(0.100g,0.293mmol)をエタノールと水の混合物(2.5mL,1:1)に加える。過ホウ酸ナトリウムを加えて混合物をマイクロ波内に4分間100℃で置く。結果として生じた混合物中の白色固体をろ別し、真空中で乾燥させて所望生成物を得る(0.050g,47.5%)。LCMS:360.33(M+H+)。
〔実施例34〕
【００７７】
【化４４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミド：
6-フルオロ-ニコチン酸(0.068g,0.480mmol)から出発し、実施例9の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得るから出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する(0.130g,81.0%)。LCMS:335.4。
〔実施例35〕
【００７８】
【化４５】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.105g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.085g,42.8%)。LCMS:414.38(M+H+)。
〔実施例36〕
【００７９】
【化４６】
4-シアノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
4-シアノ-安息香酸(0.071g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.092g,56.3%)。LCMS:341.33(M+H+)。
〔実施例37〕
【００８０】
【化４７】
4-ジメチルアミノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
6-ジメチルアミノ-ニコチン酸(0.079g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.152g,89.5%)。LCMS:359.36(M+H+)。
〔実施例38〕
【００８１】
【化４８】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メトキシ-ベンズアミド：
4-メトキシ-安息香酸(0.073g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.080g,48.2%)。LCMS:346.34(M+H+)。
〔実施例39〕
【００８２】
【化４９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド：
4-トリフルオロメトキシ-安息香酸(0.099g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.135g,70.4%)。LCMS:400.26(M+H+)。
〔実施例40〕
【００８３】
【化５０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド：
6-トリフルオロエトキシ ニコチン酸(0.106g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.115g,57.8%)。LCMS:415.43(M+H+)。
〔実施例41〕
【００８４】
【化５１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド：
2-ヒドロキシ-安息香酸(0.071g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.092g,56.3%)。LCMS:332.34(M+H+)。
〔実施例42〕
【００８５】
【化５２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-ヒドロキシ-ベンズアミド：
4-ヒドロキシ-安息香酸(0.066g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.056g,35.2%)。LCMS:332.32(M+H+)。
〔実施例43〕
【００８６】
【化５３】
4-クロロ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:350.32(M+H+)。
〔実施例44〕
【００８７】
【化５４】
N-[3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
アセトニトリル(2.5mL)中のシアノメチル-ホスホン酸ジエチルエステル(0.146g,0.826mmol)の溶液に粉砕した水酸化カリウム(0.092,1.652mmol)を加え、明黄色になるまで数分撹拌する。混合物にビス-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン(0.200g,0.826mmol)を加えると、混合物は暗赤色になる。混合物をマイクロ波内に100℃で30分間置く。次に、混合物を濃縮して数回水洗する。真空中でエーテル相をエバポレートしてp所望生成物を得る。
工程B：3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニトリル
工程Aのカルボニトリル生成物(0.315g,1.187mmol)を、炭素上パラジウム(10%,0.100g)を含有する窒素充填フラスコに添加する。それに水素バルーンを取り付け、混合物を一晩撹拌する。溶液をろ過し、ろ液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る。
工程C：3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピルアミン
0℃の乾燥THF(4mL)中の工程Bの生成物(0.336g,1.257mmol)の溶液に、THF(1M,1.7mL,1.7mmol)中のLiAlH4を滴加する。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、TLCでモニターすると、より極性スポットの生成を示す(ジクロロメタン中5%のMeOH)。これを室温に戻してさらに1.5時間撹拌する。反応に炭酸水素ナトリウムを添加すると、即座に固体が生じる。混合物を硫酸マグネシウムの層に通し、ろ液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.100g,29.3%)。
工程D：N-[3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド
ニコチン酸(0.183g,1.487mmol)と工程Cの生成物(率に応じて増やした,0.404g,1.487mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.017g,3.0%)。LCMS:377.34(M+H+)。
〔実施例45〕
【００８８】
【化５５】
ピリミジン-5-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
ピリミジン-5-カルボン酸(0.200g,1.612mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中0〜5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.070g,13.7%)。LCMS:318.02(M+H+)。
〔実施例46〕
【００８９】
【化５６】
3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
実施例34の生成物(0.050g,0.150mmol)をTHF(2.5mL)に溶かし、それにピペリジン(0.100mL,0.989mmol)を添加後、KOH水溶液(0.200mL,0.400mmol)を加える。混合物をマイクロ波内に置き、90℃で30分加熱する。混合物に水を加え、有機相をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果生成物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ヘキサン中0〜50%のEtOAc)して所望生成物を得る(0.035g,58.4%)。LCMS:400.04(M+H+)。
〔実施例47〕
【００９０】
【化５７】
6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
実施例34の生成物(0.050g,0.150mmol)と2-ジメチル-ジアミノエチル(0.078mL,0.900mmol)から出発し、実施例46の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.010g,16.9%)。LCMS:403.40(M+H+)。
〔実施例48〕
【００９１】
【化５８】
6-[(S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミド(0.050g,0.150mmol)とジメチル-(S)-ピロリジン-3-イル-アミン(0.034mL,0.300mmol)から出発し、実施例46の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.051g,79.6%)。LCMS:429.35(M+H+)。
〔実施例49〕
【００９２】
【化５９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ニコチンアミド：
N-(3,3-ジフェニル プロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミド(0.050g,0.150mmol)と1-メチル-ピペラジン(0.030mL,0.300mmol)から出発し、実施例46の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.035g,35.8%)。LCMS:415.36(M+H+)。
〔実施例50〕
【００９３】
【化６０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
N-(3,3-ジフェニル プロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミドカルボン酸(0.050g,0.150mmol)と2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン(0.034g,0.300mmol)から出発し、実施例46の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.033g,51.3%)。LCMS:429.36。
〔実施例51〕
【００９４】
【化６１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-エチル-ベンズアミド：
4-エチル-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:344.48(M+H+)。
〔実施例52〕
【００９５】
【化６２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-フェノキシ-アセトアミド：
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:346.46(M+H+)。
〔実施例53〕
【００９６】
【化６３】
4-アセチル-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
4-アセチル-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:358.44,715.41(それぞれM+H+及び2M+H+)。
〔実施例54〕
【００９７】
【化６４】
4-ベンゾイル-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド
4-ベンゾイル-安息香酸から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.136g,38.7%)。LCMS:420.39(M+H+)。
〔実施例55〕
【００９８】
【化６５】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-イミダゾール-1-イル-ベンズアミド：
4-イミダゾール-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:382.31(M+H+)。
〔実施例56〕
【００９９】
【化６６】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メタンスルホニル-ベンズアミド
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:394.37(M+H+)。
〔実施例57〕
【０１００】
【化６７】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メタンスルホニル-ベンズアミド：
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:452.43(M+H+)。
〔実施例58〕
【０１０１】
【化６８】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン
4,4'-ジフルオロベンゾフェノン(20.0g,91.6mmol)から出発し、実施例44の工程A、B及びCの手順を用いてアミンを調製し、所望化合物を得る(17.0g,76.9%,3工程全体で)。
工程B：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド
ニコチン酸(0.060g,0.473mmol)と工程Aの3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミンから出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中1〜10%のMeOH)して所望生成物を得る(0.025g,14.6%)。LCMS:353.42(M+H+)。
〔実施例59〕
【０１０２】
【化６９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド：
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸(0.056g,0.237mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.030g,29.6%)。LCMS:428.49(M+H+)。
〔実施例60〕
【０１０３】
【化７０】
2-クロロ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-イソニコチンアミド
2-クロロ-イソニコチン酸(0.700g,4.443mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(1.200g,77.0%)。LCMS:351.0(M+H+)。
〔実施例61〕
【０１０４】
【化７１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-オキシ-ニコチンアミド
ジクロロメタン(4mL)中の実施例18の生成物(0.100g,0.316mmol)の溶液にMCPBA(0.200g,0.263mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌する。混合物にPS-TBDを加えてMCPBAを除去する。溶液をろ過し、結果の溶液を真空中でエバポレートしてからエーテルと数滴のジクロロメタンより結晶させて所望生成物を得る(0.040g,38.1%)。LCMS:333.32(M+H+)。
〔実施例62〕
【０１０５】
【化７２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
2.5mLのTHF中の実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)の溶液に2-メトキシ-エチルアミン(0.110g,1.500mmol)を加え、混合物をマイクロ波内に置き、100℃で40分加熱する。混合物を真空中でエバポレートし、生じたフィルムにエーテルを添加する。20分後、生じた固体をろ別し、真空中で乾燥させる。これをパラ-トルエンスルホン酸-誘導体化シリカゲルカートリッジに通してアミンを除去し、MeOH：ジクロロメタン(1:1)溶液で洗浄し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.050g,86.4%)。LCMS:390.35(M+H+)。
〔実施例63〕
【０１０６】
【化７３】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-ニコチンアミド
実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)と2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン(0.190g,0.150mmol)から出発し、実施例62の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.010g,17.1%)。LCMS:443.40(M+H+)。
〔実施例64〕
【０１０７】
【化７４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)と2-モルフォリン-4-イル-エチルアミン(0.200g,0.150mmol)から出発し、実施例62の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.030g,45.0%)。LCMS:445.35(M+H+)。
〔実施例65〕
【０１０８】
【化７５】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)をTHFに溶かし、これに2-メタンスルホニル-エチルアミン塩酸塩(0.072g,0.450mmol)を添加後、TEAを加える。混合物をマイクロ波内に置き、100℃で90分加熱する。溶液中の固体を除去し、残存溶液を真空中で濃縮し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.004g,6.9%)。LCMS:438.29(M+H+)。
〔実施例66〕
【０１０９】
【化７６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.089g,0.404mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(実施例58、工程Aの生成物)(0.100g,0.404mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。粗生成物を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.018g,9.9%)。LCMS:450.13(M+H+)。
〔実施例67〕
【０１１０】
【化７７】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
HOBT(0.055g,0.407mmol)、EDC(0.08g,0.420mmol)及びニコチン酸(0.025g,0.203mmol)の溶液に、DMF(1mL)中の3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)の溶液を添加後、ヒューニッヒ塩基(200μL)を加える。混合物を室温で一晩15時間撹拌する。反応を水とエーテル中に注ぐ。エーテル層を3回水洗する(3×20mL)。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で乾燥させる。結果の油を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.051g,71.8%)。LCMS:352.37(M+H+)。
〔実施例68〕
【０１１１】
【化７８】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-シアノ-ベンズアミド：
4-シアノ-安息香酸(0.029g,0.203mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.075g,98.6%)。LCMS:377.3(M+H+)。
〔実施例69〕
【０１１２】
【化７９】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-メタンスルホニル-ベンズアミド：
4-メタンスルホニル-安息香酸(0.040g,0.203mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.073g,84.1%)。LCMS:430.23(M+H+)。
〔実施例70〕
【０１１３】
【化８０】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド：
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸(0.047g,0.203mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.017g,18.2%)。LCMS:464.34(M+H+)。
〔実施例71〕
【０１１４】
【化８１】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド：
4-(2,2,2-トリフルオロ-メトキシ)-安息香酸(0.042g,0.204mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.068g,77.0%)。LCMS:436.24(M+H+)。
〔実施例72〕
【０１１５】
【化８２】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド：
4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-安息香酸(0.042g,0.204mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.068g,77.0%)。LCMS:451.25(M+H+)。
〔実施例73〕
【０１１６】
【化８３】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-シアノ-ニコチンアミド：
4-シアノ-ニコチン酸(0.030g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.064g,84.0%)。LCMS:419.33(M+H+)。
〔実施例74〕
【０１１７】
【化８４】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
イソニコチン酸(0.025g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.042g,57.6%)。LCMS:353.36(M+H+)。
〔実施例75〕
【０１１８】
【化８５】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-メチル-ニコチンアミド：
4-メチルニコチン酸(0.028g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.044g,59.4%)。LCMS:367.40(M+H+)。
〔実施例76〕
【０１１９】
【化８６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド：
イソニコチン酸(0.038g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.059g,69.5%)。LCMS:462.32(M+H+)。
〔実施例77〕
【０１２０】
【化８７】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-メトキシ-ニコチンアミド
工程A：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-フルオロ-ニコチンアミド
6-フルオロニコチン酸(0.285g,2.022mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.500g,2.022mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.487g,65.0%)。
工程B：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-メトキシ-ニコチンアミド
丸底フラスコ内の工程Aの生成物(0.055g,0.146mmol)にメタノール中のNaOMe(2.5%,1.5mL,0.303mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流させてから室温に冷ます。水を添加して反応をクエンチしてから真空中でメタノールを除去する。生成物をジクロロメタンで抽出し(3×10mL)、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、真空中でエバポレートする。生じた黄色油を精製(分取TLC,MeOH/ジクロロメタン中5%の飽和NH3)して所望生成物を得る(0.024g,42.0%)。LCMS:383.34(M+H+)。
〔実施例78〕
【０１２１】
【化８８】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-メトキシ-イソニコチンアミド：
工程A：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-フルオロ-イソニコチンアミド
1-フルオロイソニコチン酸(0.571g,4.050mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(1.000g,4.044mmol)から出発し、実施例67の手順を用いてカップリング生成物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH中))して所望化合物を得る(1.110g,74.1%)。
工程B：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-メトキシ-イソニコチンアミド
工程Aの生成物(0.038g,0.202mmol)から出発し、実施例77、工程Aの手順を用いて表題化合物を調製、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.041g,73.0%)。LCMS:found: 383.34(M+H+)。
〔実施例79〕
【０１２２】
【化８９】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ニコチンアミド：
THF(2.5mL)中の実施例77、工程Aの生成物(0.060g,0.162mmol)の溶液に1-メチルピペラジン(0.045g,0.450mmol)を加えて混合物をマイクロ波内で140℃にて3時間加熱する。
真空中で溶媒を除去し、粗製油を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.017g,23.3%)。LCMS:451.40(M+H+)。
〔実施例80〕
【０１２３】
【化９０】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソニコチンアミド
実施例78、工程Aの生成物(0.065g,0.175mmol)と1-メチル ピペラジン(0.050g,0.500mmol)から出発し、実施例79の手順を用いて表題化合物を調製、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.018g,22.8%)。LCMS:451.42(M+H+)。
〔実施例81〕
【０１２４】
【化９１】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-イソニコチンアミド：
実施例78、工程Aの生成物(0.150g,0.405mmol)と2,2,2-トリフルオロエタノール(0.300mL,0.500mmol)及びNaH(0.016g,0.405mmol)から出発し、実施例79の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.061g,33.4%)。LCMS:492.31(M+H+)。
〔実施例82〕
【０１２５】
【化９２】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-ヒドロキシ-イソニコチンアミド：
2-ヒドロキシ イソニコチン酸(0.024g,0.178mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.044g,0.178mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物(0.012g,18.3%)。LCMS:369.37(M+H+)。
〔実施例83〕
【０１２６】
【化９３】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-ブロモ-イソニコチンアミド：
2-ブロモイソニコチン酸(0.081g,0.404mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.100g,0.404mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中のMeOH、次にエーテルとヘキサンから結晶化)して所望生成物を得る(0.078g,44.7%)。LCMS:474.29(M+H+)。
〔実施例84〕
【０１２７】
【化９４】
2-アミノ-N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
2-アミノイソニコチン酸(0.028g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.018g,24.2%)。LCMS:368.37(M+H+)。
〔実施例85〕
【０１２８】
【化９５】
6-アミノ-N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
6-アミノニコチン酸(0.028g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.013g,17.5%)。LCMS:368.39(M+H+)。
〔実施例86〕
【０１２９】
【化９６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-フルオロ-ニコチンアミド：
実施例77、工程Aで表題化合物が生じる。LCMS:実測:(M+H+),371.372。
〔実施例87〕
【０１３０】
【化９７】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
工程A：(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-アクリロニトリル
アセトニトリルに粉砕した水酸化カリウム(4.179g,74.64mmol)を加え、混合物を5分撹拌する。これに(4-(4-フルオロベンゾイル)ピリジンを加えると、混合物は即座に赤色になる。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に水とエーテルを加え、有機相を真空中で濃縮して所望粗生成物を得る(0.450g,71.8%)。
工程B：(Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-アリルアミン
窒素充填フラスコに10%の炭素上パラジウム(湿潤)を添加後、エタノールを加える。これに工程Aの生成物を添加後、さらにエタノールを加える。フラスコにH2のバルーンを取り付け、反応が完了するまで、反応を室温で一晩撹拌する。粗製反応生成物を即座に、後述する工程Cの反応条件に供した。
工程C：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピルアミン
炭素上パラジウムを含有する工程Bの生成物に50mLのエタノールを加え、混合物を室温で3.4×105Pa(50psi)にて一晩水素化した。反応混合物をケイソウ土でろ過し、生じたろ液を真空中でエバポレートし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(2工程、B及びCで合わせた収率87%)。
工程D：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.050g,0.227mmol)と工程Cの生成物(0.052g,0.227mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH))して所望生成物を得る(0.031g,31.6%)。LCMS:433.55(M+H+)。
〔実施例88〕
【０１３１】
【化９８】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：(Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
水素化ナトリウム(0.088g,2.200mmol)をヘキサンで3回洗浄し、真空下で乾燥させる。これをTHF(15mL)に懸濁させて氷浴で0℃に冷却する。この反応に10mLのTHF中の(2-シアノ-エチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(0.389g,2.200mmol)を5分にわたって滴加する。反応を室温に戻して20分撹拌し、再び氷浴で0℃に冷却する。反応混合物に(4-フルオロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン(0.5g,2.172mmol)(10mLのTHF中)を10分かけて滴加し、反応室温で3日間撹拌する。これを0℃に冷却し、水を滴加してクエンチする。飽和NH4Clを添加して反応混合物を中和し、石油エーテル中50%のエーテルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.175g,31.8%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピルアミン
工程Aの生成物とエタノール(50mL)中の炭素上パラジウムをパールボンブ(Parr bomb)に入れ、室温にて3.4×105Pa(50psi)で一晩水素化する。反応をケイソウ土でろ過し、真空中で溶媒を蒸発させ、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(260mg,63%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.050g,0.227mmol)と工程Bの生成物(0.058g,0.227mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.043g,41.0%)。LCMS:462.46(M+H+)。
〔実施例89〕
【０１３２】
【化９９】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-フルオロ-イソニコチンアミド：
実施例78の工程Aで表題化合物が生じる。LCMS:371.37(M+H+)。
〔実施例90〕
【０１３３】
【化１００】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド：
3-トリフルオロメトキシ-安息香酸(0.100g,0.485mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.120g,0.485mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ヘキサン中30%のEtOAc)して所望生成物を得る(0.062g,29.4%)。LCMS:436.31(M+H+)。
〔実施例91〕
【０１３４】
【化１０１】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-3-フェノキシ-ベンズアミド：
3-フェノキシ-安息香酸(0.104g,0.485mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.120g,0.485mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ヘキサン中30%のEtOAc)して所望生成物を得る(0.071g,33.3%)。LCMS:444.35(M+H+)。
〔実施例92〕
【０１３５】
【化１０２】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ニコチンアミド：
DMF(0.050g,0.135mmol)中の実施例77、工程Aの生成物の溶液に2-ピロリジン-1-イル-エタノール(0.016g,0.135mmol)を添加後、水素化ナトリウム(60%エマルジョン,0.006g,0.162mmol)を加える。混合物をマイクロ波内に120℃で20分間置く。混合物にエーテルを加え、エーテル層を水洗し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.056g,89.1%)。LCMS:466.41(M+H+)。
〔実施例93〕
【０１３６】
【化１０３】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ニコチンアミド
2-メトキシ-エタノール(0.051mL,0.675mmol)と実施例77、工程Aの生成物(0.050g,0.135mmol)を用い、実施例92の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.057g,99.0%)。LCMS:427.35(M+H+)。
〔実施例94〕
【０１３７】
【化１０４】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ニコチンアミド：
2-モルフォリン-4-イル-エタノール(0.088g,0.0.675mmol)と実施例77、工程Aの生成物(0.050g,0.135mmol)を用い、実施例92の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.061g,93.8%)。LCMS:482.36(M+H+)。
〔実施例95〕
【０１３８】
【化１０５】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ニコチンアミド：
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-オン(0.088g,0.0.675mmol)と実施例77、工程Aの生成物(0.050g,0.135mmol)を用い、実施例92の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.061g,93.8%)。LCMS:480.39(M+H+)。
〔実施例96〕
【０１３９】
【化１０６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-フェニル-イソニコチンアミド：
実施例83の生成物(0.043g,0.093mmol)をTHFと水(1:0.3mL)に溶かした後、フェニルボロン酸(0.0182,0.150mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.008g,0.007mmol)及び炭酸セシウム(0.090g,0.227mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填して60℃に4時間加熱する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、真空中でエバポレートし、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.018g,25.3%)。LCMS:429.33(M+H+)。
〔実施例97〕
【０１４０】
【化１０７】
3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(0.100g,0.613mmol)と実施例58、工程Aの生成物(0.189,0.613mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.040g,16.6%)。LCMS:393.29(M+H+)。
〔実施例98〕
【０１４１】
【化１０８】
N-[3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル
実施例88、工程Aの手順に従ってこの化合物を調製する。
工程B：3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.600g,2.487mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法を用いて、この化合物を調製し(3mLの酢酸を反応混合物に添加後水素化し)、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.245g,39.8%)。
工程C：N-[3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.046g,0.209mmol)と工程Bの生成物(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中の10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.044g,48.4%)。LCMS:450.37(M+H+)。
〔実施例99〕
【０１４２】
【化１０９】
N-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：4-[(E)-2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-ベンズアミド
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.0170,0.936mmol)(0.164g,1.516mmol)をTHFと水(2:1mL)に溶かした後、4-アセトアミドボロン酸、酢酸パラジウム(0.055g,0.047mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.222g,0.689mmol)及び炭酸カリウム(0.276g,2.000mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填して60℃に4時間加熱する。反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.088g,35.3%)。
工程B：4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド
工程Aの生成物(0.320g,1.202mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法を用いてこの化合物を調製し(3mLの酢酸を反応混合物に添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.057g,17.4%)。
工程C：N-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.020g,0.091mmol)と工程Bの生成物(0.021g,0.077mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.030g,82.0%)。LCMS:475.38(M+H+)。
〔実施例100〕
【０１４３】
【化１１０】
イソキノリン-3-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
0℃に冷却した無水トルエン(3mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸(0.200,g,1.155mmol)の溶液に、253mLの塩化チエニルを加え、混合物を20分撹拌する。温度を50℃に上げ、混合物中に白色固体が形成されるまで混合物をさらに30分撹拌する。混合物を冷まして真空中で溶媒を除去した後、トルエン(2×3mL)を加え、真空中でトルエンを除去する。次に、混合物に新たにトルエン(3mL)を加え、混合物を0℃に冷却する。混合物にヒューニッヒ塩基(502μL,2.89mmol)を添加後、アミン(0.343g,1.39mmol)を加えて半時間撹拌する。反応混合物を室温に戻してさらに2時間撹拌する。この反応に10mLの水を添加後、HCl(4mL,1N)を加える。層を分け、水層をトルエンで洗浄し、混ぜ合わせた有機フラクションを水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。トルエンをデカントし、トルエン(40mL)を用いてシリカゲルに通してろ過する。結果の溶液をエバポレートし、ジクロロメタン(8mL)に溶かし、飽和炭酸ナトリウム(15mL)で洗浄し、シリカ栓に通し、かつジクロロメタンで溶出して乾燥させる。真空中で溶媒を除去して所望生成物を得る(0.290g,62.5%)。LCMS:403.00(M+H+)。
〔実施例101〕
【０１４４】
【化１１１】
イソキノリン-4-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
工程A：イソキノリン-4-カルボニトリル
4-ブロモイソキノリン(2g,9.613mmol)をシアン化銅(I)(1.29g,14.42mmol)に加え、混合物を250℃に45分加熱し、圧力を5〜10トルに下げる。この時点で混合物は黒変し、留出し始め、冷却管に結晶が生じる。冷却管をジクロロメタンで浄化し、溶液中の揮発分を真空中で除去して所望生成物(0.66g,44.6%)を無色結晶として得る。
工程B：イソキノリン-4-カルボン酸塩酸塩
工程Aの生成物(0.66g,4.2mmol)を濃HCl(6ml)に溶かし、封管中で7時間加熱する。これを冷却し、真空中で水を除去し、白色固体として所望生成物を得る。
工程C：イソキノリン-4-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド
トルエン(6mL)中の工程Bの生成物(0.2g,1.155mmol)の溶液にアルゴン下でDMF(1mL)を添加後、塩化チオニル(146μL)を加える。反応を室温で30分放置し、1時間80℃に加熱してから冷却する。真空中で揮発分を除去し、新鮮なトルエン(2×6mL)を混合物に加え、真空中で溶媒を除去する。混合物にトルエン(6ml)を加えて-10℃に冷却後、ヒューニッヒ塩基(502μL)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミン(0.343g,1.386mmol)を加える。混合物を-10℃で30分撹拌してから室温に戻して一晩撹拌する。真空中で揮発分を除去し、結果として生じた化合物をシリカゲル(EtOAc/ヘプタン)上で精製する。生成物を含有するフラクションを収集し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.083,18.2%)。LCMS:403.00(M+H+)。
〔実施例102〕
【０１４５】
【化１１２】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-アクリロニトリル
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.125g,0.688mmol)をTHF(mL)に溶かした後、4-メチルスルファミドボロン酸(0.150g,0.750mmol)、酢酸パラジウム(0.015g,0.067mmol)及び炭酸カリウム(0.290g,0.892mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、85℃に14時間加熱して所望生成物を得る(100mg,50.0%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.150g,0.498mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.067g,43.79%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.048g,0.218mmol)と実施例102、工程Bの生成物(0.070g,0.228mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.024g,20.7%)。LCMS:510.28(M+H+)。
〔実施例103〕
【０１４６】
【化１１３】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アクリロニトリル
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.400g,2.203mmol)をTHF(3.6mL)に溶かした後、3-メチルスルファミドボロン酸(0.460g,2.300mmol)、パラジウムトリスジベンジリジンアセトン(0.020g,0.022mmol)、カリウムトリtert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.013g,0.045mmol)及びフッ化カリウム(0.415g,7.143mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、40℃に一晩加熱して所望生成物を得る(736mg,90%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.450g,1.493mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.321g,69.9%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.048g,0.218mmol)と工程Bの生成物(0.070g,0.228mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.024g,20.7%)。LCMS:510.28(M+H+)。
〔実施例104〕
【０１４７】
【化１１４】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：4-[(Z)-2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-N-メチル-ベンズアミド
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(3.700g,20.38mmol)をTHF(35mL)に溶かした後、4-メチルアミドボロン酸(4.09g,22.85mmol)、パラジウムトリスジベンジリデンアセトン(0.940g,1.027mmol)、カリウムトリt-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.608g,2.10mmol)及びフッ化カリウム(3.700g,63.68mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、45℃に18時間加熱する。これを室温に冷まし、シリカゲルのパッドに通し、結果溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(4.800g,86.0%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.266g,0.949mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.040g,14.7%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.028g,0.127mmol)と実施例168、工程Bの生成物(0.035g,0.122mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH))して所望生成物を得る(0.012g,20.1%)。LCMS:489.33(M+H+)。
〔実施例105〕
【０１４８】
【化１１５】
N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル
無水トルエン(550mL)中の(Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル(36.00g,152.8mmol)の溶液にゆっくり4-クロロフェニルマグネシウムブロミド(エーテル中1M,199mL,198.6mmol)を添加し、反応混合物を激しく撹拌する。混合物を1時間加熱還流させる。反応をTLC(3:1のヘプタン：酢酸エチル)でモニターする。反応が完了したら、400gの氷とHCl(4N,55mL)の混合物に溶液を注ぐ。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する(1×200mL)。混ぜ合わせた有機フラクションを炭酸水素ナトリウム(1×200mL)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。結果溶液を真空中で乾燥させて所望生成物を得る(56.00g,100%)。
工程B：2-カルバモイル-3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-アクリル酸
工程Aの生成物(150mmol)をフラスコに取り、水(500mL)中のNaOH(25g,600mmol)と共に2時間加熱還流させる。これを室温に冷ましてMTBE(2×200mL)で洗浄し、HCl(80mL)で酸性にして酢酸エチル(3×200mL)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で揮発分を放散させ、2種の他の不純物と共に所望化合物を得る。
工程C：3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド及び3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニトリル
【０１４９】
DMSO(200mL)中の工程Bの生成物(21g,62.09mmol)に塩化リチウム(5.27g,124.18mmol)を加え、混合物を130℃に1時間加熱する。この溶液をさらに1時間加熱し、室温に戻す。混合物に水(250mL)と酢酸エチル(10mL)を加えて激しく振とうさせる。酢酸エチル層を排出し、水層をもう一度酢酸エチル(100mL)で洗浄する。混ぜ合わせた酢酸エチル層を水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×100mL)、食塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で揮発分を除去して3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミドと3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニトリル(2:1)を得る。
工程D：3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピルアミン
THF(150mL)中の工程Cの生成物(15.95g)に、ゆっくりLiAlH4(1M,110mL)を-78℃にて加えて混合物を8時間撹拌し、室温に戻す。これを一晩撹拌してから0℃に冷却する。これに水を滴加(4mL)後、混合物が完全にクエンチされるまで硫酸ナトリウム十水和物を加える。結果として生じた塩をろ過し、THF(5×50mL)で洗浄する。THF層を真空中でエバポレートしてコハク色油を得る(16g)。この油をMTBE(250mL)に溶かし、HCl(1×200mL)、食塩水(1×200mL)で洗浄し、真空中で溶媒を除去して泡状の黄色固体を得る。この固体に酢酸エチル(40mL)を加え、40℃に加熱して懸濁液を得る。この混合物にヘプタンを加え、30分加熱する。混合物を0℃に冷却し、ろ過して白色乃至オフホワイトの固体を残す。母液をエバポレートし、それに酢酸エチル(20mL)を加えて濁ったスラリーを得、ヘプタン(250mL)に滴加する。生じたオフホワイトの沈殿物をろ別する。混ぜ合わせた沈殿物を一緒に粉砕して非常に微細な粉末にしてから再びヘプタン：酢酸エチル(5:1mL)中で摩砕し、ろ過して白色粉末を得る。この粉末をヘプタン：アセトン(500:200mL)に溶かし、加熱し、冷却し、ろ過して黄色固体(9.2g)を得る。この固体をクロロホルム(100mL)中で煮沸し、-10℃に冷却し、ろ過して白色固体を得る。ろ液を濃縮し、再びクロロホルム中で摩砕し、ろ過して白色固体を得、他の固体と混ぜ合わせる(7.89g)。
工程E：N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.084g,0.381mmol)と実施例105、工程Aの生成物(0.150g,0.535mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.124g,48.0%)。LCMS:483.45,(M+H+)。
〔実施例106〕
【０１５０】
【化１１６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-エトキシ-ニコチンアミド：
エタノール(2mol)にNaH(0.017g,0.440mmol)を添加後、実施例77、工程Aの生成物(0.148g,0.400mmol)を加え、混合物を10分撹拌する。混合物を一晩加熱還流させる。真空中で揮発分を除去し、結果として生じた油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,酢酸エチル)して所望生成物を得る(0.135g,85.1%)。LCMS:397.31(M+H+)。
〔実施例107〕
【０１５１】
【化１１７】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-isoプロポキシ-ニコチンアミド：
イソプロピルアルコール(2mL)を用い、実施例106の手順を利用して表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,酢酸エチル)して所望生成物を得る(0.079g,48.1%)。LCMS:411.09(M+H+)。
〔実施例108〕
【０１５２】
【化１１８】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3-[(E)-2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-N-メチル-ベンズアミド
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.5g,2.753mmol)をジオキサン(8mL)に溶かした後、3-メチルアミドフェニル-ボロン酸(0.690g,3.855mmol)、酢酸パラジウム(0.061g,0.272mmol)、炭酸カリウム(0.728g,5.275mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、85℃に14時間加熱する。これを室温に冷まし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)しれ所望化合物を得る(0.241g,22.3%)。
工程B：3-[2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-N-メチル-ベンズアミド
工程Aの生成物(0.241g,0.860mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(ジクロロメタンMeOH)して生成物を得る(0.102g,42.0%)。
工程C：3-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド
工程Bの生成物をTHF(2mL)に溶かして0℃に冷却する。反応混合物にLiAlH4を5分間にわたって滴加し、2時間撹拌する。0℃で固形の硫酸ナトリウム十水和物を10分にわたってゆっくり添加して反応をクエンチする。結果として生じたスラリーを0℃で撹拌し、室温に戻してさらに3時間撹拌する。反応をケイソウ土でろ過し、固体をTHFで洗浄する。結果の溶液を混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.055g,54.2%)。
工程D：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.065g,0.295mmol)と実施例108、工程Cの生成物(0.064g,0.224mmol)、EDC(0.110g,0.577mmol)、HOBT(0.076g,0.562mmol)及びヒューニッヒ塩基(200μL)から出発し、実施例67の手順で表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.007g,4.900%)。LCMS:489.32(M+H+)。
〔実施例109〕
【０１５３】
【化１１９】
N-[3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル
THF中3-クロロフェニルマグネシウムブロミドの溶液(0.5M,44.2mL,22.1mmol)を激しく撹拌しながら無水トルエン(500mL)中の(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル(4.00g,17.000mmol)の溶液に加える。混合物を4時間還流下で撹拌し、出発原料がすべて消費されるまでTLCでモニターする。混合物を砕氷中に注ぎ、生じた沈殿物を、HCl(5%)を添加して溶かす。有機層を分け、水層をエーテル(2×50mL)で抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中でエバポレートして所望生成物を得る(6.00g,100% 粗製)。
工程B：2-カルバモイル-3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-アクリル酸
工程Aの生成物(17.00mmol)をNaOH水溶液(5%,500mmol)と共に2時間加熱還流させる。これを室温に冷ましてジエチルエーテルで洗浄し、HCl(5%)で酸性にして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートして所望生成物を淡黄色固体として得る(4.40g,76.0%)。
工程C：3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド
DMSO(60mL)中の工程Bの生成物(4.400g,13.0mmol)に塩化リチウム(1.100g,26.00mmol)を加え、反応が完了するまで(TLCモニタリング)混合物を加熱還流させる。反応を室温に冷まし、混合物に水(80mL)と酢酸エチル(80mL)を加えて激しく振とうさせる。酢酸エチル層を排出して水層を酢酸エチル(40mL)で洗浄する。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で揮発分を除去し、精製(フラッシュクロマトグラフィー)して所望生成物を得る(2.95g,76.0%)。
工程D：3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミン
0℃に冷却したエーテル中のLiAlH4の溶液(1M,20mL)に、THF(20mol,0℃)中の工程Cの生成物(2.9g,10mmol)の冷却溶液を滴加する。混合物を5時間撹拌し、室温に戻す。これを水浴上で加熱還流させる。この粗製混合物を精製(HPLC)して所望アミンを得る。
工程E：N-[3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-イル-エチル)-ニコチン酸(0.065g,0.295mmol)、工程Dの生成物(0.087g,0.311mmol)、EDC(0.110g,0.577mmol)、HOBT(0.076g,0.562mmol)及びヒューニッヒ塩基(200μL)で出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.071g,49.9%)。LCMS:483.452(M+H+)
〔実施例110〕
【０１５４】
【化１２０】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンズアミド：
4-4-フルオロ-フェノキシ-安息香酸(0.104g,0.450mmol)、3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル アミン(0.111g,0.450mmol)、EDC(1.392g,7.3mmol)、HOBT(0.986g,7.3mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.292g,10mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.160g,77.0%)。LCMS:462.26(M+H+)。
〔実施例111〕
【０１５５】
【化１２１】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
ジクロロメタン中の実施例102、工程Bの生成物(0.170,0.553mmol)とトリエチルアミン(240μL)の溶液に塩化ベンゾイル(0.096μL,0.683mmol)を滴加し、混合物を1.5時間室温で撹拌する。混合物を水とエーテル中に注ぎ、層を分ける。エーテル層を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。この生成物を精製して(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)所望生成物を得る(110mg,50%)。LCMS:412.23(M+H+)。
〔実施例112〕
【０１５６】
【化１２２】
6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-アミド：
2.5mLのジクロロメタン中の6-ヒドロキシニコチン酸(0.139g,0.999mmol)の溶液に塩化チオニル溶液(1.8mL)を加え、混合物を2時間加熱還流させる。塩化チオニルを真空中で除去し、結果として生じた油をジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。この混合物にトリエチルアミン(240μL)と実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)を加え、反応を室温に戻して2時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、有機層を数回エーテルで抽出する。エーテル層を混ぜ合わせて食塩水及び炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。粗生成物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.107g,25%)。LCMS:429.22(M+H+)。
〔実施例113〕
【０１５７】
【化１２３】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
ニコチン酸(0.071g,0.577mmol)、実施例102,工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.210g,1.101mmol)、HOBT(0.150g,1.110mmol)及びヒューニッヒ塩基(280μL,2.166mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.140g,58.9%)。LCMS:413.27(M+H+)。
〔実施例114〕
【０１５８】
【化１２４】
2-アミノ-N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
2-アミノ-イソニコチン酸(0.076g,0.553mmol)、実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.210g,1.101mmol)、HOBT(0.150g,1.110mmol)及びヒューニッヒ塩基(280μL,2.166mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.063g,26.6%)。LCMS:428.27(M+H+)。
〔実施例115〕
【０１５９】
【化１２５】
4-シアノ-N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
4-シアノ安息香酸(0.081g,0.553mmol)、実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.190g,1.000mmol)、HOBT(0.135g,1.000mmol)及びヒューニッヒ塩基(516μL,4.000mmol)で出発し、実施例106の手順で表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.041g,17.0%)。LCMS:437.04。
〔実施例116〕
【０１６０】
【化１２６】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンズアミド：
6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチン酸(0.122g,0.553mmol)、実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.210g,1.101mmol)、HOBT(0.150g,1.110mmol)及びヒューニッヒ塩基(280μL,2.166mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.089g,31.5%)。LCMS:511.06(M+H+)。
〔実施例117〕
【０１６１】
【化１２７】
N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
安息香酸(0.096g,0.786mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.234g,77.5%)。LCMS:384.02(M+H+)。
〔実施例118〕
【０１６２】
【化１２８】
N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-4-シアノ-ベンズアミド
4-シアノ安息香酸(0.117g,0.795mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.034g,10.4%)。LCMS:409.04(M+H)。
〔実施例119〕
【０１６３】
【化１２９】
2-アミノ-N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
2-アミノ-イソニコチン酸(0.110g,0.796mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)から出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.152g,47.7%)。LCMS:400.04(M+H+)。
〔実施例120〕
【０１６４】
【化１３０】
6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチン酸(0.175g,0.791mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)から出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.250g,65.4%)。LCMS:484.315,(M+H+)。
〔実施例121〕
【０１６５】
【化１３１】
6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.04g,0.170mmol)と6-ヒドロキシニコチン酸(0.0236,0.170mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.003,4.8%)。LCMS:369.37(M+H+)。
〔実施例122〕
【０１６６】
【化１３２】
4,4-ジフェニル-N-ピリジン-3-イル-ブチルアミド：
工程A：3,3-ジフェニル-1-プロピオン酸
50mLの乾燥ベンゼン中のフェニル-ブチロラクトン(1.620g,9.988mmol)の溶液に三塩化アルミニウム(1.460g,10.940mmol)を加える。反応を室温で5時間撹拌後、2MのHCl水溶液を加える。有機層を2回エーテルで抽出し、2回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(2.30g,95.8%)。
工程B：4,4-ジフェニル-ブチルクロリド
工程Aの生成物(0.730g,3.038mmol)を5mLのジクロロメタンに溶かした後、1滴のDMFと塩化オキサリル(0.530mL,6.075mmol)を加える。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.77g,95.0%)。
工程C：4,4-ジフェニル-N-ピリジン-3-イル-ブチルアミド
ジクロロメタン中の3-アミノ-ピリジン(0.100g,1.063mmol)の溶液に、工程Bの酸クロリド(0.900mmol)及び2.500mLのジクロロメタン中のトリエチルアミン(0.250mL)を加える。反応を室温で16時間撹拌する。これを真空中でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー(0〜4%のメタノール/ジクロロメタン→10%のメタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して所望生成物を得る(0.186g,55.3%)。LCMS:317.47(M+H+)。
〔実施例123〕
【０１６７】
【化１３３】
4,4-ジフェニル-N-ピリジン-2-イル-ブチルアミド
工程A：4,4-ジフェニル-酪酸
乾燥ベンゼン(50mL)中のフェニルブチロラクトン(1.62g,9.99mmol)の溶液を塩化アルミニウム(1.46g,10.95mmol)に滴加し、混合物を室温で5時間撹拌する。混合物にHCl水溶液(2M)を加え、有機層を2回抽出し、2回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(2.20g,91.7%)。
工程B：4,4-ジフェニル-N-ピリジン-2-イル-ブチルアミド
ジクロロメタン(2.5mL)中の工程Aの生成物(0.100mg,0.416mmol)の溶液にEDC(0.160mg,0.822mmol)とHOBT(111mg,0.822mmol)を加える。反応を室温で15分撹拌し、混合物に2-アミノピリジン(0.050mg,0.531mmol)とトリエチルアミン(72μL)を加える。反応を室温で16時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、2回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果として生じた油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,0〜25%のEtOAC：ヘキサン、次に、分取TLC,4:6のEtOAc：ヘキサン)して所望生成物を得る(0.011g,8.4%)。LCMS:317.46(M+H+)。
〔実施例124〕
【０１６８】
【化１３４】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド：
DMF(4mL)中の6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチン酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH/ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.173g,45.7%)。LCMS:489.99(M+H+)。
〔実施例125〕
【０１６９】
【化１３５】
2-アミノ-N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
DMF(4mL)中の2-アミノ-イソニコチン酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH/DCM)して所望生成物を得る(0.139g,44.2%)。LCMS:407.37(M+H+)。
〔実施例126〕
【０１７０】
【化１３６】
4-[3-ベンゾイルアミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド：
DMF(4mL)中の安息香酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。 結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH/ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.179g,59.2%)。LCMS:435.11(M+H+)。
〔実施例127〕
【０１７１】
【化１３７】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-シアノベンズアミド：
DMF(4mL)中の4-シアノ-安息香酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。 結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH:ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.204g,63.4%)。LCMS:415.97(M+H+)。
〔実施例128〕
【０１７２】
【化１３８】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド：
DMF(4mL)中の6-ヒドロキシ-ニコチン酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。 結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH:ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.055g,17.4%)。LCMS:408.03(M+H+)。
さらに、いずれかの上記手順で以下の化合物を調製することができる。
【０１７３】
【表１７】
【０１７４】
【表１８】
【０１７５】
【表１９】
【０１７６】
【表２０】
【０１７７】
【表２１】
【０１７８】
【表２２】
【０１７９】
【表２３】
【０１８０】
【表２４】
【０１８１】
〔使用方法〕
本発明により、本明細書で述べる化合物及びその医薬的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明で使用する化合物は、有益な作用を有するsEH基質の分解を阻止し、或いは副作用を有する代謝物の形成を阻止する。sEHの阻害は、種々の循環器疾患又は状態、例えば、内皮機能障害を予防及び治療する魅力的な手段である。従って、本発明の方法は該状態の治療に有用である。この状態は、限定するものではないが、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病といった疾患を包含する。
治療的使用のため、いずれの常法によっても、いずれの通常の剤形でも本化合物を投与することができる。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入により、舌下に、経皮、経口、局所又は吸入による経路が挙げられる。投与の好ましい態様は経口及び静脈内投与である。
【０１８２】
本明細書で述べる化合物を単独で投与してよく、或いは該インヒビターの安定性を高め、特定の実施形態では該インヒビターを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を与えるなどのアジュバントと、他の活性成分も含め、併用することができる。有利には、このような併用療法は、より低用量の通常の治療薬を利用するので、当該薬剤を単剤療法として使用する場合に受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物を通常の治療薬と物理的に組み合わせてよく、或いは他のアジュバントを単一の医薬組成物中に混ぜ合わせてもよい。有利には、本化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。ある実施形態では、化合物のこのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の至適パーセンテージ(w/w)は変化してよく、当業者の理解範囲内である。或いは、本化合物を個別に（逐次的又は平行して）投与することができる。個別投与は、投与計画のより大きなフレキシビリティーを考慮する。
【０１８３】
上述したように、上記化合物の剤形は当業者に周知の医薬的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。この担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩、又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の製造方法は周知である（例えばH.C. Ansel and N.G. Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,5th ed.,Lea and Febiger (1990)参照）。用量レベル及び必要条件は技術的によく認識されており、当業者は、利用可能な方法及び個々の患者に適した技術から選択することができる。ある実施形態では、用量レベルは、体重70kgの患者で約1〜1000mg/用量の範囲である。1日当たり1用量で十分であるが、1日5用量まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで要求されうる。熟練家には明かなように、特定の因子によって、より低用量又は高用量が必要なこともある。例えば、具体的な用量及び治療計画は、患者の全身の健康プロフィール、患者の障害の重症度と過程又は障害に対する素質、及び治療医師の判断などの因子によって決まるだろう。
【０１８４】
用語“患者”は、ヒト及び非ヒト哺乳動物を包含する。
用語“有効な量”は、ある化合物を投与又は使用する状況において、所望の作用又は結果を達成するために十分な本発明の化合物の量を意味する。状況により、用語“有効な量”は医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を包含することがあり、或いは同義である。
用語“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、本化合物が必要な患者に投与するとき、本化合物が効用を有する病的状態、状況、又は障害の有効な治療に十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が捜している、組織、系、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、投与のために使用する組成物、投与回数、投与経路、該化合物の排泄速度、治療の持続期間、治療する病的状態又は障害とその重症度、本発明の化合物と併用又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事療法などの因子によって変わるだろう。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮する当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語“診断的に有効な量”は、診断方法、装置、又はアッセイで使用するとき、該診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を達成するために十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、診断方法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分だろう。このような生物学的又は医学的応答として、研究者又は臨床医が捜している、患者又はin vitro若しくはin vivo組織又は系における生物学的又は医学的応答が挙げられる。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、装置、又はアッセイ、投与のために使用する組成物、投与回数、投与経路、該化合物の排泄速度、投与の持続期間、本発明の化合物と併用又は同時に使用する薬物、並びに診断的投与の対象が患者の場合は患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事療法などの因子によって変わるだろう。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮する当業者は、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
【０１８５】
用語“治療する”又は“治療”は、患者の病的状態の治療を意味し、以下のことを包含する：
(i)特に、患者が病的状態にかかりやすいが、未だ該病的状態を有していると診断されていないとき、該患者に該病的状態が生じるのを予防すること；
(ii)患者の病的状態を阻害又は改善すること、すなわち該病的状態の発生を抑止し、又は遅らせること；又は
(iii)患者の病的状態を解放すること、すなわち該病的状態の退行又は治癒を引き起こすこと。
【０１８６】
〔hsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
この高処理スクリーニングは、ヒトの可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)とテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブの相互作用を阻害する化合物を同定する。UHTSは、Zymark Allegroモジュラーロボットシステムを利用して試薬、緩衝液、及び試験化合物を96-ウェル又は384-ウェル黒色マイクロタイタープレート(Costar製)に分配する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。純粋DMSOに5mg/mLで溶かした試験化合物を純粋DMSOで0.5mg/mLに希釈する。この0.5mg/mL溶液を、DMSOを含有するアッセイ緩衝液でさらに30μg/mLに希釈してDMSOの最終濃度を30%とする。384-ウェル様式では、緩衝液で10.35nMのヒトsEHと2.59nMのプローブの混合物を調製し、60μLを各ウェルに添加して10nMの最終sEH濃度と2.5nMの最終プローブ濃度とする。次に、2.1μLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終アッセイ濃度は1μg/mLの試験化合物と1%のDMSOとなるだろう。各ウェルの最終体積は62.1μLである。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合物であり；負の対照(フランク)は3μMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。96-ウェル様式では、すべての反応成分の最終濃度は同じ状態である。15μLの試験化合物を含有するウェルに135μLのsEH/プローブ混合物を添加して、最終ウェル体積を150mLとする。反応を室温で30分間インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【０１８７】
〔rsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
このスクリーニングは、ラットの可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)とテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブの相互作用を阻害する化合物を同定する。該アッセイはMultimek、Multidrop及び手動マルチチャンネルピペッターを利用して試薬、緩衝液、及び試験化合物を96-ウェル黒色マイクロタイタープレート(Costar 3792)に分配する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。10mMで純粋DMSOに溶かした試験化合物を純粋DMSOで1.5mMに希釈する。この1.5mM溶液をポリプロピレンプレート内で純粋DMSO中3倍希釈を用いて段階希釈する。ウェルにアッセイ緩衝液を添加して、化合物を10倍に希釈し、かつDMSO濃度を10%とする。アッセイ緩衝液で11.1nMのラットsEHと2.78nMのプローブの混合物を調製する。15uLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終の最大アッセイ濃度は3uMの試験化合物と1%のDMSOとなるだろう。10nMの最終sEH濃度と2.5nMの最終プローブ濃度のためには135uLのsEH/プローブ混合物を各ウェルに添加する。各ウェルの最終体積は150uLである。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合物であり；負の対照(ブランク)は3uMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。反応を室温で30分間インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔出願データ〕
この出願は、2005年5月6日提出の米国仮出願第60/678,828号に対する利益を主張する。
〔発明の背景〕
１．技術分野
この発明は、抗-sEH活性を有する化合物及び循環器疾患に関連する疾患のための可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)インヒビターの使用方法に関する。
２．背景情報
エポキシドヒドロラーゼは、植物から哺乳動物に及ぶ範囲の種で検出される、天然に遍在する１群の酵素である。これら酵素は、すべてエポキシドへの水の添加の触媒作用をして結果としてジオールをもたらすという点で機能的に関連する。エポキシドヒドロラーゼは、生体系で重要な代謝酵素であり、そのジオール生成物は生体異物の代謝経路で中間体として頻繁に見られる。従って、エポキシドヒドロラーゼは、その対応する非反応性ジオールに変換することによってエポキシドを解毒するための重要な酵素である。
哺乳動物では、数タイプのエポキシドヒドロラーゼが特徴づけられており、細胞質型エポキシドヒドロラーゼとも呼ばれる可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)、コレステロールエポキシドヒドロラーゼ、LTA4ヒドロラーゼ、ヘポキシリン(hepoxilin)ヒドロラーゼ、及びミクロソームエポキシドヒドロラーゼが挙げられる（Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)）。エポキシドヒドロラーゼは心臓、腎臓及び肝臓といった脊椎動物で検査したすべての組織内で見出された（Vogel, et al., Eur J. Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladt et al., Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986)）。エポキシドヒドロラーゼは、リンパ球（例えばT-リンパ球）、単球、赤血球、血小板及び血漿といったヒトの血液成分でも検出された。血液中では、検出された多くのsEHがリンパ球中に存在した（Seidegard et al., Cancer Research, 44: 3654-3660 (1984)）。
エポキシドヒドロラーゼは、エポキシド基質に対するその特異性に差がある。例えば、sEHは、エポキシド脂肪酸などの脂肪族エポキシドに選択的であるが、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ(mEH)は環式及びアレンオキシドにより選択的である。sEHの主要な既知の生理学的基質は、エポキシエイコサトリエン酸又はEETとしても知られるアラキドン酸の4つの位置異性体シス型エポキシド、5,6-、8,9-、11,12-、及び14,15-エポキシエイコサトリエン酸である。ロイコトキシン又はイソロイコトキシンとして知られるリノール酸のエポキシドもsEHの基質であることが分かっている。EETもロイコトキシンも共にチトクロームP450モノオキシゲナーゼファミリーのメンバーによって生成される（Capdevila, et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000)）。
【０００２】
EETは、心臓血管系及び腎臓系内で化学的なオートクリン及びパラクリンメディエーターとして機能する((Spector, et al, Progress in Lipid Research, 43: 55-90 (2004); Newman, et al., Progress in Lipid Research 44: 1-51 (2005))。EETは、血管平滑筋細胞の膜を過分極させて血管を拡張するその能力のため種々の血管床で内皮由来過分極因子(endothelial derived hyperpolarizing factor)(EDHF)として機能できると考えられる（Weintraub, et al., Circ. Res., 81: 258-267 (1997)）。EDHFは、血管平滑筋に近位の内皮細胞中の種々のチトクロームP450酵素によって、アラキドン酸から合成される（Quilley, et al., Brit. Pharm., 54: 1059 (1997)); Quilley and McGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000)); Fleming and Busse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998)）。血管平滑筋細胞内では、EETが、BKca2+チャンネル（大きいCa2+活性化カリウムチャンネル）の活性化とL-型Ca2+チャンネルの阻害につながるシグナリング経路を引き起こし、究極的に膜電位の過分極、Ca2+流入の阻害及び緩和をもたらす（Li et al., Circ. Res., 85: 349-356 (1999)）。異なる形態の実験上の高血圧のみならずヒトの高血圧において内皮依存性血管拡張が損なわれることが分かっている（Lind, et al., Blood Pressure, 9: 4-15 (2000)）。内皮依存性血管弛緩の減損も内皮機能障害として知られる症候群の特徴である(Goligorsky, et. al., Hypertension, 37[part 2]:744-748 (2001))。内皮機能障害は、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病といった多数の病的状態で重要な役割を果たす。従って、EET濃度の増強は、原因となる役割を内皮機能障害が果たす患者で有益な治療効果を有するだろうと考えられる。高血圧に影響を与えうる、EETの他の効果は腎臓機能に及ぼす効果に関係する。種々のEETとその加水分解産物、DHETのレベルは自然発症高血圧ラット(spontaneously hypertensive rats)(SHR)の腎臓（Yu, et al., Circ. Res. 87: 992-998 (2000)）及び妊娠誘発型高血圧症を患う女性（Catella, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990)）で有意に上昇する。アンギオテンシンII注入ラットでは、選択的sEHインヒビターによる処理が腎臓内の輸入細動脈の直径を細くし、かつ損なわれた腎機能のマーカーである尿中アルブミン分泌を低減した。これは、高EETレベルの降圧効果及び腎血管保護効果を示唆している（Zhao, et al, 15: 1244-1253 (2004)）。自然発症高血圧ラットモデルではチトクロームP450とsEHの両活性が増すことが分かった（Yu et al., Molecular Pharmacology, 2000, 57, 1011-1020）。既知のsEHインヒビターの添加が血圧を正常レベルに下げることが分かった。さらに、アンギオテンシンII処理ラットへの選択的sEHインヒビターの投与が収縮血圧を下げることが実証された（Imig, et al, Hypertension, 39: 690-694 (2002)）。最後に、雄の可溶性エポキシドヒドロラーゼヌルマウスは、その野生型同等マウスより低い血圧の特徴がある表現型を示した(Sinai, et al., J.Biol.Chem., 275: 40504-40510 (2000))。
EET、特に11,12-EETが抗炎症特性を示すことも分かっている（Node, et al., Science, 285: 1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125-127 (2000); Zeldin and Liao, TIPS, 21: 127-128 (2000)）。Nodeらは、11,12-EETがサイトカイン誘発型内皮細胞接着分子、特にVCAM-1の発現を減らすことを実証した。彼らはさらにEETが血管壁への白血球の接着を阻止すること及び寄与しうるメカニズムがNF-κBとIκBキナーゼの阻害に関係することを示した。血管の炎症は内皮機能障害で役割を果たす（Kessler, et al., Circulation, 99: 1878-1884 (1999)）。従って、EETの、NF-κB経路を阻害する能力は、内皮機能障害状態を改善する助けにもなるだろう。さらに、EETの投与及び/又は選択的sEHインヒビターの投与が、全体的な気管支肺胞洗浄細胞数と、好中球、肺胞マクロファージ、及びリンパ球の随伴減少を評価した場合、喫煙誘発炎症を減弱することが実証された(Smith, et al, 102: 2186-2191 (2005))。
【０００３】
sEHのいくつかの基質（上記EET）の生理学的作用に加え、sEHによって生成されるいくつかのジオール、すなわちDHETは強力な生物学的作用を有しうる。例えばリノール酸から生成されるエポキシド（ロイコトキシン及びイソロイコトキシン）のsEH代謝は、ロイコトキシン及びイソロイコトキシンジオールを生成する（Greene, et al., Arch. Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000)）。これらジオールは、培養ラットの肺胞内皮細胞に毒性であり、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、細胞間結合の浸透性を高め、かつ上皮の完全性の損失を促すことが分かっている（Moghaddam et al, Nature Medicine, 3: 562-566 (1997)）。従って、これらジオールは、肺のロイコトキシンレベルが上昇することが分かっている成人呼吸窮迫症候群のような疾患の病因学に寄与するだろう（Ishizaki, et al., PuIm. Pharm.& Therap., 12: 145-155 (1999)）。Hammockらは、炎症性疾患、特に成人呼吸窮迫症候群及び脂質代謝物によって媒介される他の急性炎症状態の、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターの投与による治療を開示した（WO 98/06261；米国特許第5,955,496号）。
いくつかの分類のsEHインヒビターが同定されている。これらには、カルコンオキシド誘導体（Miyamoto, et al. Arch. Biochem. Biophys., 254: 203-213 (1987)）及び種々のトランス-3-フェニルグリシドール（Dietze, et al., Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietze, et al., Comp.Biochem. Physiol. B, 104: 309-314 (1993)）がある。
さらに最近、Hammockらは、炎症性疾患の治療のため、エポキシドヒドロラーゼのアフィニティー分離及び農業用途で使うための特定の生物学的に安定なインヒビターを開示した（米国特許第6,150,415号）。Hammockの'415特許は、一般的に、開示したファルマコフォアを用いて触媒部位、例えばアルキル化剤又はマイケルアクセプターに反応官能性を送達できること、及びこれら反応官能性を用いて、酵素検出のため酵素活性部位に蛍光標識又はアフィニティー標識を送達できることも記載している（カラム4の66行目〜カラム5の5行目）。文献には、sEHの特定の尿素及びカルバメートインヒビターも開示されている（Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. ScI, 96: 8849-8854 (1999); Argiriadi et al., J Biol. Chem., 275 (20) 15265-15270 (2000); Nakagawa et al. Bioorg. Med. Chem., 8: 2663-2673 (2000); US 2005/0026844及びKim, et al., J. Med. Chem. 47(8): 2110-2122 (2004)（両文献は、さらにオキソファルマコフォアが係留されているインヒビターを開示している）。
WO 00/23060は、T-リンパ球によって媒介される免疫学的障害をsEHのインヒビターの投与によって治療する方法を開示している。いくつかの1-(4-アミノフェニル)ピラゾールがsEHのインヒビターの例として与えられている。
Hammockの米国特許第6,150,415号は、下記構造を有する化合物を用いてエポキシドヒドロラーゼを阻害する方法に関する。
【０００４】
【化１】
式中、X及びYはそれぞれ独立に窒素、酸素、又はイオウであり、かつXはさらに炭素でもよく、R1〜R4の少なくとも1個は水素であり、Xが窒素の場合、R2は水素であるが、Xがイオウ又は酸素の場合、R2は存在せず、Yが窒素の場合、R4は水素であるが、Yがイオウ又は酸素の場合、R4は存在せず、R1及びR3はそれぞれ独立にH、C1-20置換若しくは無置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、又はヘテロ環である。また、Hammock特許に関連してクレームされている、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターを用いて高血圧を治療する方法をクレームしているKroetzらの米国特許第6,531,506号は、Hammock特許に記載されている当該化合物と同様の化合物を用いて高血圧を治療する方法である。これら特許はどちらも、本明細書で述べる特定のsEHインヒビターを用いた循環器疾患の治療方法を教示又は示唆していない。
従って、上記議論で概要を述べたように、sEHのインヒビターは、内皮機能障害などの循環器疾患の治療において、有益な作用を有するsEH基質の分解を阻止することによって、又は逆効果を有する代謝物の形成を阻止することによって有用である。
上記及びこの出願全体を通して引用されるすべての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００５】
〔発明の簡単な概要〕
従って、本発明の目的は、本明細書で後述する通りの式III及びIVの、sEHインヒビターとして活性な化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で後述する通りの式I、II、III又はIVの化合物を患者に投与することによって、高血圧を治療する方法を提供することである。
なおさらなる目的は、本明細書で後述する化合物の製造方法を提供することである。
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の１つの一般的局面では、有効な量の下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法が提供される。
【化２】
【０００７】
（式中：
nは0又は1であり；
X1は結合、又はO、S若しくは結合から選択されるヘテロ原子であり；
X2は-C(O)-であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ任意に1又は2以上のハロゲン、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-、低級アルコキシ又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
R1は水素又は低級アルキルであり；
ここで、式(I)中の基-(CH2)n-は、任意に低級アルキルで置換されていてもよく；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【０００８】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アデマンチル、ノルボニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
各Ar1は、任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、
式(I)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar2及びAr3が、それぞれ、低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、
式(I)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
【０００９】
本発明の別の一般的局面では、有効な量の下記式(II)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法が提供される。
【化３】
【００１０】
（式中：
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ、任意にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【００１１】
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アダマンチル、ノルボルニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
それぞれ任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、
式(II)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、直前で述べた通りであり、かつ式中：
Ar2及びAr3が、それぞれ、1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、
式(II)の化合物で高血圧を治療する方法が提供される。
【００１２】
本発明の別の一般的局面では、下記式(III)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【化４】
【００１３】
（式中、
各Aは、独立に、Aが環員である該各環がピリジニル又はフェニルとなるように窒素又はC-Hであり（前記ピリジニル又はフェニルは任意にY又はZで置換されていてもよい）；
Y及びZのそれぞれの環上のY及びZは、メタ位又はパラ位にあり、かつ独立にF、Cl、Br、CN、OR、R、-S(O)2R、-C(O)NRR又は-S(O)2NRRであり（ここで、Rは独立に水素、或いは無置換低級アルキル又はヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、若しくは1〜3個のフッ素原子で置換されている低級アルキルである）；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレンリンカーであり；
XはO又はSであり；
Wは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ナフチル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、それぞれ任意に、以下の基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、無置換C1-4アルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC1-4アルキル、無置換C3-6シクロアルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルアミドカルボニル、C1-4ジアルキルアミドカルボニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ジ(C3-6シクロアルキル)アミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルヘテロサイクリル、フェニル、又はヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
但し、前記Aを有する前記フェニル又はピリジニル環が置換されず、或いは両方ともハロゲンで置換されている場合、Wは、Wについて上で列挙した置換基のいずれかで置換されていていなければならない。）
【００１４】
本発明の別の一般的局面では、下記式(IV)の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩が提供される。
【化５】
【００１５】
（ここで、式(IV)では、下記成分
【化６】
【００１６】
は、下表I中のB1〜B1Oから選択される下記成分
【化７】
のいずれかと組み合わせて、下表I中のA1〜A8から選択され；
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
但し、以下の通りである。）
【化８】
【００２０】
【化９】
本発明の別の実施形態では、後述する一般的合成手順及び実施例に従って製造できる下記化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
表II
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】
【表７】
【００２６】
【表８】
【００２７】
【表９】
【００２８】
【表１０】
【００２９】
【表１１】
【００３０】
【表１２】
【００３１】
【表１３】
【００３２】
【表１４】
【００３３】
【表１５】
【００３４】
【表１６】
【００３５】
この出願で上述したすべての化合物では、命名法が構造と矛盾する場合、該化合物は構造によって定義されるものと解釈する。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、1又は2以上の不斉炭素原子を含む上記いずれの化合物の使用をも包含する。本発明には、これら化合物のすべてのこのような異性形が明白に包含される。各ステレオジェン炭素はＲ若しくはＳ配置、又は組合せ配置でよい。
式(I)の化合物には、１より多くの互変異性形で存在するものもある。従って、本発明はこのようなすべての互変異性体を用いる方法を包含する。
この明細書で使用するすべての用語は、特に断らない限り、本技術で知られている通常の意味に解釈するものとする。例えば、C1-4アルコキシは末端酸素を有する有機基C1-4アルキルを含み、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。
すべての有機基：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、又は他の基、例えばアシル及びアルコキシに組み込まれている該基は、構造的に可能で、特に断らない限り、分岐若しくは不分岐であり、また、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい。
有機基又は化合物と共に上述した、また後述する用語“低級”は、それぞれ、7個まで(7を含む)、好ましくは4個まで(4を含む)、有利には1又は2個の炭素原子を有する分岐若しくは不分岐の当該有機基又は化合物を定義する。
環式基は、それぞれ部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリールを意味するものと解釈する。
アシル基は-C(O)-R（式中、Rは有機基又は環式基である）として定義される基である。アシルは、例えば、炭素環式又はヘテロ環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、(オキサ又はチア)-シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、(低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ)-低級アルカノイル、(モノ-若しくはジ-炭素環式又はヘテロ環式)-(低級アルカノイル又は低級アルコキシ-、ヒドロキシ-又はアシルオキシ-置換低級アルカノイル)、又はビアロイルを表す。
炭素環として、3〜14個の炭素原子を含む炭化水素環が挙げられる。これら炭素環は、芳香族環系又は非芳香族環系でよい。非芳香族環系は、単飽和若しくは多飽和の単環式、二環式又は三環式でよく、また架橋されていてもよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニル及びシクロブチル等のシクロアルキルについて一定の用語は、相互交換可能に用いられるものとする。
【００３６】
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員(好ましくは、5又は6員)の単環式又は非芳香族8〜11員の二環式ヘテロ環基を意味し、飽和でも不飽和でもよい。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1又は2以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、結果として安定構造の生成となる、該環のいずれの原子によって結合されていてもよい。特に断らない限り、ヘテロ環として、限定するものではないが、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられる。
用語“ヘテロアリール”は、1〜4個のN、O及びS等のヘテロ原子を含む芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環を意味するものと解釈する。特に断らない限り、このようなヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
本明細書では、用語“ヘテロ原子”は炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、イオウ及びリン等を意味するものと解釈する。
【００３７】
本明細書では、“窒素”及び“イオウ”は、いずれの酸化形態の窒素及びイオウ、並びにいずれの塩基性窒素の四級化形態をも包含する。開鎖又は環式基のすべてのヘテロ原子はすべての酸化形態を包含する。
すべてのアルキル基又は炭素鎖において、1又は2以上の炭素原子は、任意にヘテロ原子：O、S又はNと置き換わっていてもよく、Nが置換されていない場合はそれをNHであると解釈し、また、ヘテロ原子は、分岐又は不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子と置き換わりうるものと解釈する。このような基は、オキソのような基で上述したように置換され、限定するものではないが、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらしうる。
【００３８】
本明細書では、用語“アリール”は、芳香族炭素環又はここで定義した通りのヘテロアリールを意味するものと解釈する。各アリール又はヘテロアリールは、特に断らない限り、その部分的又は完全に水素化され、及び/又は部分的又は完全にハロゲン化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルはその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチルを含みうる。当業者には、本明細書で記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化された誘導体が明白だろう。
本明細書では、用語“ハロゲン”は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと解釈する。定義“部分的又は完全にハロゲン化”；部分的又は完全にフッ素化；“1又は2以上のハロゲン原子で置換”は、例えば、1又は2以上の炭素原子についてモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルでは、非限定例は-CH2CHF3、CF3等であろう。
本発明の化合物は、当業者には明かなように、‘化学的に安定’であると考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は本明細書で開示する本発明の方法で想定される化合物ではない。
【００３９】
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容しうる誘導体を包含する。“医薬的に許容しうる誘導体”は、いずれの医薬的に許容しうる塩又はエステルをも意味し、或いは患者に投与すると、本発明で有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残渣を（直接的又は間接的に）供給できるいずれの他の化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式(I)の化合物のヒドロキシル化又は酸化誘導体が含まれる。
医薬的に許容しうる塩には、医薬的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導される当該塩が包含される。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような、それ自体医薬的に許容性でない他の酸を、該化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００４０】
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単な化学変換により変化して、本発明の化合物を生成する当該化合物を包含する。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、患者にプロドラッグを投与すると、該プロドラッグは上述した化合物に変換し、それによって所望の薬理作用を与えることができる。
本明細書で述べる化合物は商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法といずれかの必要な中間体によって調製される。
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下の実施例について述べる。これら実施例は、この発明の好ましい実施形態を説明するという目的のためのものであり、如何なる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、当業者には理解されるように、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験を行うことなく、特定の試薬又は条件を変更することができる。以下のスキームで使用する出発原料は商業的に入手可能であり、或いは当業者が商業的に入手しうる原料から容易に調製されうる。
【００４１】
〔一般的合成法〕
式(I)、(II)、及び(III)の化合物を製造するための一般的合成法：
本発明は、式(I)、(II)、及び(III)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームにおいて、特に断らない限り、下記式中のA、Ar1、Ar2、Ar3、L、n、W、X、X1、X2、Y及びZは、上述した本発明の式(I)、(II)、及び(III)の化合物のA、Ar1、Ar2、Ar3、L、n、W、X、X1、X2、Y及びZの意味を有するものとする。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質によって変化しうる。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択される。合成例セクションで具体的な手順を提供する。典型的に、所望により、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、中間体及び生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー及び/又は再結晶によって精製することができる。
本発明の化合物の調製で使用する適切に置換された出発原料及び中間体は商業的に入手可能であり、或いは当業者にとって文献公知であり、かつ以下の合成例で説明する方法で容易に調製される。
下記スキーム1に示す方法で式(I)、(II)、及び(III)の化合物を合成できる。
〔スキーム1〕
【００４２】
【化１０】
【００４３】
カルボン酸と所望アミンのアミドカップリングは式(I)、(II)又は(III)の所望化合物を与える。この合成には技術上周知の標準的ペプチドカップリング反応を利用しうる（例えばM. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照）。好適なカップリング条件の例は、DMF等の適切な溶媒中のカルボン酸の溶液をEDC、HOBT、及びジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理した後、所望アミンで処理する。技術上周知かつ以下の実施例で説明する方法による式(I)、(II)及び(III)の化合物の初期生成物のさならる改変を用いて、この発明のさらなる化合物を調製することができる。
或いは、カルボン酸と塩化オキサリル等の試薬の反応が対応する酸塩化物を与える。この酸塩化物と所望アミンの、適切な溶媒中での反応が式(I)、(II)又は(III)の化合物を与える。
本発明の化合物の調製で用いる適切に置換された出発原料及び中間体は商業的に入手可能であり、或いは当業者にとって文献公知であり、かつ以下の合成例で説明する方法で容易に調製される。
〔実施例1〕
【００４４】
【化１１】
2-アミノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
ジメチルホルムアミド(4mL)中の2-アミノ-ニコチン酸(0.065g,0.473mmol)の溶液に3,3-ジフェニル-プロピルアミン(0.100g,0.473mmol)を添加後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.127g,0.946mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.180g,0.946mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.247mL,1.419mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相をシリカゲルと硫酸マグネシウムを含有するカートリッジに通す。結果の溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.109g,69.5%)。LCMS:332.52(M+H+)。
〔実施例2〕
【００４５】
【化１２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-フェノキシ-ニコチンアミド：
2-フェノキシニコチン酸(0.102g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.176g,91.1%)。LCMS:409.46(M+H+)。
〔実施例3〕
【００４６】
【化１３】
6-クロロ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
6-クロロニコチン酸(0.075g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.161g,97.0%)。LCMS:351.47(M+H+)。
〔実施例4〕
【００４７】
【化１４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド：
4-トリフルオロメチル-ニコチン酸(0.090g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.150g,75.0%)。LCMS:385.44(M+H+)。
〔実施例5〕
【００４８】
【化１５】
6-シアノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
6-シアノ-ニコチン酸(0.020g,0.135mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.043g,93.3%)。LCMS:342.53(M+H+)。
〔実施例6〕
【００４９】
【化１６】
キノリン-4-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
キノリン-4-カルボン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.093g,62.7%)。LCMS:367.52(M+H+)。
〔実施例7〕
【００５０】
【化１７】
ピラジン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
ピラジン-2-カルボン酸(0.061g,0.492mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製かつ精製する。結果の生成物をジクロロメタンに溶かし、TMA-カーボネートカートリッジに通し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.010g,6.9%)。LCMS:318.44(M+H+)。
〔実施例8〕
【００５１】
【化１８】
5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸(0.065g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.016g,10.2%)。LCMS:332.52(M+H+)。
〔実施例9〕
【００５２】
【化１９】
イソキノリン-1-カルボン酸(3-シクロヘキサ-2,4-ジエニル-3-フェニル-プロピル)-アミド：
DMF(4mL)中のイソキノリン-1-カルボン酸(0.082g,0.473mmol)の溶液に3,3-ジフェニルプロピルアミン(0.100g,0.473mmol)を添加後、HOBT(0.127g,0.946mmol)、EDC(0.180g,0.946mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.247mL,1.419mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈すると、固体が生じる。固体をろ別してからジクロロメタンに溶かす。結果の溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.020g,10.0%)。LCMS:367.51(M+H+)。
〔実施例10〕
【００５３】
【化２０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド：
6-トリフルオロメチル-ニコチン酸(0.090g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.093g,62.7%)。LCMS:385.44(M+H+)。
〔実施例11〕
【００５４】
【化２１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-フルオロ-ニコチンアミド：
2-フルオロニコチン酸(0.067g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.109g,68.9%)。LCMS:335.49(M+H+)。
〔実施例12〕
【００５５】
【化２２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2,6-ジメトキシ-ニコチンアミド：
2,6-ジメトキシ-ニコチン酸(0.087g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.116g,65.1%)。LCMS:377.48(M+H+)。
〔実施例13〕
【００５６】
【化２３】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-メトキシ-ニコチンアミド：
2-メトキシ-ニコチン酸(0.072g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.111g,67.7%)。LCMS:347.52(M+H+)。
〔実施例14〕
【００５７】
【化２４】
キノリン-3-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
キノリン-3-カルボン酸(0.082g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.064g,36.9%)。LCMS:367.51(M+H+)。
〔実施例15〕
【００５８】
【化２５】
キノリン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
イソキノリン-1-カルボン酸(0.082g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.060g,3.7%)。LCMS:367.52(M+H+)。
〔実施例16〕
【００５９】
【化２６】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-メチル-ニコチンアミド：
2-メチル-ニコチン酸(0.065g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.097g,62.1%)。LCMS:331.55(M+H+)。
〔実施例17〕
【００６０】
【化２７】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メチル-ニコチンアミド：
4-メチル-ニコチン酸塩酸塩(0.082g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.051g,25.4%)。LCMS:331.52(M+H+)。
〔実施例18〕
【００６１】
【化２８】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
ニコチン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.109g,73.3%)。LCMS:317.52(M+H+)。
〔実施例19〕
【００６２】
【化２９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-イソニコチンアミド：
イソ-ニコチン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.094g,62.7%)。LCMS:317.51(M+H+)。
〔実施例20〕
【００６３】
【化３０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド：
ピリジン-3-イル-酢酸塩酸塩(0.200g,1.15mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。次に、混合物に水を加えて数時間放置すると、固体が生じる。固体をろ別し、真空中で乾燥させて所望生成物を得る(0.309g,81.2%)。LCMS:331.38(M+H+)。
〔実施例21〕
【００６４】
【化３１】
ピリジン-2-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
ピリジン-2-カルボン酸(0.058g,0.473mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.016g,11.0%)。LCMS:317.44(M+H+)。
〔実施例22〕
【００６５】
【化３２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド：
6-ヒドロキシ-ニコチン酸(0.066g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中2〜10%のMeOH)して所望生成物を得る(0.041g,26.3%)。LCMS:333.58(M+H+)。
〔実施例23〕
【００６６】
【化３３】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-5-ヒドロキシ-ニコチンアミド
5-ヒドロキシ-ニコチン酸(0.066g,0.473mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中2〜10%のMeOH)して所望生成物を得る(0.063g,40.3%)。LCMS:333.05(M+H+)。
〔実施例24〕
【００６７】
【化３４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド
安息香酸(0.100g,0.819mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製する(0.231g,89.5%)。LCMS:316.36(M+H+)。
〔実施例25〕
【００６８】
【化３５】
ピリダジン-4-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド
ピラジンカルボン酸(0.117g,0.946mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製する(0.223g,74.3%)。LCMS:318.34(M+H+)。
〔実施例26〕
【００６９】
【化３６】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-ヒドロキシ-ニコチンアミド：
2-ヒドロキシ ニコチン酸(0.100g,0.719mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物をジクロロメタンに溶かし、TMA-カーボネートシリカカーボネートに通し、エバポレートしてからEt2O/数滴のジクロロメタンより結晶させて所望生成物を得る(0.014g,5.9%)。LCMS:333.34(M+H+)。
〔実施例27〕
【００７０】
【化３７】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-メトキシ-ニコチンアミド：
6-メトキシ ニコチン酸(0.100g,0.653mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製する(0.178g,78.7%)。LCMS:347.35(M+H+)。
〔実施例28〕
【００７１】
【化３８】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-イミダゾール-1-イル-ニコチンアミド：
6-イミダゾール-1-イル-ニコチン酸(0.100g,0.529mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製して所望生成物を得る(0.052g,25.7%)。LCMS:383.32(M+H+)。
〔実施例29〕
【００７２】
【化３９】
6-アミノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
6-アミノ-ニコチン酸(0.100g,0.724mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製して所望生成物を得る(0.073g,30.4%)。LCMS:332.35(M+H+)。
〔実施例30〕
【００７３】
【化４０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ニコチンアミド：
6-[1,2,4]トリアゾール-1-イルニコチン酸(0.100g,0.526mmol)から出発し、実施例7の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.091g,45.1%)。LCMS:384.31(M+H+)。
〔実施例31〕
【００７４】
【化４１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-ピラゾール-1-イル-ニコチンアミド：
6-ピラゾール-1-イル-ニコチン酸(0.100g,0.529mmol)から出発し、実施例9の手順を用いて表題化合物を調製して所望生成物を得る(0.141g,69.7%)。LCMS:383.32(M+H+)。
〔実施例32〕
【００７５】
【化４２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-モルフォリン-4-イル-ニコチンアミド：
6-モルフォリン-4-イル-ニコチン酸(0.100g,0.480mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。混合物を水で希釈して数時間後、バイアルの底に粘性液体が生じる。水層を除去し、油を水で数回洗浄してからエーテルで洗浄する。該油にジクロロメタンとEt2O(2〜4mL)を加え、該溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.125g,64.9%)。LCMS:402.34(M+H+)。
〔実施例33〕
【００７６】
【化４３】
ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-アミド5-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド]：
実施例5の生成物(0.100g,0.293mmol)をエタノールと水の混合物(2.5mL,1:1)に加える。過ホウ酸ナトリウムを加えて混合物をマイクロ波内に4分間100℃で置く。結果として生じた混合物中の白色固体をろ別し、真空中で乾燥させて所望生成物を得る(0.050g,47.5%)。LCMS:360.33(M+H+)。
〔実施例34〕
【００７７】
【化４４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミド：
6-フルオロ-ニコチン酸(0.068g,0.480mmol)から出発し、実施例9の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得るから出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する(0.130g,81.0%)。LCMS:335.4。
〔実施例35〕
【００７８】
【化４５】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.105g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.085g,42.8%)。LCMS:414.38(M+H+)。
〔実施例36〕
【００７９】
【化４６】
4-シアノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
4-シアノ-安息香酸(0.071g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.092g,56.3%)。LCMS:341.33(M+H+)。
〔実施例37〕
【００８０】
【化４７】
4-ジメチルアミノ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
6-ジメチルアミノ-ニコチン酸(0.079g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.152g,89.5%)。LCMS:359.36(M+H+)。
〔実施例38〕
【００８１】
【化４８】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メトキシ-ベンズアミド：
4-メトキシ-安息香酸(0.073g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.080g,48.2%)。LCMS:346.34(M+H+)。
〔実施例39〕
【００８２】
【化４９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド：
4-トリフルオロメトキシ-安息香酸(0.099g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.135g,70.4%)。LCMS:400.26(M+H+)。
〔実施例40〕
【００８３】
【化５０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド：
6-トリフルオロエトキシ ニコチン酸(0.106g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.115g,57.8%)。LCMS:415.43(M+H+)。
〔実施例41〕
【００８４】
【化５１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド：
2-ヒドロキシ-安息香酸(0.071g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.092g,56.3%)。LCMS:332.34(M+H+)。
〔実施例42〕
【００８５】
【化５２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-ヒドロキシ-ベンズアミド：
4-ヒドロキシ-安息香酸(0.066g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.056g,35.2%)。LCMS:332.32(M+H+)。
〔実施例43〕
【００８６】
【化５３】
4-クロロ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:350.32(M+H+)。
〔実施例44〕
【００８７】
【化５４】
N-[3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
アセトニトリル(2.5mL)中のシアノメチル-ホスホン酸ジエチルエステル(0.146g,0.826mmol)の溶液に粉砕した水酸化カリウム(0.092,1.652mmol)を加え、明黄色になるまで数分撹拌する。混合物にビス-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン(0.200g,0.826mmol)を加えると、混合物は暗赤色になる。混合物をマイクロ波内に100℃で30分間置く。次に、混合物を濃縮して数回水洗する。真空中でエーテル相をエバポレートしてp所望生成物を得る。
工程B：3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニトリル
工程Aのカルボニトリル生成物(0.315g,1.187mmol)を、炭素上パラジウム(10%,0.100g)を含有する窒素充填フラスコに添加する。それに水素バルーンを取り付け、混合物を一晩撹拌する。溶液をろ過し、ろ液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る。
工程C：3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピルアミン
0℃の乾燥THF(4mL)中の工程Bの生成物(0.336g,1.257mmol)の溶液に、THF(1M,1.7mL,1.7mmol)中のLiAlH4を滴加する。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、TLCでモニターすると、より極性スポットの生成を示す(ジクロロメタン中5%のMeOH)。これを室温に戻してさらに1.5時間撹拌する。反応に炭酸水素ナトリウムを添加すると、即座に固体が生じる。混合物を硫酸マグネシウムの層に通し、ろ液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.100g,29.3%)。
工程D：N-[3,3-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド
ニコチン酸(0.183g,1.487mmol)と工程Cの生成物(率に応じて増やした,0.404g,1.487mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.017g,3.0%)。LCMS:377.34(M+H+)。
〔実施例45〕
【００８８】
【化５５】
ピリミジン-5-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
ピリミジン-5-カルボン酸(0.200g,1.612mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中0〜5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.070g,13.7%)。LCMS:318.02(M+H+)。
〔実施例46〕
【００８９】
【化５６】
3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド：
実施例34の生成物(0.050g,0.150mmol)をTHF(2.5mL)に溶かし、それにピペリジン(0.100mL,0.989mmol)を添加後、KOH水溶液(0.200mL,0.400mmol)を加える。混合物をマイクロ波内に置き、90℃で30分加熱する。混合物に水を加え、有機相をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果生成物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ヘキサン中0〜50%のEtOAc)して所望生成物を得る(0.035g,58.4%)。LCMS:400.04(M+H+)。
〔実施例47〕
【００９０】
【化５７】
6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
実施例34の生成物(0.050g,0.150mmol)と2-ジメチル-ジアミノエチル(0.078mL,0.900mmol)から出発し、実施例46の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.010g,16.9%)。LCMS:403.40(M+H+)。
〔実施例48〕
【００９１】
【化５８】
6-[(S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ニコチンアミド：
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミド(0.050g,0.150mmol)とジメチル-(S)-ピロリジン-3-イル-アミン(0.034mL,0.300mmol)から出発し、実施例46の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.051g,79.6%)。LCMS:429.35(M+H+)。
〔実施例49〕
【００９２】
【化５９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ニコチンアミド：
N-(3,3-ジフェニル プロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミド(0.050g,0.150mmol)と1-メチル-ピペラジン(0.030mL,0.300mmol)から出発し、実施例46の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.035g,35.8%)。LCMS:415.36(M+H+)。
〔実施例50〕
【００９３】
【化６０】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
N-(3,3-ジフェニル プロピル)-6-フルオロ-ニコチンアミドカルボン酸(0.050g,0.150mmol)と2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン(0.034g,0.300mmol)から出発し、実施例46の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.033g,51.3%)。LCMS:429.36。
〔実施例51〕
【００９４】
【化６１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-エチル-ベンズアミド：
4-エチル-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:344.48(M+H+)。
〔実施例52〕
【００９５】
【化６２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-フェノキシ-アセトアミド：
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:346.46(M+H+)。
〔実施例53〕
【００９６】
【化６３】
4-アセチル-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド：
4-アセチル-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:358.44,715.41(それぞれM+H+及び2M+H+)。
〔実施例54〕
【００９７】
【化６４】
4-ベンゾイル-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ベンズアミド
4-ベンゾイル-安息香酸から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.136g,38.7%)。LCMS:420.39(M+H+)。
〔実施例55〕
【００９８】
【化６５】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-イミダゾール-1-イル-ベンズアミド：
4-イミダゾール-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:382.31(M+H+)。
〔実施例56〕
【００９９】
【化６６】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メタンスルホニル-ベンズアミド
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:394.37(M+H+)。
〔実施例57〕
【０１００】
【化６７】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-メタンスルホニル-ベンズアミド：
4-クロロ-安息香酸(0.075g,0.480mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.065g,38.7%)。LCMS:452.43(M+H+)。
〔実施例58〕
【０１０１】
【化６８】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン
4,4'-ジフルオロベンゾフェノン(20.0g,91.6mmol)から出発し、実施例44の工程A、B及びCの手順を用いてアミンを調製し、所望化合物を得る(17.0g,76.9%,3工程全体で)。
工程B：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド
ニコチン酸(0.060g,0.473mmol)と工程Aの3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミンから出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中1〜10%のMeOH)して所望生成物を得る(0.025g,14.6%)。LCMS:353.42(M+H+)。
〔実施例59〕
【０１０２】
【化６９】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド：
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸(0.056g,0.237mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.030g,29.6%)。LCMS:428.49(M+H+)。
〔実施例60〕
【０１０３】
【化７０】
2-クロロ-N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-イソニコチンアミド
2-クロロ-イソニコチン酸(0.700g,4.443mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(1.200g,77.0%)。LCMS:351.0(M+H+)。
〔実施例61〕
【０１０４】
【化７１】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-オキシ-ニコチンアミド
ジクロロメタン(4mL)中の実施例18の生成物(0.100g,0.316mmol)の溶液にMCPBA(0.200g,0.263mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌する。混合物にPS-TBDを加えてMCPBAを除去する。溶液をろ過し、結果の溶液を真空中でエバポレートしてからエーテルと数滴のジクロロメタンより結晶させて所望生成物を得る(0.040g,38.1%)。LCMS:333.32(M+H+)。
〔実施例62〕
【０１０５】
【化７２】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
2.5mLのTHF中の実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)の溶液に2-メトキシ-エチルアミン(0.110g,1.500mmol)を加え、混合物をマイクロ波内に置き、100℃で40分加熱する。混合物を真空中でエバポレートし、生じたフィルムにエーテルを添加する。20分後、生じた固体をろ別し、真空中で乾燥させる。これをパラ-トルエンスルホン酸-誘導体化シリカゲルカートリッジに通してアミンを除去し、MeOH：ジクロロメタン(1:1)溶液で洗浄し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.050g,86.4%)。LCMS:390.35(M+H+)。
〔実施例63〕
【０１０６】
【化７３】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-ニコチンアミド
実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)と2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン(0.190g,0.150mmol)から出発し、実施例62の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.010g,17.1%)。LCMS:443.40(M+H+)。
〔実施例64〕
【０１０７】
【化７４】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)と2-モルフォリン-4-イル-エチルアミン(0.200g,0.150mmol)から出発し、実施例62の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.030g,45.0%)。LCMS:445.35(M+H+)。
〔実施例65〕
【０１０８】
【化７５】
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-2-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-ニコチンアミド：
実施例11の生成物(0.050g,0.150mmol)をTHFに溶かし、これに2-メタンスルホニル-エチルアミン塩酸塩(0.072g,0.450mmol)を添加後、TEAを加える。混合物をマイクロ波内に置き、100℃で90分加熱する。溶液中の固体を除去し、残存溶液を真空中で濃縮し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.004g,6.9%)。LCMS:438.29(M+H+)。
〔実施例66〕
【０１０９】
【化７６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.089g,0.404mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(実施例58、工程Aの生成物)(0.100g,0.404mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。粗生成物を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.018g,9.9%)。LCMS:450.13(M+H+)。
〔実施例67〕
【０１１０】
【化７７】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
HOBT(0.055g,0.407mmol)、EDC(0.08g,0.420mmol)及びニコチン酸(0.025g,0.203mmol)の溶液に、DMF(1mL)中の3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)の溶液を添加後、ヒューニッヒ塩基(200μL)を加える。混合物を室温で一晩15時間撹拌する。反応を水とエーテル中に注ぐ。エーテル層を3回水洗する(3×20mL)。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で乾燥させる。結果の油を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.051g,71.8%)。LCMS:352.37(M+H+)。
〔実施例68〕
【０１１１】
【化７８】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-シアノ-ベンズアミド：
4-シアノ-安息香酸(0.029g,0.203mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.075g,98.6%)。LCMS:377.3(M+H+)。
〔実施例69〕
【０１１２】
【化７９】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-メタンスルホニル-ベンズアミド：
4-メタンスルホニル-安息香酸(0.040g,0.203mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.073g,84.1%)。LCMS:430.23(M+H+)。
〔実施例70〕
【０１１３】
【化８０】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド：
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸(0.047g,0.203mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.017g,18.2%)。LCMS:464.34(M+H+)。
〔実施例71〕
【０１１４】
【化８１】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド：
4-(2,2,2-トリフルオロ-メトキシ)-安息香酸(0.042g,0.204mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.068g,77.0%)。LCMS:436.24(M+H+)。
〔実施例72〕
【０１１５】
【化８２】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド：
4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-安息香酸(0.042g,0.204mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.068g,77.0%)。LCMS:451.25(M+H+)。
〔実施例73〕
【０１１６】
【化８３】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-シアノ-ニコチンアミド：
4-シアノ-ニコチン酸(0.030g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.064g,84.0%)。LCMS:419.33(M+H+)。
〔実施例74〕
【０１１７】
【化８４】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
イソニコチン酸(0.025g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.042g,57.6%)。LCMS:353.36(M+H+)。
〔実施例75〕
【０１１８】
【化８５】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-メチル-ニコチンアミド：
4-メチルニコチン酸(0.028g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.044g,59.4%)。LCMS:367.40(M+H+)。
〔実施例76〕
【０１１９】
【化８６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド：
イソニコチン酸(0.038g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.059g,69.5%)。LCMS:462.32(M+H+)。
〔実施例77〕
【０１２０】
【化８７】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-メトキシ-ニコチンアミド
工程A：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-フルオロ-ニコチンアミド
6-フルオロニコチン酸(0.285g,2.022mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.500g,2.022mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.487g,65.0%)。
工程B：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-メトキシ-ニコチンアミド
丸底フラスコ内の工程Aの生成物(0.055g,0.146mmol)にメタノール中のNaOMe(2.5%,1.5mL,0.303mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流させてから室温に冷ます。水を添加して反応をクエンチしてから真空中でメタノールを除去する。生成物をジクロロメタンで抽出し(3×10mL)、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、真空中でエバポレートする。生じた黄色油を精製(分取TLC,MeOH/ジクロロメタン中5%の飽和NH3)して所望生成物を得る(0.024g,42.0%)。LCMS:383.34(M+H+)。
〔実施例78〕
【０１２１】
【化８８】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-メトキシ-イソニコチンアミド：
工程A：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-フルオロ-イソニコチンアミド
1-フルオロイソニコチン酸(0.571g,4.050mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(1.000g,4.044mmol)から出発し、実施例67の手順を用いてカップリング生成物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH中))して所望化合物を得る(1.110g,74.1%)。
工程B：N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-メトキシ-イソニコチンアミド
工程Aの生成物(0.038g,0.202mmol)から出発し、実施例77、工程Aの手順を用いて表題化合物を調製、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.041g,73.0%)。LCMS:found: 383.34(M+H+)。
〔実施例79〕
【０１２２】
【化８９】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ニコチンアミド：
THF(2.5mL)中の実施例77、工程Aの生成物(0.060g,0.162mmol)の溶液に1-メチルピペラジン(0.045g,0.450mmol)を加えて混合物をマイクロ波内で140℃にて3時間加熱する。
真空中で溶媒を除去し、粗製油を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.017g,23.3%)。LCMS:451.40(M+H+)。
〔実施例80〕
【０１２３】
【化９０】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソニコチンアミド
実施例78、工程Aの生成物(0.065g,0.175mmol)と1-メチル ピペラジン(0.050g,0.500mmol)から出発し、実施例79の手順を用いて表題化合物を調製、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.018g,22.8%)。LCMS:451.42(M+H+)。
〔実施例81〕
【０１２４】
【化９１】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-イソニコチンアミド：
実施例78、工程Aの生成物(0.150g,0.405mmol)と2,2,2-トリフルオロエタノール(0.300mL,0.500mmol)及びNaH(0.016g,0.405mmol)から出発し、実施例79の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.061g,33.4%)。LCMS:492.31(M+H+)。
〔実施例82〕
【０１２５】
【化９２】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-ヒドロキシ-イソニコチンアミド：
2-ヒドロキシ イソニコチン酸(0.024g,0.178mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.044g,0.178mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物(0.012g,18.3%)。LCMS:369.37(M+H+)。
〔実施例83〕
【０１２６】
【化９３】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-ブロモ-イソニコチンアミド：
2-ブロモイソニコチン酸(0.081g,0.404mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.100g,0.404mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中のMeOH、次にエーテルとヘキサンから結晶化)して所望生成物を得る(0.078g,44.7%)。LCMS:474.29(M+H+)。
〔実施例84〕
【０１２７】
【化９４】
2-アミノ-N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
2-アミノイソニコチン酸(0.028g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.018g,24.2%)。LCMS:368.37(M+H+)。
〔実施例85〕
【０１２８】
【化９５】
6-アミノ-N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
6-アミノニコチン酸(0.028g,0.202mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.013g,17.5%)。LCMS:368.39(M+H+)。
〔実施例86〕
【０１２９】
【化９６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-フルオロ-ニコチンアミド：
実施例77、工程Aで表題化合物が生じる。LCMS:実測:(M+H+),371.372。
〔実施例87〕
【０１３０】
【化９７】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
工程A：(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-アクリロニトリル
アセトニトリルに粉砕した水酸化カリウム(4.179g,74.64mmol)を加え、混合物を5分撹拌する。これに(4-(4-フルオロベンゾイル)ピリジンを加えると、混合物は即座に赤色になる。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に水とエーテルを加え、有機相を真空中で濃縮して所望粗生成物を得る(0.450g,71.8%)。
工程B：(Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-アリルアミン
窒素充填フラスコに10%の炭素上パラジウム(湿潤)を添加後、エタノールを加える。これに工程Aの生成物を添加後、さらにエタノールを加える。フラスコにH2のバルーンを取り付け、反応が完了するまで、反応を室温で一晩撹拌する。粗製反応生成物を即座に、後述する工程Cの反応条件に供した。
工程C：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピルアミン
炭素上パラジウムを含有する工程Bの生成物に50mLのエタノールを加え、混合物を室温で3.4×105Pa(50psi)にて一晩水素化した。反応混合物をケイソウ土でろ過し、生じたろ液を真空中でエバポレートし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(2工程、B及びCで合わせた収率87%)。
工程D：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.050g,0.227mmol)と工程Cの生成物(0.052g,0.227mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH))して所望生成物を得る(0.031g,31.6%)。LCMS:433.55(M+H+)。
〔実施例88〕
【０１３１】
【化９８】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：(Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
水素化ナトリウム(0.088g,2.200mmol)をヘキサンで3回洗浄し、真空下で乾燥させる。これをTHF(15mL)に懸濁させて氷浴で0℃に冷却する。この反応に10mLのTHF中の(2-シアノ-エチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(0.389g,2.200mmol)を5分にわたって滴加する。反応を室温に戻して20分撹拌し、再び氷浴で0℃に冷却する。反応混合物に(4-フルオロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン(0.5g,2.172mmol)(10mLのTHF中)を10分かけて滴加し、反応室温で3日間撹拌する。これを0℃に冷却し、水を滴加してクエンチする。飽和NH4Clを添加して反応混合物を中和し、石油エーテル中50%のエーテルで2回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.175g,31.8%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-プロピルアミン
工程Aの生成物とエタノール(50mL)中の炭素上パラジウムをパールボンブ(Parr bomb)に入れ、室温にて3.4×105Pa(50psi)で一晩水素化する。反応をケイソウ土でろ過し、真空中で溶媒を蒸発させ、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(260mg,63%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.050g,0.227mmol)と工程Bの生成物(0.058g,0.227mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の7N NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.043g,41.0%)。LCMS:462.46(M+H+)。
〔実施例89〕
【０１３２】
【化９９】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-フルオロ-イソニコチンアミド：
実施例78の工程Aで表題化合物が生じる。LCMS:371.37(M+H+)。
〔実施例90〕
【０１３３】
【化１００】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド：
3-トリフルオロメトキシ-安息香酸(0.100g,0.485mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.120g,0.485mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ヘキサン中30%のEtOAc)して所望生成物を得る(0.062g,29.4%)。LCMS:436.31(M+H+)。
〔実施例91〕
【０１３４】
【化１０１】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-3-フェノキシ-ベンズアミド：
3-フェノキシ-安息香酸(0.104g,0.485mmol)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.120g,0.485mmol)から出発し、実施例32の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ヘキサン中30%のEtOAc)して所望生成物を得る(0.071g,33.3%)。LCMS:444.35(M+H+)。
〔実施例92〕
【０１３５】
【化１０２】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ニコチンアミド：
DMF(0.050g,0.135mmol)中の実施例77、工程Aの生成物の溶液に2-ピロリジン-1-イル-エタノール(0.016g,0.135mmol)を添加後、水素化ナトリウム(60%エマルジョン,0.006g,0.162mmol)を加える。混合物をマイクロ波内に120℃で20分間置く。混合物にエーテルを加え、エーテル層を水洗し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.056g,89.1%)。LCMS:466.41(M+H+)。
〔実施例93〕
【０１３６】
【化１０３】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ニコチンアミド
2-メトキシ-エタノール(0.051mL,0.675mmol)と実施例77、工程Aの生成物(0.050g,0.135mmol)を用い、実施例92の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.057g,99.0%)。LCMS:427.35(M+H+)。
〔実施例94〕
【０１３７】
【化１０４】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ニコチンアミド：
2-モルフォリン-4-イル-エタノール(0.088g,0.0.675mmol)と実施例77、工程Aの生成物(0.050g,0.135mmol)を用い、実施例92の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.061g,93.8%)。LCMS:482.36(M+H+)。
〔実施例95〕
【０１３８】
【化１０５】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ニコチンアミド：
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-オン(0.088g,0.0.675mmol)と実施例77、工程Aの生成物(0.050g,0.135mmol)を用い、実施例92の手順で表題化合物を調製し、精製して所望生成物を得る(0.061g,93.8%)。LCMS:480.39(M+H+)。
〔実施例96〕
【０１３９】
【化１０６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2-フェニル-イソニコチンアミド：
実施例83の生成物(0.043g,0.093mmol)をTHFと水(1:0.3mL)に溶かした後、フェニルボロン酸(0.0182,0.150mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.008g,0.007mmol)及び炭酸セシウム(0.090g,0.227mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填して60℃に4時間加熱する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、真空中でエバポレートし、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.018g,25.3%)。LCMS:429.33(M+H+)。
〔実施例97〕
【０１４０】
【化１０７】
3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(0.100g,0.613mmol)と実施例58、工程Aの生成物(0.189,0.613mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製する。結果の化合物を精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.040g,16.6%)。LCMS:393.29(M+H+)。
〔実施例98〕
【０１４１】
【化１０８】
N-[3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル
実施例88、工程Aの手順に従ってこの化合物を調製する。
工程B：3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.600g,2.487mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法を用いて、この化合物を調製し(3mLの酢酸を反応混合物に添加後水素化し)、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.245g,39.8%)。
工程C：N-[3,3-ビス-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.046g,0.209mmol)と工程Bの生成物(0.050g,0.202mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中の10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.044g,48.4%)。LCMS:450.37(M+H+)。
〔実施例99〕
【０１４２】
【化１０９】
N-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：4-[(E)-2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-ベンズアミド
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.0170,0.936mmol)(0.164g,1.516mmol)をTHFと水(2:1mL)に溶かした後、4-アセトアミドボロン酸、酢酸パラジウム(0.055g,0.047mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.222g,0.689mmol)及び炭酸カリウム(0.276g,2.000mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填して60℃に4時間加熱する。反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.088g,35.3%)。
工程B：4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド
工程Aの生成物(0.320g,1.202mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法を用いてこの化合物を調製し(3mLの酢酸を反応混合物に添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.057g,17.4%)。
工程C：N-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.020g,0.091mmol)と工程Bの生成物(0.021g,0.077mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.030g,82.0%)。LCMS:475.38(M+H+)。
〔実施例100〕
【０１４３】
【化１１０】
イソキノリン-3-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
0℃に冷却した無水トルエン(3mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸(0.200,g,1.155mmol)の溶液に、253mLの塩化チエニルを加え、混合物を20分撹拌する。温度を50℃に上げ、混合物中に白色固体が形成されるまで混合物をさらに30分撹拌する。混合物を冷まして真空中で溶媒を除去した後、トルエン(2×3mL)を加え、真空中でトルエンを除去する。次に、混合物に新たにトルエン(3mL)を加え、混合物を0℃に冷却する。混合物にヒューニッヒ塩基(502μL,2.89mmol)を添加後、アミン(0.343g,1.39mmol)を加えて半時間撹拌する。反応混合物を室温に戻してさらに2時間撹拌する。この反応に10mLの水を添加後、HCl(4mL,1N)を加える。層を分け、水層をトルエンで洗浄し、混ぜ合わせた有機フラクションを水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。トルエンをデカントし、トルエン(40mL)を用いてシリカゲルに通してろ過する。結果の溶液をエバポレートし、ジクロロメタン(8mL)に溶かし、飽和炭酸ナトリウム(15mL)で洗浄し、シリカ栓に通し、かつジクロロメタンで溶出して乾燥させる。真空中で溶媒を除去して所望生成物を得る(0.290g,62.5%)。LCMS:403.00(M+H+)。
〔実施例101〕
【０１４４】
【化１１１】
イソキノリン-4-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
工程A：イソキノリン-4-カルボニトリル
4-ブロモイソキノリン(2g,9.613mmol)をシアン化銅(I)(1.29g,14.42mmol)に加え、混合物を250℃に45分加熱し、圧力を5〜10トルに下げる。この時点で混合物は黒変し、留出し始め、冷却管に結晶が生じる。冷却管をジクロロメタンで浄化し、溶液中の揮発分を真空中で除去して所望生成物(0.66g,44.6%)を無色結晶として得る。
工程B：イソキノリン-4-カルボン酸塩酸塩
工程Aの生成物(0.66g,4.2mmol)を濃HCl(6ml)に溶かし、封管中で7時間加熱する。これを冷却し、真空中で水を除去し、白色固体として所望生成物を得る。
工程C：イソキノリン-4-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド
トルエン(6mL)中の工程Bの生成物(0.2g,1.155mmol)の溶液にアルゴン下でDMF(1mL)を添加後、塩化チオニル(146μL)を加える。反応を室温で30分放置し、1時間80℃に加熱してから冷却する。真空中で揮発分を除去し、新鮮なトルエン(2×6mL)を混合物に加え、真空中で溶媒を除去する。混合物にトルエン(6ml)を加えて-10℃に冷却後、ヒューニッヒ塩基(502μL)と3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミン(0.343g,1.386mmol)を加える。混合物を-10℃で30分撹拌してから室温に戻して一晩撹拌する。真空中で揮発分を除去し、結果として生じた化合物をシリカゲル(EtOAc/ヘプタン)上で精製する。生成物を含有するフラクションを収集し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.083,18.2%)。LCMS:403.00(M+H+)。
〔実施例102〕
【０１４５】
【化１１２】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-アクリロニトリル
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.125g,0.688mmol)をTHF(mL)に溶かした後、4-メチルスルファミドボロン酸(0.150g,0.750mmol)、酢酸パラジウム(0.015g,0.067mmol)及び炭酸カリウム(0.290g,0.892mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、85℃に14時間加熱して所望生成物を得る(100mg,50.0%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.150g,0.498mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.067g,43.79%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.048g,0.218mmol)と実施例102、工程Bの生成物(0.070g,0.228mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.024g,20.7%)。LCMS:510.28(M+H+)。
〔実施例103〕
【０１４６】
【化１１３】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アクリロニトリル
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.400g,2.203mmol)をTHF(3.6mL)に溶かした後、3-メチルスルファミドボロン酸(0.460g,2.300mmol)、パラジウムトリスジベンジリジンアセトン(0.020g,0.022mmol)、カリウムトリtert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.013g,0.045mmol)及びフッ化カリウム(0.415g,7.143mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、40℃に一晩加熱して所望生成物を得る(736mg,90%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.450g,1.493mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.321g,69.9%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.048g,0.218mmol)と工程Bの生成物(0.070g,0.228mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.024g,20.7%)。LCMS:510.28(M+H+)。
〔実施例104〕
【０１４７】
【化１１４】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：4-[(Z)-2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-N-メチル-ベンズアミド
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(3.700g,20.38mmol)をTHF(35mL)に溶かした後、4-メチルアミドボロン酸(4.09g,22.85mmol)、パラジウムトリスジベンジリデンアセトン(0.940g,1.027mmol)、カリウムトリt-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.608g,2.10mmol)及びフッ化カリウム(3.700g,63.68mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、45℃に18時間加熱する。これを室温に冷まし、シリカゲルのパッドに通し、結果溶液を真空中でエバポレートして所望生成物を得る(4.800g,86.0%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-プロピルアミン
工程Aの生成物(0.266g,0.949mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.040g,14.7%)。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.028g,0.127mmol)と実施例168、工程Bの生成物(0.035g,0.122mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH))して所望生成物を得る(0.012g,20.1%)。LCMS:489.33(M+H+)。
〔実施例105〕
【０１４８】
【化１１５】
N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル
無水トルエン(550mL)中の(Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル(36.00g,152.8mmol)の溶液にゆっくり4-クロロフェニルマグネシウムブロミド(エーテル中1M,199mL,198.6mmol)を添加し、反応混合物を激しく撹拌する。混合物を1時間加熱還流させる。反応をTLC(3:1のヘプタン：酢酸エチル)でモニターする。反応が完了したら、400gの氷とHCl(4N,55mL)の混合物に溶液を注ぐ。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する(1×200mL)。混ぜ合わせた有機フラクションを炭酸水素ナトリウム(1×200mL)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。結果溶液を真空中で乾燥させて所望生成物を得る(56.00g,100%)。
工程B：2-カルバモイル-3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-アクリル酸
工程Aの生成物(150mmol)をフラスコに取り、水(500mL)中のNaOH(25g,600mmol)と共に2時間加熱還流させる。これを室温に冷ましてMTBE(2×200mL)で洗浄し、HCl(80mL)で酸性にして酢酸エチル(3×200mL)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で揮発分を放散させ、2種の他の不純物と共に所望化合物を得る。
工程C：3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド及び3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニトリル
【０１４９】
DMSO(200mL)中の工程Bの生成物(21g,62.09mmol)に塩化リチウム(5.27g,124.18mmol)を加え、混合物を130℃に1時間加熱する。この溶液をさらに1時間加熱し、室温に戻す。混合物に水(250mL)と酢酸エチル(10mL)を加えて激しく振とうさせる。酢酸エチル層を排出し、水層をもう一度酢酸エチル(100mL)で洗浄する。混ぜ合わせた酢酸エチル層を水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×100mL)、食塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で揮発分を除去して3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミドと3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニトリル(2:1)を得る。
工程D：3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピルアミン
THF(150mL)中の工程Cの生成物(15.95g)に、ゆっくりLiAlH4(1M,110mL)を-78℃にて加えて混合物を8時間撹拌し、室温に戻す。これを一晩撹拌してから0℃に冷却する。これに水を滴加(4mL)後、混合物が完全にクエンチされるまで硫酸ナトリウム十水和物を加える。結果として生じた塩をろ過し、THF(5×50mL)で洗浄する。THF層を真空中でエバポレートしてコハク色油を得る(16g)。この油をMTBE(250mL)に溶かし、HCl(1×200mL)、食塩水(1×200mL)で洗浄し、真空中で溶媒を除去して泡状の黄色固体を得る。この固体に酢酸エチル(40mL)を加え、40℃に加熱して懸濁液を得る。この混合物にヘプタンを加え、30分加熱する。混合物を0℃に冷却し、ろ過して白色乃至オフホワイトの固体を残す。母液をエバポレートし、それに酢酸エチル(20mL)を加えて濁ったスラリーを得、ヘプタン(250mL)に滴加する。生じたオフホワイトの沈殿物をろ別する。混ぜ合わせた沈殿物を一緒に粉砕して非常に微細な粉末にしてから再びヘプタン：酢酸エチル(5:1mL)中で摩砕し、ろ過して白色粉末を得る。この粉末をヘプタン：アセトン(500:200mL)に溶かし、加熱し、冷却し、ろ過して黄色固体(9.2g)を得る。この固体をクロロホルム(100mL)中で煮沸し、-10℃に冷却し、ろ過して白色固体を得る。ろ液を濃縮し、再びクロロホルム中で摩砕し、ろ過して白色固体を得、他の固体と混ぜ合わせる(7.89g)。
工程E：N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.084g,0.381mmol)と実施例105、工程Aの生成物(0.150g,0.535mmol)から出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製して(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中10%の飽和NH3(MeOH中))して所望生成物を得る(0.124g,48.0%)。LCMS:483.45,(M+H+)。
〔実施例106〕
【０１５０】
【化１１６】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-エトキシ-ニコチンアミド：
エタノール(2mol)にNaH(0.017g,0.440mmol)を添加後、実施例77、工程Aの生成物(0.148g,0.400mmol)を加え、混合物を10分撹拌する。混合物を一晩加熱還流させる。真空中で揮発分を除去し、結果として生じた油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,酢酸エチル)して所望生成物を得る(0.135g,85.1%)。LCMS:397.31(M+H+)。
〔実施例107〕
【０１５１】
【化１１７】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-6-isoプロポキシ-ニコチンアミド：
イソプロピルアルコール(2mL)を用い、実施例106の手順を利用して表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,酢酸エチル)して所望生成物を得る(0.079g,48.1%)。LCMS:411.09(M+H+)。
〔実施例108〕
【０１５２】
【化１１８】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3-[(E)-2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-N-メチル-ベンズアミド
(Z)-3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(0.5g,2.753mmol)をジオキサン(8mL)に溶かした後、3-メチルアミドフェニル-ボロン酸(0.690g,3.855mmol)、酢酸パラジウム(0.061g,0.272mmol)、炭酸カリウム(0.728g,5.275mmol)を加える。反応容器を封止し、窒素で充填し、85℃に14時間加熱する。これを室温に冷まし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)しれ所望化合物を得る(0.241g,22.3%)。
工程B：3-[2-シアノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-N-メチル-ベンズアミド
工程Aの生成物(0.241g,0.860mmol)から出発し、実施例88、工程Bの方法でこの化合物を調製し(反応混合物に3mLの酢酸を添加後、水素化し)、精製(ジクロロメタンMeOH)して生成物を得る(0.102g,42.0%)。
工程C：3-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド
工程Bの生成物をTHF(2mL)に溶かして0℃に冷却する。反応混合物にLiAlH4を5分間にわたって滴加し、2時間撹拌する。0℃で固形の硫酸ナトリウム十水和物を10分にわたってゆっくり添加して反応をクエンチする。結果として生じたスラリーを0℃で撹拌し、室温に戻してさらに3時間撹拌する。反応をケイソウ土でろ過し、固体をTHFで洗浄する。結果の溶液を混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.055g,54.2%)。
工程D：N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチン酸(0.065g,0.295mmol)と実施例108、工程Cの生成物(0.064g,0.224mmol)、EDC(0.110g,0.577mmol)、HOBT(0.076g,0.562mmol)及びヒューニッヒ塩基(200μL)から出発し、実施例67の手順で表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.007g,4.900%)。LCMS:489.32(M+H+)。
〔実施例109〕
【０１５３】
【化１１９】
N-[3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド：
工程A：3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル
THF中3-クロロフェニルマグネシウムブロミドの溶液(0.5M,44.2mL,22.1mmol)を激しく撹拌しながら無水トルエン(500mL)中の(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル(4.00g,17.000mmol)の溶液に加える。混合物を4時間還流下で撹拌し、出発原料がすべて消費されるまでTLCでモニターする。混合物を砕氷中に注ぎ、生じた沈殿物を、HCl(5%)を添加して溶かす。有機層を分け、水層をエーテル(2×50mL)で抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中でエバポレートして所望生成物を得る(6.00g,100% 粗製)。
工程B：2-カルバモイル-3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-アクリル酸
工程Aの生成物(17.00mmol)をNaOH水溶液(5%,500mmol)と共に2時間加熱還流させる。これを室温に冷ましてジエチルエーテルで洗浄し、HCl(5%)で酸性にして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートして所望生成物を淡黄色固体として得る(4.40g,76.0%)。
工程C：3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド
DMSO(60mL)中の工程Bの生成物(4.400g,13.0mmol)に塩化リチウム(1.100g,26.00mmol)を加え、反応が完了するまで(TLCモニタリング)混合物を加熱還流させる。反応を室温に冷まし、混合物に水(80mL)と酢酸エチル(80mL)を加えて激しく振とうさせる。酢酸エチル層を排出して水層を酢酸エチル(40mL)で洗浄する。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で揮発分を除去し、精製(フラッシュクロマトグラフィー)して所望生成物を得る(2.95g,76.0%)。
工程D：3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミン
0℃に冷却したエーテル中のLiAlH4の溶液(1M,20mL)に、THF(20mol,0℃)中の工程Cの生成物(2.9g,10mmol)の冷却溶液を滴加する。混合物を5時間撹拌し、室温に戻す。これを水浴上で加熱還流させる。この粗製混合物を精製(HPLC)して所望アミンを得る。
工程E：N-[3,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド
6-(ピロリジン-イル-エチル)-ニコチン酸(0.065g,0.295mmol)、工程Dの生成物(0.087g,0.311mmol)、EDC(0.110g,0.577mmol)、HOBT(0.076g,0.562mmol)及びヒューニッヒ塩基(200μL)で出発し、実施例67の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.071g,49.9%)。LCMS:483.452(M+H+)
〔実施例110〕
【０１５４】
【化１２０】
N-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンズアミド：
4-4-フルオロ-フェノキシ-安息香酸(0.104g,0.450mmol)、3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル アミン(0.111g,0.450mmol)、EDC(1.392g,7.3mmol)、HOBT(0.986g,7.3mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.292g,10mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.160g,77.0%)。LCMS:462.26(M+H+)。
〔実施例111〕
【０１５５】
【化１２１】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
ジクロロメタン中の実施例102、工程Bの生成物(0.170,0.553mmol)とトリエチルアミン(240μL)の溶液に塩化ベンゾイル(0.096μL,0.683mmol)を滴加し、混合物を1.5時間室温で撹拌する。混合物を水とエーテル中に注ぎ、層を分ける。エーテル層を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。この生成物を精製して(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)所望生成物を得る(110mg,50%)。LCMS:412.23(M+H+)。
〔実施例112〕
【０１５６】
【化１２２】
6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-アミド：
2.5mLのジクロロメタン中の6-ヒドロキシニコチン酸(0.139g,0.999mmol)の溶液に塩化チオニル溶液(1.8mL)を加え、混合物を2時間加熱還流させる。塩化チオニルを真空中で除去し、結果として生じた油をジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。この混合物にトリエチルアミン(240μL)と実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)を加え、反応を室温に戻して2時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、有機層を数回エーテルで抽出する。エーテル層を混ぜ合わせて食塩水及び炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。粗生成物を精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.107g,25%)。LCMS:429.22(M+H+)。
〔実施例113〕
【０１５７】
【化１２３】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ニコチンアミド：
ニコチン酸(0.071g,0.577mmol)、実施例102,工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.210g,1.101mmol)、HOBT(0.150g,1.110mmol)及びヒューニッヒ塩基(280μL,2.166mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.140g,58.9%)。LCMS:413.27(M+H+)。
〔実施例114〕
【０１５８】
【化１２４】
2-アミノ-N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
2-アミノ-イソニコチン酸(0.076g,0.553mmol)、実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.210g,1.101mmol)、HOBT(0.150g,1.110mmol)及びヒューニッヒ塩基(280μL,2.166mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.063g,26.6%)。LCMS:428.27(M+H+)。
〔実施例115〕
【０１５９】
【化１２５】
4-シアノ-N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
4-シアノ安息香酸(0.081g,0.553mmol)、実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.190g,1.000mmol)、HOBT(0.135g,1.000mmol)及びヒューニッヒ塩基(516μL,4.000mmol)で出発し、実施例106の手順で表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.041g,17.0%)。LCMS:437.04。
〔実施例116〕
【０１６０】
【化１２６】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンズアミド：
6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチン酸(0.122g,0.553mmol)、実施例102、工程Bの生成物(0.170g,0.553mmol)、EDC(0.210g,1.101mmol)、HOBT(0.150g,1.110mmol)及びヒューニッヒ塩基(280μL,2.166mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.089g,31.5%)。LCMS:511.06(M+H+)。
〔実施例117〕
【０１６１】
【化１２７】
N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-ベンズアミド：
安息香酸(0.096g,0.786mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.234g,77.5%)。LCMS:384.02(M+H+)。
〔実施例118〕
【０１６２】
【化１２８】
N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-4-シアノ-ベンズアミド
4-シアノ安息香酸(0.117g,0.795mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)で出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.034g,10.4%)。LCMS:409.04(M+H)。
〔実施例119〕
【０１６３】
【化１２９】
2-アミノ-N-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
2-アミノ-イソニコチン酸(0.110g,0.796mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)から出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.152g,47.7%)。LCMS:400.04(M+H+)。
〔実施例120〕
【０１６４】
【化１３０】
6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチン酸(0.175g,0.791mmol)、実施例105、工程Aの生成物(0.250g,0.790mmol)、EDC(0.303g,1.589mmol)、HOBT(0.220g,1.628mmol)及びヒューニッヒ塩基(500μL,3.869mmol)から出発し、実施例106の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(フラッシュクロマトグラフィー,ジクロロメタン中MeOH)して所望生成物を得る(0.250g,65.4%)。LCMS:484.315,(M+H+)。
〔実施例121〕
【０１６５】
【化１３１】
6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-アミド：
3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピルアミン(0.04g,0.170mmol)と6-ヒドロキシニコチン酸(0.0236,0.170mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて表題化合物を調製し、精製(分取TLC,ジクロロメタン中5%のMeOH)して所望生成物を得る(0.003,4.8%)。LCMS:369.37(M+H+)。
〔実施例122〕
【０１６６】
【化１３２】
4,4-ジフェニル-N-ピリジン-3-イル-ブチルアミド：
工程A：3,3-ジフェニル-1-プロピオン酸
50mLの乾燥ベンゼン中のフェニル-ブチロラクトン(1.620g,9.988mmol)の溶液に三塩化アルミニウム(1.460g,10.940mmol)を加える。反応を室温で5時間撹拌後、2MのHCl水溶液を加える。有機層を2回エーテルで抽出し、2回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(2.30g,95.8%)。
工程B：4,4-ジフェニル-ブチルクロリド
工程Aの生成物(0.730g,3.038mmol)を5mLのジクロロメタンに溶かした後、1滴のDMFと塩化オキサリル(0.530mL,6.075mmol)を加える。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(0.77g,95.0%)。
工程C：4,4-ジフェニル-N-ピリジン-3-イル-ブチルアミド
ジクロロメタン中の3-アミノ-ピリジン(0.100g,1.063mmol)の溶液に、工程Bの酸クロリド(0.900mmol)及び2.500mLのジクロロメタン中のトリエチルアミン(0.250mL)を加える。反応を室温で16時間撹拌する。これを真空中でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー(0〜4%のメタノール/ジクロロメタン→10%のメタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して所望生成物を得る(0.186g,55.3%)。LCMS:317.47(M+H+)。
〔実施例123〕
【０１６７】
【化１３３】
4,4-ジフェニル-N-ピリジン-2-イル-ブチルアミド
工程A：4,4-ジフェニル-酪酸
乾燥ベンゼン(50mL)中のフェニルブチロラクトン(1.62g,9.99mmol)の溶液を塩化アルミニウム(1.46g,10.95mmol)に滴加し、混合物を室温で5時間撹拌する。混合物にHCl水溶液(2M)を加え、有機層を2回抽出し、2回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートして所望生成物を得る(2.20g,91.7%)。
工程B：4,4-ジフェニル-N-ピリジン-2-イル-ブチルアミド
ジクロロメタン(2.5mL)中の工程Aの生成物(0.100mg,0.416mmol)の溶液にEDC(0.160mg,0.822mmol)とHOBT(111mg,0.822mmol)を加える。反応を室温で15分撹拌し、混合物に2-アミノピリジン(0.050mg,0.531mmol)とトリエチルアミン(72μL)を加える。反応を室温で16時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、2回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果として生じた油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,0〜25%のEtOAC：ヘキサン、次に、分取TLC,4:6のEtOAc：ヘキサン)して所望生成物を得る(0.011g,8.4%)。LCMS:317.46(M+H+)。
〔実施例124〕
【０１６８】
【化１３４】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド：
DMF(4mL)中の6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチン酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH/ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.173g,45.7%)。LCMS:489.99(M+H+)。
〔実施例125〕
【０１６９】
【化１３５】
2-アミノ-N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-イソニコチンアミド：
DMF(4mL)中の2-アミノ-イソニコチン酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH/DCM)して所望生成物を得る(0.139g,44.2%)。LCMS:407.37(M+H+)。
〔実施例126〕
【０１７０】
【化１３６】
4-[3-ベンゾイルアミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド：
DMF(4mL)中の安息香酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。 結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH/ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.179g,59.2%)。LCMS:435.11(M+H+)。
〔実施例127〕
【０１７１】
【化１３７】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-シアノベンズアミド：
DMF(4mL)中の4-シアノ-安息香酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。 結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH:ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.204g,63.4%)。LCMS:415.97(M+H+)。
〔実施例128〕
【０１７２】
【化１３８】
N-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド：
DMF(4mL)中の6-ヒドロキシ-ニコチン酸(1mmol)の溶液に4-[3-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-N-メチル-ベンズアミド(1mmol)を添加後、HOBT(2mmol)、EDC(2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4mmol)を加える。反応を一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。 結果として生じる油を精製(フラッシュクロマトグラフィー,MeOH:ジクロロメタン)して所望生成物を得る(0.055g,17.4%)。LCMS:408.03(M+H+)。
さらに、いずれかの上記手順で以下の化合物を調製することができる。
【０１７３】
【表１７】
【０１７４】
【表１８】
【０１７５】
【表１９】
【０１７６】
【表２０】
【０１７７】
【表２１】
【０１７８】
【表２２】
【０１７９】
【表２３】
【０１８０】
【表２４】
【０１８１】
〔使用方法〕
本発明により、本明細書で述べる化合物及びその医薬的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明で使用する化合物は、有益な作用を有するsEH基質の分解を阻止し、或いは副作用を有する代謝物の形成を阻止する。sEHの阻害は、種々の循環器疾患又は状態、例えば、内皮機能障害を予防及び治療する魅力的な手段である。従って、本発明の方法は該状態の治療に有用である。この状態は、限定するものではないが、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病といった疾患を包含する。
治療的使用のため、いずれの常法によっても、いずれの通常の剤形でも本化合物を投与することができる。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入により、舌下に、経皮、経口、局所又は吸入による経路が挙げられる。投与の好ましい態様は経口及び静脈内投与である。
【０１８２】
本明細書で述べる化合物を単独で投与してよく、或いは該インヒビターの安定性を高め、特定の実施形態では該インヒビターを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を与えるなどのアジュバントと、他の活性成分も含め、併用することができる。有利には、このような併用療法は、より低用量の通常の治療薬を利用するので、当該薬剤を単剤療法として使用する場合に受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物を通常の治療薬と物理的に組み合わせてよく、或いは他のアジュバントを単一の医薬組成物中に混ぜ合わせてもよい。有利には、本化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。ある実施形態では、化合物のこのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の至適パーセンテージ(w/w)は変化してよく、当業者の理解範囲内である。或いは、本化合物を個別に（逐次的又は平行して）投与することができる。個別投与は、投与計画のより大きなフレキシビリティーを考慮する。
【０１８３】
上述したように、上記化合物の剤形は当業者に周知の医薬的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。この担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩、又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の製造方法は周知である（例えばH.C. Ansel and N.G. Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,5th ed.,Lea and Febiger (1990)参照）。用量レベル及び必要条件は技術的によく認識されており、当業者は、利用可能な方法及び個々の患者に適した技術から選択することができる。ある実施形態では、用量レベルは、体重70kgの患者で約1〜1000mg/用量の範囲である。1日当たり1用量で十分であるが、1日5用量まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで要求されうる。熟練家には明かなように、特定の因子によって、より低用量又は高用量が必要なこともある。例えば、具体的な用量及び治療計画は、患者の全身の健康プロフィール、患者の障害の重症度と過程又は障害に対する素質、及び治療医師の判断などの因子によって決まるだろう。
【０１８４】
用語“患者”は、ヒト及び非ヒト哺乳動物を包含する。
用語“有効な量”は、ある化合物を投与又は使用する状況において、所望の作用又は結果を達成するために十分な本発明の化合物の量を意味する。状況により、用語“有効な量”は医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を包含することがあり、或いは同義である。
用語“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、本化合物が必要な患者に投与するとき、本化合物が効用を有する病的状態、状況、又は障害の有効な治療に十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が捜している、組織、系、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、投与のために使用する組成物、投与回数、投与経路、該化合物の排泄速度、治療の持続期間、治療する病的状態又は障害とその重症度、本発明の化合物と併用又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事療法などの因子によって変わるだろう。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮する当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語“診断的に有効な量”は、診断方法、装置、又はアッセイで使用するとき、該診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を達成するために十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、診断方法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分だろう。このような生物学的又は医学的応答として、研究者又は臨床医が捜している、患者又はin vitro若しくはin vivo組織又は系における生物学的又は医学的応答が挙げられる。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、装置、又はアッセイ、投与のために使用する組成物、投与回数、投与経路、該化合物の排泄速度、投与の持続期間、本発明の化合物と併用又は同時に使用する薬物、並びに診断的投与の対象が患者の場合は患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事療法などの因子によって変わるだろう。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮する当業者は、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
【０１８５】
用語“治療する”又は“治療”は、患者の病的状態の治療を意味し、以下のことを包含する：
(i)特に、患者が病的状態にかかりやすいが、未だ該病的状態を有していると診断されていないとき、該患者に該病的状態が生じるのを予防すること；
(ii)患者の病的状態を阻害又は改善すること、すなわち該病的状態の発生を抑止し、又は遅らせること；又は
(iii)患者の病的状態を解放すること、すなわち該病的状態の退行又は治癒を引き起こすこと。
【０１８６】
〔hsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
この高処理スクリーニングは、ヒトの可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)とテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブの相互作用を阻害する化合物を同定する。UHTSは、Zymark Allegroモジュラーロボットシステムを利用して試薬、緩衝液、及び試験化合物を96-ウェル又は384-ウェル黒色マイクロタイタープレート(Costar製)に分配する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。純粋DMSOに5mg/mLで溶かした試験化合物を純粋DMSOで0.5mg/mLに希釈する。この0.5mg/mL溶液を、DMSOを含有するアッセイ緩衝液でさらに30μg/mLに希釈してDMSOの最終濃度を30%とする。384-ウェル様式では、緩衝液で10.35nMのヒトsEHと2.59nMのプローブの混合物を調製し、60μLを各ウェルに添加して10nMの最終sEH濃度と2.5nMの最終プローブ濃度とする。次に、2.1μLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終アッセイ濃度は1μg/mLの試験化合物と1%のDMSOとなるだろう。各ウェルの最終体積は62.1μLである。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合物であり；負の対照(フランク)は3μMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。96-ウェル様式では、すべての反応成分の最終濃度は同じ状態である。15μLの試験化合物を含有するウェルに135μLのsEH/プローブ混合物を添加して、最終ウェル体積を150mLとする。反応を室温で30分間インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【０１８７】
〔rsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
このスクリーニングは、ラットの可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)とテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブの相互作用を阻害する化合物を同定する。該アッセイはMultimek、Multidrop及び手動マルチチャンネルピペッターを利用して試薬、緩衝液、及び試験化合物を96-ウェル黒色マイクロタイタープレート(Costar 3792)に分配する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。10mMで純粋DMSOに溶かした試験化合物を純粋DMSOで1.5mMに希釈する。この1.5mM溶液をポリプロピレンプレート内で純粋DMSO中3倍希釈を用いて段階希釈する。ウェルにアッセイ緩衝液を添加して、化合物を10倍に希釈し、かつDMSO濃度を10%とする。アッセイ緩衝液で11.1nMのラットsEHと2.78nMのプローブの混合物を調製する。15uLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終の最大アッセイ濃度は3uMの試験化合物と1%のDMSOとなるだろう。10nMの最終sEH濃度と2.5nMの最終プローブ濃度のためには135uLのsEH/プローブ混合物を各ウェルに添加する。各ウェルの最終体積は150uLである。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合物であり；負の対照(ブランク)は3uMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。反応を室温で30分間インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効な量の下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法。
【化１】
（式中：
nは0又は1であり；
X1は結合、又はO、S若しくは結合から選択されるヘテロ原子であり；
X2は-C(O)-であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ任意に1又は2以上のハロゲン、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-、低級アルコキシ又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
R1は水素又は低級アルキルであり；
ここで、式(I)中の基-(CH2)n-は、任意に低級アルキルで置換されていてもよく；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【請求項２】
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アデマンチル、ノルボニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
各Ar1は、任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ar2及びAr3が、それぞれ、低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有効な量の下記式(II)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法。
【化２】
（式中：
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ、任意にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【請求項５】
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アダマンチル、ノルボルニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
それぞれ任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ar2及びAr3が、それぞれ、1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
下記式(III)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化３】
（式中、
各Aは、独立に、Aが環員である該各環がピリジニル又はフェニルとなるように窒素又はC-Hであり（前記ピリジニル又はフェニルは任意にY又はZで置換されていてもよい）；
Y及びZのそれぞれの環上のY及びZは、メタ位又はパラ位にあり、かつ独立にF、Cl、Br、CN、OR、R、-S(O)2R、-C(O)NRR又は-S(O)2NRRであり（ここで、Rは独立に水素、或いは無置換低級アルキル又はヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、若しくは1〜3個のフッ素原子で置換されている低級アルキルである）；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレンリンカーであり；
XはO又はSであり；
Wは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ナフチル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、それぞれ任意に、以下の基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、無置換C1-4アルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC1-4アルキル、無置換C3-6シクロアルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルアミドカルボニル、C1-4ジアルキルアミドカルボニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ジ(C3-6シクロアルキル)アミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルヘテロサイクリル、フェニル、又はヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
但し、前記Aを有する前記フェニル又はピリジニル環が置換されず、或いは両方ともハロゲンで置換されている場合、Wは、Wについて上で列挙した置換基のいずれかで置換されていていなければならない。）
【請求項８】
下記式(IV)の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩。
【化４】
（ここで、式(IV)では、下記成分
【化５】
は、下表I中のB1〜B1Oから選択される下記成分
【化６】
のいずれかと組み合わせて、下表I中のA1〜A8から選択され；
【表１】
【表２】
但し、以下の通りである。）
【化７】
【化８】
【請求項９】
下記化合物から選択される化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【請求項１０】
1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病から選択される疾患又は状態の治療方法であって、患者に、医薬的に有効な量の、請求項７、８又は９に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
医薬的に有効な量の、請求項７、８又は９に記載の化合物と、1又は2以上の医薬的に許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１】
有効な量の下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法。
【化１】
（式中：
nは0又は1であり；
X1は結合、又はO、S若しくは結合から選択されるヘテロ原子であり；
X2は-C(O)-であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ任意に1又は2以上のハロゲン、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-、低級アルコキシ又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
R1は水素又は低級アルキルであり；
ここで、式(I)中の基-(CH2)n-は、任意に低級アルキルで置換されていてもよく；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【請求項２】
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アデマンチル、ノルボニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
各Ar1は、任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ar2及びAr3が、それぞれ、低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有効な量の下記式(II)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、高血圧の治療方法。
【化２】
（式中：
Ar1は、任意にYで置換されていてもよい炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり；
Ar2及びAr3は、それぞれ、任意にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルS(O)m、NR2R3-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよい炭素環であり；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン連結基であり；
Yは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アシル、低級アルキル(OH)、-NR2R3から選択され；
或いはYは、ヘテロ環、ヘテロアリール及び炭素環から選択される環式基であり；
可能な場合、各Yは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル及びヘテロ環C0-4アルキルで置換されていてもよく（それぞれ前記ヘテロ環、ヘテロアリール及びアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよい）；
各R2及びR3は、独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル及び低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いは任意に、R2とR3が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは0、1又は2である。）
【請求項５】
Ar1が、シクロヘキシル、フェニル、アダマンチル、ノルボルニル、
又は
ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、イソキノリニル、キノリニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
又は
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジノニル及びベンゾトリアゾリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
それぞれ任意にYで置換されていてもよく；
Ar2及びAr3が、それぞれ、任意に1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、低級アルキルS(O)2、低級アルキル-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり；
Lがエチレン連結基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ar2及びAr3が、それぞれ、1又は2以上の低級アルコキシ、F、Cl、CH3-S(O)2-、CH3-NH-C(O)-又はカルボキサミドで置換されているフェニル又はピリジニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
下記式(III)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化３】
（式中、
各Aは、独立に、Aが環員である該各環がピリジニル又はフェニルとなるように窒素又はC-Hであり（前記ピリジニル又はフェニルは任意にY又はZで置換されていてもよい）；
Y及びZのそれぞれの環上のY及びZは、メタ位又はパラ位にあり、かつ独立にF、Cl、Br、CN、OR、R、-S(O)2R、-C(O)NRR又は-S(O)2NRRであり（ここで、Rは独立に水素、或いは無置換低級アルキル又はヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、若しくは1〜3個のフッ素原子で置換されている低級アルキルである）；
Lは、任意にヒドロキシ、アミノ、C1-4アルコキシ C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレンリンカーであり；
XはO又はSであり；
Wは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ナフチル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、それぞれ任意に、以下の基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、無置換C1-4アルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC1-4アルキル、無置換C3-6シクロアルキル若しくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているC3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルアミドカルボニル、C1-4ジアルキルアミドカルボニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ジ(C3-6シクロアルキル)アミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルヘテロサイクリル、フェニル、又はヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
但し、前記Aを有する前記フェニル又はピリジニル環が置換されず、或いは両方ともハロゲンで置換されている場合、Wは、Wについて上で列挙した置換基のいずれかで置換されていていなければならない。）
【請求項８】
下記式(IV)の化合物、又は医薬的に許容しうるその塩。
【化４】
（ここで、式(IV)では、下記成分
【化５】
は、下表I中のB1〜B1Oから選択される下記成分
【化６】
のいずれかと組み合わせて、下表I中のA1〜A8から選択され；
【表１】
【表２】
但し、以下の通りである。）
【化７】
【化８】
【請求項９】
下記化合物から選択される化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【請求項１０】
1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病から選択される疾患又は状態の治療方法であって、患者に、医薬的に有効な量の、請求項７、８又は９に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
医薬的に有効な量の、請求項７、８又は９に記載の化合物と、1又は2以上の医薬的に許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５４０４３３（Ｐ２００８−５４０４３３Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１０１５０（Ｐ２００８−５１０１５０）
【出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２１７１９
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２１７１９
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]