ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患の処置方法
本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患、特に骨関節炎を処置するための方法であって、この疾患に罹患した対象にＡＤＡＭＴＳ−５活性を調整する能力のある薬剤を投与することを含んでなる方法に関する。この薬剤は、好ましくはビアリールスルホンアミド化合物である。本発明は、機能的なＡＤＡＭＴＳ−５を発現しないトランスジェニック動物がＷＴ動物と比較して骨関節炎を誘導した後に骨関節炎の程度の低下を示すということに部分的に基づく。更には、このＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物はＷＴ動物に比較して関節組織中で低下したアグレカナーゼ活性を有する。これらの動物は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｓ関連の疾患のための、これらの疾患の処置および／または予防において有用な薬物のスクリーニングのための良好なモデルである。単一の遺伝子の活性の欠如が骨関節炎の過程を無効にする能力がある他の動物モデルは存在しない。従って、これらの動物は、また、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤、特にＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する能力のある薬剤を対象に投与することにより、骨関節炎を予防および／または処置することができることも示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患に罹患した対象のＡＤＡＭＴＳ−５関連の前記疾患を処置するための方法であって、ＡＤＡＭＴＳ−５を阻害する薬剤を対象に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
この薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５のメタロプロテアーゼ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
この薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が、骨関節炎、がん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍と他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、関節リュウマチと他の形態の関節炎、および歯周疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
この疾患が骨関節炎である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
この薬剤が抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体およびビアリールスルホンアミド化合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
このビアリールスルホンアミド化合物が式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
ｎは０−６であり；
Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である）
の化合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｚがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、またはイソキノリン、または
【化２】
（式中、
ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
ＷはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＭはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
Ｒ4およびＲ5は、各々の起源とは独立に、他への結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ7は、Ｒ3への結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）3、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ8はＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ7がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ8がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ1がＨまたは分岐アルキルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1がイソプロピルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ3がハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、またはＣＨ3である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
ＸがＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、またはＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ7がＣＨ3、エチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＮ、またはＯＣＨ3である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ8がＣＨ3、フェニル、およびベンジルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
Ｚが双環式である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
ＡＤＡＭＴＳ−５を潜在的な薬剤と接触させ、潜在的な薬剤の存在下でＡＤＡＭＴＳ−５の活性を測定することを含んでなり、活性の低下がこの潜在的な薬剤が疾患の処置に有用であるということを示す、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患の処置に有用な潜在的な薬剤を同定する方法。
【請求項１９】
この活性がメタロプロテイナーゼ活性およびアグレカナーゼ活性からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
このＡＤＡＭＴＳ−５が細胞中にあり、この活性がこの細胞中で測定される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＤＡＭＴＳ−５を欠く細胞を潜在的な薬剤と接触させ、ＡＤＡＭＴＳ−５を欠く細胞中の活性を測定し、この活性をＡＤＡＭＴＳ−５を有する細胞の活性と比較することを更に含んでなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が、骨関節炎、がん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍および他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、および歯周疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が骨関節炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＤＡＭＴＳ−５を式Ｉ
【化３】
（式中、
Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
ｎは０−６であり；
Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である）
の化合物と接触させることを含んでなる、ＡＤＡＭＴＳ−５の活性を調節する方法。
【請求項２５】
Ｚがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、またはイソキノリン、または
【化４】
（式中、
ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
ＷはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＭはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
Ｒ4およびＲ5は、各々の起源とは独立に、他への結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ7は、Ｒ3への結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）3、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ8はＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ7がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ8がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ1がＨまたは分岐アルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ1がイソプロピルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ3がハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、またはＣＨ3である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
ＸがＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、またはＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ7がＣＨ3、エチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＮ、またはＯＣＨ3である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ8がＣＨ3、フェニル、およびベンジルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
Ｚが双環式である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
この活性がメタロプロテイナーゼ活性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
この活性がアグレカナーゼ活性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
この化合物が表１に挙げられた化合物からなる群から選択される、請求項７または２４に記載の方法。
【請求項３８】
この薬剤が抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体である、請求項１または１８に記載の方法。
【請求項３９】
この抗体がメタロプロテイナーゼ阻害活性を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
この抗体がアグレカナーゼ阻害活性を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項１】
疾患に罹患した対象のＡＤＡＭＴＳ−５関連の前記疾患を処置するための方法であって、ＡＤＡＭＴＳ−５を阻害する薬剤を対象に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
この薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５のメタロプロテアーゼ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
この薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が、骨関節炎、がん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍と他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、関節リュウマチと他の形態の関節炎、および歯周疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
この疾患が骨関節炎である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
この薬剤が抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体およびビアリールスルホンアミド化合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
このビアリールスルホンアミド化合物が式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
ｎは０−６であり；
Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である）
の化合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｚがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、またはイソキノリン、または
【化２】
（式中、
ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
ＷはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＭはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
Ｒ4およびＲ5は、各々の起源とは独立に、他への結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ7は、Ｒ3への結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）3、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ8はＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ7がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ8がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ1がＨまたは分岐アルキルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1がイソプロピルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ3がハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、またはＣＨ3である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
ＸがＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、またはＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ7がＣＨ3、エチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＮ、またはＯＣＨ3である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ8がＣＨ3、フェニル、およびベンジルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
Ｚが双環式である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
ＡＤＡＭＴＳ−５を潜在的な薬剤と接触させ、潜在的な薬剤の存在下でＡＤＡＭＴＳ−５の活性を測定することを含んでなり、活性の低下がこの潜在的な薬剤が疾患の処置に有用であるということを示す、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患の処置に有用な潜在的な薬剤を同定する方法。
【請求項１９】
この活性がメタロプロテイナーゼ活性およびアグレカナーゼ活性からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
このＡＤＡＭＴＳ−５が細胞中にあり、この活性がこの細胞中で測定される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＤＡＭＴＳ−５を欠く細胞を潜在的な薬剤と接触させ、ＡＤＡＭＴＳ−５を欠く細胞中の活性を測定し、この活性をＡＤＡＭＴＳ−５を有する細胞の活性と比較することを更に含んでなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が、骨関節炎、がん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍および他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、および歯周疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が骨関節炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＤＡＭＴＳ−５を式Ｉ
【化３】
（式中、
Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
ｎは０−６であり；
Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である）
の化合物と接触させることを含んでなる、ＡＤＡＭＴＳ−５の活性を調節する方法。
【請求項２５】
Ｚがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、またはイソキノリン、または
【化４】
（式中、
ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
ＷはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＭはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
Ｒ4およびＲ5は、各々の起源とは独立に、他への結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ7は、Ｒ3への結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）3、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ8はＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ7がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ8がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ1がＨまたは分岐アルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ1がイソプロピルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ3がハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、またはＣＨ3である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
ＸがＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、またはＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ7がＣＨ3、エチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＮ、またはＯＣＨ3である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ8がＣＨ3、フェニル、およびベンジルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
Ｚが双環式である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
この活性がメタロプロテイナーゼ活性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
この活性がアグレカナーゼ活性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
この化合物が表１に挙げられた化合物からなる群から選択される、請求項７または２４に記載の方法。
【請求項３８】
この薬剤が抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体である、請求項１または１８に記載の方法。
【請求項３９】
この抗体がメタロプロテイナーゼ阻害活性を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
この抗体がアグレカナーゼ阻害活性を有する、請求項３９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００７−５１６２４５（Ｐ２００７−５１６２４５Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２５９０（Ｐ２００６−５４２５９０）
【出願日】平成１６年１１月８日（２００４．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６０４５６
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月８日（２００４．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６０４５６
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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