可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤
多数のファルマコフォアを組み込んでいて、かつ諸疾患の治療に有用である、可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）の阻害剤を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
を有し、式中、
R1が置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキル、置換型または非置換型のアリールヘテロアルキル、置換型または非置換型のC5-C12シクロアルキル、置換型または非置換型のアリール、置換型または非置換型のヘテロアリールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーであって、該シクロアルキル部分が単環式または多環式であり；
P1が-C(O)O-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および
からなる群より選択される一次ファルマコフォアであり；
P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および-NHC(S)NH-からなる群より選択される二次ファルマコフォアであり；
P3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(CH2CH2O)q-R2、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択される三次ファルマコフォアであって、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
下付き文字nおよびmがそれぞれ独立に0または1であり、かつnまたはmの少なくとも1つが1であって、下付き文字qが0〜6であり；
L1が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される第1のリンカーであり；
L2が置換型もしくは非置換型のC1-C12アルキレン、置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型もしくは非置換型のアリーレン、置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレン；アミノ酸、ジペプチドおよびジペプチド類似体；ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される第2のリンカーである；または、mが0である場合にはHである、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキルおよび置換型または非置換型のアリールヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびアリールヘテロアルキルからなる群より選択されるメンバーであって、そのそれぞれがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1がシクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるメンバーであって、そのそれぞれがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキル、フェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1がC5-C12シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
P1が-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)CH2-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2、NHC(O)-および-C(O)NH-からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
P2が-NH-、-OC(O)O-、-O(CH2CH2O)q-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)CH2-、CH2C(S)NH-、-SC(O)CH2-、-CH2C(O)S-、-SC(NH)CH2-、-CH2C(NH)S-、-N=C=N-、
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、NHC(O)-；および-NHC(S)NH-からなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および-NHC(S)NH-からなる群より選択され；mが0であり、nが1であり、L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；かつL2が水素、置換型または非置換型のC1-C12アルキレン、置換型または非置換型のC3-C12シクロアルキレン、置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；P2が-CH(OH)-、-C(O)O-、-O(CH2CH2O)q-、-OC(O)-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；nおよびmがそれぞれ1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C12アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2-、NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され；nが0であり；mが1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C12シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択され；かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
P3がC2-C6アルケニル、ヘテロシクリル、OR2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2および-C(O)R2からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
P3がハロアルコキシ、モルホリノ、ジオキソチオモルホリノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
L2が置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型もしくは非置換型のアリーレンおよび置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、またはmが0である場合にはHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
L2が置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、またはmが0である場合にはHである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され；P2が-C(O)O-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-OC(O)-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；nおよびm がそれぞれ1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレンからなる群より選択され；かつP3が-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2および-C(O)OR2からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され；nが0であり；mが1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレンからなる群より選択され；かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R1がC5-C12シクロアルキルからなる群より選択され、この際、該シクロアルキル部分が単環式または多環式であり；P1が-NHC(O)NH-からなる群より選択され；P2が-O(CH2CH2O)q-および-C(O)O-からなる群より選択され；P3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；mが1であってqが0〜6であり；L1が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；かつL2が置換型または非置換型のC1-C12アルキレンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
L2がジペプチドまたはジペプチド類似体である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
L2が、Tyr、His、Lys、PheおよびTrpからなる群より選択されるN末端残基、ならびにAla、Arg、Asp、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群より選択されるC末端残基を有するジペプチドである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
式：
を有し、式中、
R1がアルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリールからなる群より選択されるメンバーであり、それらはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく；
L2がフェニレンまたはメチレンフェニレン、ヘテロアリーレンからなる群より選択され、それらがハロおよびハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
式：
を有する、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
式：
を有する、請求項22記載の化合物。
【請求項２５】
式：
を有し、式中、R2が置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
式：
を有し、式中、R2が置換型または非置換型のアリールである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
式：
を有し、式中、R1がアルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリールからなる群より選択されるメンバーであり、それらがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
表8に記載された式972、973、975、1003、1004、1005、1006、1011、表10に記載された式960、961、981、982、983、984、985、1009、1014を有する化合物、ならびに表9および18中の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
可溶性エポキシド加水分解酵素を阻害するための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の阻害量と接触させる段階を含む方法。
【請求項３０】
可溶性エポキシド加水分解酵素によって調節される疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３１】
疾患が高血圧、炎症、成人呼吸窮迫症候群；糖尿病合併症；末期腎疾患；レイノー症候群および関節炎からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
治療がナトリウム排出を増加させ、血管および腎臓の炎症を軽減し、男性の勃起不全を軽減する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
高血圧が腎性高血圧、肺性高血圧および肝性高血圧からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
炎症が腎臓の炎症、血管の炎症および肺の炎症からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３５】
対象における腎機能低下を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３６】
腎機能低下が、糖尿病、高血圧または炎症性疾患に罹患した対象に存在する請求項35記載の方法。
【請求項３７】
対象における腎症の進行を阻害するための方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３８】
対象が、（a）糖尿病を有し、血圧が130／85またはそれ未満である人、（b）メタボリックシンドロームを有し、血圧が130／85またはそれ未満である人、（c）トリグリセリドレベルが215mg／dLを上回る人、または（d）コレステロールレベルが200mg／dLを上回る人である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
対象における血圧を低下させるための方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４０】
対象に対して、シス-エポキシエイコサトリエン酸の有効量を投与する段階をさらに含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
シス-エポキシエイコサトリエン酸が、式（I）を有する化合物とともに投与される、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
対象における血管拡張を増大させる方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４３】
対象における閉塞性肺疾患、間質性肺疾患または喘息の進行を阻害する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４４】
閉塞性肺疾患が慢性閉塞性肺疾患、気腫および慢性気管支炎からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
間質性肺疾患が特発性肺線維症である、または粉塵に対する曝露に伴うものである、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
対象に対して、シス-エポキシエイコサトリエン酸の有効量を投与する段階をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項４７】
シス-エポキシエイコサトリエン酸が、式（I）を有する化合物とともに投与される、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
対象における血管の炎症を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４９】
対象における腎臓の炎症を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項５０】
対象における内皮細胞機能を調節する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項５１】
対象における内皮細胞の炎症を低下させる方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項５２】
薬学的に許容される添加剤および請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
可溶性エポキシド加水分解酵素の存在下で生物活性エポキシドを安定化するための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害し、かつ該生物活性エポキシドを安定化するのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項５４】
接触がインビトロアッセイにおいて行われる、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
接触がインビボで行われる、請求項53記載の方法。
【請求項５６】
可溶性エポキシド加水分解酵素の作用によって生成される生物活性ジオールの形成を低下させるための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害し、かつ該生物活性ジオールの形成を低下させるのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項５７】
接触がインビトロアッセイにおいて行われる、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
接触がインビボで行われる、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
可溶性エポキシド加水分解酵素の活性をモニターするための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該sEHの触媒部位に存在する1つまたは複数のトリプトファン残基と相互作用することによって該可溶性エポキシド加水分解酵素の蛍光に検出可能な変化を生じさせるのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項６０】
化合物が、R1、L1、P3およびL2からなる群より選択される1つまたは複数の構成要素に存在するアリール基を有する、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
化合物の製剤化の容易さ、経口的利用能または血清中半減期を高める方法であって、ポリエーテル置換基を該化合物に共有結合させる段階を含む方法。
【請求項１】
式：
を有し、式中、
R1が置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキル、置換型または非置換型のアリールヘテロアルキル、置換型または非置換型のC5-C12シクロアルキル、置換型または非置換型のアリール、置換型または非置換型のヘテロアリールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーであって、該シクロアルキル部分が単環式または多環式であり；
P1が-C(O)O-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および
からなる群より選択される一次ファルマコフォアであり；
P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および-NHC(S)NH-からなる群より選択される二次ファルマコフォアであり；
P3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(CH2CH2O)q-R2、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択される三次ファルマコフォアであって、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
下付き文字nおよびmがそれぞれ独立に0または1であり、かつnまたはmの少なくとも1つが1であって、下付き文字qが0〜6であり；
L1が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される第1のリンカーであり；
L2が置換型もしくは非置換型のC1-C12アルキレン、置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型もしくは非置換型のアリーレン、置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレン；アミノ酸、ジペプチドおよびジペプチド類似体；ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される第2のリンカーである；または、mが0である場合にはHである、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキルおよび置換型または非置換型のアリールヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびアリールヘテロアルキルからなる群より選択されるメンバーであって、そのそれぞれがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1がシクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるメンバーであって、そのそれぞれがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキル、フェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1がC5-C12シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
P1が-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)CH2-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2、NHC(O)-および-C(O)NH-からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
P2が-NH-、-OC(O)O-、-O(CH2CH2O)q-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)CH2-、CH2C(S)NH-、-SC(O)CH2-、-CH2C(O)S-、-SC(NH)CH2-、-CH2C(NH)S-、-N=C=N-、
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、NHC(O)-；および-NHC(S)NH-からなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および-NHC(S)NH-からなる群より選択され；mが0であり、nが1であり、L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；かつL2が水素、置換型または非置換型のC1-C12アルキレン、置換型または非置換型のC3-C12シクロアルキレン、置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；P2が-CH(OH)-、-C(O)O-、-O(CH2CH2O)q-、-OC(O)-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；nおよびmがそれぞれ1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C12アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2-、NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され；nが0であり；mが1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C12シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択され；かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
P3がC2-C6アルケニル、ヘテロシクリル、OR2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2および-C(O)R2からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
P3がハロアルコキシ、モルホリノ、ジオキソチオモルホリノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
L2が置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型もしくは非置換型のアリーレンおよび置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、またはmが0である場合にはHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
L2が置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、またはmが0である場合にはHである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され；P2が-C(O)O-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-OC(O)-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され；nおよびm がそれぞれ1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレンからなる群より選択され；かつP3が-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2および-C(O)OR2からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され；nが0であり；mが1であり；L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレンからなる群より選択され；かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R1がC5-C12シクロアルキルからなる群より選択され、この際、該シクロアルキル部分が単環式または多環式であり；P1が-NHC(O)NH-からなる群より選択され；P2が-O(CH2CH2O)q-および-C(O)O-からなる群より選択され；P3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；mが1であってqが0〜6であり；L1が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され；かつL2が置換型または非置換型のC1-C12アルキレンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
L2がジペプチドまたはジペプチド類似体である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
L2が、Tyr、His、Lys、PheおよびTrpからなる群より選択されるN末端残基、ならびにAla、Arg、Asp、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群より選択されるC末端残基を有するジペプチドである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
式：
を有し、式中、
R1がアルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリールからなる群より選択されるメンバーであり、それらはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく；
L2がフェニレンまたはメチレンフェニレン、ヘテロアリーレンからなる群より選択され、それらがハロおよびハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
式：
を有する、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
式：
を有する、請求項22記載の化合物。
【請求項２５】
式：
を有し、式中、R2が置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル；置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
式：
を有し、式中、R2が置換型または非置換型のアリールである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
式：
を有し、式中、R1がアルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリールからなる群より選択されるメンバーであり、それらがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
表8に記載された式972、973、975、1003、1004、1005、1006、1011、表10に記載された式960、961、981、982、983、984、985、1009、1014を有する化合物、ならびに表9および18中の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
可溶性エポキシド加水分解酵素を阻害するための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の阻害量と接触させる段階を含む方法。
【請求項３０】
可溶性エポキシド加水分解酵素によって調節される疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３１】
疾患が高血圧、炎症、成人呼吸窮迫症候群；糖尿病合併症；末期腎疾患；レイノー症候群および関節炎からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
治療がナトリウム排出を増加させ、血管および腎臓の炎症を軽減し、男性の勃起不全を軽減する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
高血圧が腎性高血圧、肺性高血圧および肝性高血圧からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
炎症が腎臓の炎症、血管の炎症および肺の炎症からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３５】
対象における腎機能低下を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３６】
腎機能低下が、糖尿病、高血圧または炎症性疾患に罹患した対象に存在する請求項35記載の方法。
【請求項３７】
対象における腎症の進行を阻害するための方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３８】
対象が、（a）糖尿病を有し、血圧が130／85またはそれ未満である人、（b）メタボリックシンドロームを有し、血圧が130／85またはそれ未満である人、（c）トリグリセリドレベルが215mg／dLを上回る人、または（d）コレステロールレベルが200mg／dLを上回る人である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
対象における血圧を低下させるための方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４０】
対象に対して、シス-エポキシエイコサトリエン酸の有効量を投与する段階をさらに含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
シス-エポキシエイコサトリエン酸が、式（I）を有する化合物とともに投与される、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
対象における血管拡張を増大させる方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４３】
対象における閉塞性肺疾患、間質性肺疾患または喘息の進行を阻害する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４４】
閉塞性肺疾患が慢性閉塞性肺疾患、気腫および慢性気管支炎からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
間質性肺疾患が特発性肺線維症である、または粉塵に対する曝露に伴うものである、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
対象に対して、シス-エポキシエイコサトリエン酸の有効量を投与する段階をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項４７】
シス-エポキシエイコサトリエン酸が、式（I）を有する化合物とともに投与される、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
対象における血管の炎症を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項４９】
対象における腎臓の炎症を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項５０】
対象における内皮細胞機能を調節する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項５１】
対象における内皮細胞の炎症を低下させる方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項５２】
薬学的に許容される添加剤および請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
可溶性エポキシド加水分解酵素の存在下で生物活性エポキシドを安定化するための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害し、かつ該生物活性エポキシドを安定化するのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項５４】
接触がインビトロアッセイにおいて行われる、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
接触がインビボで行われる、請求項53記載の方法。
【請求項５６】
可溶性エポキシド加水分解酵素の作用によって生成される生物活性ジオールの形成を低下させるための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害し、かつ該生物活性ジオールの形成を低下させるのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項５７】
接触がインビトロアッセイにおいて行われる、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
接触がインビボで行われる、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
可溶性エポキシド加水分解酵素の活性をモニターするための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該sEHの触媒部位に存在する1つまたは複数のトリプトファン残基と相互作用することによって該可溶性エポキシド加水分解酵素の蛍光に検出可能な変化を生じさせるのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項６０】
化合物が、R1、L1、P3およびL2からなる群より選択される1つまたは複数の構成要素に存在するアリール基を有する、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
化合物の製剤化の容易さ、経口的利用能または血清中半減期を高める方法であって、ポリエーテル置換基を該化合物に共有結合させる段階を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００８−５１７０７２（Ｐ２００８−５１７０７２Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８１５１（Ｐ２００７−５３８１５１）
【出願日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３８２８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５１１９
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０５００６５８５）ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３８２８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５１１９
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０５００６５８５）ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア (16)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]