説明

アルツハイマー病治療用のフェニルアミドおよびピリジルアミド系β−セクレターゼ阻害薬

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬であって、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療において有用なフェニルアミドおよびピリジルアミド 誘導体化合物に関するものである。本発明はまた、それら化合物を含む医薬組成物ならびにβ−セクレターゼ酵素が関与するそのような疾患の治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬として有用であり、アルツハイマー病のように、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療において有用な化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラークおよび細胞内神経原線維のもつれの形で脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度および脳からの排出速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、別称Ａβ、β−タンパク質およびβＡＰ）であり、かなり大きい前駆体タンパク質のタンパク分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質尾部からなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めることから、Ａβドメインの放出はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を形成するために２つの別個のタンパク質分解事象が存在することを示唆するものである。ＡＰＰを膜から放出し、ＡＰＰ（あるいはＡＰＰｓ）の可溶性ＣＯＯＨ切断型を生成する分泌機構は少なくとも２種類ある。ＡＰＰとその断片を膜から放出するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。ほとんどのＡＰＰｓはＡβタンパク質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを放出し、無傷のＡβの放出を防ぐ推定αセクレターゼにより放出される。ＡＰＰｓの小部分が、ＡＰＰのＮＨ２末端付近で開裂して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）により放出される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
こうして、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ産生およびβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（R. N. Rosenberg, Arch. Neurol., vol. 59, Sep 2002, pp. 1367-1368; H. Fukumoto et al, Arch. Neurol., vol. 59, Sep 2002, pp. 1381-1389; J. T. Huse et al, J. Biol. Chem., vol 277, No. 18, issue of May 3, 2002, pp. 16278-16284; K. C. Chen and W. J. Howe, Biochem. Biophys. Res. Comm, vol. 292, pp 702-708, 2002参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物はβ−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を停止させることによりアルツハイマー病を治療する上で有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、末端または分岐アミノまたはヒドロキシル基を有するフェニルアミドおよびピリジルアミド誘導体化合物に関するものである。その化合物は、その酵素の阻害薬であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療において有用である。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物と、β−セクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびその化合物の製薬上許容される塩に関するものである。
【０００７】
【化２５】

式中、
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１は、
（１）−ＯＨおよび
（２）−ＮＨ２
からなる群から選択され；
Ｑ２およびＱ３は、独立に
（１）水素および
（２）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル［前記アルキルは未置換であるか１以上のフッ素で置換されている］および
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ１−３アルキル−アリール［前記アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される］、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル［前記シクロアルキル、アルキルおよびアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている］、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｄ［ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され；ｎは２、３または４である］
（６）−（ＣＨ２）ｎ′−Ｏ−Ｒｅ［Ｒｅは、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−アリール［前記アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
前記アルキルおよびアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、
ｎ′は１、２、３または４である。］からなる群から選択される］
からなる群から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、または
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
（３）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル
であり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［式中、Ｒ４は
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル
［前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］、
（ｃ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
［前記ヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｆＲｇ［ＲｆおよびＲｇは、水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され；ｘは０、１、２、３または４であり；あるいはＲｆとＲｇがそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【０００８】
【化２６】

を形成しており；ｙは１または２であり、；Ｙ５は、−ＣＨＲ２１またはＮＲ２１であり；Ｒ２１は、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。］
であり；
Ｒ７は、
（ａ）水素、および
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
（ｃ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｄ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
［前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８アルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールで置換されており、
前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（Ｆ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
で置換されている。］、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙ′−ＮＲｈＲｉ［ＲｈおよびＲｉは水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され；ｙ′は１、２、３または４であり；あるいはＲｈとＲｉがそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【０００９】
【化２７】

を形成しており；ｙ′は１または２であり、；Ｙ６は、−ＣＨＲ２２、−Ｏ−またはＮＲ２２であり；Ｒ２２は、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。］
からなる群から選択され；
あるいはＲ４とＲ７が一体となって、下記の基：
（ａ）
【００１０】
【化２８】

［ｚは１、２または３である］または
（ｂ）
【００１１】
【化２９】

［ｚは１、２または３である］
を形成している。］である。］、
（２）
【００１２】
【化３０】

［Ｒ８は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）水素および
（ｃ）テトラゾリル
からなる群から選択される。］、
（３）
【００１３】
【化３１】

［ｏは、１、２、３または４である。］および
（４）
【００１４】
【化３２】

［Ｙ２は、−ＮＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＮＨ−である］
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
【００１５】
【化３３】

からなる群から選択され；Ｙ３はＣＲ６ｃまたはＮであり；
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−２パーフルオロアルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、独立に
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ３−８シクロアルキルおよび
（７）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルおよび
（ｆ）−ＮＲｊＲｋ［ＲｊおよびＲｋはＣ１−１０アルキルである］；
で置換されており
あるいはＲ９とＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一体となって
【００１６】
【化３４】

を形成しており、ｗは１、２または３であり；
Ｒ２３は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。］
からなる群から選択され；
ｐは０または１であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１１は、
（１）−ＣＨ−、
（２）−ＣＨ２−、
（３）−Ｏ−および
（４）−ＮＲ１７−
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ１１が−ＣＨ−である場合には前記点線は結合を形成しており、Ｒ１１が−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−または−ＮＲ１７−である場合には点線は非存在であり；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｑ−フェニル［ｑは１または２である］および
（ｇ）−ＮＲ１８Ｒ１９
で置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に
ｉ）水素または
ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ１８とＲ１９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【００１７】
【化３５】

を形成しており、
ｑ′は１または２であり；Ｙ７は−ＣＨＲ２４、−Ｏ−またはＮＲ２４であり；Ｒ２４は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）−ＯＨ、
ｉｉｉ）−ＣＮ、
ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ２６は、
（１）水素および
（２）−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル［前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｆ）−ＮＨ２
で置換されている］、
（３）ハロ、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールおよび
（６）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１４は、
（１）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル
［前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかで置換されており１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］、
（３）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１５Ｒ１６
［ｖは、２、３または４であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に
（ａ）水素または
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され、
前記Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
あるいはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【００１８】
【化３６】

を形成しており、
ｓは１または２であり；Ｙ４は−ＣＨＲ２４−、−Ｏ−または−ＮＲ２４−であり；Ｒ２４は、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。］、
（４）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル［ｒは、１、２、３または４であり；前記フェニルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｆ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］
からなる群から選択され；
あるいはＲ１３とＲ１４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【００１９】
【化３７】

を形成しており、
ｕは１または２であり；Ｙ８は、−ＣＨＲ２５−、−Ｏ−または−ＮＲ２５−であり；Ｒ２５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。］
からなる群から選択され、
ｔは０または１であり、
前記アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｑ２およびＱ３は水素である。別の実施形態において、Ｑ３は水素であり、Ｑ２はハロゲン、好ましくは塩素である。別の実施形態において、Ｑ２は水素であり、Ｑ３はハロゲン、好ましくは塩素である。
【００２１】
本発明の化合物の好ましい実施形態において、ＲａおよびＲｂはいずれも水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒａは水素であり、Ｒｂは上記で定義の通りである。別の好ましい実施形態において、Ｒａは水素であり、ＲｂはＣ１−１０アルキル、好ましくは直鎖Ｃ１−５アルキルである。別の好ましい実施形態において、Ｑ１はＯＨであり、Ｒａは水素であり、Ｒｂは−（ＣＨ２）２−ＮＲｃＲｄである。
【００２２】
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮまたは
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
で置換されており；
ｍは１または２である。
【００２３】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は、未置換であるか１または２つの位置においてハロ、好ましくはフッ素または塩素で置換されたフェニルであり；ｍは１である。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、未置換であるか置換されたチエニルであり；ｍは１である。より好ましい実施形態において、Ｒ１は未置換３−チエニルであり；ｍは１である。
【００２５】
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されており、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている］、および
（２）
【００２６】
【化３８】

［Ｒ８は、フェニルまたはテトラゾリル、好ましくは５−テトラゾリルである］
からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の化合物のより好ましい実施形態において、Ｒ２は（Ｒ４ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−であり；Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣ１−６アルキルである。好ましいＲ２基の例には、Ｒ４およびＲ７がそれぞれメチルである（Ｒ４ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−またはＲ４がメチルであってＲ７がプロピルである（Ｒ４ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−などがある。
【００２８】
本発明の化合物の１実施形態において、Ｒ３は上記に記載の（１）であり；Ｙ３はＣＨＲ６ｃであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｃは水素であり；Ｒ６ｂはフッ素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は上記に記載の（１）であり；Ｙ３はＮであり；Ｒ５はＣ１−２パーフルオロアルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ水素である。
【００２９】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は上記に記載の（２）であり；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ未置換Ｃ１−１０アルキル、好ましくは未置換直鎖Ｃ１−５アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は上記に記載の（２）であり；Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジン環（ｗは１である）を形成しており；Ｒ２３は−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか塩素で置換されており；ｐは好ましくは０である。
【００３０】
別の実施形態において、Ｒ３は上記で記載の（３）であり；Ｒ１１はＮＲ１７であり、Ｒ１７は好ましくは水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ１２は好ましくは水素またはメチルである。
【００３１】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は上記で記載の（４）であり；Ｒ１３は水素であり；Ｒ１４は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１５Ｒ１６であり、ｖは２であり、Ｒ１５およびＲ１６は、未置換であるか−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３で置換されているＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−５アルキルである。
【００３２】
別の実施形態において、Ｒ３は上記で記載の（４）であり；Ｒ１３とＲ１４がそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジン環（Ｙ８はＣＨであり、ｓは１である）を形成しており、その環は−（ＣＨ２）ｔ−フェニルまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールで置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか塩素で置換されており、ｔは好ましくは０である。
【００３３】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｙ１はＣＨである。
【００３４】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｙ１はＮである。
【００３５】
本発明の１実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００３６】
【化３９】

式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１７、Ｒ２６およびｍは上記で定義の通りである。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物の１実施形態において、Ｑ２およびＱ３は水素である。別の実施形態において、Ｑ３は水素であり、Ｑ２はハロゲン、好ましくは塩素である。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｑ１はＮＨ２であり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素である。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｑ１はＮＨ２であり、Ｒａは水素であり、ＲｂはＣ１−５直鎖アルキルである。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｑ１はＯＨであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素である。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｑ１はＯＨであり、Ｒａは水素であり、Ｒｂは直鎖Ｃ１−５アルキルである。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＩＩ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００４３】
【化４０】

式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは上記で定義の通りである。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物の１実施形態において、Ｑ２およびＱ３は水素である。別の実施形態において、Ｑ３は水素であり、Ｑ２はハロゲン、好ましくは塩素である。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｑ１はＯＨであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素である。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｑ１はＮＨ２であり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＶ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００４８】
【化４１】

式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは上記で定義の通りであり；Ｒ３は上記で定義の（１）または（２）である。好ましい実施形態において、Ｒａは水素であり、ＲｂはＣ１−５直鎖アルキルである。
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物の１実施形態において、Ｑ２およびＱ３は水素である。別の実施形態において、Ｑ３は水素であり、Ｑ２はハロゲン、好ましくは塩素である。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、下記実施例の標題化合物から選択される化合物およびそれの製薬上許容される塩を含むものである。
【００５１】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ１−１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明での使用において好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。
【００５２】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、１個の炭素−炭素二重結合および指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ２−１０アルケニルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例には、エテニルおよびプロペニルなどがある。
【００５３】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、単一の炭素−炭素三重結合および指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ２−１０アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルケニル基の例には、エチニルおよびプロピニルなどがある。
【００５４】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例：Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
【００５５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００５６】
本明細書で定義のヘテロアリール基が置換されている場合、その置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合していても良いか、あるいは置換を可能とする価数を有するヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）上で結合していても良い。好ましくはその置換基は、環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が本明細書において置換基として定義される場合、結合箇所はヘテロアリール基の環炭素原子であっても良く、あるいは結合を可能とする価数を有する環ヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）上であっても良い。好ましくは結合は、環炭素原子でのものである。
【００５７】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じてさらなる不斉中心が存在していてもよい。不斉中心を有する化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）またはその両者を形成し、混合物および純粋な化合物または部分精製化合物としての可能な全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明はこれらの化合物のそのような全ての異性体を含むものである。
【００５８】
エナンチオマー豊富もしくはジアステレオマー豊富の化合物の個々の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当分野で公知の方法に従って実施することができる。それらの絶対立体化学は、絶対配置が既知である不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００５９】
所望により、化合物のラセミ混合物を分離することで、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に、分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準法により個々のジアステレオマーを分離するなど、当分野で公知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により、化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野では公知である。
【００６０】
別法として、当分野で公知の方法により、立体配置既知の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用する立体選択的合成によって、化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることもできる。
【００６１】
本発明で特許請求される化合物は、下記の一般的手順に従って製造することができる。
【００６２】
図式１には、アミノアルコール５および４０ならびにアミノアジド６の合成を示してある。市販のケトン４３を過剰のメチルマグネシウムブロマイドで処理し、次にＢｏｃ脱保護を行って、アミノアルコール４０を得る。市販のエナンチオ的に純粋なアミノエステル１を原料として、アミンをＢｏｃ保護し、エステルを加水分解して酸２を得る。あるいは市販のエナンチオ的に純粋なアミノ酸をショッテン−バウマン条件を用いてＢｏｃ保護することができる。２をワインレブのアミンとＥＤＣカップリングすることで、ワインレブアミド３を形成する。ワインレブアミドを有機金属試薬で処理することで、ケトン４を得る。次に、ケトンを還元して、アルコール５ａのジアステレオマー混合物を得る。５ａの個々のジアステレオマーを、直接ＨＣｌで処理してアミノアルコール５ｂを得るか、あるいはミツノブ条件下でアジ化水素酸で処理して所望のアジドを形成する。あるいは、そのアルコールをメシレート化し、アジ化ナトリウムで置き換えることができる。ＨＣｌでＢｏｃ基を脱離させることで、アミノアジド６を得る。あるいは、ワインレブアミドを水素化リチウムアルミニウムで還元し、有機金属で処理して、反対のアンチジアステレオマー選択性を有するアルコールを得る。前記と同じＢｏｃ脱離によって、式５ｂ型の最終アミンを得る。あるいは、市販のエポキシドを求核剤で開環して、ＲａまたはＲｂ＝ＣＨ２Ｎｕである５ａを得ることができる。
【００６３】
【化４２】

【００６４】
ＲａおよびＲｂ＝Ｈ（図式１）である５ｂ型のアミノアルコールは、適切なα−アミノ酸またはα−アミノメチルエステル前駆体の還元によって直接得ることができる。適切なα−アミノ酸またはα−アミノメチルエステル前駆体からのＢｏｃ保護および還元後に得られるＲａおよびＲｂ＝Ｈである中間体５ａについて、前記のようなアジ化水素酸を用いるミツノブ反応および脱保護を行って、６型のアミンを得る（ＲａおよびＲｂ＝Ｈ）。
【００６５】
図式２に、図式４の第２段階で用いられるアミン１０の合成を示した（下記参照）．図式２において、プロピルアミンをクロルギ酸ベンジルで保護し、次にクロチルブロマイドでアルキル化して８を得る。シクロプロパン化とそれに続く水素化条件下での保護基の脱離によって、１０型のアミンを得る。
【００６６】
【化４３】

【００６７】
図式３には、トランス−メチルシクロプロピルメチルアミン１４の合成を示した。市販のトランス−クロトン酸１１を原料として、ＥＤＣカップリングを介してベンジルアミドを形成する。ジアゾメタンおよび酢酸パラジウムを用いるシクロプロパン化によって、トランス−シクロプロパンアミド１３を得る。ボランを用いる還元によって所望のアミン１４とし、それを下記の図式４におけるアミンカップリング相手として用いる。アミドカップリング、ボラン還元およびベンジル基の水素化によって１４をさらに処理することで、４０型の置換アミンを得て、それも図式４におけるカップリング相手として用いる。あるいは、１４およびアルデヒドの還元的アミノ化とそれに続く水素化によって、４２型のアミンを形成する。
【００６８】
【化４４】

【００６９】
図式４には、１９、２０、２１型の酸に至る一般的経路を示した。パラジウム触媒条件を用いて、スルホンアミドをジクロロイソニコチン酸メチル１５にカップリングさせる。次に、異なるパラジウム触媒条件を用いてエステル１６をアミン（例として、１０または１４などがあり得る）にカップリングさせて、１７を得る。Ｒ２がベンジル基である場合、水素化によって効率良くベンジル基を脱離させて１８を得る。エステルのケン化によって酸１９を得る。あるいは、ＫＨＭＤＳおよびアルキルハライドを用いる１８のアルキル化によって、第二のアルキル基を導入してからケン化を行って、１９型のジアルキルアミノピリジン酸を得る。
【００７０】
【化４５】

【００７１】
図式５には、スルホニル化とそれに続くアルキル化、加水分解、アミドカップリングおよび加水分解を介した５−アミノイソフタル酸ジメチルからの２０ａ型の酸の製造を示した。あるいは、第一のモノ加水分解とそれに続くアミドカップリング、加水分解、第二のアミドカップリングおよび適切なアミドとの最後のＰｄ触媒交差カップリングが関与する５−ブロモイソフタル酸ジメチルからの手順後の最終段階としてのＲ２基の組み込みによって、２０ｂ型の最後の例示化合物を製造することができる。２１型の酸は、Ｐｄ（０）カップリング、加水分解、アミドカップリングおよび最後の加水分解を介して５−ヨードイソフタル酸ジメチルから製造される。あるいは、２２型および２３型の本発明の最終例示化合物は、第一のモノ加水分解とそれに続くアミドカップリング、加水分解、第二のアミドカップリングおよび最後のスズキＰｄ触媒交差カップリングが関与する手順後の最終段階としてのＲ２ビアリールの導入によって製造することができる。
【００７２】
【化４６】

【００７３】
図式６には、２７型および３１型の酸の製造を示した。２７型の酸は、フェノール２４の第一のアルキル化とそれに続くメチルエステルのブロモメチル官能基への変換による中間体２５取得を介して製造することができる。シアノ−シクロアルキル基を、ＴＭＳ−ＣＮおよび必要なジブロモアルカンを介して導入する。次にシクロプロパン化とそれに続く加水分解を行って、所望の酸２７を得る。酸３１の製造は、側鎖に関する同様の方法とＲ７ＮＳＯ２Ｒ４の導入のためのクルチウス転位によって行う。
【００７４】
【化４７】

【００７５】
図式７には、３３型の酸の２つの別途製造を示した。第一の製造は、メチルエステルをアルデヒドに変換し、ウィティッヒカップリングによってＲ８を有するアルケンを導入することで行う。第二の製造は、カップリング戦略に基づいたものである。
【００７６】
【化４８】

【００７７】
図式８には、３６型および３８型の例の最終的な組立を示した。「Ａ−Ｈ」型の酸の５ｂ型のアミンとのアミドカップリングによって、一般式３６の化合物を得る。「Ａ−Ｈ」型の酸の６型のアミンとのアミドカップリングによってアジド３７を得て、パラジウム／炭素での水素化によって、それから一般式３８のアミンを形成する。中間体Ａ型の酸（またはそれの誘導体）を用いる場合、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはセレクトフルオル（SelectFluor（商標名））で処理することで、３−クロロまたはフルオロピリジン誘導体４３を優先的に得る。
【００７８】
【化４９】

【００７９】
「実質的に純粋」という用語は、当業界で公知の分析法によるアッセイで、単離物が少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらに好ましくは純度９９％以上のものであることを意味する。
【００８０】
「製薬上許容される塩」という用語は無機または有機塩基と無機または有機酸を含む製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。固体での塩は２種以上の結晶構造でもよいし、水和物でもよい。製薬上許容される無毒性有機塩基から誘導される塩としては、１級、２級および３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。
【００８１】
本発明はβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者または被験者における前記活性の阻害剤として有効量の当該化合物を投与する段階を含むこれらの化合物の使用に関する。「β−セクレターゼ酵素」「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「ＢＡＣＥ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
【００８２】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性の阻害用医薬または組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と組み合わせる段階を含む製造方法に関する。
【００８３】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、管理またはリスク低下において有用である。例えばと当該化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防、ならびに初期段階、中間段階または後期段階のアルツハイマー型認知症の治療において有用となり得る。その化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常開裂が介在する疾患の治療、改善、管理またはリスク低下においても有用となり得る。そのような状態には、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性性認知症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化などがある。
【００８４】
本発明の化合物を投与する被験者または患者は一般に、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が必要とされるヒトの男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記疾患の治療が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他のサル類もしくは霊長類等の他の動物でもよい。
【００８５】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうがどちらかの薬剤単独よりも安全または有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療に他の１種以上の薬剤と併用することができる。さらに本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、抑制、改善またはリスク低下させる１種類以上の他薬剤と併用することもできる。このような他薬剤は、そのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時または順次投与することができる。従って本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位製剤併用剤の一部として投与してもよいし、１種以上の追加薬剤を治療法の一部として別個の製剤で投与するキットまたは治療プロトコールとして投与してもよい。
【００８６】
単位製剤またはキット形態の本発明の化合物と他薬剤の併用剤の例としては、抗アルツハイマー薬、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤もしくはγ−セクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ドキシサイクリンおよびリファムピンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン（capromorelin）などの成長ホルモン分泌促進薬；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作働薬；ＰＤＥ ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作働薬；神経ニコチン系作働薬；あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すかまたは望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体または酵素に作用する他薬剤との併用などがある。前記併用剤の具体例は例証に過ぎず、限定的ではない。
【００８７】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量または比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接または間接的に得られる製剤を包含するものである。医薬組成物に関してこの用語は、１種以上の有効成分と不活性成分を含む適宜の担体を含有する製剤と、いずれかの成分２種以上の組み合わせ、錯化もしくは凝集、あるいは成分の１種以上の解離、または成分の１種以上の他の形態の反応もしくは相互作用により直接または間接的に得られる製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は有効成分を液体担体もしくは微粉状固体担体または両者と均質に混和した後に、必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程または状態に所望の効果を与えるだけの量の活性対象化合物が含有される。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することにより製造される組成物を包含するものである。
【００８８】
経口用医薬組成物は、医薬組成物の製造に当分野で公知の方法により製造することができ、このような組成物は医薬的に見た目が良く口当たりの良い製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤製造に適した製薬上許容される無毒性賦形剤と混合した有効成分を含有する。賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は未コーティングであることができるか、あるいは公知の方法によってコーディングを施して、消化管での崩壊と吸収を遅延させることにより長期間にわたって徐放作用を提供するようにすることができる。
【００８９】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水または油系媒体（例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００９０】
他の医薬組成物には、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含む水系懸濁液などがある。さらに、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油あるいは液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで油系懸濁液を製剤することができる。本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であることもでき、それはさらに甘味剤および香味剤などの賦形剤を含むことができる。
【００９１】
医薬組成物は、公知の技術に従って製剤することができる無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態であることができるか、あるいは薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、当業者に公知の吸入装置による吸入によって、あるいは経皮貼付剤によって投与することもできる。
【００９３】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず、しかもそれの被投与者に有害であってはならないことを意味する。
【００９４】
化合物「の投与」および「を投与する」という用語は、治療上有用な形態と治療上有用な量で、個体体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味すると解されるべきで、それには経口製剤（例：錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など）；注射製剤（例：ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど）；経皮製剤（例：クリーム、ゼリー、粉剤または貼付剤）；口腔製剤、吸入粉剤、噴霧剤、懸濁液など；さらには直腸坐剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、特に該当する疾患または障害の症状を示す患者における言及される状態の治療を指す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、本発明の化合物のあらゆる投与を意味するものであり、（１）疾患状態の病理または症候を経験または示している動物での疾患の阻害（すなわち、病理および／または症候のさらなる進行を停止）または（２）疾患状態の病理または症候を経験または示している動物での疾患の改善（すなわち、病理および／または症候の回復）を含む。「管理」という用語は、管理される状態の予防、治療、根絶、改善その他の重度低下を含む。
【００９７】
本発明の化合物を含有する組成物は単位製剤の形態が簡便であると考えられ、製薬分野で公知の方法により製造することができる。「単位製剤」という用語は、患者または薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一の容器またはパッケージを開封することができ、２個以上の容器またはパッケージからの成分を混合する必要がないように、全ての有効成分と不活性成分を適切な系で組み合わせた単一用量を意味するものである。単位製剤の代表的な例は、経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射用の単一用量バイアル、または直腸投与用坐剤である。単位製剤について前記で列記したものはいかなる形でも限定的なものではなく、単位製剤の代表例に過ぎない。
【００９８】
本発明の化合物を含有する組成物は簡便にはキットとして提供することができ、それは、有効成分、不活性成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分を、患者または薬剤を患者に投与する者が実際の製剤を調製する説明書とともに提供するものである。このようなキットには、必要な全ての材料および成分が入っていても良く、あるいは患者または薬剤を患者に投与する者が別途入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するための説明書があってもよい。
【００９９】
アルツハイマー病または本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、改善、管理またはリスク低下する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を、好ましくは１日１回または１日２〜６回に分けるか、あるいは徐放製剤で投与するとほぼ満足な結果が得られる。合計１日用量は、約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は約７ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適治療応答が得られるように、この投与法を調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で化合物を投与することができる。
【０１００】
投与における本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の具体的な用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇなどがある。本発明の医薬組成物は、有効成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇを含む、より好ましくは有効成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；あるいは有効成分０．５ｍｇまたは２５０ｍｇ；または有効成分１ｍｇまたは１００ｍｇを含む製剤で提供することができる。治療に有用な具体的な医薬組成物は、有効成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇを含むことができる。
【０１０１】
しかし、当然のことながら、特定患者における具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動し得るものであり、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、および宿主が受けている治療などの各種要素によって決まる。
【０１０２】
β−セクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は次のように測定する。
【０１０３】
ＦＲＥＴアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）と共に均質終点蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用する。基質のＫｍは、基質の溶解限度のために測定できない。代表的な反応は、約３０ｎＭ酵素、１．２５μＭ基質および緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬを含む。反応は３０分間行い、９６ウェルプレートＬＪＬアナリストＡＤ（LJL Analyst AD）で励起波長５３０ｎｍと発光波長５８０ｎｍを使用してＴＡＭＲＡ断片の遊離を測定する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質とする。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭの４種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％とする）。いずれの実験も、上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、競合式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を使用して化合物の阻害力価を予測する。解離定数再現における誤差は代表的には２倍未満である。
【０１０４】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。代表的な反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質および緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間行い、１Ｍ ｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えて反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣに乗せ、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質とする。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＦＲＥＴにより予測された力価に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。いずれの実験も、上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線適合に使用する。解離定数の再現における誤差は代表的には２倍未満である。
【０１０５】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有しており、ＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭであった。このような結果は、それらの化合物がβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する上で固有の活性を有することを示している。
【０１０６】
本発明の化合物についてのいくつかの製造方法を、本明細書における図式および実施例で説明する。出発材料は当分野で公知の手順または本明細書で説明する手順に従って製造される。下記実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は例示に過ぎず、いかなる形でも本発明を限定するものではない。
【０１０７】
本文を通じて、下記の略称を用いる。
【０１０８】
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＩＢＡＬ：水素化アルミニウムジイソブチル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＴＰＰＴＳ：トリフェニルホスフィン・トリスルホネート
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾール・ジカルボキシレート
ＴＰＰ：リン酸トリフェニル
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｄｂａ：ジ−ｎ−ブチルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＲＴ：室温
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｎｕ：求核剤。
【０１０９】
中間体Ｉ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−フェニルヘプタン−２−アミン（図式１）
【０１１０】
【化５０】

【０１１１】
段階Ａ：ケトン製造
Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン−ワインレブアミド（２．１９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにｎ−ＢｕＬｉ（１５．５ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を注射器によって滴下した。−７８℃で３時間攪拌後、追加のｎ−ＢｕＬｉ １０ｍＬを加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、昇温させて室温とし、水、Ｅｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を抽出し、１０％ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソヘキシルカーバメートを淡黄色油状物として得た。それを次に還元段階でそのまま用いた。
【０１１２】
段階Ｂ：還元
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソヘキシルカーバメート（１．８１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにＮａＢＨ４（２６９ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を水２．５ｍＬで反応停止し、減圧下に濃縮した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、前記のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソヘキシルカーバメートプローブ反応４４０ｍｇと合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ３００ｇ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次にシリカ１６５ｇ、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物で繰り返し）によって精製して、アンチジアステレオマーおよび所望のシン異性体ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシヘキシルカーバメートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０６（ｍ、５Ｈ）、４．６８〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ＡＢＸのＡ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜２．７５（ｍ、ＡＢＸのＢ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６０〜１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１３】
段階Ｃ：アジド導入
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシヘキシルカーバメート（１．２４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、アジ化水素酸ＨＮ３（４ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ、２Ｍベンゼン溶液）を加え、次にジエチルアゾジカルボキシレート（０．７ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で８時間攪拌し、前記のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシヘキシルカーバメートプローブ反応２５０ｍｇと合わせ、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシヘキシルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジルヘキシルカーバメートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．１６（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ＡＢＸのＡ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ＡＢＸのＢ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．５２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１４】
段階Ｄ：Ｂｏｃ脱離
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジルヘキシルカーバメート（４７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＨＣｌを５分間吹き込んだ。反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−フェニルヘプタン−２−アミン塩酸塩Ｉを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１５】
中間体ＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−１−フェニルヘプタン−２−アミン（図式１）
【０１１６】
【化５１】

【０１１７】
中間体Ｉ段階ＣおよびＤに記載のものと同様の手順を用い、アンチジアステレオマーであるｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシヘキシルカーバメート（中間体Ｉ段階Ｂ）から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３３。
【０１１８】
中間体ＩＩＩ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−２−アミン（図式１）
【０１１９】
【化５２】

【０１２０】
中間体Ｉ段階Ｄに記載のものと同様の手順を用い、アンチジアステレオマーであるｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシヘキシルカーバメート（中間体Ｉ段階Ｂ）のＢｏｃ脱離から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０８。
【０１２１】
中間体ＩＶ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−２−アミン（図式１）
【０１２２】
【化５３】

【０１２３】
中間体Ｉ段階Ｄに記載のものと同様の手順を用い、シンジアステレオマーであるｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシヘキシルカーバメート（中間体Ｉ段階Ｂ）のＢｏｃ脱離から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０８。
【０１２４】
中間体Ｖ：（２Ｒ，３Ｒ）−３−アジド−１−チエン−３−イルヘプタン−２−アミン（図式１）
【０１２５】
【化５４】

【０１２６】
中間体Ｉの製造に用いたものと同様にして、Ｂｏｃアミノ酸から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３９。
【０１２７】
中間体ＶＩ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アジド−１−チエン−３−イルブタン−２−アミン（図式１）
【０１２８】
【化５５】

【０１２９】
中間体Ｉの製造に用いたものと同様にして、Ｂｏｃアミノ酸から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９７。
【０１３０】
中間体ＶＩＩ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−チエン−３−イルヘプタン−３−オール（図式１）
【０１３１】
【化５６】

【０１３２】
中間体Ｉ段階Ｄに記載のものと同様の手順を用いて、アンチジアステレオマーであるｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（チエン−３−イルメチル）ヘキシルカーバメートのＢｏｃ脱離から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１４。
【０１３３】
中間体ＶＩＩＩ：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジド−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ヘキシルアミン（図式１）
【０１３４】
【化５７】

【０１３５】
中間体Ｉの製造に用いたものと同様にして、Ｂｏｃアミノ酸から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６９。
【０１３６】
中間体ＩＸ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ヘプタン−３−オール（図式１）
【０１３７】
【化５８】

【０１３８】
中間体Ｉ段階Ｄに記載のものと同様の手順を用いて、アンチジアステレオマーであるｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシヘキシルカーバメートのＢｏｃ脱離から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４４。
【０１３９】
中間体Ｘ：Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１−アミン（図式２）
【０１４０】
【化５９】

【０１４１】
段階Ａ：Ｃｂｚ保護
プロピルアミン（９．０ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．４ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、クロルギ酸ベンジル（２０．０ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌してから、反応液を昇温させて室温とし、１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。反応液を１Ｎ ＨＣｌと塩化メチレンとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、ベンジルプロピルカーバメートを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｂｓ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４２】
段階Ｂ：アルキル化
ベンジルプロピルカーバメート（２０．８ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（４．６ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を攪拌して０℃として１５分間経過させ、次にクロチルブロマイド（１７．５ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液で反応停止し、水とエーテルとの間で分配した。有機層を水（４回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ベンジル（２Ｅ）−ブト−２−エンイル（プロピル）カーバメートを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ、５．５７（ｂｔ、１Ｈ）、５．４２（ｂｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｂｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｓ、２Ｈ）、１．６８（ｂｓ、３Ｈ）、１．５４（ｂｓ、２Ｈ）、０．８７（ｂｓ、３Ｈ）。
【０１４３】
段階Ｃ：シクロプロパン化
ベンジル（２Ｅ）−ブト−２−エンイル（プロピル）カーバメート（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ジエチル亜鉛（１２．４８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）と次にジヨードメタン（５４．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ベンジル（２−メチルシクロプロピル）メチル（プロピル）カーバメート５．１６ｇ（９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｂｍ、４Ｈ）、１．５９（ｂｍ、２Ｈ）、１．０１（ｂｓ、３Ｈ）、０．８８（ｂｓ、３Ｈ）、０．６８（ｂｓ、２Ｈ）、０．３４（ｂｄ、１Ｈ）、０．２２（ｂｓ、２Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｄ：水素化
ベンジル（２−メチルシクロプロピル）メチル（プロピル）カーバメート（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（０．２５ｇ）および１２Ｍ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）の脱気メタノール（１００ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下に１６時間置いた。反応液を窒素で脱気し、セライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチルプロパン−１−アミン塩酸塩２．６１ｇ（９７％）を得た。塩を１Ｍ ＮａＯＨとエーテルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチルプロパン−１−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３３（ｍ、１Ｈ）、０．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０１４５】
中間体ＸＩ：Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル］メタンアミン（図式３）
【０１４６】
【化６０】

【０１４７】
段階Ａ：カップリング
２リットルフラスコ中、トランス−クロトン酸（１５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２０．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７００ｍＬに溶かした。その溶液に室温で、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ加え、終夜攪拌した。反応混合物を１０％ＮＨＳＯ４水溶液（２５０ｍＬ）上に注いだ。層を分離し、再度１０％ＮＨＳＯ４水溶液で１回洗浄した。次に、有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と次にブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて、（２Ｅ）−Ｎ−ベンジルブト−２−エンアミドの白色結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８５（６重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４８】
段階Ｂ：シクロプロパン化
Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）および４０％ＫＯＨ水溶液（１１１ｍＬ）の入った三角フラスコで高攪拌しながら、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１１．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）を５分間かけて室温で少量ずつ加えた。添加完了後、攪拌を停止し、水層を−７８℃浴で凍結させた。エーテル層を、ＫＯＨペレットの入った三角フラスコ中に傾斜法によって移し入れた。内容物を５分間静置し、ＫＯＨペレットを入れた第三のフラスコ中に傾斜法によって入れ、（２Ｅ）−Ｎ−ベンジルブト−２−エンアミド（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、段階Ａから）を含むＥｔ２Ｏ／ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ／５０ｍＬ）上に注いだ。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。反応液に窒素を１０分間吹き込んだ。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（重複するｍ、１Ｈ）、０．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０１４９】
段階Ｃ：還元
Ｎ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（段階Ｂから、３．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を入れた５００ｍＬフラスコに、滴下漏斗を用いてＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後（１０分）、混合物を５時間還流させた。混合物を放冷して室温とし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物を濃縮して乾固させ、塩化メチレンに溶かし、３Ｍ ＫＯＨで洗浄した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。粗取得物を１Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で５０℃にて１時間処理した。混合物を濃縮して、塩酸塩を白色固体として得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に溶かし、ＣＨＣｌ３で抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレータによって溶媒を除去して、真空乾燥後にＮ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル］メタンアミンをオフホワイト半固体として得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、１Ｈ）、０．５２（ｍ、１Ｈ）、０．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１５０】
中間体ＸＩＩ：Ｎ−（２Ｓ，３ＲＳ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）−１−フェニルペンタン−３−オール（図式１）
【０１５１】
【化６１】

【０１５２】
ジメチルアミンを用いるマイケル付加が関与する一つの追加段階Ｂを行い、中間体ＩＩＩと同様にして、図式１に従って製造した（下記参照）。
【０１５３】
段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン−ワインレブアミド（１０．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却して−４０℃とし、それにビニルマグネシウムブロマイド（９７．０ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下した。−４０℃〜−２０℃で５時間攪拌後、反応混合物を冷３Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソブト−３−エンイルカーバメートを得て、それを次のマイケル付加反応でそのまま用いた。
【０１５４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソブト−３−エンイルカーバメート（０．７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液の入ったフラスコに、ジメチルアミン（２．７３ｍＬ、２．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮して乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブチルカーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５５】
段階Ｃ：段階Ｂからのケトン（８２５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液の入ったフラスコに室温で、ＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。混合物を終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ １ｍＬを加えた。反応液を濃縮して乾固させ、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をもう１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチルカーバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲは、αおよびβ−ジアステレオマーの混合物であることを示した。粗取得物を、それ以上精製せずに下記の段階Ｄで脱保護した。
【０１５６】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチルカーバメート（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液の入ったシンチレーションバイアルを冷却して０℃とした。ＨＣｌ（ガス）を、混合物にゆっくり約１分間吹き込んだ。バイアルをキャップで密閉し、昇温させて室温とした。３０分後、混合物をＮ２下に濃縮し、ロータリーエバポレータによってさらに濃縮して、オフホワイトの固体である塩酸塩としての中間体ＸＩＩ、Ｎ−（２Ｓ，３ＲＳ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）−１−フェニルペンタン−３−オール（２：１比のジアステレオマー、報告の主要異性体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．９１（ｄｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．０（重なるｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２３．３。
【０１５７】
中間体ＸＩＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−１−フェニルブタン−２−アミン（図式１）
【０１５８】
【化６２】

【０１５９】
中間体Ｉの製造に用いたものと同様の方法でＢｏｃアミノ酸から製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１９１。
【０１６０】
中間体ＸＩＶ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−４−フルオロ−フェニルブタン−２−アミン（図式１）
【０１６１】
【化６３】

【０１６２】
段階Ａ：エポキシドの開環
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−オキシラン−２−イル−２−フェニルエチル］カーバメート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム・フッ化水素酸塩（０．５９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびフッ化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム・２フッ化水素酸塩（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２．０ｍＬ）溶液を加熱して１２０℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、所望のアルコール０．２９ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．６１（ｂｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｂｍ、２Ｈ）、３．２４（ｂｓ、１Ｈ）、２．９３（ｂｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＝２２８．３。
【０１６３】
中間体Ｉにおける同様の段階ＣおよびＤによって製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０９．３。
【０１６４】
中間体ＸＶ：（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン（図式３）
【０１６５】
【化６４】

【０１６６】
段階Ａ：カップリング
５００ｍＬフラスコ中、メトキシ酢酸（２．２４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３００ｍＬに溶かした。その溶液に室温で、ＢＯＰ（１１．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ加え、１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％から３５％酢酸エチル：ヘキサン）による精製によって、シスおよびトランスアミドの混合物を透明油状物として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４８．１。
【０１６７】
段階Ｂ：還元
Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシシクロプロピル）メチルアセトアミド（段階Ａから、７．７５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を入れた５００ｍＬフラスコに、滴下漏斗を用いてＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後（１０分間）、混合物を１４時間還流させた。混合物を放冷して室温とし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物を濃ＨＣｌ １５ｍＬで処理し、５時間加熱還流した。反応液を減圧下に溶媒留去し、酢酸エチルと２０％ＮａＯＨ溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。逆相ＬＣによる精製によって、Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）メチルエタンアミンを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．７０（ｂｑ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｂｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝５．８６、３Ｈ）、０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３４．２。
【０１６８】
段階Ｃ：水素化
Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）メチルエタンアミン（４．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１５０ｍＬ）溶液を脱気し、それを水酸化パラジウム（２０％炭素担持品、０．２９ｇ）および塩化水素（４Ｍジオキサン溶液５．２４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下に１６時間置いた。反応混合物を窒素で脱気し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下に溶媒留去して、（２−メチルシクロプロピル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン塩酸塩を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、１Ｈ）、０．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０１６９】
中間体ＸＶＩ：（２−フルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン（図式３）
【０１７０】
【化６５】

【０１７１】
中間体ＸＶの製造で用いたものと同様の方法でフルオロ酢酸から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．９８（ｂｄ、Ｊ＝４６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｂｍ、２Ｈ）、３．０２（ｂｓ、２Ｈ）、１．１２（ｂｓ、３Ｈ）、１．０１（ｂｓ、１Ｈ）、０．８８（ｂｓ、１Ｈ）、０．６６（ｂｓ、１Ｈ）、０．５１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１７２】
中間体ＸＶＩＩ：（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン（図式３）
【０１７３】
【化６６】

【０１７４】
中間体ＸＶの製造で用いたものと同様の方法でジフルオロ酢酸から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．３１（ｔ、Ｊ＝４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔｄ、Ｊ＝１５．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．４９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７５】
中間体ＸＶＩＩＩ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］エタン−１，２−ジアミン（図式３）
【０１７６】
【化６７】

【０１７７】
中間体ＸＶの製造で用いたものと同様の方法でＮ，Ｎ−ジメチルグリシンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．４９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７８】
中間体ＸＩＸ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミン（図式３）
【０１７９】
【化６８】

【０１８０】
段階Ａ：カップリング
フラスコ中、アクリル酸（０．１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミン（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かした。その溶液に室温で、ＥＤＣ（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ加え、１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ ＨＣｌと塩化メチレンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、次の反応に粗取得物で用いた。
【０１８１】
段階Ｂ：マイケル付加
フラスコ中、アクリルアミド（段階Ａからの粗取得物）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をジメチルアミン（４．５ｍｍｏｌ、２Ｍメタノール溶液２．２ｍＬ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５％から１５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によって精製して、Ｎ１−ベンジル−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［（２−メチルシクロプロピル）−メチル］−β−アラニンアミドを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．４。
【０１８２】
段階Ｃ：還元
丸底フラスコ中、Ｎ１−ベンジル−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［（２−メチルシクロプロピル）−メチル］−β−アラニンアミド（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ １０ｍＬに溶かした。その溶液に、（５．１ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液５．１ｍＬ）を加えた。反応系に冷却管を取り付け、１６時間加熱還流した。反応液を冷却して０℃とし、メタノールと次に濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。粗混合物を減圧下に濃縮し、１０％ＮａＯＨ／酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ１−ベンジル−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミニウム・ビス（トリフルオロ酢酸塩）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．５。
【０１８３】
段階Ｄ：水素化
Ｎ１−ベンジル−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミニウム・ビス（トリフルオロ酢酸塩）（０．４２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を窒素で脱気し、水酸化パラジウム（７５ｍｇ）で処理した。反応液を水素雰囲気下に置き、１時間高攪拌した。反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下に濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミンを淡黄色油状物として得た。
【０１８４】
中間体ＸＸ：３−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール（図式１）
【０１８５】
【化６９】

【０１８６】
段階Ａ：グリニャル付加
Ｂｏｃ−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、メチルマグネシウムブロマイド（１．３９ｍＬ、３．０Ｍ溶液、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温させて室温とし、１４時間攪拌した。反応液に追加のメチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ溶液１．３９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液で反応停止し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｂｏｃ−３−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オールを白色固体として得た、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、１５Ｈ）。
【０１８７】
段階Ｂ：脱保護
Ｂｏｃ−３−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液をＨＣｌガスで飽和させ、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、３−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０１８８】
中間体ＸＸＩ：メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン（図式３）
【０１８９】
【化７０】

【０１９０】
段階Ａ：還元的アミノ化
Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１９．０ｇ、６４０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に溶媒留去し、酢酸エチルに取り、重炭酸ナトリウム溶液で処理した。その混合物を分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ溶液２６．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（２−メチルシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩を白色固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９０．１。
【０１９１】
段階Ｂ：水素化
中間体ＸＶでの同様の段階Ｃによって製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０１９２】
中間体ＸＸＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−４−エトキシ−１−フェニルブタン−２−アミン
【０１９３】
【化７１】

【０１９４】
段階Ａ：エポキシド開環
ＥｔＯＨ中のＮａＨ（６０％分散品、０．２６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに０℃で、ブチル［（１Ｓ）−１−オキシラン−２−イル−２−フェニルエチル］カーバメート（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３〜５ｍＬ）をゆっくり加え、反応液を３０分間攪拌し、濃縮して乾固させた。粗生成物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、さらに真空乾燥することで、アルコールであるｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート３．４ｇを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．３。
【０１９５】
段階Ｂ：メシレート形成
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびメシルクロライド（０．７５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液が入ったフラスコに、ＴＥＡ（１．４８ｍＬ、１０．ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌し、水に投入した。有機相を分離し、再度水、次にブラインで洗浄し、濃縮して、粗メタンスルホン酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシメチル）−３−フェニルプロピル４．０ｇを白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８８．０。
【０１９６】
段階Ｃ：アジド置換
上記からの粗メシレート（４．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．８７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、混合物を９０℃で４８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた層をＬｉＯＨ水溶液（８０ｍＬで２回）、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アジド−１−ベンジル−３−エトキシプロピル］カーバメートを含む橙赤色油状物３．３ｇを得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＝２３５．２。
【０１９７】
段階Ｄ：Ｂｏｃ脱保護
粗アジド（３．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４．０Ｎジオキサン溶液、１２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）で処理した。終夜攪拌後、混合物を濃縮して乾固させた。粗取得物を再度ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１Ｎ ＨＣｌで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた水層をｐＨ９．０となるまで３Ｍ ＫＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、溶媒留去後に中間体ＸＸＩＩ ０．８ｇを遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ、ＪＡＸ＝６．４Ｈｚ、ＪＢＸ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３６．２。
【０１９８】
中間体ＸＸＩＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−４−メトキシ−１−フェニルブタン−２−アミン
【０１９９】
【化７２】

【０２００】
別のミツノブアジ化水素酸置換を代わりに用いた段階ＢおよびＣを行って、中間体ＸＸＩＩと同様にして製造した（中間体Ｉ段階Ｃ参照）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３５．３。
【０２０１】
中間体ＸＸＩＶ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−４−プロポキシ−１−フェニルブタン−２−アミン
【０２０２】
【化７３】

【０２０３】
別のミツノブアジ化水素酸置換を代わりに用いた段階ＢおよびＣを行って、中間体ＸＸＩＩと同様にして製造した（中間体Ｉ段階Ｃ参照）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４９．６。
【０２０４】
中間体ＸＸＶ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−４−フェノキシ−１−フェニルブタン−２−アミン
【０２０５】
【化７４】

【０２０６】
中間体ＸＸＩＩと同様にして製造した。段階Ａでは溶媒としてＤＭＦを用い、求核剤として３当量のフェノールを用いた。段階ＢおよびＣでは、ミツノブアジ化水素酸反転を代わりに行った（中間体Ｉ段階Ｃ参照）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．６。
【０２０７】
中間体ＸＸＶＩ：（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アジド−１−ベンジル−３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝プロピル）アミン
【０２０８】
【化７５】

【０２０９】
中間体ＸＸＩＩと同様にして製造した。段階Ａでは溶媒としてＤＭＦを用い、求核剤として３当量のアルコールを用いた。段階ＢおよびＣでは、ミツノブアジ化水素酸反転を代わりに行った（中間体Ｉ段階Ｃ参照）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１．５。
【０２１０】
中間体ＸＸＶＩＩ：［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジル−５，５，５−トリフルオロペンチル］アミン
【０２１１】
【化７６】

【０２１２】
３，３，３−トリフルオロプロピル−ヨージドから誘導される調製したばかりのグリニャル試薬を用いて、中間体Ｉと同様にして製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３．１。
【０２１３】
中間体ＸＸＶＩＩＩ：［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）ブチル］アミン
【０２１４】
【化７７】

【０２１５】
段階Ａ：ケトン製造
中間体Ｉ段階Ａと同様に行った。ワインレブアミドの製造とそれに続く−４０℃でＴＨＦ中にて滴下するビニルグリニャル付加。−４０℃〜−１０℃で５時間攪拌後、反応液を氷冷３Ｎ ＨＣｌ上に徐々に注ぎ、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗ビニルケトンを得た。
【０２１６】
段階Ｂ：Ｒｈ（Ｉ）触媒マイケル付加
ボロン酸３−クロロフェニル（１．１３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、段階Ａからのビニルケトン（１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ａｃａｃ）２（ＣＨ２ＣＨ２）２（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬパーソナル（Personal）化学マイクロ波バイアルを密閉し、アルゴン雰囲気下に置いた。その混合物に、脱気ジオキサン１６．０ｍＬを加えた。１５分後、Ｈ２Ｏ４．０ｍＬを加え、内容物をマイクロ波にて１１０℃で１２０分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。次に、粗取得物を自動クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソブト−３−エン−１−イル］カーバメート１．１ｇを得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＝２８８．１。
【０２１７】
段階Ｃ〜Ｅ：還元、ミツノブＨＮ３反転およびＢｏｃ脱離
中間体Ｉ段階Ｂ〜Ｄと同様にして行って、標題化合物［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）ブチル］アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１４〜７．４０８Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（６重線、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．２。
【０２１８】
中間体ＸＸＩＸ：｛（１Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミン
【０２１９】
【化７８】

【０２２０】
段階Ａ：（２Ｅ）−１，１−ジエトキシブト−２−エン
クロトンアルデヒド（２３．６４ｍＬ、２８５．３５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５７．０２ｍＬ、３４２．４２ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウム（２．２８ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ６０ｍＬ中で合わせた。室温で２２時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１，１−ジエトキシブト−２−エン３６．５ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）５．８４（ｍ、１Ｈ）；５．５４（ｍ、１Ｈ）；４．８２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、２Ｈ）；１．７３（ｍ、３Ｈ）；１．２１（ｍ、６Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エンイル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル
（２Ｅ）−１，１−ジエトキシブト−２−エン（３２．２０ｇ、２２３．２７ｍｍｏｌ）、Ｄ−酒石酸（−）−ジイソプロピル（６４．６４ｍＬ、２４５．６０ｍｍｏｌ）およびトシル酸ピリジニウム（２．２４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を加熱して９５℃として溶媒および生成したＥｔＯＨを留去した。９５℃で７時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エンイル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル３５．３７ｇ（５５％）を橙赤色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）６．０３（ｍ、１Ｈ）；５．８６（ｍ、２Ｈ）；５．１２（ｍ、２Ｈ）；４．７１（ｄ、Ｊ＝３．８４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３（ｄ、Ｊ＝３．８４Ｈｚ、１Ｈ）；１．７８（ｍ、３Ｈ）；１．３０（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
【０２２２】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル
中間体（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エンイル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル（４．１０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）のヘキサン（６０ｍＬ）溶液に、１Ｍジエチル亜鉛のヘキサン溶液（４２．９６ｍＬ、４２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。高攪拌しながらジヨードメタン（６．９２ｍＬ、８５．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。−２０℃で１時間後、反応液を−５℃で冷蔵した。−５℃で１７時間後、反応液を０℃でさらに５時間攪拌し、冷飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、再度濾過し、減圧下に濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル３．８５ｇ（８９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）５．１２（ｍ、２Ｈ）；４．７８（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７（ｄ、＝４．２２Ｈｚ、１Ｈ）；１．３０（ｍ、１２Ｈ）；１．０９（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、３Ｈ）；０．９４（ｍ、２Ｈ）；０．６７（ｍ、１Ｈ）；０．３９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
【０２２３】
段階Ｄ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド
（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル（０．４５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２００μＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０７１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で加熱還流した。５０℃で１６時間後、反応液を冷却して室温とした。反応液の上に乗っていた水滴を除去した。硫酸銅（ＩＩ）（０．５０７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．１７３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５．５時間後、反応液をセライト層で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。順相クロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド０．２４５ｇ（９２％）を透明無色残留物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｍ、１２Ｈ）；０．８２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８。
【０２２４】
段階Ｅ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３ＭメチルマグネシウムブロマイドのＥｔ２Ｏ溶液（１．０７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間後、反応液を昇温させて室温とした。室温で１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。順相クロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド０．２２４ｇ（６９％）を透明無色残留物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）２．７７（ｍ、１Ｈ）；１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、９Ｈ）；１．０３（ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、３Ｈ）；０．５４（ｍ、３Ｈ）；０．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４。
【０２２５】
段階Ｆ：塩化（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタンアミニウム
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（０．２１０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を０℃とし、それに２Ｍ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．５２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃〜室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られたものをＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）に取り、２回減圧下に濃縮して、塩化（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタンアミニウムを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．３７（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、３Ｈ）；１．０８（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、３Ｈ）；０．７７（ｍ、１Ｈ）；０．６４（ｍ、２Ｈ）；０．４２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００。
【０２２６】
中間体ＸＸＸ：［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジル−５，５，５−トリフルオロヘキシル］アミン
【０２２７】
【化７９】

【０２２８】
３，３，３−トリフルオロブチルヨージドから誘導された調製したばかりのグリニャル試薬を用いて、中間体Ｉと同様にして製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．１。
【０２２９】
中間体Ａ：２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２３０】
【化８０】

【０２３１】
段階Ａ：スルホンアミド組み込み
２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、メチル（メチルスルホニル）アミン（３．１８ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．２２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥させてアルゴンを流したフラスコに加えた。ジオキサン（１９５ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで脱気し、反応液を加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２３２】
段階Ｂ：アミノ化
（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチル（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、アミンＸＩ（１．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびパラジウムビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１５ｍＬ）溶液をガラス管中で密閉し、加熱して１１０℃として１６時間経過させた。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−｛ベンジル［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｃ：水素化
２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸エステル（０．９３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下に置き、加熱して６０℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下に溶媒留去して、２−｛［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．１。
【０２３４】
段階Ｄ：ケン化
２−｛［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチル（０．８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液を減圧下に溶媒留去し、１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、２−｛［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（Ａ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３１４．１１６９、実測値：３１４．１１７１。
【０２３５】
中間体Ｂ：２−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２３６】
【化８１】

【０２３７】
中間体Ａの製造について記載のものと同様の手順を用いて、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルから製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２。
【０２３８】
中間体Ｃ：２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−６−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（図式４）
【０２３９】
【化８２】

【０２４０】
中間体Ａの製造について記載のものと同様の手順を用いて、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルから製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７６。
【０２４１】
中間体Ｄ：２−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２４２】
【化８３】

【０２４３】
中間体Ａの製造について記載のものと同様の手順を用いて、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルから製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８。
【０２４４】
中間体Ｅ：３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（図式５）
【０２４５】
【化８４】

【０２４６】
段階Ａ：スルホニル化
５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）（１００ｍＬ）中スラリーを０℃で攪拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド（１．８５ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えたところ、沈澱が形成された。生成物を濾過によって回収して、スルホンアミドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ３］＋＝２５６．１６。
【０２４７】
段階Ｂ：メチル化
水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、オイル中６０％分散品）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、段階Ａからのスルホンアミド（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、次にヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。
【０２４８】
段階Ｃ：加水分解
段階Ｂからのジエステル（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。１Ｎ ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８時間かけて昇温させて室温とした。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル（１％ＨＯＡｃ含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）での精製によって、モノ酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。
【０２４９】
段階Ｄ：アミンカップリング
段階Ｃからのモノ酸６．９９ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液、ＥＤＣ−ＨＣｌ試薬（６．９５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１（４−フルオロフェニル）エチルアミン（３．３７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．２８ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、室温で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ１２５ｍＬで希釈し、３Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（７５ｍＬで２回）、次に１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去により、生成物を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝４０９．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（見かけのｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５０】
段階Ｅ：加水分解
段階Ｄからのベンジルアミド９．３２ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（２２．８ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して５０℃として１時間経過させた。冷却後、溶液を減圧下に濃縮してＭｅＯＨ／ＴＨＦを除去した。濃縮した溶液を、６Ｎ ＨＣｌを加えることでｐＨ２〜３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望のカルボン酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝５、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．０。
【０２５１】
中間体Ｆ：５−｛［ブチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸（図式５）
【０２５２】
【化８５】

【０２５３】
段階ＡおよびＢ：交差カップリングおよびケン化
５−ヨードイソフタル酸ジメチル（１３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−シアノ−フェニル亜鉛ブロマイド（９７．５ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。沈澱固体を濾過し、濾液をＭｅＯＨで希釈して、濾過後に第二の生成物塊を得て、５−（２−シアノフェニル）イソフタル酸ジメチルを合計で１０．１ｇ得た。それを中間体Ｂの製造の段階Ｃに記載のものと同様の手順に従って加水分解して、相当するモノ酸である２′−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６０〜８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３８〜８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２５４】
段階Ｃ：アミドカップリング
段階Ｂからの２′−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ブチルアミン（１．３９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液が入った５００ｍＬフラスコに、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３．０６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。終夜攪拌後、反応液を０．１Ｎ ＨＣｌ上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５−｛［ブチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸メチルを油状物として得た。室温でアミド回転異性体が存在。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、１．５Ｈ）、３．００（ｓ、１．５Ｈ）、１．６５（５重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（５重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（６重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（６重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｄ：加水分解
中間体Ｂ段階Ｅと同様の手順を用いて製造。上記段階Ｃからの５−｛［ブチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸メチル（３．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加水分解して、５−｛［ブチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。アミド回転異性体が室温で存在する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、５Ｈ）、３．０４（ｓ、１．５Ｈ）、１．７０（５重線、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（６重線、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（６重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３７．３。
【０２５６】
中間体Ｇ：２′−シアノ−５−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸（図式５）
【０２５７】
【化８６】

【０２５８】
中間体Ｆの製造について記載のものと同様の手順を用いて、５−ヨードイソフタル酸メチルジメチルから製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８９。
【０２５９】
中間体Ｈ：３−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（図式６）
【０２６０】
【化８７】

【０２６１】
段階Ａ：５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（８．６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにを加えＫ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびトランス−クロチルブロマイド（５．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下に１６時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去してほぼ乾固させた。得られた残留物をエーテル２００ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ２０ｍＬで３回、次にブラインで洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去してアリールエーテルＡを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．２４。
【０２６２】
段階Ｂ：ＴＨＦおよびＭｅＯＨの１：１混合物（３００ｍＬ）中に段階Ａからのイソフタル酸エステル９．４ｇ（３５．ｍｍｏｌ）を含む溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ３５．６ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を攪拌しながら１６時間かけて室温とした。反応混合物を濃縮して容量を約１／８としてから、それを３Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬで酸性とした。沈澱した固体をＥｔＯＡｃ３００ｍＬに再溶解させ、ブラインで洗浄した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、所望のカルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５２．１８。
【０２６３】
段階Ｃ：上記段階Ｂからのカルボン酸４．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ ４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸エチル２．２ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１時間攪拌し、水１５ｍＬに溶かしたＮａＮ３ ２．４６ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温でさらに１時間後、反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、トルエンで洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、１６時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、ベンジルアルコール３．１ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍＬ）で処理した。反応液を２４時間還流させ、冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬおよび１０％クエン酸３５ｍＬで希釈した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。カラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、カーバメートＣを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ、８Ｈ）、６．８５（ｂｓ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２５。
【０２６４】
段階Ｄ：段階Ｃからのアリールエーテル３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに溶かし、調製したばかりのＣＨ２Ｎ２ ５０ｍＬ（約０．５Ｍ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。５分間攪拌後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２１１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えて、激しいＮ２放出を起こさせた。さらに３０分後、得られた褐色スラリーを溶媒留去し、クロマトグラフィー精製して（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望のシクロプロピルメチルエーテルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、７Ｈ）、６．８０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｍ、１Ｈ）、０．３８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．２６。
【０２６５】
段階Ｅ：段階Ｄからのベンジルカーバメート（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、水素ガス風船下に室温で５時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望のアニリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、０．４７（ｍ、１Ｈ）、０．３３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．２。
【０２６６】
段階Ｆ：段階Ｅからのアニリン（９４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその温度で２時間攪拌してから、ＤＣＭ１００ｍＬで希釈した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２５で３回）、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して、スルホンアミドＦを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．１。
【０２６７】
段階Ｇ：段階Ｆからのスルホンアミド（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、９５％水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および過剰のヨウ化メチル（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、エーテル２００ｍＬで希釈した。溶液を水（２５ｍＬで７回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、所望のメチル化スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６含有ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．５５（ｍ、１Ｈ）、０．３７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．２３。
【０２６８】
段階Ｈ：段階Ｇからのエステル（６２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにを１５％ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間攪拌後、溶媒留去し、残留物を３Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で酸性とした。固体をＤＣＭ ７５ｍＬに取り、有機相をブラインで洗浄した。有機相を脱水し、溶媒留去して、所望のカルボン酸である３−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６含有ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．５５（ｍ、１Ｈ）、０．３７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．２２。
【０２６９】
（実施例１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルヘキシル］−２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチンアミド（図式８）
【０２７０】
【化８８】

【０２７１】
段階Ａ：アミド形成
酸中間体Ａ（３５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、アミン中間体Ｉ（２８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液をＥＤＣ（３２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌後、溶液を水／塩化メチレンの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌと次にブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジルヘキシル］−２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチンアミドを粗油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．０。
【０２７２】
段階Ｂ：アジド還元
粗Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−１−ベンジルヘキシル］−２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチンアミドのメタノール（２ｍＬ）溶液および１０％パラジウム／炭素（１２ｍｇ）の脱気メタノール溶液を、水素下に１時間置いた。反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下に溶媒留去した。逆相ＬＣによる精製によって、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルヘキシル］−２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．４１（ｍ、１Ｈ）、０．２４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。
【０２７３】
中間体Ｉ〜ＸＸＸまたはそれの関連する誘導体とＡ〜Ｈ型の中間体酸またはそれの関連する誘導体の各種組み合わせを用いて、実施例１に記載の方法と同様にして、下記の実施例化合物を製造した。
【０２７４】
【表２】


















【０２７５】
（実施例１３９）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−フルオロプロピル］−３−クロロ−２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミド（図式８）
【０２７６】
【化８９】

【０２７７】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−フルオロプロピル］−２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミドを、実施例９５に記載の手順によって製造した。
【０２７８】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−フルオロプロピル］−２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩（０．１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をＮＣＳ（０．０２６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応液を溶媒留去し、逆相ＬＣによって精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−フルオロプロピル］−３−クロロ−２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミドを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、１Ｈ）、０．２５（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８．８。
【０２７９】
（実施例１４０）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−メトキシプロピル］−３−フルオロ−２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミド
【０２８０】
【化９０】

【０２８１】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−メトキシプロピル］−２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミド（実施例１３４、２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、セレクトフルオル（Selectfluor）（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１４０の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３２〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．３６〜６．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．７９（７重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１２〜３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０４〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９〜０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．６６〜０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．３９〜０．３５（ｍ、１Ｈ）、０．２４〜０．１９（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３６．１。
【０２８２】
中間体Ｉ〜ＸＸＩまたはそれの関連する誘導体とＡ〜Ｄ型の中間体酸またはそれの関連する誘導体の各種組み合わせを用いて、実施例１３９および１４０に記載の方法と同様にして、下記の実施例化合物を製造した。
【０２８３】
【表３】


【０２８４】
以上、ある特定の実施形態を参照しながら本発明について記載および説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールにおける各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】

［式中、
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１は、
（１）−ＯＨおよび
（２）−ＮＨ２
からなる群から選択され；
Ｑ２およびＱ３は、独立に
（１）水素および
（２）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル［前記アルキルは未置換であるか１以上のフッ素で置換されている］および
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ１−３アルキル−アリール［前記アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される］、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル［前記シクロアルキル、アルキルおよびアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている］、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｄ［ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され；ｎは２、３または４である］
（６）−（ＣＨ２）ｎ′−Ｏ−Ｒｅ［Ｒｅは、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−アリール［前記アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
前記アルキルおよびアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、
ｎ′は１、２、３または４である。］からなる群から選択される］
からなる群から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、または
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
（３）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル
であり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［式中、Ｒ４は
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル
［前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］、
（ｃ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
［前記ヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｆＲｇ［ＲｆおよびＲｇは、水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され；ｘは０、１、２、３または４であり；あるいはＲｆとＲｇがそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【化２】

を形成しており；ｙは１または２であり、；Ｙ５は、−ＣＨＲ２１またはＮＲ２１であり；Ｒ２１は、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。］
であり；
Ｒ７は、
（ａ）水素、および
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
（ｃ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｄ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
［前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８アルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールで置換されており、
前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（Ｆ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
で置換されている。］、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙ′−ＮＲｈＲｉ［ＲｈおよびＲｉは水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され；ｙ′は１、２、３または４であり；あるいはＲｈとＲｉがそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【化３】

を形成しており；ｙ′は１または２であり、；Ｙ６は、−ＣＨＲ２２、−Ｏ−またはＮＲ２２であり；Ｒ２２は、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。］
からなる群から選択され；
あるいはＲ４とＲ７が一体となって、下記の基：
（ａ）
【化４】

［ｚは１、２または３である］または
（ｂ）
【化５】

［ｚは１、２または３である］
を形成している。］である。］、
（２）
【化６】

［Ｒ８は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）水素および
（ｃ）テトラゾリル
からなる群から選択される。］、
（３）
【化７】

［ｏは、１、２、３または４である。］および
（４）
【化８】

［Ｙ２は、−ＮＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＮＨ−である］
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化９】

からなる群から選択され；Ｙ３はＣＲ６ｃまたはＮであり；
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−２パーフルオロアルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、独立に
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ３−８シクロアルキルおよび
（７）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルおよび
（ｆ）−ＮＲｊＲｋ［ＲｊおよびＲｋはＣ１−１０アルキルである］
で置換されており；
あるいはＲ９とＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一体となって
【化１０】

を形成しており、ｗは１、２または３であり；
Ｒ２３は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。］
からなる群から選択され；
ｐは０または１であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１１は、
（１）−ＣＨ−、
（２）−ＣＨ２−、
（３）−Ｏ−および
（４）−ＮＲ１７−
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ１１が−ＣＨ−である場合には前記点線は結合を形成しており、Ｒ１１が−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−または−ＮＲ１７−である場合には点線は非存在であり；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｑ−フェニル［ｑは１または２である］および
（ｇ）−ＮＲ１８Ｒ１９
で置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に
ｉ）水素または
ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択されるか、
あるいはＲ１８とＲ１９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【化１１】

を形成しており、
ｑ′は１または２であり；Ｙ７は−ＣＨＲ２４、−Ｏ−またはＮＲ２４であり；Ｒ２４は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）−ＯＨ、
ｉｉｉ）−ＣＮ、
ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ２６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル［前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｆ）−ＮＨ２
で置換されている］、
（３）ハロ、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールおよび
（６）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１４は、
（１）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル
［前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］、
（３）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１５Ｒ１６
［ｖは、２、３または４であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に
（ａ）水素または
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され、
前記Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
あるいはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【化１２】

を形成しており、
ｓは１または２であり；Ｙ４は−ＣＨＲ２４−、−Ｏ−または−ＮＲ２４−であり；Ｒ２４は、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。］、
（４）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル［ｒは、１、２、３または４であり；前記フェニルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｆ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］
からなる群から選択され；
あるいはＲ１３とＲ１４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【化１３】

を形成しており、
ｕは１または２であり；Ｙ８は、−ＣＨＲ２５−、−Ｏ−または−ＮＲ２５−であり；Ｒ２５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。］
からなる群から選択され、
ｔは０または１であり、
前記アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。］
【請求項２】
ＲａおよびＲｂがいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが水素であり、ＲｂがＣ１−１０アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり；Ｒ１が
（１）未置換であるか１または２つの位置でハロによって置換されたフェニル；および
（２）チエニル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ７がそれぞれＣ１−６アルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が下記の（１）：
【化１４】

であり；Ｙ３がＣＨＲ６ｃであり；Ｒ５がメチルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｃが水素であり；Ｒ６ｂがフッ素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が下記の（１）：
【化１５】

であり；Ｙ３がＮであり；Ｒ５がＣ１−２パーフルオロアルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が下記の（２）：
【化１６】

であり；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、未置換Ｃ１−１０アルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
【化１７】

を形成しており；
ｗは１であり；
Ｒ２３は、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；
前記フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１以上の塩素で置換されており；ｐは０である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が下記の（３）：
【化１８】

であり；Ｒ１１がＮＲ１７であり；Ｒ１７が水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ１２が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が下記の（４）：
【化１９】

であり；Ｒ１３が水素であり；Ｒ１４が−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１５Ｒ１６であり；ｖが２であり；Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ、未置換であるか−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３で置換されているＣ１−１０アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が下記の（４）：
【化２０】

であり；Ｒ１３およびＲ１４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、下記の基：
【化２１】

［ｕは１または２であり；Ｙ８は−ＣＨＲ２５−、−Ｏ−または−ＮＲ２５−である］を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化２２】

［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１７、Ｒ２６およびｍは請求項１で定義の通りである。］
【請求項１４】
下記式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化２３】

［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは請求項１で定義の通りである。］
【請求項１５】
下記式（ＩＶ）の化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化２４】

［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１で定義の通りであり；Ｒ３は請求項１で定義の（１）または（２）である。］
【請求項１６】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】

















【請求項１７】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
処置を必要とする哺乳動物でのβ−セクレターゼの阻害方法において、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
処置を必要とする患者でのアルツハイマー病の治療方法において、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
処置を必要とする患者でのアルツハイマー病の改善または管理方法において、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【公表番号】特表２００７−５１７７８１（Ｐ２００７−５１７７８１Ａ）
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４５４０５（Ｐ２００６−５４５４０５）
【出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２１７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６５１９５
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】

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