ＣＢ１／ＣＢ２受容体リガンドおよび疼痛の治療におけるその使用
式(Ｉ)
【化１】
(式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＸは、明細書において定義された通りである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ならびに塩および化合物を含んでなる医薬組成物が製造される。それらは、治療、特に疼痛の処置に有用である。
【化１】
(式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＸは、明細書において定義された通りである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ならびに塩および化合物を含んでなる医薬組成物が製造される。それらは、治療、特に疼痛の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドである化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その製造方法およびその使用、そしてより詳しくはＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニストである化合物に関する。また、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、視覚および／または眼に関する障害、胃腸障害および心臓血管障害の治療に有効でありうる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。カンナビノイド受容体(例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体)リガンド、特に様々な動物モデルにおいてＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって疼痛の緩和を生じるアゴニストはよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体が主に中枢神経系に位置するのに対して、ＣＢ2受容体は主に末梢に位置し、主に免疫系から誘導された細胞および組織に限定される。
【０００３】
慣用のＣＢ1受容体アゴニストおよびＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニスト、例えばテトラヒドロカンナビノール(ＴＨＣ)およびアヘン薬物は、動物の抗侵害受容モデルにおいて非常に有効であるが、多くの望ましくないＣＮＳ(中枢神経系)副作用、例えば精神賦活性の副作用および鎮静薬物の濫用可能性を生じる傾向がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、望ましくないＣＮＳ副作用を減らすまたは最小限にして疼痛を処置するまたは他の関連した症状もしくは疾患を治療するのに有用な新しいＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンド、例えばアゴニストが必要である。本発明の化合物は、中枢神経のＣＢ1機構を通して生じる望ましくないＣＮＳ副作用を回避するために使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および他の関連する症状もしくは疾患の治療に有用なＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドを提供する。
【０００６】
定義
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書に一般に使用される用語は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従っており、その典型的な化学構造の名称および化学構造の命名における原則については、参照により本明細書に組み込まれている。場合により、化合物の名称は、化学物質命名プログラム：ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを使用して得ることができる。
【０００７】
ＣＢ1／ＣＢ2受容体は、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体を意味する。
【０００８】
単独でまたは接頭辞として使用される「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」なる用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選ばれる０〜ｎ個の多価ヘテロ原子を有するすべての基のことであり、その際、ｍおよびｎは０または正の整数であり、しかもｎ＞ｍである。例えば、「Ｃ1-6」は１〜６個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選ばれる０〜６個の多価ヘテロ原子を有する化学基のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素」なる用語は、炭素および水素原子のみからなる、炭素原子が１４個までのすべての構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」なる用語は、炭化水素から１個またはそれ以上の水素を除去して得られるすべての構造に相当する。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキル」なる用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキレン」なる用語は、２つの構造を結合するのに役立つ１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキル」なる用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む炭化水素基を含有する一価の環のことである。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む炭化水素基を含有する一価の環のことである。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも７個から約１２個までの炭素原子を含む炭化水素基を含有する一価の環のことである
【００１８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリール」なる用語は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリーレン」なる用語は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個の炭素原子を含む二価の炭化水素基のことである。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環」なる用語は 、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１個またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数の場合もある)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環を含有する構造または分子のことである。複素環は飽和または不飽和であってよく、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、そして複素環は複数の環を含有することができる。複素環が複数の環を含有する場合、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。一般に、縮合環は、少なくとも２つの環の間で２個の原子が共有された少なくとも２つの環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいしまたは芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアルキル」なる用語は、アルキルの１個またはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素芳香族」なる用語は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１個またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数の場合もある)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環を含有する構造または分子のことであり、その際、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」なる用語は、複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリル」なる用語は、複素環から水素を１つ除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリレン」なる用語は、複素環から水素を２つ除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を結合するのに役立つ。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことである。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリーレン」なる用語は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
【００２９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００３０】
接頭辞として使用される「６員」なる用語は、６個の環原子を含有する環を有する基のことである。
【００３１】
接頭辞として使用される「５員」なる用語は、５個の環原子を含有する環を有する基のことである。
【００３２】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、その際、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる環を有するヘテロアリールである。
【００３３】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３４】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、その際、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる環でヘテロアリールである。
【００３５】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３６】
接頭辞として使用される「置換された」なる用語は、１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のＣ1-12炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する１個またはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ−、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、オキソ(＝Ｏ)、イミノ(＝ＮＲ)、チオ(＝Ｓ)およびオキシイミノ(＝Ｎ−ＯＲ)が含まれ、ここにおいて、それぞれの「Ｒ」は、Ｃ1-22ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等であることができ、ここにおいて、フェニル環上のいずれか適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
【００３７】
後に１つ以上の化学基の名称が続く第１の構造、分子または基の接尾辞として使用される「置換された」なる用語は、第１の構造、分子または基の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて生じた第２の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」はニトロフェニルのことである。
【００３８】
「場合により置換された」なる用語は、置換された基、構造または分子および置換されてないものの両方のことである。
【００３９】
複素環には、例えば単環式複素環：例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロピラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキソパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００４０】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００４１】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノサイアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾトリアゾ−ル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジンおよびキノリジジンが包含される。
【００４２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つを超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンが含まれる。
【００４３】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペラジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジイルが含まれる。
【００４４】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００４５】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００４６】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の間の環の縮合が、両方の環に共通の１つを超える結合および両方の環に共通の２個を超える
原子を含む多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環のとしては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル；および７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルが含まれる。
【００４７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルコキシ」なる用語は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいてＲは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリールオキシ」なる用語は、一般式−Ｏ−Ａｒのことであり、ここにおいてＡｒはアリールである。
【００４９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリールオキシ」なる用語は、一般式−Ｏ−Ａｒ'の基のことであり、ここにおいてＡｒ'はヘテロアリールである。
【００５０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アミン」または「アミノ」なる用語は、一般式「−ＮＲＲ'」の基のことであり、ここにおいてＲおよびＲ'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００５１】
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒを意味し、そこにおいて−Ｒは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００５２】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００５３】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００５４】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を意味する。
【００５５】
第１の環基が第２の環基と「縮合」しているというのは、第１の環および第２の環がそれらの間で少なくとも２個の原子を共有していることを意味する。
【００５６】
「結合」、「結合した」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合により結合されたすなわち結合されたことを意味する。
【００５７】
好ましい実施態様の説明
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子
と少なくとも１つの原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、それに結合した基を１または２個の原子によって隔てる二価の基であり；
Ｒ1は、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＰから選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む一価のＣ1-20基であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アシル、置換されたＣ1-10アシル、置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキレンまたは置換されたＣ1-10アルキレンであり、前記アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはその混合物を提供する。
【００５８】
特に、本発明の化合物は、
Ａｒ1が、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子と少なくとも１個の原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、前記アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している、
式Ｉのものである。
【００５９】
より詳しくは、本発明の化合物は、
Ｒ1が、
【化２】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により水素、置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、場合により置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、アミノ基、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはアリール）であり；
Ｒ6は、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；そして
ＥＷＧ1は、電子求引基である、
式Ｉのものである。
【００６０】
さらにより詳しくは、本発明の化合物は、
Ａｒ1が、場合により置換されたパラ−フェニレン、場合により置換された６員パラ−ヘテロアリーレン、または場合により置換された単環式５員メタヘテロアリーレンであり；
Ａｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された単環式５または６員ヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、前記アルキレンはＡｒ1の環炭素に結合しており、
Ｒ1は、
【化３】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、独立して、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、アミノ、-ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはフェニル）であり；そして
Ｒ6は、水素、メチルまたはエチルである、
式Ｉのものである。
【００６１】
最も詳しくは、本発明の化合物は、
Ａｒ1は、パラ−フェニレンまたはパラ−ピリジレンであり；
Ａｒ2は、電子求引基でオルト置換されたフェニル、または電子求引基でオルト置換されたチエニルであり；さらにより詳しくは、Ａｒ2は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2もしくは−ＣＮでオルト置換されたフェニル；または−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮでオルト置換されたチエニルであり、前記オルト置換されたＡｒ2は、その非オルト位で場合によりさらに置換されており；
Ｘは、−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、メチルであり、
Ｒ1は、
【化４】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；さらにより詳しくは、Ｒ3はフェニル、置換されたフェノキシメチルまたは置換されたフェニルであり；そしてＲ4は−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）である、
式Ｉのものである。
【００６２】
別の態様において、本発明は、式II：
【化５】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化６】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、そしてＲ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、式IIIまたはIV：
【化７】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化８】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、Ｒ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、式Ｖ：
【化９】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ13は、フェニルまたは置換されたフェノキシメチルである］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００６５】
本発明の化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、鏡像異性またはジアステレオ異性の形態、またはラセミ混合物として存在し、単離することができることは理解される。本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によってまたは後述する手法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００６６】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在することができることが認められている。本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００６７】
また、本発明のある種の化合物は、溶媒和、例えば水和形態だけでなく非溶媒和形態で存在することができることは理解される。さらに、本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
【００６８】
また、本発明の範囲内には、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物の塩がある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準手法を使用して、例えば十分な塩基性化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンを生成することによって得ることができる。また、適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを水性媒体中で１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)または適切な塩基性有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後、慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩を製造することが可能である。
【００６９】
一実施態様において、上記式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００７０】
ここで、本発明者らは、本発明の化合物が医薬として、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばＣＢ1／ＣＢ2受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1／ＣＢ2受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして疼痛、特に慢性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛の緩和に有用である。また、本発明の化合物は、急性疼痛の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1／ＣＢ2受容体の退行変性または機能障害があるまたは関与する他の疾患状態に有用である。
【００７１】
従って、本発明は、治療に使用するため、上記定義された式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物、またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７３】
また、本明細書に関して、特に反する記載がなければ「治療」なる用語には「予防」も含まれる。「治療上の」および「治療上」なる用語は、そのように解釈すべきである。さらに、本発明に関して「治療」なる用語は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性または慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を阻止するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００７４】
本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含めた種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【００７５】
温血動物、例えばヒトにおける治療に使用する場合、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含めたいずれかの経路によっておよび関節への注射によって慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００７６】
本発明の一実施態様において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内であることができる。
【００７７】
用量は、特定の患者について個々の処方計画および最も適当な用量レベルを決定する際、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重および主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【００７８】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれかであることができる。 固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００７９】
固体担体は、１つ以上の物質であることができ、これらは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；それは封入物質であってもよい。
【００８０】
散剤において、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分を必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状および寸法で成形する。
【００８１】
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【００８２】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。
【００８３】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入物質を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は(他の担体と共にまたはなしで)担体によって囲まれており、このように担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８４】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００８５】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤でありうる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤中に処方することができる。
【００８６】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および濃厚化剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠物質、例えば天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬処方物の分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００８７】
投与方式に応じて、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００８８】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた、知られている基準を用いて決定することができ、そして当業者によって治療されるまたは予防される疾患の状況の範囲内で判断される。
【００８９】
医薬を製造するための上記定義された式Ｉ、II、III、IVまたはＶのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９０】
疼痛治療の医薬を製造するための式Ｉ、II、III、IVまたはＶのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９１】
さらに急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉ、II、III、IVまたはＶによるいずれかの化合物の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、上記の式Ｉ、II、III、IVまたはＶによる化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与することによる上記議論したいずれかの状態にかかっている患者の治療方法である。
【００９３】
さらに、式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物、またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９４】
特に、治療のための、より詳しくは疼痛の治療のための、式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物、またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９５】
さらに、式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、上記議論した条件のいずれかにおける医薬上許容しうる担体の使用と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９６】
さらなる態様において、本発明は、下記の一般手法の１つまたはそれ以上を使用する本発明の化合物の製造方法を提供し、そこにおいて、ＲaおよびＲbは、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＮＯ2、および−ＣＮから独立して選ばれ；ｎは、１または２であり；Ｒc、Ｒd、ＲeおよびＲfは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、
【化１０】
から独立して選ばれ、そこにおいて
Ｒ3は場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7であり、そこにおいてＲ7はＣ1-6アルキルであり；Ｒc1は、−ＨまたはＣ1-3アルキルであり；そしてＲgは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシメチルである。
【００９７】
一般手法１：
【化１１】
エタノール(３ｍＬ／ボロン酸mmol)中のアリールボロン酸(VII，１.５当量)の溶液をハロゲン化アリール(VI，１当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.０５当量)、トルエン(９ｍＬ／ハロゲン化アリールmmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(６.７当量)の混合物に添加した。ハロゲン化アリールが消費されるまで(典型的には１６時間)生成した混合物を還流で加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残留物を水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、一夜放置した。沈殿した橙色固形物を濾過し、上澄液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。生成物(VIII)を後の工程に使用するか、または必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９８】
一般手法２：
【化１２】
ＤＭＦ(３ｍＬ／臭化アリールmmol)中の臭化アリール(IX，１当量)およびＤＭＦ(２.７ｍＬ／二ホウ素化合物mmol)中のビス(ピナコラト)ジボロン(１.１当量)の溶液をマイクロ波処理バイアル中に含まれたＰｄ(ＰＰｈ3)4(０.０３当量)およびＫＯＡｃ(３当量)の混合物に連続的に添加した。バイアルはふたをかぶせ、マイクロ波照射を用いて１２０℃に７分間加熱した。生成した混合物を冷却し、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(４.９当量)およびＤＭＦ(０.３〜０.９ｍＬ／ハロゲン化アリール／トリフレートmmol、溶解度に応じて)中の第２のハロゲン化アリールまたはアリールトリフレート(VI，１−２当量)の溶液を、隔壁キャップを通してバイアルに添加した。反応物を、マイクロ波照射を用いてさらに５分間１２０℃に加熱した。生成した混合物を水(６ｍＬ／使用した最初のハロゲン化アリールmmol)およびＣＨ2Ｃｌ2(２４ｍＬ／使用した最初のハロゲン化アリールmmol)で希釈し、Extube(R) Chem Elut カラム (Varian)上に装填し、ＣＨ2Ｃｌ2の２カラム体積で溶出した。溶出液を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2(１２ｍＬ／使用した最初のハロゲン化アリールmmol)中に溶解した。溶液にＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂を添加し、混合物を２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2およびメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を捨て、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3を使用して樹脂から化合物(Ｘ)を放出させた。放出溶液を濃縮して化合物(Ｘ)を得た。
【００９９】
一般手法３：
【化１３】
ＭｅＯＨ中のＲa1ＮＨ2(２Ｍ，５当量)の溶液をＣＨ2Ｃｌ2(７.５ｍＬ／アルデヒドmmol)中のアルデヒド(XI，１当量)およびＣＨ(ＯＣＨ3)3(１０当量)の混合物を添加した。生成した混合物を室温で一夜撹拌してからＮａＢＨ4(２.５当量)を添加した。出発アルデヒド／中間体イミンが完全に消費されたときに、反応物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ／使用したアルデヒドmmol)に取り、生成物を１Ｎ ＨＣｌ(３×７.５ｍＬ／使用したアルデヒドmmol)中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を捨て、合わせた水性層を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ／使用したアルデヒドmmol)で逆抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して化合物(XII)を得た。化合物(XII)を後の工程に使用するか、または必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１００】
一般手法４：
【化１４】
酢酸／ジクロロエタン(５％ｖ／ｖ、１０ｍＬ／アミンmmol)中のアミン(ＲdＲeＮＨ，１当量)およびアルデヒド(XI，１〜２当量)の溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(２当量)を添加した。出発アルデヒド／中間体イミン／イミニウムイオンが完全に消費されたとき、飽和Ｎａ2ＣＯ3(６ｍＬ／アミンmmol)を添加した。層を分離し、水性層をさらなるＥｔＯＡｃ(３×１２ｍＬ／アミンのmmol)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して化合物(XIII)を得た。化合物(XIII)を後の工程に使用するか、または必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１０１】
一般手法５：
【化１５】
ｎ−ＢｕＯＨ(６ｍＬ／アミンのmmol)中のアミン(XII，１当量)およびエポキシド(XIV，１当量)の溶液を出発物質が消費されるまで明記された温度で加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物(XV)を得た。
【０１０２】
一般手法６：
【化１６】
乾燥ＣＨ3ＣＮ(８ｍＬ／フェノールのmmol)中のフェノール(XVI，１当量)、エピブロモヒドリン(５当量)およびＫ2ＣＯ3(５当量)の懸濁液を、出発フェノールが完全に消費されるまで(典型的には１６時間)７０℃で加熱した。反応混合物を濾過して固形物を除去し、次いでこれをさらなるＣＨ3ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮して化合物(XVII)を得た。
【０１０３】
一般手法７：
【化１７】
トリエチルアミン(２.２当量)、続いてトリフリック酸無水物(１.１当量)を、−７８℃に維持された乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ／フェノールmmol)中のフェノール(XVI，１当量)およびＤＭＡＰ(０.１当量)の溶液に滴加した。反応物をゆっくりと室温に加温させ、出発フェノールが完全に消費されるまで(典型的には１６時間)撹拌した。反応が完了したら、水(１０ｍＬ／フェノールmmol)を添加し、層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(２×１０ｍＬ／フェノールmmol)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。有機相の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ処理して化合物(XVIII)を得た。
【０１０４】
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトにおけるＣＢ1／ＣＢ2受容体に対して活性で
あることが見出された。特に、本発明の化合物は、有効なＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニストであることが見出された。下のin vitroアッセイでは、これらの驚くべき活性が示された。これらのin vitroアッセイにおいて、ＣＢ1／ＣＢ2受容体に対する活性について化合物を試験し、解離定数(Ｋｉ)を得、化合物のＩＣ50を測定することによって特定の化合物のＣＢ1／ＣＢ2受容体に対する選択的活性を測定する。これに関して、一般にＩＣ50は、標準放射性ＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドの５０％置換が観察される化合物の濃度のことである。一般に、ＣＢ1／ＣＢ2受容体に対する特定の化合物のより低いＫｉは、特定の化合物がＣＢ1／ＣＢ2受容体に対してより強いリガンドであることを意味する。その結果、ＣＢ1／ＣＢ2受容体に対して比較的低いＫｉを有する化合物は、比較的強いＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドまたは強いＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニストである。
【０１０５】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体の結合
Receptor Biology(ｈＣＢ1)からのヒトＣＢ1受容体またはBioSignal(ｈＣＢ2)膜からのヒトＣＢ2受容体を３７℃で解凍し、２５−ゲージ平滑末端針を通して３回通過させ、カ
ンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭトリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2および脂肪酸を含まないＢＳＡ０.５ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ ７.４)中に希釈し、適当な量のタンパク質を含有するアリコートを９６−穴プレート中に分配した。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2での本発明の化合物のＩＣ50を、最終体積３００μｌ中の穴当たり２００００〜２５０００ｄｐｍ(０.１７−０.２１ｎＭ)で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０−点用量−応答曲線から評価した。全および非特異的結合を０.２μＭのＨＵ２１０の不在下および存在下でそれぞれ測定した。プレートをかき混ぜ、室温で６０分間インキューベートし、TomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に前もって浸した)を通して洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ，ｐＨ７.０)３ｍＬを用いて濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／穴を添加した後、放射活性(ｃｐｍ)をTopCount (Packard)で計数した。
【０１０６】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数(Ｋｉ)を以下の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１+[rad]／Ｋｄ)
を用いて決定した。式中、ＩＣ50は、５０％の置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；[rad]は、その時点での標準または参照放射性リガンド濃度であり；そしてＫｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１０７】
本発明のある種の化合物についての生物学的データを下記の表１に記載する。
【表１】
【実施例】
【０１０８】
さらに、方法を記載する以下の実施例によって本発明をより詳細に説明し、それによって本発明の化合物を製造、精製、分析し、そして生物学的に試験することができ、そしてこれらは、本発明を制限するものとして解釈されない。
【０１０９】
実施例１：α−[[メチル[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化１８】
一般手法４に従って、２'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.２５０ｇ，１.２８mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.３６３ｇ，２.４０mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５０６ｇ，２.４０mmol)を合わせた。出発イミン中間体が完全に消費されたときに、１Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ／アミンmmol)を添加した。次いで、Hydromatrix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中２０〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０５２ｇ，１１％)をそのＨＣＯ2Ｈ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.39-7.23 (br m, 13H), 4.83 (dd, J=3.8 Hz, J=10.2 Hz, 1H), 3.94-3.85 (重なっている3.94のbr sおよび3.87のd, J=13.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=10.0 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=3.6 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=332。C23H25NO+0.30CH2O2についての分析計算値：C, 81.06; H, 7.47; N, 4.06。実測値：C, 81.40; H, 7.76; N, 4.18。
【０１１０】
実施例２：α−[[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化１９】
一般手法４に従って、２'−メトキシ ― [１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアル
デヒド(０.２５０ｇ，１.１８mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.３６３ｇ，２.４０mmol)、およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５０６ｇ，２.４０mmol)を合わせた。出発イミン中間体が完全に消費されたときに、１Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ／アミンmmol)を添加した。次いで、Hydromatrix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜１００％のＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製して標題化合物(０.０４８ｇ，１０％)をそのＨＣＯ2Ｈ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.25 (br m, 9H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.88 (dd, J=2.6 Hz, J=10.2 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.91 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.81-3.74 (重なっている3.81のsおよび3.75のd, J=13.2 Hz, 4H), 2.79 (dd, J=10.0 Hz, J=13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=3.2 Hz, J=12.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=348。C23H25NO2+0.40CH2O2についての分析計算値：C, 76.82; H, 7.11; N, 3.83。実測値：C, 76.98; H, 7.17; N, 3.77。
【０１１１】
実施例３：α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化２０】
一般手法４に従って、２'−クロロ ― [１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.２５０ｇ，１.１６mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.３６３ｇ，２.４０mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５０６ｇ，２.４０mmol)を合わせた。出発イミン中間体が完全に消費されたときに、１Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ／mmolアミン)を添加した。次いで、Hydromatix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製して標題化合物(０.０５０ｇ，１１％)をそのＨＣＯ2Ｈ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.49-7.26 (br m, 13H), 4.85 (dd, J=3.2 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.89 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=10.4 Hz, J=12.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=3.2 Hz, J=12.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+＝352。C22H22NOCl+0.30CH2O2についての分析計算値：C, 73.25; H, 6.23; N, 3.83。実測値：C, 73.44; H, 6.31; N, 3.86。
【０１１２】
実施例４：α−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化２１】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.５００ｇ，２.００mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.６０４ｇ，４.００mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.８４４ｇ，４.００mmol)を合わせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(３:７ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、標題化合物を得た。Ｅｔ2Ｏ(１Ｍで２ｍＬ，２.００mmol)中のＨＣｌを化合物に添加し、生成した固形物を濾過し、さらにＥｔ2Ｏで洗浄してＨＣｌ塩(０.５５８ｇ，６６％)を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.56(m, 4H), 7.52-7.32 (m, 8H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.77 (br d, J=14.0 Hz, 0.5H), 4.50 (ABq, 1H), 4.33 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.46-3.15 (m, 2H), 3.08 (s, 1.5H), 2.92 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C23H22F3NO+1.1HClについての分析計算値：C, 64.92; H, 5.47; N, 3.29。実測値：C, 65.16; H, 5.63; N, 3.37。
【０１１３】
実施例５：１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化２２】
化合物５Ａ：Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン
【化２３】
一般手法３に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.４００ｇ，１.６０mmol)を、標題化合物(０.２９７ｇ，７０％)に転化した。粗物質は、次の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)δ7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (br s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=266。
【０１１４】
化合物５ｂ：１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化２４】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２' ― (トリフルオロメチル) ― [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.１３３ｇ，０.４０mmol)および２−[(３,４−ジクロロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０８８ｇ，０.４０mmol)を合わせ、５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の３０〜７０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０２６ｇを１１％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34-7.31 (重なっている7.33のsおよび7.32のd, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J=2.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 4.07 (br s, 1H), 3.89 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.51-3.03 (3.36のbr s および3.16のbr s, 2H), 2.94 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=484。C24H22Cl2F3NO2+0.3H2O+0.9TFAについての分析計算値：C, 52.31; H, 4.00; N, 2.36。実測値：C, 52.32; H, 3.93; N, 2.24。
【０１１５】
実施例６：α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化２５】
化合物６ａ：２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン
【化２６】
一般手法６に従って、２−フルオロ−４−ニトロフェノール(０.４７１ｇ，３.００mmol)を、標題化合物(０.６３５ｇ，９９％)に転化した。粗化合物を、後の工程に使用した。1H-NMR(CDCl3)：δ8.06 (ddd, J=1.2 Hz, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.4 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=2.4 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=6.0 Hz, J=11.6 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.97 (dd, J=4.0 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=2.8 Hz, J=4.8 Hz, 1H)。
【０１１６】
化合物６ｂ：３−ブロモベンゼンエタンアミン
【化２７】
乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のＬｉＡｌＨ4(１.２４ｇ，３２.７mmol)の懸濁液を０℃に冷却し、濃硫酸(１.６ｇ，１６.３mmol)を滴加し、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ(５ｍＬ)中の３−ブロモ−ベンゼンアセトニトリル(４.０１ｇ，２０.４mmol)の溶液を滴加し、添加が完了した時に反応物を室温に加温させた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏの１:１混合物(５ｍＬ)を添加することによってクエンチした。Ｅｔ2Ｏ(２０ｍＬ)、続いてＮａＯＨ(１０ｍＬ)の３.６Ｍ溶液を添加した。混合物を濾過した。
【０１１７】
化合物６ｄ：６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリンおよび８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリン
【化２８】
氷酢酸(２２.５ｍＬ)および濃硫酸(１５ｍＬ)の混合物をＮ−[２−(３−ブロモフェニ
ル)エチル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(４.０６ｇ，１３.７mmol)およびパラホルムアルデヒド(０.６５９ｇ，２２.０mmol当量のホルムアルデヒド)の混合物に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌してから冷水３００ｍＬへ注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(７５ｍＬ)および水(２×１５０ｍＬ)で洗浄した。次に、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(４:１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、標題化合物(３.３１ｇ，７８％)の混合物を得た。アミド結合の束縛回転のため
、1H-NMRスペクトルでは回転異性体が観察された。1H-NMR(CDCl3)：δ7.46 (dd, J=2.0 Hz, J=6.8 Hz, 0.33H), 7.38-7.31 (m, 1.33H), 7.15-7.09 (m, 0.67H), 7.05-6.98 (m, 0.67H), 4.75, 4.73, 4.69 (3×s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=308/310。
【０１１８】
化合物６ｅ：１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリンおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−８−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン
【化２９】
一般手法１に従って、６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリンおよび８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリン(０.１３７ｇ，０.４４６mmol)の混合物を、[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−ボロン酸(０.１２７ｇ，０.６６８mmol)と反応させて標題化合物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール４:１＋０.１％濃ＮＨ3)により精製して１,２,３,４−テトラヒドロ−８−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン(０.０３８０ｇ，３１％)および１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン(０.０８１０ｇ，６５％)を得た。
１,２,３,４−テトラヒドロ８−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン：1H-NMR(CDCl3)：δ7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.72 (br ABqの半分, J=16.0 Hz, 1H), 3.57 (br ABqの半分, J=15.6 Hz, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=278。
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン
：1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.23 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=278。
【０１１９】
化合物６ｆ：α−[(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化３０】
一般手法５に従って、１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−イソキノリン(０.０２５６ｇ，０.０９２３mmol)および２− [(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−オキシラン(０.０１９７ｇ，０.０９２４mmol)を合わせて９０℃で１６時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０２２２ｇ，４０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質を、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて吸湿性の白色固形物を製造した。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.15-8.11 (m, 1H), 8.08 (dd, J=2.8 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 4.82-4.50 (br m, 3H), 4.29 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.38-3.22 (br m, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=491。C25H22F4N2O4+1.1TFA+0.7H2Oについての分析計算値：C, 51.98; H, 3.93; N, 4.46。実測値：C, 52.02; H, 3.93; N, 4.42。
【０１２０】
実施例７：エチル[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−アセチル]カルバメート
【化３１】
ＣＨ3ＣＮ：ＤＭＦ１:１(３ｍＬ)中のＮ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０７８１ｇ，０.２９４mmol)、エチルＮ−(クロロアセチル)カルバメート(０.０４８７ｇ，０.２９４mmol)およびトリエチルアミン(０.０４１ｍＬ，０.２９mmol)の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)とＨ2Ｏ(５ｍＬ)との間で分配した。相を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(３×５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０９９２ｇ，８６％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。1H-NMR(CD3OD)：δ7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.70-4.30 (br, 3H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=395。C20H21F3N2O3+1.3TFA+0.4H2Oについての分析計算値：C, 49.37; H, 4.23; N, 5.09。実測値：C, 49.45; H, 4.23; N, 5.05。
【０１２１】
実施例８：３,４−ジヒドロ−α−フェニル−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化３２】
化合物８ａ：Ｎ−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３３】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)中の４−ブロモベンゼンエタンアミン(１.２３ｇ，６.１７mmol)および２,６−ルチジン(０.７６ｍＬ，６.５mmol)の混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(０.８７ｍＬ，６.２mmol)を滴加し、次いで反応物を室温に加温させて１６時間撹拌した。水(２５ｍＬ)を反応物に添加し、相を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2(２×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ ＨＣｌ(２５ｍＬ)および飽和炭酸水素ナトリウム(２５ｍＬ)で逐次洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して標題化合物(１.７９ｇ，９８％)を得た。粗化合物を後の工程で使用した。1H-NMR(CDCl3)：δ7.49-7.45 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 3.61 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H)。MS(EST)(M+H)+=296/298。
【０１２２】
化合物８ｂ：７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリン
【化３４】
氷酢酸(５.１ｍＬ)および濃硫酸(３.４ｍＬ)の混合物をＮ−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(０.９０３ｇ，３.０５mmol)およびパラホルムアルデヒド(０.１４７ｇ，４.８８mmol当量のホルムアルデヒド)の混合物に添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで冷水６５ｍＬへ注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(１６ｍＬ)および水(２×３５ｍＬ)で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(４:１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、標題化合物(０.８８５ｇ，９４％)を無色の油として得た。アミド結合の束縛回転のため、回転異性体が1H-NMRスペクトルで観察された。1H-NMR(CDCl3)：δ7.38-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.6 Hz, 0.36H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 0.64H), 4.76 (s, 1.3H), 4.71 (s, 0.7H), 3.88 (t, J=6.4 Hz, 0.7H), 3.84 (t, J=6.4 Hz, 1.3H), 2.91 (t, J=5.6 Hz, 1.3H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 0.7H)。MS(ESI)(M+H)+=308/310。
【０１２３】
化合物８ｃ：１,２,３,４−テトラヒドロ−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン
【化３５】
一般手法１に従って、７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２(トリフルオロアセチル)イソキノリン(０.４６８ｇ，１.５２mmol)を[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(０.４３３ｇ，２.２８mmol)と反応させて標題化合物(０.３８７ｇ，９２％)を得、カラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ８５:１５＋０.１％濃ＮＨ3)によって精製した。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (崩壊したABq, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.20 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.43 (br s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=278。
【０１２４】
化合物８ｄ：３,４−ジヒドロ−α−フェニル−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化３６】
一般手法５に従って、１,２,３,４−テトラヒドロ−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−イソキノリン(０.０５０９ｇ，０.１８４mmol)および２−(フェニル)オキシラン(０.０２１ｍＬ，０.０８７７mmol)を合わせて９０℃で１４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製して標題化合物(０.０１３８ｇ，１５％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27-7.14 (br m, 1H), 5.25 (dd, J=3.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 4.88-4.43 (br m, 2H), 4.13-3.90 (br m, 1H), 3.62-3.14 (br m, 5H)。MS(ESI)(M+H)+=398。C24H22F3NO+1.1TFAについての分析計算値：C, 60.19; H, 4.45; N, 2.68。実測値：C, 60.16; H, 4.38; N, 2.61。
【０１２５】
実施例９：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]アミノ]−２−プロパノール
【化３７】
化合物９ａ：２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン
【化３８】
一般手法１に従って、４−ヨードアニリン(１.００ｇ，４.５７mmol)、２−(トリフル
オロメチル)フェニルボロン酸(１.３０２ｇ，６.８６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.２６５ｇ，０.２３mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１６ｍＬ，３２mmol)を合わせた。通常の処理に続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９:１)により標題化合物(０.４７６ｇ，４４％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.71 (dd, J=0.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=0.4 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 3.73 (br s, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=238。
【０１２６】
化合物９ｂ：メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]カルバメート
【化３９】
０℃に維持されたＣＨ2Ｃｌ2(４.５ｍＬ)中の２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン(０.４７６ｇ，２.０１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４５ｍＬ，２.６１mmol)の溶液にメチルクロロホルメート(０.１７ｍＬ，２.２１mmol)を添加した。反応物を室温にゆっくりと加温させ、一夜撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)で希釈し、１Ｎ
ＨＣｌ(２×２０ｍＬ)およびブライン(１×２０ｍＬ)で洗浄した。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して標題化合物(０.５６３ｇ，９５％)を淡褐色固形物として得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (dd, J=0.6 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (重なっているdおよびt, dについてはJ=8.0 Hz およびtについてJ=8.4, 3H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=296。
【０１２７】
化合物９ｃ：Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン
【化４０】
乾燥Ｅｔ2Ｏ：ＴＨＦ １:２(３０ｍＬ)中のメチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]カルバメート(０.５５４ｇ，１.８８mmol)の溶液にＥｔ2Ｏ中のＬＡＨ(２.８２ｍＬ，２.８２mmol)を滴加した。反応物を４時間還流し、室温にさまし、Ｅｔ2Ｏ(４０ｍＬ)で希釈し、そしてＮａ2ＳＯ4−５Ｈ2Ｏ(２ｇ)でクエンチした。溶液の色が変わるまで反応混合物を撹拌し、濾過して真空下で濃縮して標題化合物(０.４０９ｇ，８７％)を黄色油として得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=252。
【０１２８】
化合物９ｄ：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル)アミノ]−２−プロパノール
【化４１】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン(０.１００ｇ，０.４０mmol)および２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０８５ｇ，０.３３mmol)を合わせ、そして７０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の４０〜８０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０７７ｇ，４２％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて黄色固形物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.07-8.02 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 4H), 7.03 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.79 (dd, J=5.0 Hz, J=14.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=7.2 Hz, J=14.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=465。C23H2OF4N2O4+0.2H2O+0.3TFAについての分析計算値：C, 56.44; H, 4.15; N, 5.58。実測値：C, 56.41; H, 4.05; N, 5.53。
【０１２９】
実施例１０：α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−１,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−イソインドール−２−エタノール
【化４２】
化合物１０ａ：５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化４３】
乾燥ＴＨＦ(１３ｍＬ)中のＬｉＡｌＨ4(８.８ｍｌ，Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ溶液，８.８mmol)の溶液を０℃に冷却した。濃硫酸(０.４２ｇ，４.３mmol)を滴加し、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−ブロモ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.４０９ｇ，１.８１mmol)を１５分かけて少しずつ添加し、添加が完了したときに反応物を室温に加温させた。反応物を室温で２.５時間撹拌してから０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(２ｍＬ)を添加することによってクエンチした。Ｅｔ2Ｏ(５０ｍＬ)、続いてＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを添加した。有機層が透明になるまで混合物を激しく撹拌した。次いで混合物を濾過して真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ４:１＋０.１％濃ＮＨ3)により精製して標題化合物(０.１２８ｇ，３６％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.38 (s 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.09 (s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=198/200。
【０１３０】
化合物１０ｂ：２,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−イソインドール
【化４４】
一般手法１に従って５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール(０.１２８ｇ(０.６４７mmol)を[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(０.１８４ｇ，０.９７１mmol)と反応させて標題化合物(０.１２４ｇ，７３％)を得、続いてカラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール ８５:１５＋０.１％濃ＮＨ3)により精製した。1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.34 (br s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=264。
【０１３１】
化合物１０ｃ：α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−１,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−イソインドール−２−エタノール
【化４５】
一般手法５に従って、２,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−イソインドール(０.０５８５ｇ，０.２２２mmol)および２− [(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−オキシラン(０.０４７４ｇ，０.２２２mmol)を合わせ、そして９０℃で１４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６５％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０３７４ｇ，２９％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.13 (ddd, J=1.6 Hz, J=2.8 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.8 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 5.08-4.74 (br s, 4H), 4.52 (六重項, J=4.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=477。C24H20F4N2O4+0.6TFA+2.5H2Oについての分析計算値：C, 51.31; H, 4.37; N, 4.75。実測値：C, 51.29; H, 4.38; N, 4.54。
【０１３２】
実施例１１：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化４６】
化合物１１ａ：Ｎ−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンメタンアミン
【化４７】
６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.３６０ｇ，１.４３mmol)を、一般手法３に従って処理して標題化合物(０.３１２ｇ，９１％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=267。
【０１３３】
化合物１１ｂ：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化４８】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンメタンアミン(０.１００ｇ，０.３８mmol)および２−[(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０９４ｇ，０.３８mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜５０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０７１ｇ，３１％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=10.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=480。C23H21F4N3O4+0.8H2O+1.2TFAについての分析計算値：C, 48.37; H, 3.80; N, 6.66。実測値：C, 48.37; H, 3.70; N, 6.79。
【０１３４】
実施例１２：α−[[メチル−[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化４９】
化合物１２ａ：メチル６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシレートおよびエチル６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシレート
【化５０】
エタノール(３０ｍＬ)中の[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(２.２７ｇ，１２.０mmol)の溶液をメチル６−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−３−ピリジンカルボキシレート(２.２７ｇ，７.９６ mmol)、ＬｉＣｌ(１.０１ｇ，２３.９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.４６ｇ，０.４０mmol)、トルエン(１２０ｍＬ)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１２ｍＬ)の混合物に添加した。生成した混合物を還流で１８時間加熱した。次いで反応物を真空下で濃縮し、残留物を水(６０ｍＬ)で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×６０ｍＬ)で抽出した。次いで合わせた有機相をブライン(８０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４:１)によって精製し、メチルおよびエチルエステルの１：１.４混合物(１.５９ｇ，６９％)として標題化合物を得た。メチルエステル：1H-NMR(CDCl3)：δ9.30 (dd, J=0.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.4 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=0.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 3H), 4.00 (s, 3H).MS(ESI)(M+H)+=282。エチルエステル：1H-NMR(CDCl3)：δ9.29 (dd, J=0.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.4 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=0.8 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=296。
【０１３５】
化合物１２ｂ：６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアルデヒド
【化５１】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ヘキサン中の１Ｍ溶液１２.１ｍＬ，１２.１mmol)を−７８℃に維持された乾燥トルエン(４５ｍＬ)中のメチルおよびエチル６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシレート(１：１.４混合物１.５９ｇ，５.５０mmol)の混合物の溶液に滴加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ１２ｍＬを注意深く添加し、混合物を室温に加温させた。さらに水(３０ｍＬ)を添加し、層を分離し、そして水性相をＥｔＯＡｃ(３×６０ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)中に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン(２.３６ｇ，５.５７mmol)を少しずつ添加した。添加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム：飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3１:１(４０ｍＬ)でクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(３×４０ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３:２)によって精製し、標題化合物(１.２３ｇ，２工程で８９％)をわずかに黄色の油として得、これを冷凍庫中に保存すると凝固した。1H-NMR(CDCl3)：δ10.19 (s, 1H), 9.16 (dd, J=0.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.4 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=252。
【０１３６】
化合物１２ｃ：α−[[メチル−[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５２】
一般手法４に従って、６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジン−カルボキシアルデヒド(０.１６６ｇ，０.６６mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.１００ｇ，０.６６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.２８０ｇ，１.３２mmol)を合わせた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.２７９ｇ，８４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48-7.31 (m, 5H), 5.17 (br m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.03 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=387。C22H21F3N2O+1.2TFA+1.1H2Oについての分析計算値：C, 53.97; H, 4.53; N, 5.16。実測値：C, 54.00; H, 4.43; N, 5.52。
【０１３７】
実施例１３：α−[[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５３】
化合物１３ａ：α−[[[(４−ブロモフェニル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール
【化５４】
一般手法４に従って、４−ブロモベンズアルデヒド(１.２２ｇ，６.５９mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.５００ｇ，３.３１mmol)、およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(１.４０ｇ，６.６１mmol)を合わせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(１００％ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９:１＋０.１％濃ＮＨ3への勾配)で精製して標題化合物(０.９４２ｇ，８９％)を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.48-7.44 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.75 (dd, J=3.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.59 (ABqのdの半分, J=10.4 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.52 (ABqのdの半分, J=3.2 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=320/322。
【０１３８】
化合物１３ｂ：α−[[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５５】
一般手法２に従って、α−[[[(４−ブロモフェニル)メチル]メチルアミノ]−メチル]ベンゼンメタノール(０.０５３０ｇ，０.１６５mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(０.０４６２ｇ、０.１８２mmol)を合わせた。生成したボロネートエステルを、第２のハロゲン化アリールとしての１−ブロモ−２−ニトロベンゼン(０.０６６９ｇ，０.３３１mmol)との反応に使用した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４５％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０１１３ｇ，１４％)をそのＴFＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.70-7.57 (br m, 3H), 7.57-7.29 (br m, 8H), 5.11 (dd, J=3.6 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.75 (br d, J=12.8 Hz, 0.5H), 4.54-4.44 (br m, 1H), 4.32 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.48-3.15 (br m, 2H), 3.07 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=363。C22H22N2O3+1.1TFA+1.1H2Oについての分析計算値：C, 57.25; H, 5.02; N, 5.52。実測値：C, 57.26; H, 4.97; N, 5.46。
【０１３９】
実施例１４：(α1Ｓ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５６】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.３７５ｇ，１.５０mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.４５３ｇ，３.００mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.６３６ｇ，３.００mmol)を合わせた。通常の処理に従ってシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９:１)により、標題化合物をラセミ混合物として得た。続いてCHIRALCEL(R)OD(エタノール：ヘキサ：Ｅｔ2ＮＨ ９９０:１０：１)を用いたクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌを使用して標題化合物(０.０１０２ｇ，３％)のＨＣｌ塩を製造した。この物質を凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。[α]D24＝＋４４.２°(ｃ＝１.０２，ＭｅＯＨ)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69-7.56 (重なっている7.67のtおよびm, J=7.4 Hz, 4H), 7.46-7.32 (重なっている7.45のdおよびbr m, J=8.0 Hz, SH), 5.11 (dd, J=6.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 4.85-4.35 (br m, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.00 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C23H22F3NO+0.1H2O+1.2HClについての分析計算値：C, 64.10; H, 5.47; N, 3.25。実測値：C, 64.15; H, 5.33; N, 3.80。
【０１４０】
実施例１５：(α1Ｒ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル)−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５７】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カル
ボキシアルデヒド(０.３７５ｇ，１.５０mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.４５３ｇ，３.００mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.６３６ｇ，３.００mmol)を合わせた。通常の処理に続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(９:１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によりラセミ混合物として標題化合物を得た。CHIRALCEL(R)ODを用いたクロマトグラフィー(エタノール：ヘキサン：Ｅｔ2ＮＨ ９９０:１０：１)により標題化合物を得た。Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌを用いて標題化合物(０.００５６ｇ，２％)のＨＣｌ塩を製造した。この物質を凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。[α]D28＝−４９.５°(ｃ＝０.５６，ＭｅＯＨ)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.55 (重なっている7.66のtおよびm, J=7.6 Hz, 4H), 7.45-7.30 (重なっている7.44のdおよびbr m, J=7.6 Hz, SH), 5.10 (dd, J=6.4 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 4.84-4.33 (br m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.98 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C23H22F3NO+1.5HClについての分析計算値：C, 62.77; H, 5.38; N, 3.18。実測値：C, 62.89; H, 5.31; N, 3.40。
【０１４１】
実施例１６：α−[[メチル[[２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５８】
化合物１６ａ：４−ホルミル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化５９】
一般手法７に従って、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド(０.５００ｇ，３.６７mmol)、ＤＭＡＰ(０.０４５ｇ，０.３７mmol)、ＮＥｔ3(１.１２６ｍＬ，８.０８mmol)およびトリフリック酸無水物(１.１３９ｇ，４.０４mmol)を合わせた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８:２)により白色固形物として標題化合物(０.８９６ｇ，９１％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ10.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
【０１４２】
化合物１６ｂ：２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド
【化６０】
エタノール(３５ｍＬ)中の[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(２.７９ｇ，１４.６６mmol)の溶液を、４−ホルミル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート(２.６２ｇ，９.７８mmol)、ＬｉＣｌ(１.２４ｇ，２９.３３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.５７ｇ，０.４９mmol)、トルエン(１４５ｍＬ)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１５ｍＬ)の混合物に添加した。生成した混合物を還流で２４時間加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残留物を水(６０ｍＬ)で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×６０ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン(８０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して標題化合物(２.５３３ｇ，９５％)を得た。粗物質は、後の
工程で使用するのに十分な純度(>８５％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.04 (s, 1H), 7.80-7.78 (重なっている7.78のsおよび7.79のd, J=7.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=265。
【０１４３】
化合物１６ｃ：α−[[メチル[[２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化６１】
一般手法４に従って、２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(１.０７６ｇ，３.５５mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.２００ｇ，１.３２mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５６２ｇ，２.６５mmol)を合わせた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の３０〜８５％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.２６７ｇ，４０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47-7.22 (重なっている7.26のdおよびbr m, J=7.6 Hz, 9H), 5.09 (dd, J=3.2 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.69 (br d, J=12.4 Hz, 0.5H), 4.47-4.37 (br m, 1H), 4.25 (br d, J=13.2 Hz, 0.5H), 3.41-3.13 (br m, 2H), 3.05 (br s, 1.5H), 2.89 (br s, 1.5H), 2.07-2.05 (重なっている2.07のsおよび 2.05のs, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=400。C24H24F3NO+0.1H2O+1.1TFAについての分析計算値：C, 59.75; H, 4.84; N, 2.66。実測値：C, 59.73; H, 4.81; N, 2.75。
【０１４４】
実施例１７：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アセトアミド
【化６２】
化合物１７ａ：α−[[[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化６３】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.１２１ｇ，０.４８４mmol)、α−(アミノメチル)ベンゼンメタノール(０.０９７５ｇ，０.７１１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.１７９ｇ，０.８４６mmol)を合わせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９:１)によって精製して標題化合物(０.１３３ｇ，７４％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 10H), 4.78 (dd, J=3.6 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 3.89 (ABq, J=13.2 Hz, 2H),2.98 (dd, J=3.6 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 2.81 (重なっているdd およびbr s, J=9.2 Hz, ddについてJ=12.4 Hz, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=372。
【０１４５】
化合物１７ｂ：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アセトアミド
【化６４】
メチルアセトイミデート塩酸塩(０.０８４７ｇ，０.７７３mmol)を、０℃に維持された乾燥ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中のα−[[[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール(０.０２８７ｇ，０.０７７３mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で６日間撹拌し、次いで追加分のメチルアセトイミデート塩酸塩(０.０５００ｇ，０.４５６mmol)を添加した。さらに７日撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２ｍＬ)中に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3(１ｍＬ)の飽和溶液で洗浄した。水性相をさらなるＥｔＯＡｃ(３×１ｍＬ)で逆抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０１０５ｇ，３３％)を得た
。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。アミド結合の束縛回転のため、1H-NMRスペクトルにおいて回転異性体が観察された。1H-NMR(CD3OD)：δ7.78-7.74 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.00 (dd, J=4.8 Hz, J=8.4 Hz, 0.4H), 4.93 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 0.6H), 4.88 (d, J=14.8 Hz, 0.6H),4.72 (d, J=17.2 Hz, 0.4H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J=8.4 Hz, J=13.6 Hz, 0.4H), 3.39 (dd, J=4.8 Hz, J=15.2 Hz, 0.6H), 2.16 (s, 1.2H), 2.11 (s, 1.8H)。MS(ESI)(M+H)+=414。C24H22F3NO2+0.3TFA+0.6H2Oについての分析計算値：C, 64.45; H, 5.17; N, 3.06。実測値： C, 64.55; H, 5.10; N, 3.50。
【０１４６】
実施例１８：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
【化６５】
化合物１８ａ：２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸
【化６６】
ｔ−ＢｕＯＨ(９ｍＬ)および２−メチル−２−ブテン(９ｍＬ)中の２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.１４７ｇ，０.５９mol)の溶液に水(６ｍＬ)中のＮａＣｌＯ2(０.４９６，５.５０mmol)およびＮａＨ2ＰＯ4(０.５８８ｇ，４.９mmol)の溶液を４つに分けて０.５時間かけて添加した。生成した反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして残留物を水で希釈した。水性相をＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出した。次いで、合わせた有機相中の生成物を１Ｎ ＮａＯＨ(３×)中に抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を捨て、合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×)で逆抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して白色固形物として標題化合物(０.１２５ｇ，８０％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CD3OD)：δ8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (重なっている7.41のdおよび7.37のd, 両方のdについてJ=8.0 Hz , 3H)。
【０１４７】
化合物１８ｂ：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−メチル−２'−(トリフ
ルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
【化６７】
ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中のα−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.０１３ｇ，０.０８５mmol)の溶液をＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸(０.０２５ｇ，０.０９４mmol)、ＨＡＴＵ(０.０３６ｇ，０.０９４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２２ｍＬ，０.１２８mmol)の溶液に添加した。反応を４８−穴プレートで実施した。反応を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)中に再溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ(３×１ｍＬ)および水(２×１ｍＬ)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、純度＞９０％の標題化合物(０.０２７ｇ，８１％)を得た。アミド結合の束縛回転のため、1H-NMRスペクトルでは回転異性体が観察された。1H-NMR(CD3OD)：δ7.77 (dd, J=2.0 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.22 (7.30のd, J=8.0 Hz, 7.23のd, J=8.0 Hz, br m, 8H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.08 (t, J=6.6 Hz, 0.5H), 4.81 (t, J=6.4 Hz, 0.5H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.50 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=400。
【０１４８】
実施例１９：β−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−ベンゼンエタンアミン
【化６８】
ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍで０.４５ｍＬ，０.２２５mmol)を乾燥ＴＨＦ(３ｍＬ)中のα−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール(０.０２８６ｇ，０.０７４２mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌してから生のヨードメタン(４.６μＬ，０.０７４mmol)を添加した。反応物を室温で１９時間撹拌してからＨ2Ｏ(３ｍＬ)を添加することによってクエンチした。層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(４×３ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中２０〜７０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.００６６ｇ，１７％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 4H),7.54-7.30 (m, 8H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.62-4.42 (m, 1.5H), 4.36 (br d, J=12.4 Hz, 0.5H), 3.50-3.30 (m, 1.5H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (br d, J=12.8 Hz, 0.5H), 3.06 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=400。
【０１４９】
実施例２０：３,４−ジヒドロ−α−フェニル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化６９】
一般手法５に従って、１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−イソキノリン(０.０２４７ｇ，０.０８９１mmol)および２−(フェニル)オキシラン(０.０１０ｍＬ，０.０８７７mmol)を合わせ、そして９０℃で１６時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４５％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０１１１ｇ，２４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.79 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.27 (dd, J=3.2 Hz, J=10.0 Hz, 1H), 4.86-4.46 (br m, 2H), 4.12-3.90 (br m, 1H), 3.62-3.12 (br m, 5H)。MS(ESI)(M+H)+=398。C24H22F3NO+1.3TFA+0.5H2Oについての分析計算値：C, 57.60; H, 4.42; N, 2.53。実測値：C, 57.60; H, 4.35; N, 2.49。
【０１５０】
実施例２１：α−[[メチル[[５−[１−メチル−５− (トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−チエニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化７０】
ＣＨ3ＣＮ(４ｍＬ)中の５−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル]−２−チオフェンカルボアルデヒド(０.２６０ｇ，０.７７mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.１５１ｇ，０.７７mmol)および酢酸(０.０８０ｍＬ)の溶液を３日間撹拌した。ＤＭＦ(４ｍＬ)中のＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.２１１ｇ，３.８７mmol)の溶液を添加し、そして反応物を２日間撹拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中に再溶解して１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。次いで、Hydromatrix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の１５〜８５％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０４０ｇ，１０％)をそのＴＦＡ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.41-7.28 (br m, 7H), 6.81 (s, 1H), 5.10 (dd, J=6.0 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 4.80-4.65 (4.75のbr s, 4.69のs, および 4.65のs , 2H), 4.01 (s, 3H), 3.33-3.27 (重なっている3.33のsおよび3.30のs, 2H), 3.01 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=396。C19H20F3N3OS+0.2H2O+1.0TFAについての分析計算値：C, 54.02; H, 4.25; N, 4.85。実測値：C, 54.05; H, 4.09; N, 4.85。
【０１５１】
実施例２２：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化７１】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２'− (トリフルオロメチル)- [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(純度９０％で０.０８００ｇ，０.２８８mmol)および２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０６１３ｇ，０.２８８mmol)を合わせて５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０３０ｇ，１８％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.0 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1M, 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.72-4.16 (4.51のbr m , 4.21のbr s , および下にあるbr m, 5H), 3.62-3.24 (3.55のbr s , 3.40のbr t , 3.28のbr s , tについてJ=11.2 Hz, 2H), 2.97 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=479。C24H22F4N2O4+0.1H2O+1.2TFAについての分析計算値：C, 51.39; H, 3.82; N, 4.54。実測値：C, 51.34; H, 3.73; N, 4.90。
【０１５２】
実施例２３：１−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化７２】
一般手法５に従ってＮ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０７２ｇ，０.２９mmol)および２−[(４−ニトロフェノキシ)メチル]−オキシラン(０.０５７ｇ，０.２９mmol)を合わせ、そして５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０３４ｇ，２０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.20 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62-7.55 (重なっている7.61のdおよび7.57のt, dについてJ=8.4 Hz そしてtについてJ=7.6 Hz, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.64-4.31 (重なっている4.64のbr s, 4.31のbr sおよびbr m, 3H), 4.13 (br s, 2H), 3.53-3.29 (3.53のbr s, 3.38のbr tおよび3.29のbr s, tについてJ=11.6 Hz, 2H), 2.97 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=461。C24H23F3N2O4+0.2H2O+1.0TFAについての分析計算値：C, 54.02; H, 4.25; N, 4.85。実測値：C, 54.05; H, 4.09; N, 4.85。
【０１５３】
実施例２４：１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化７３】
化合物２４ａ：２',３'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド
【化７４】
一般手法１に従って、１−ヨード−２,３−ジメチル−ベンゼン(２.０６ｇ，８.８９mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸(２.００ｇ，１３.３４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.５１ｇ，０.４４mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(３１ｍＬ，６２mmol)を合わせた。通常の処理の後、標題化合物(１.０５ｇ，５６％)を得た。粗物質は、後の工程で使用するのに十分な純度(＞７５％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１５４】
化合物２４ｂ：Ｎ,２',３'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル)−４−メタンアミン
【化７５】
２',３'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.３５１ｇ，１.６７mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.１２０ｇ，４０％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞８０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 3.79 (br s, 2H), 2.49 (br s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=226。
【０１５５】
化合物２４ｃ：１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化７６】
一般手法５に従って、Ｎ,２',３'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０６３ｇ，０.３０mmol)および２−[(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.６４ｇ，０.３８mmol)を合わせ、そして５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０２７ｇ，１６％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.09-8.02 (br m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.62, (br s, 0.5H), 4.49 (br s, 2H), 4.27-4.26 (重なっている4.27のbr sおよび4.26のbr s, 2.5H), 3.54-3.28 (3.54のbr s, 3.39のbr s および3.29のbr s, 2H), 3.00-2.95 (重なっている3.00のbr sおよび2.95のbr s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=439。C25H27FN2O4+0.1H2O+1.6TFAについての分析計算値：C, 54.39; H, 4.66; N, 4.50。実測値：C, 54.30; H,4.48; N,4.41。
【０１５６】
実施例２５：４−クロロ−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化７７】
化合物２５ａ：２−(４−クロロフェニル)オキシラン
【化７８】
ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中のＭＣＰＢＡ(純度６０％で１.５０ｇ，５.２２mmol)の溶液を
、０℃で維持されたＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中の１−クロロ−４−エテニルベンゼン(０.５５４ｇ，４.００mmol)の溶液に添加した。反応物をゆっくりと室温に加温させて２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９:１)によって精製し、標題化合物(０.１９８ｇ，３２％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.83 (歪んだ t, J=3.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=4.0 Hz, J=5.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=2.4 Hz, J=5.6 Hz, 1H)。
【０１５７】
化合物２５ｂ：４−クロロ−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化７９】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)− [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(純度９０％で０.１１４ｇ，０.３８７mmol)および２−(４−クロロフェニル)オキシラン(０.０６０ｇ，０.３８７mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０５１ｇ，２４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.62-7.52 (tおよび重なっているbr m, tについてJ=7.6 Hz , 3H), 7.48-7.31 (m, 7H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.73 (br d, J=13.2 Hz, 0.5H), 4.45 (br m, 1H), 4.27 (br d, J=11.6 Hz, 0.5H), 3.46-3.12 (m, 2H), 3.03 (br s, 1.5H), 2.89 (br s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=420。C23H21ClF3NO+1.2TFA+0.1H2Oについての分析計算値：C, 54.62; H, 4.04; N, 2.51。実測値：C, 54.63; H, 3.83; N, 2.52。
【０１５８】
実施例２６：４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８０】
化合物２６ａ：２'−クロロ−Ｎ−メチル− [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン
【化８１】
２'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.４３４ｇ，２.００mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.２７８ｇ，７５％)を得た。粗物質は、後の工程で使用するのに十分な純度(＞７５％)であった。MS(ESI)(M+H)+=232。
【０１５９】
化合物２６ｂ：４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８２】
一般手法５に従って、２'−クロロ−Ｎ−メチル ― [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.１１６ｇ，０.５０mmol)および２−(４−クロロフェニル)オキシラン(０.０７８ｇ，０.５０mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０７４ｇ，３０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.63-7.50 (br m, 5H), 7.38 (br s, 7H), 5.11 (dd, J=3.4 Hz, J=10.6 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 4.47 (br s, 1H), 4.29 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.41-3.17 (3.42のbr d および br m, dについてJ=9.6 Hz, 2H), 3.05 (br s, 1.5H), 2.89 (br s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C22H21Cl2NO+0.1H2O+1.1TFAについての分析計算値：C, 56.60; H, 4.38; N, 2.73。実測値：C, 56.49; H, 4.28; N, 2.70。
【０１６０】
実施例２７：１−[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化８３】
化合物２７ａ：２',５'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド
【化８４】
一般手法１に従って、２−ヨード−１,４−ジメチル−ベンゼン(２.０６ｇ，８.８９mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸(２.００ｇ，１３.３４mmol))Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.５１ｇ，０.４４mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(３１ｍＬ，６２mmol)を合わせた。通常の処理の後、標題化合物(１.６７ｇ，定量的)を得た。粗物質は、後の工程で使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.06 (s, 1H), 7.92 (dd, J=1.8 Hz, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０１６１】
化合物２７ｂ：Ｎ,２',５'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン
【化８５】
２',５'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.２６３ｇ，１.２５mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.２０３ｇ，８０％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。MS(ESI)(M+H)+=226。
【０１６２】
化合物２７ｃ：１−[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチ
ルアミノ]−３−(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化８６】
一般手法５に従って、Ｎ,２',５'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０６８ｇ，０.３０mmol)および２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.６４ｇ，０.３８mmol)を合わせ、そして５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０５６ｇ，３４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.08-8.00 (br m, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.61, (br s, 0.5H), 4.46 (br s, 2H), 4.28-4.18 (重なっている4.26のbr d および4.18のbr s, J=15.2 Hz, 2.5H), 3.54-3.22 (3.52のbr d, 3.39のbr sおよび3.22のbr s, J=12.4 Hz, 2H), 2.98-2.91 (重なっている2.98のbr sおよび2.91のbr s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=439。C25H27FN2O4+0.4H2O+1.2TFAについての分析計算値：C, 56.49; H, 5.02; N, 4.81。 実測値：C, 56.46; H, 5.01; N, 4.86。
【０１６３】
実施例２８：α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８７】
一般手法５に従って、Ｎ,２',５'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０７２ｇ，０.３２mmol)および２−フェニル−オキシラン(０.０３８ｇ，０.３２mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０３３ｇ，２２％)を、そのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.54 (br s, 2H), 7.40-7.31 (br m, 7H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.08 (dd, J=3.6 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=10.0 Hz, 0.5H), 4.44 (br s, 1H), 4.27 (br d, J=13.2 Hz, 0.5H), 3.41-3.16 (3.39のbr d, およびbr m, dについてJ=12.8 Hz , 2H), 3.03 (br s, 1.5H), 2.87 (br s, 1.5H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=346。C24H27NO+0.6H2O+1.0TFAについての分析計算値：C, 66.40; H, 6.26; N, 2.98。実測値：C, 66.45; H, 6.16; N, 2.68。
【０１６４】
実施例２９：α−[[メチル[[４−(３−メチル−２−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８８】
化合物２９ａ：４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンズアルデヒド
【化８９】
一般手法１に従って、２−ブロモ−３−メチルチオフェン(０.８８ｇ，４.９５mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸(１.１１ｇ，７.４３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 (０.２９ｇ，０.２５mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１５ｍＬ，３５mmol)を合わせた。通常の処理の後、標題化合物(０.５７９ｇ，５８％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞５０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.04 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
【０１６５】
化合物２９ｂ：Ｎ−メチル−４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンゼンメタンアミン
【化９０】
４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンズアルデヒド(０.２５３ｇ，１.２５mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.１３９ｇ，５７％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ7.55 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (重なっている7.37のd, J=8.4 Hz, および7.34のd, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).MS(ESI)(M+H)+=218。
【０１６６】
化合物２９ｃ：α−[[メチル[[４−(３−メチル−２−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化９１】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンゼンメタンアミン(０.１０９ｇ，０.５０mmol)および２−フェニル−オキシラン(０.０６０ｇ，０.５０mmol)を合わせ、９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜３０％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、 標題化合物(０.０３２ｇ，１４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.62-7.57 (m, 4H), 7.42-7.33 (重なっている7.33のd およびm, dについてJ=4.8 Hz, 6H), 6.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.73 (br d, J=12.8 Hz, 0.5H), 4.45 (br s, 1H), 4.27 (br.d, J=13.2 Hz, 0.5H), 3.43-3.18 (3.42のbr d , J=12.4 Hz, 3.18のbr d, J=11.2 Hz, および br m, 2H), 3.04 (s, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.33 (s, 3H).MS(ESI)(M+H)+338。C21H23NOS+0.8H2O+1.1TFAについての分析計算値：C, 58.38; H, 5.43; N, 2.93。実測値：C, 58.48; H, 5.41; N, 2.93。
【０１６７】
実施例３０〜１３２
さらなる典型的な化合物は、一般手法および上記の実施例に従って製造した。これらの化合物の質量スペクトルを得てこれらの化合物の形成を確認した。これらの典型的な化合物およびその質量スペクトル結果を下記の表２に記載する。
【０１６８】
【表２】
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
【表４】
【０１７１】
【表５】
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
【表８】
【０１７５】
【表９】
【０１７６】
【表１０】
【０１７７】
【表１１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドである化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その製造方法およびその使用、そしてより詳しくはＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニストである化合物に関する。また、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、視覚および／または眼に関する障害、胃腸障害および心臓血管障害の治療に有効でありうる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。カンナビノイド受容体(例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体)リガンド、特に様々な動物モデルにおいてＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって疼痛の緩和を生じるアゴニストはよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体が主に中枢神経系に位置するのに対して、ＣＢ2受容体は主に末梢に位置し、主に免疫系から誘導された細胞および組織に限定される。
【０００３】
慣用のＣＢ1受容体アゴニストおよびＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニスト、例えばテトラヒドロカンナビノール(ＴＨＣ)およびアヘン薬物は、動物の抗侵害受容モデルにおいて非常に有効であるが、多くの望ましくないＣＮＳ(中枢神経系)副作用、例えば精神賦活性の副作用および鎮静薬物の濫用可能性を生じる傾向がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、望ましくないＣＮＳ副作用を減らすまたは最小限にして疼痛を処置するまたは他の関連した症状もしくは疾患を治療するのに有用な新しいＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンド、例えばアゴニストが必要である。本発明の化合物は、中枢神経のＣＢ1機構を通して生じる望ましくないＣＮＳ副作用を回避するために使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および他の関連する症状もしくは疾患の治療に有用なＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドを提供する。
【０００６】
定義
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書に一般に使用される用語は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従っており、その典型的な化学構造の名称および化学構造の命名における原則については、参照により本明細書に組み込まれている。場合により、化合物の名称は、化学物質命名プログラム：ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを使用して得ることができる。
【０００７】
ＣＢ1／ＣＢ2受容体は、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体を意味する。
【０００８】
単独でまたは接頭辞として使用される「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」なる用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選ばれる０〜ｎ個の多価ヘテロ原子を有するすべての基のことであり、その際、ｍおよびｎは０または正の整数であり、しかもｎ＞ｍである。例えば、「Ｃ1-6」は１〜６個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選ばれる０〜６個の多価ヘテロ原子を有する化学基のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素」なる用語は、炭素および水素原子のみからなる、炭素原子が１４個までのすべての構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」なる用語は、炭化水素から１個またはそれ以上の水素を除去して得られるすべての構造に相当する。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキル」なる用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキレン」なる用語は、２つの構造を結合するのに役立つ１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキル」なる用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む炭化水素基を含有する一価の環のことである。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む炭化水素基を含有する一価の環のことである。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも７個から約１２個までの炭素原子を含む炭化水素基を含有する一価の環のことである
【００１８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリール」なる用語は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリーレン」なる用語は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個の炭素原子を含む二価の炭化水素基のことである。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環」なる用語は 、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１個またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数の場合もある)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環を含有する構造または分子のことである。複素環は飽和または不飽和であってよく、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、そして複素環は複数の環を含有することができる。複素環が複数の環を含有する場合、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。一般に、縮合環は、少なくとも２つの環の間で２個の原子が共有された少なくとも２つの環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいしまたは芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアルキル」なる用語は、アルキルの１個またはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素芳香族」なる用語は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１個またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数の場合もある)中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環を含有する構造または分子のことであり、その際、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」なる用語は、複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリル」なる用語は、複素環から水素を１つ除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリレン」なる用語は、複素環から水素を２つ除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を結合するのに役立つ。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことである。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリーレン」なる用語は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
【００２９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００３０】
接頭辞として使用される「６員」なる用語は、６個の環原子を含有する環を有する基のことである。
【００３１】
接頭辞として使用される「５員」なる用語は、５個の環原子を含有する環を有する基のことである。
【００３２】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、その際、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる環を有するヘテロアリールである。
【００３３】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３４】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、その際、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる環でヘテロアリールである。
【００３５】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３６】
接頭辞として使用される「置換された」なる用語は、１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のＣ1-12炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する１個またはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ−、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、オキソ(＝Ｏ)、イミノ(＝ＮＲ)、チオ(＝Ｓ)およびオキシイミノ(＝Ｎ−ＯＲ)が含まれ、ここにおいて、それぞれの「Ｒ」は、Ｃ1-22ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等であることができ、ここにおいて、フェニル環上のいずれか適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
【００３７】
後に１つ以上の化学基の名称が続く第１の構造、分子または基の接尾辞として使用される「置換された」なる用語は、第１の構造、分子または基の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて生じた第２の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」はニトロフェニルのことである。
【００３８】
「場合により置換された」なる用語は、置換された基、構造または分子および置換されてないものの両方のことである。
【００３９】
複素環には、例えば単環式複素環：例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロピラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキソパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００４０】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００４１】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノサイアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾトリアゾ−ル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジンおよびキノリジジンが包含される。
【００４２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つを超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンが含まれる。
【００４３】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペラジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジイルが含まれる。
【００４４】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００４５】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００４６】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の間の環の縮合が、両方の環に共通の１つを超える結合および両方の環に共通の２個を超える
原子を含む多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環のとしては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル；および７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルが含まれる。
【００４７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルコキシ」なる用語は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいてＲは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリールオキシ」なる用語は、一般式−Ｏ−Ａｒのことであり、ここにおいてＡｒはアリールである。
【００４９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリールオキシ」なる用語は、一般式−Ｏ−Ａｒ'の基のことであり、ここにおいてＡｒ'はヘテロアリールである。
【００５０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アミン」または「アミノ」なる用語は、一般式「−ＮＲＲ'」の基のことであり、ここにおいてＲおよびＲ'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００５１】
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒを意味し、そこにおいて−Ｒは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００５２】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００５３】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００５４】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を意味する。
【００５５】
第１の環基が第２の環基と「縮合」しているというのは、第１の環および第２の環がそれらの間で少なくとも２個の原子を共有していることを意味する。
【００５６】
「結合」、「結合した」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合により結合されたすなわち結合されたことを意味する。
【００５７】
好ましい実施態様の説明
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子
と少なくとも１つの原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、それに結合した基を１または２個の原子によって隔てる二価の基であり；
Ｒ1は、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＰから選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む一価のＣ1-20基であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アシル、置換されたＣ1-10アシル、置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキレンまたは置換されたＣ1-10アルキレンであり、前記アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはその混合物を提供する。
【００５８】
特に、本発明の化合物は、
Ａｒ1が、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子と少なくとも１個の原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、前記アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している、
式Ｉのものである。
【００５９】
より詳しくは、本発明の化合物は、
Ｒ1が、
【化２】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により水素、置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、場合により置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、アミノ基、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはアリール）であり；
Ｒ6は、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；そして
ＥＷＧ1は、電子求引基である、
式Ｉのものである。
【００６０】
さらにより詳しくは、本発明の化合物は、
Ａｒ1が、場合により置換されたパラ−フェニレン、場合により置換された６員パラ−ヘテロアリーレン、または場合により置換された単環式５員メタヘテロアリーレンであり；
Ａｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された単環式５または６員ヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、前記アルキレンはＡｒ1の環炭素に結合しており、
Ｒ1は、
【化３】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、独立して、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、アミノ、-ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはフェニル）であり；そして
Ｒ6は、水素、メチルまたはエチルである、
式Ｉのものである。
【００６１】
最も詳しくは、本発明の化合物は、
Ａｒ1は、パラ−フェニレンまたはパラ−ピリジレンであり；
Ａｒ2は、電子求引基でオルト置換されたフェニル、または電子求引基でオルト置換されたチエニルであり；さらにより詳しくは、Ａｒ2は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2もしくは−ＣＮでオルト置換されたフェニル；または−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮでオルト置換されたチエニルであり、前記オルト置換されたＡｒ2は、その非オルト位で場合によりさらに置換されており；
Ｘは、−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、メチルであり、
Ｒ1は、
【化４】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；さらにより詳しくは、Ｒ3はフェニル、置換されたフェノキシメチルまたは置換されたフェニルであり；そしてＲ4は−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）である、
式Ｉのものである。
【００６２】
別の態様において、本発明は、式II：
【化５】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化６】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、そしてＲ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、式IIIまたはIV：
【化７】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化８】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、Ｒ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、式Ｖ：
【化９】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ13は、フェニルまたは置換されたフェノキシメチルである］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００６５】
本発明の化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、鏡像異性またはジアステレオ異性の形態、またはラセミ混合物として存在し、単離することができることは理解される。本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によってまたは後述する手法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００６６】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在することができることが認められている。本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００６７】
また、本発明のある種の化合物は、溶媒和、例えば水和形態だけでなく非溶媒和形態で存在することができることは理解される。さらに、本発明は、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
【００６８】
また、本発明の範囲内には、式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物の塩がある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準手法を使用して、例えば十分な塩基性化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンを生成することによって得ることができる。また、適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを水性媒体中で１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)または適切な塩基性有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後、慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩を製造することが可能である。
【００６９】
一実施態様において、上記式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００７０】
ここで、本発明者らは、本発明の化合物が医薬として、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばＣＢ1／ＣＢ2受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1／ＣＢ2受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして疼痛、特に慢性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛の緩和に有用である。また、本発明の化合物は、急性疼痛の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1／ＣＢ2受容体の退行変性または機能障害があるまたは関与する他の疾患状態に有用である。
【００７１】
従って、本発明は、治療に使用するため、上記定義された式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物、またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７３】
また、本明細書に関して、特に反する記載がなければ「治療」なる用語には「予防」も含まれる。「治療上の」および「治療上」なる用語は、そのように解釈すべきである。さらに、本発明に関して「治療」なる用語は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性または慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を阻止するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００７４】
本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含めた種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【００７５】
温血動物、例えばヒトにおける治療に使用する場合、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含めたいずれかの経路によっておよび関節への注射によって慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００７６】
本発明の一実施態様において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内であることができる。
【００７７】
用量は、特定の患者について個々の処方計画および最も適当な用量レベルを決定する際、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重および主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【００７８】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれかであることができる。 固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００７９】
固体担体は、１つ以上の物質であることができ、これらは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；それは封入物質であってもよい。
【００８０】
散剤において、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分を必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状および寸法で成形する。
【００８１】
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【００８２】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。
【００８３】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入物質を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は(他の担体と共にまたはなしで)担体によって囲まれており、このように担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８４】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００８５】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤でありうる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤中に処方することができる。
【００８６】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および濃厚化剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠物質、例えば天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬処方物の分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００８７】
投与方式に応じて、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００８８】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた、知られている基準を用いて決定することができ、そして当業者によって治療されるまたは予防される疾患の状況の範囲内で判断される。
【００８９】
医薬を製造するための上記定義された式Ｉ、II、III、IVまたはＶのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９０】
疼痛治療の医薬を製造するための式Ｉ、II、III、IVまたはＶのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９１】
さらに急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉ、II、III、IVまたはＶによるいずれかの化合物の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、上記の式Ｉ、II、III、IVまたはＶによる化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与することによる上記議論したいずれかの状態にかかっている患者の治療方法である。
【００９３】
さらに、式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物、またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９４】
特に、治療のための、より詳しくは疼痛の治療のための、式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物、またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９５】
さらに、式Ｉ、II、III、IVもしくはＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、上記議論した条件のいずれかにおける医薬上許容しうる担体の使用と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９６】
さらなる態様において、本発明は、下記の一般手法の１つまたはそれ以上を使用する本発明の化合物の製造方法を提供し、そこにおいて、ＲaおよびＲbは、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＮＯ2、および−ＣＮから独立して選ばれ；ｎは、１または２であり；Ｒc、Ｒd、ＲeおよびＲfは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、
【化１０】
から独立して選ばれ、そこにおいて
Ｒ3は場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7であり、そこにおいてＲ7はＣ1-6アルキルであり；Ｒc1は、−ＨまたはＣ1-3アルキルであり；そしてＲgは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシメチルである。
【００９７】
一般手法１：
【化１１】
エタノール(３ｍＬ／ボロン酸mmol)中のアリールボロン酸(VII，１.５当量)の溶液をハロゲン化アリール(VI，１当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.０５当量)、トルエン(９ｍＬ／ハロゲン化アリールmmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(６.７当量)の混合物に添加した。ハロゲン化アリールが消費されるまで(典型的には１６時間)生成した混合物を還流で加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残留物を水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、一夜放置した。沈殿した橙色固形物を濾過し、上澄液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。生成物(VIII)を後の工程に使用するか、または必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９８】
一般手法２：
【化１２】
ＤＭＦ(３ｍＬ／臭化アリールmmol)中の臭化アリール(IX，１当量)およびＤＭＦ(２.７ｍＬ／二ホウ素化合物mmol)中のビス(ピナコラト)ジボロン(１.１当量)の溶液をマイクロ波処理バイアル中に含まれたＰｄ(ＰＰｈ3)4(０.０３当量)およびＫＯＡｃ(３当量)の混合物に連続的に添加した。バイアルはふたをかぶせ、マイクロ波照射を用いて１２０℃に７分間加熱した。生成した混合物を冷却し、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(４.９当量)およびＤＭＦ(０.３〜０.９ｍＬ／ハロゲン化アリール／トリフレートmmol、溶解度に応じて)中の第２のハロゲン化アリールまたはアリールトリフレート(VI，１−２当量)の溶液を、隔壁キャップを通してバイアルに添加した。反応物を、マイクロ波照射を用いてさらに５分間１２０℃に加熱した。生成した混合物を水(６ｍＬ／使用した最初のハロゲン化アリールmmol)およびＣＨ2Ｃｌ2(２４ｍＬ／使用した最初のハロゲン化アリールmmol)で希釈し、Extube(R) Chem Elut カラム (Varian)上に装填し、ＣＨ2Ｃｌ2の２カラム体積で溶出した。溶出液を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2(１２ｍＬ／使用した最初のハロゲン化アリールmmol)中に溶解した。溶液にＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂を添加し、混合物を２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2およびメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を捨て、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3を使用して樹脂から化合物(Ｘ)を放出させた。放出溶液を濃縮して化合物(Ｘ)を得た。
【００９９】
一般手法３：
【化１３】
ＭｅＯＨ中のＲa1ＮＨ2(２Ｍ，５当量)の溶液をＣＨ2Ｃｌ2(７.５ｍＬ／アルデヒドmmol)中のアルデヒド(XI，１当量)およびＣＨ(ＯＣＨ3)3(１０当量)の混合物を添加した。生成した混合物を室温で一夜撹拌してからＮａＢＨ4(２.５当量)を添加した。出発アルデヒド／中間体イミンが完全に消費されたときに、反応物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ／使用したアルデヒドmmol)に取り、生成物を１Ｎ ＨＣｌ(３×７.５ｍＬ／使用したアルデヒドmmol)中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を捨て、合わせた水性層を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ／使用したアルデヒドmmol)で逆抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して化合物(XII)を得た。化合物(XII)を後の工程に使用するか、または必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１００】
一般手法４：
【化１４】
酢酸／ジクロロエタン(５％ｖ／ｖ、１０ｍＬ／アミンmmol)中のアミン(ＲdＲeＮＨ，１当量)およびアルデヒド(XI，１〜２当量)の溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(２当量)を添加した。出発アルデヒド／中間体イミン／イミニウムイオンが完全に消費されたとき、飽和Ｎａ2ＣＯ3(６ｍＬ／アミンmmol)を添加した。層を分離し、水性層をさらなるＥｔＯＡｃ(３×１２ｍＬ／アミンのmmol)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して化合物(XIII)を得た。化合物(XIII)を後の工程に使用するか、または必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１０１】
一般手法５：
【化１５】
ｎ−ＢｕＯＨ(６ｍＬ／アミンのmmol)中のアミン(XII，１当量)およびエポキシド(XIV，１当量)の溶液を出発物質が消費されるまで明記された温度で加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物(XV)を得た。
【０１０２】
一般手法６：
【化１６】
乾燥ＣＨ3ＣＮ(８ｍＬ／フェノールのmmol)中のフェノール(XVI，１当量)、エピブロモヒドリン(５当量)およびＫ2ＣＯ3(５当量)の懸濁液を、出発フェノールが完全に消費されるまで(典型的には１６時間)７０℃で加熱した。反応混合物を濾過して固形物を除去し、次いでこれをさらなるＣＨ3ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮して化合物(XVII)を得た。
【０１０３】
一般手法７：
【化１７】
トリエチルアミン(２.２当量)、続いてトリフリック酸無水物(１.１当量)を、−７８℃に維持された乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ／フェノールmmol)中のフェノール(XVI，１当量)およびＤＭＡＰ(０.１当量)の溶液に滴加した。反応物をゆっくりと室温に加温させ、出発フェノールが完全に消費されるまで(典型的には１６時間)撹拌した。反応が完了したら、水(１０ｍＬ／フェノールmmol)を添加し、層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(２×１０ｍＬ／フェノールmmol)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。有機相の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ処理して化合物(XVIII)を得た。
【０１０４】
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトにおけるＣＢ1／ＣＢ2受容体に対して活性で
あることが見出された。特に、本発明の化合物は、有効なＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニストであることが見出された。下のin vitroアッセイでは、これらの驚くべき活性が示された。これらのin vitroアッセイにおいて、ＣＢ1／ＣＢ2受容体に対する活性について化合物を試験し、解離定数(Ｋｉ)を得、化合物のＩＣ50を測定することによって特定の化合物のＣＢ1／ＣＢ2受容体に対する選択的活性を測定する。これに関して、一般にＩＣ50は、標準放射性ＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドの５０％置換が観察される化合物の濃度のことである。一般に、ＣＢ1／ＣＢ2受容体に対する特定の化合物のより低いＫｉは、特定の化合物がＣＢ1／ＣＢ2受容体に対してより強いリガンドであることを意味する。その結果、ＣＢ1／ＣＢ2受容体に対して比較的低いＫｉを有する化合物は、比較的強いＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドまたは強いＣＢ1／ＣＢ2受容体アゴニストである。
【０１０５】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体の結合
Receptor Biology(ｈＣＢ1)からのヒトＣＢ1受容体またはBioSignal(ｈＣＢ2)膜からのヒトＣＢ2受容体を３７℃で解凍し、２５−ゲージ平滑末端針を通して３回通過させ、カ
ンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭトリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2および脂肪酸を含まないＢＳＡ０.５ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ ７.４)中に希釈し、適当な量のタンパク質を含有するアリコートを９６−穴プレート中に分配した。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2での本発明の化合物のＩＣ50を、最終体積３００μｌ中の穴当たり２００００〜２５０００ｄｐｍ(０.１７−０.２１ｎＭ)で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０−点用量−応答曲線から評価した。全および非特異的結合を０.２μＭのＨＵ２１０の不在下および存在下でそれぞれ測定した。プレートをかき混ぜ、室温で６０分間インキューベートし、TomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に前もって浸した)を通して洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ，ｐＨ７.０)３ｍＬを用いて濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／穴を添加した後、放射活性(ｃｐｍ)をTopCount (Packard)で計数した。
【０１０６】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数(Ｋｉ)を以下の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１+[rad]／Ｋｄ)
を用いて決定した。式中、ＩＣ50は、５０％の置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；[rad]は、その時点での標準または参照放射性リガンド濃度であり；そしてＫｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１０７】
本発明のある種の化合物についての生物学的データを下記の表１に記載する。
【表１】
【実施例】
【０１０８】
さらに、方法を記載する以下の実施例によって本発明をより詳細に説明し、それによって本発明の化合物を製造、精製、分析し、そして生物学的に試験することができ、そしてこれらは、本発明を制限するものとして解釈されない。
【０１０９】
実施例１：α−[[メチル[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化１８】
一般手法４に従って、２'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.２５０ｇ，１.２８mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.３６３ｇ，２.４０mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５０６ｇ，２.４０mmol)を合わせた。出発イミン中間体が完全に消費されたときに、１Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ／アミンmmol)を添加した。次いで、Hydromatrix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中２０〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０５２ｇ，１１％)をそのＨＣＯ2Ｈ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.39-7.23 (br m, 13H), 4.83 (dd, J=3.8 Hz, J=10.2 Hz, 1H), 3.94-3.85 (重なっている3.94のbr sおよび3.87のd, J=13.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=10.0 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=3.6 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=332。C23H25NO+0.30CH2O2についての分析計算値：C, 81.06; H, 7.47; N, 4.06。実測値：C, 81.40; H, 7.76; N, 4.18。
【０１１０】
実施例２：α−[[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化１９】
一般手法４に従って、２'−メトキシ ― [１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアル
デヒド(０.２５０ｇ，１.１８mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.３６３ｇ，２.４０mmol)、およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５０６ｇ，２.４０mmol)を合わせた。出発イミン中間体が完全に消費されたときに、１Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ／アミンmmol)を添加した。次いで、Hydromatrix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜１００％のＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製して標題化合物(０.０４８ｇ，１０％)をそのＨＣＯ2Ｈ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.25 (br m, 9H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.88 (dd, J=2.6 Hz, J=10.2 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.91 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.81-3.74 (重なっている3.81のsおよび3.75のd, J=13.2 Hz, 4H), 2.79 (dd, J=10.0 Hz, J=13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=3.2 Hz, J=12.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=348。C23H25NO2+0.40CH2O2についての分析計算値：C, 76.82; H, 7.11; N, 3.83。実測値：C, 76.98; H, 7.17; N, 3.77。
【０１１１】
実施例３：α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化２０】
一般手法４に従って、２'−クロロ ― [１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.２５０ｇ，１.１６mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.３６３ｇ，２.４０mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５０６ｇ，２.４０mmol)を合わせた。出発イミン中間体が完全に消費されたときに、１Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ／mmolアミン)を添加した。次いで、Hydromatix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製して標題化合物(０.０５０ｇ，１１％)をそのＨＣＯ2Ｈ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.49-7.26 (br m, 13H), 4.85 (dd, J=3.2 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.89 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=10.4 Hz, J=12.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=3.2 Hz, J=12.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+＝352。C22H22NOCl+0.30CH2O2についての分析計算値：C, 73.25; H, 6.23; N, 3.83。実測値：C, 73.44; H, 6.31; N, 3.86。
【０１１２】
実施例４：α−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化２１】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.５００ｇ，２.００mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.６０４ｇ，４.００mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.８４４ｇ，４.００mmol)を合わせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(３:７ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、標題化合物を得た。Ｅｔ2Ｏ(１Ｍで２ｍＬ，２.００mmol)中のＨＣｌを化合物に添加し、生成した固形物を濾過し、さらにＥｔ2Ｏで洗浄してＨＣｌ塩(０.５５８ｇ，６６％)を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.56(m, 4H), 7.52-7.32 (m, 8H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.77 (br d, J=14.0 Hz, 0.5H), 4.50 (ABq, 1H), 4.33 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.46-3.15 (m, 2H), 3.08 (s, 1.5H), 2.92 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C23H22F3NO+1.1HClについての分析計算値：C, 64.92; H, 5.47; N, 3.29。実測値：C, 65.16; H, 5.63; N, 3.37。
【０１１３】
実施例５：１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化２２】
化合物５Ａ：Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン
【化２３】
一般手法３に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.４００ｇ，１.６０mmol)を、標題化合物(０.２９７ｇ，７０％)に転化した。粗物質は、次の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)δ7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (br s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=266。
【０１１４】
化合物５ｂ：１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化２４】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２' ― (トリフルオロメチル) ― [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.１３３ｇ，０.４０mmol)および２−[(３,４−ジクロロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０８８ｇ，０.４０mmol)を合わせ、５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の３０〜７０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０２６ｇを１１％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34-7.31 (重なっている7.33のsおよび7.32のd, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J=2.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 4.07 (br s, 1H), 3.89 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.51-3.03 (3.36のbr s および3.16のbr s, 2H), 2.94 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=484。C24H22Cl2F3NO2+0.3H2O+0.9TFAについての分析計算値：C, 52.31; H, 4.00; N, 2.36。実測値：C, 52.32; H, 3.93; N, 2.24。
【０１１５】
実施例６：α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化２５】
化合物６ａ：２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン
【化２６】
一般手法６に従って、２−フルオロ−４−ニトロフェノール(０.４７１ｇ，３.００mmol)を、標題化合物(０.６３５ｇ，９９％)に転化した。粗化合物を、後の工程に使用した。1H-NMR(CDCl3)：δ8.06 (ddd, J=1.2 Hz, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.4 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=2.4 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=6.0 Hz, J=11.6 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.97 (dd, J=4.0 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=2.8 Hz, J=4.8 Hz, 1H)。
【０１１６】
化合物６ｂ：３−ブロモベンゼンエタンアミン
【化２７】
乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のＬｉＡｌＨ4(１.２４ｇ，３２.７mmol)の懸濁液を０℃に冷却し、濃硫酸(１.６ｇ，１６.３mmol)を滴加し、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ(５ｍＬ)中の３−ブロモ−ベンゼンアセトニトリル(４.０１ｇ，２０.４mmol)の溶液を滴加し、添加が完了した時に反応物を室温に加温させた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏの１:１混合物(５ｍＬ)を添加することによってクエンチした。Ｅｔ2Ｏ(２０ｍＬ)、続いてＮａＯＨ(１０ｍＬ)の３.６Ｍ溶液を添加した。混合物を濾過した。
【０１１７】
化合物６ｄ：６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリンおよび８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリン
【化２８】
氷酢酸(２２.５ｍＬ)および濃硫酸(１５ｍＬ)の混合物をＮ−[２−(３−ブロモフェニ
ル)エチル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(４.０６ｇ，１３.７mmol)およびパラホルムアルデヒド(０.６５９ｇ，２２.０mmol当量のホルムアルデヒド)の混合物に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌してから冷水３００ｍＬへ注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(７５ｍＬ)および水(２×１５０ｍＬ)で洗浄した。次に、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(４:１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、標題化合物(３.３１ｇ，７８％)の混合物を得た。アミド結合の束縛回転のため
、1H-NMRスペクトルでは回転異性体が観察された。1H-NMR(CDCl3)：δ7.46 (dd, J=2.0 Hz, J=6.8 Hz, 0.33H), 7.38-7.31 (m, 1.33H), 7.15-7.09 (m, 0.67H), 7.05-6.98 (m, 0.67H), 4.75, 4.73, 4.69 (3×s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=308/310。
【０１１８】
化合物６ｅ：１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリンおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−８−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン
【化２９】
一般手法１に従って、６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリンおよび８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリン(０.１３７ｇ，０.４４６mmol)の混合物を、[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−ボロン酸(０.１２７ｇ，０.６６８mmol)と反応させて標題化合物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール４:１＋０.１％濃ＮＨ3)により精製して１,２,３,４−テトラヒドロ−８−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン(０.０３８０ｇ，３１％)および１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン(０.０８１０ｇ，６５％)を得た。
１,２,３,４−テトラヒドロ８−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン：1H-NMR(CDCl3)：δ7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.72 (br ABqの半分, J=16.0 Hz, 1H), 3.57 (br ABqの半分, J=15.6 Hz, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=278。
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン
：1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.23 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=278。
【０１１９】
化合物６ｆ：α−[(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化３０】
一般手法５に従って、１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−イソキノリン(０.０２５６ｇ，０.０９２３mmol)および２− [(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−オキシラン(０.０１９７ｇ，０.０９２４mmol)を合わせて９０℃で１６時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０２２２ｇ，４０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質を、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて吸湿性の白色固形物を製造した。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.15-8.11 (m, 1H), 8.08 (dd, J=2.8 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 4.82-4.50 (br m, 3H), 4.29 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.38-3.22 (br m, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=491。C25H22F4N2O4+1.1TFA+0.7H2Oについての分析計算値：C, 51.98; H, 3.93; N, 4.46。実測値：C, 52.02; H, 3.93; N, 4.42。
【０１２０】
実施例７：エチル[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−アセチル]カルバメート
【化３１】
ＣＨ3ＣＮ：ＤＭＦ１:１(３ｍＬ)中のＮ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０７８１ｇ，０.２９４mmol)、エチルＮ−(クロロアセチル)カルバメート(０.０４８７ｇ，０.２９４mmol)およびトリエチルアミン(０.０４１ｍＬ，０.２９mmol)の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)とＨ2Ｏ(５ｍＬ)との間で分配した。相を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(３×５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０９９２ｇ，８６％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。1H-NMR(CD3OD)：δ7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.70-4.30 (br, 3H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=395。C20H21F3N2O3+1.3TFA+0.4H2Oについての分析計算値：C, 49.37; H, 4.23; N, 5.09。実測値：C, 49.45; H, 4.23; N, 5.05。
【０１２１】
実施例８：３,４−ジヒドロ−α−フェニル−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化３２】
化合物８ａ：Ｎ−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３３】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)中の４−ブロモベンゼンエタンアミン(１.２３ｇ，６.１７mmol)および２,６−ルチジン(０.７６ｍＬ，６.５mmol)の混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(０.８７ｍＬ，６.２mmol)を滴加し、次いで反応物を室温に加温させて１６時間撹拌した。水(２５ｍＬ)を反応物に添加し、相を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2(２×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ ＨＣｌ(２５ｍＬ)および飽和炭酸水素ナトリウム(２５ｍＬ)で逐次洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して標題化合物(１.７９ｇ，９８％)を得た。粗化合物を後の工程で使用した。1H-NMR(CDCl3)：δ7.49-7.45 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 3.61 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H)。MS(EST)(M+H)+=296/298。
【０１２２】
化合物８ｂ：７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(トリフルオロアセチル)イソキノリン
【化３４】
氷酢酸(５.１ｍＬ)および濃硫酸(３.４ｍＬ)の混合物をＮ−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(０.９０３ｇ，３.０５mmol)およびパラホルムアルデヒド(０.１４７ｇ，４.８８mmol当量のホルムアルデヒド)の混合物に添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで冷水６５ｍＬへ注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(１６ｍＬ)および水(２×３５ｍＬ)で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(４:１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、標題化合物(０.８８５ｇ，９４％)を無色の油として得た。アミド結合の束縛回転のため、回転異性体が1H-NMRスペクトルで観察された。1H-NMR(CDCl3)：δ7.38-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.6 Hz, 0.36H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 0.64H), 4.76 (s, 1.3H), 4.71 (s, 0.7H), 3.88 (t, J=6.4 Hz, 0.7H), 3.84 (t, J=6.4 Hz, 1.3H), 2.91 (t, J=5.6 Hz, 1.3H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 0.7H)。MS(ESI)(M+H)+=308/310。
【０１２３】
化合物８ｃ：１,２,３,４−テトラヒドロ−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン
【化３５】
一般手法１に従って、７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２(トリフルオロアセチル)イソキノリン(０.４６８ｇ，１.５２mmol)を[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(０.４３３ｇ，２.２８mmol)と反応させて標題化合物(０.３８７ｇ，９２％)を得、カラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ８５:１５＋０.１％濃ＮＨ3)によって精製した。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (崩壊したABq, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.20 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.43 (br s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=278。
【０１２４】
化合物８ｄ：３,４−ジヒドロ−α−フェニル−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化３６】
一般手法５に従って、１,２,３,４−テトラヒドロ−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−イソキノリン(０.０５０９ｇ，０.１８４mmol)および２−(フェニル)オキシラン(０.０２１ｍＬ，０.０８７７mmol)を合わせて９０℃で１４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製して標題化合物(０.０１３８ｇ，１５％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27-7.14 (br m, 1H), 5.25 (dd, J=3.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 4.88-4.43 (br m, 2H), 4.13-3.90 (br m, 1H), 3.62-3.14 (br m, 5H)。MS(ESI)(M+H)+=398。C24H22F3NO+1.1TFAについての分析計算値：C, 60.19; H, 4.45; N, 2.68。実測値：C, 60.16; H, 4.38; N, 2.61。
【０１２５】
実施例９：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]アミノ]−２−プロパノール
【化３７】
化合物９ａ：２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン
【化３８】
一般手法１に従って、４−ヨードアニリン(１.００ｇ，４.５７mmol)、２−(トリフル
オロメチル)フェニルボロン酸(１.３０２ｇ，６.８６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.２６５ｇ，０.２３mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１６ｍＬ，３２mmol)を合わせた。通常の処理に続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９:１)により標題化合物(０.４７６ｇ，４４％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.71 (dd, J=0.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=0.4 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 3.73 (br s, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=238。
【０１２６】
化合物９ｂ：メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]カルバメート
【化３９】
０℃に維持されたＣＨ2Ｃｌ2(４.５ｍＬ)中の２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン(０.４７６ｇ，２.０１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４５ｍＬ，２.６１mmol)の溶液にメチルクロロホルメート(０.１７ｍＬ，２.２１mmol)を添加した。反応物を室温にゆっくりと加温させ、一夜撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)で希釈し、１Ｎ
ＨＣｌ(２×２０ｍＬ)およびブライン(１×２０ｍＬ)で洗浄した。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して標題化合物(０.５６３ｇ，９５％)を淡褐色固形物として得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (dd, J=0.6 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (重なっているdおよびt, dについてはJ=8.0 Hz およびtについてJ=8.4, 3H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=296。
【０１２７】
化合物９ｃ：Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン
【化４０】
乾燥Ｅｔ2Ｏ：ＴＨＦ １:２(３０ｍＬ)中のメチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]カルバメート(０.５５４ｇ，１.８８mmol)の溶液にＥｔ2Ｏ中のＬＡＨ(２.８２ｍＬ，２.８２mmol)を滴加した。反応物を４時間還流し、室温にさまし、Ｅｔ2Ｏ(４０ｍＬ)で希釈し、そしてＮａ2ＳＯ4−５Ｈ2Ｏ(２ｇ)でクエンチした。溶液の色が変わるまで反応混合物を撹拌し、濾過して真空下で濃縮して標題化合物(０.４０９ｇ，８７％)を黄色油として得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=252。
【０１２８】
化合物９ｄ：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル)アミノ]−２−プロパノール
【化４１】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン(０.１００ｇ，０.４０mmol)および２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０８５ｇ，０.３３mmol)を合わせ、そして７０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の４０〜８０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０７７ｇ，４２％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて黄色固形物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.07-8.02 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 4H), 7.03 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.79 (dd, J=5.0 Hz, J=14.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=7.2 Hz, J=14.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=465。C23H2OF4N2O4+0.2H2O+0.3TFAについての分析計算値：C, 56.44; H, 4.15; N, 5.58。実測値：C, 56.41; H, 4.05; N, 5.53。
【０１２９】
実施例１０：α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−１,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−イソインドール−２−エタノール
【化４２】
化合物１０ａ：５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化４３】
乾燥ＴＨＦ(１３ｍＬ)中のＬｉＡｌＨ4(８.８ｍｌ，Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ溶液，８.８mmol)の溶液を０℃に冷却した。濃硫酸(０.４２ｇ，４.３mmol)を滴加し、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−ブロモ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.４０９ｇ，１.８１mmol)を１５分かけて少しずつ添加し、添加が完了したときに反応物を室温に加温させた。反応物を室温で２.５時間撹拌してから０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(２ｍＬ)を添加することによってクエンチした。Ｅｔ2Ｏ(５０ｍＬ)、続いてＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを添加した。有機層が透明になるまで混合物を激しく撹拌した。次いで混合物を濾過して真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ４:１＋０.１％濃ＮＨ3)により精製して標題化合物(０.１２８ｇ，３６％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.38 (s 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.09 (s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=198/200。
【０１３０】
化合物１０ｂ：２,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−イソインドール
【化４４】
一般手法１に従って５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール(０.１２８ｇ(０.６４７mmol)を[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(０.１８４ｇ，０.９７１mmol)と反応させて標題化合物(０.１２４ｇ，７３％)を得、続いてカラムクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール ８５:１５＋０.１％濃ＮＨ3)により精製した。1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.34 (br s, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=264。
【０１３１】
化合物１０ｃ：α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−１,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−イソインドール−２−エタノール
【化４５】
一般手法５に従って、２,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−イソインドール(０.０５８５ｇ，０.２２２mmol)および２− [(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−オキシラン(０.０４７４ｇ，０.２２２mmol)を合わせ、そして９０℃で１４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６５％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０３７４ｇ，２９％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.13 (ddd, J=1.6 Hz, J=2.8 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.8 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 5.08-4.74 (br s, 4H), 4.52 (六重項, J=4.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H)。MS(ESI)(M+H)+=477。C24H20F4N2O4+0.6TFA+2.5H2Oについての分析計算値：C, 51.31; H, 4.37; N, 4.75。実測値：C, 51.29; H, 4.38; N, 4.54。
【０１３２】
実施例１１：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化４６】
化合物１１ａ：Ｎ−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンメタンアミン
【化４７】
６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアルデヒド(０.３６０ｇ，１.４３mmol)を、一般手法３に従って処理して標題化合物(０.３１２ｇ，９１％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=267。
【０１３３】
化合物１１ｂ：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化４８】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンメタンアミン(０.１００ｇ，０.３８mmol)および２−[(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０９４ｇ，０.３８mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜５０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０７１ｇ，３１％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=10.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=480。C23H21F4N3O4+0.8H2O+1.2TFAについての分析計算値：C, 48.37; H, 3.80; N, 6.66。実測値：C, 48.37; H, 3.70; N, 6.79。
【０１３４】
実施例１２：α−[[メチル−[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化４９】
化合物１２ａ：メチル６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシレートおよびエチル６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシレート
【化５０】
エタノール(３０ｍＬ)中の[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(２.２７ｇ，１２.０mmol)の溶液をメチル６−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−３−ピリジンカルボキシレート(２.２７ｇ，７.９６ mmol)、ＬｉＣｌ(１.０１ｇ，２３.９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.４６ｇ，０.４０mmol)、トルエン(１２０ｍＬ)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１２ｍＬ)の混合物に添加した。生成した混合物を還流で１８時間加熱した。次いで反応物を真空下で濃縮し、残留物を水(６０ｍＬ)で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×６０ｍＬ)で抽出した。次いで合わせた有機相をブライン(８０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４:１)によって精製し、メチルおよびエチルエステルの１：１.４混合物(１.５９ｇ，６９％)として標題化合物を得た。メチルエステル：1H-NMR(CDCl3)：δ9.30 (dd, J=0.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.4 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=0.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 3H), 4.00 (s, 3H).MS(ESI)(M+H)+=282。エチルエステル：1H-NMR(CDCl3)：δ9.29 (dd, J=0.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.4 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=0.8 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=296。
【０１３５】
化合物１２ｂ：６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシアルデヒド
【化５１】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ヘキサン中の１Ｍ溶液１２.１ｍＬ，１２.１mmol)を−７８℃に維持された乾燥トルエン(４５ｍＬ)中のメチルおよびエチル６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボキシレート(１：１.４混合物１.５９ｇ，５.５０mmol)の混合物の溶液に滴加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ１２ｍＬを注意深く添加し、混合物を室温に加温させた。さらに水(３０ｍＬ)を添加し、層を分離し、そして水性相をＥｔＯＡｃ(３×６０ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)中に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン(２.３６ｇ，５.５７mmol)を少しずつ添加した。添加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム：飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3１:１(４０ｍＬ)でクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(３×４０ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３:２)によって精製し、標題化合物(１.２３ｇ，２工程で８９％)をわずかに黄色の油として得、これを冷凍庫中に保存すると凝固した。1H-NMR(CDCl3)：δ10.19 (s, 1H), 9.16 (dd, J=0.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.4 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H)。MS(ESI)(M+H)+=252。
【０１３６】
化合物１２ｃ：α−[[メチル−[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５２】
一般手法４に従って、６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジン−カルボキシアルデヒド(０.１６６ｇ，０.６６mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.１００ｇ，０.６６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.２８０ｇ，１.３２mmol)を合わせた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.２７９ｇ，８４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48-7.31 (m, 5H), 5.17 (br m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.03 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=387。C22H21F3N2O+1.2TFA+1.1H2Oについての分析計算値：C, 53.97; H, 4.53; N, 5.16。実測値：C, 54.00; H, 4.43; N, 5.52。
【０１３７】
実施例１３：α−[[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５３】
化合物１３ａ：α−[[[(４−ブロモフェニル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール
【化５４】
一般手法４に従って、４−ブロモベンズアルデヒド(１.２２ｇ，６.５９mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.５００ｇ，３.３１mmol)、およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(１.４０ｇ，６.６１mmol)を合わせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(１００％ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９:１＋０.１％濃ＮＨ3への勾配)で精製して標題化合物(０.９４２ｇ，８９％)を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.48-7.44 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.75 (dd, J=3.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.59 (ABqのdの半分, J=10.4 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.52 (ABqのdの半分, J=3.2 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=320/322。
【０１３８】
化合物１３ｂ：α−[[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５５】
一般手法２に従って、α−[[[(４−ブロモフェニル)メチル]メチルアミノ]−メチル]ベンゼンメタノール(０.０５３０ｇ，０.１６５mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(０.０４６２ｇ、０.１８２mmol)を合わせた。生成したボロネートエステルを、第２のハロゲン化アリールとしての１−ブロモ−２−ニトロベンゼン(０.０６６９ｇ，０.３３１mmol)との反応に使用した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４５％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０１１３ｇ，１４％)をそのＴFＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.70-7.57 (br m, 3H), 7.57-7.29 (br m, 8H), 5.11 (dd, J=3.6 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.75 (br d, J=12.8 Hz, 0.5H), 4.54-4.44 (br m, 1H), 4.32 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.48-3.15 (br m, 2H), 3.07 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=363。C22H22N2O3+1.1TFA+1.1H2Oについての分析計算値：C, 57.25; H, 5.02; N, 5.52。実測値：C, 57.26; H, 4.97; N, 5.46。
【０１３９】
実施例１４：(α1Ｓ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５６】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.３７５ｇ，１.５０mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.４５３ｇ，３.００mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.６３６ｇ，３.００mmol)を合わせた。通常の処理に従ってシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９:１)により、標題化合物をラセミ混合物として得た。続いてCHIRALCEL(R)OD(エタノール：ヘキサ：Ｅｔ2ＮＨ ９９０:１０：１)を用いたクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌを使用して標題化合物(０.０１０２ｇ，３％)のＨＣｌ塩を製造した。この物質を凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。[α]D24＝＋４４.２°(ｃ＝１.０２，ＭｅＯＨ)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69-7.56 (重なっている7.67のtおよびm, J=7.4 Hz, 4H), 7.46-7.32 (重なっている7.45のdおよびbr m, J=8.0 Hz, SH), 5.11 (dd, J=6.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 4.85-4.35 (br m, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.00 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C23H22F3NO+0.1H2O+1.2HClについての分析計算値：C, 64.10; H, 5.47; N, 3.25。実測値：C, 64.15; H, 5.33; N, 3.80。
【０１４０】
実施例１５：(α1Ｒ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル)−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５７】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カル
ボキシアルデヒド(０.３７５ｇ，１.５０mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.４５３ｇ，３.００mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.６３６ｇ，３.００mmol)を合わせた。通常の処理に続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(９:１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によりラセミ混合物として標題化合物を得た。CHIRALCEL(R)ODを用いたクロマトグラフィー(エタノール：ヘキサン：Ｅｔ2ＮＨ ９９０:１０：１)により標題化合物を得た。Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌを用いて標題化合物(０.００５６ｇ，２％)のＨＣｌ塩を製造した。この物質を凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。[α]D28＝−４９.５°(ｃ＝０.５６，ＭｅＯＨ)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.55 (重なっている7.66のtおよびm, J=7.6 Hz, 4H), 7.45-7.30 (重なっている7.44のdおよびbr m, J=7.6 Hz, SH), 5.10 (dd, J=6.4 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 4.84-4.33 (br m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.98 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C23H22F3NO+1.5HClについての分析計算値：C, 62.77; H, 5.38; N, 3.18。実測値：C, 62.89; H, 5.31; N, 3.40。
【０１４１】
実施例１６：α−[[メチル[[２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化５８】
化合物１６ａ：４−ホルミル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化５９】
一般手法７に従って、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド(０.５００ｇ，３.６７mmol)、ＤＭＡＰ(０.０４５ｇ，０.３７mmol)、ＮＥｔ3(１.１２６ｍＬ，８.０８mmol)およびトリフリック酸無水物(１.１３９ｇ，４.０４mmol)を合わせた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８:２)により白色固形物として標題化合物(０.８９６ｇ，９１％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ10.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
【０１４２】
化合物１６ｂ：２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド
【化６０】
エタノール(３５ｍＬ)中の[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(２.７９ｇ，１４.６６mmol)の溶液を、４−ホルミル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート(２.６２ｇ，９.７８mmol)、ＬｉＣｌ(１.２４ｇ，２９.３３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.５７ｇ，０.４９mmol)、トルエン(１４５ｍＬ)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１５ｍＬ)の混合物に添加した。生成した混合物を還流で２４時間加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残留物を水(６０ｍＬ)で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×６０ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン(８０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して標題化合物(２.５３３ｇ，９５％)を得た。粗物質は、後の
工程で使用するのに十分な純度(>８５％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.04 (s, 1H), 7.80-7.78 (重なっている7.78のsおよび7.79のd, J=7.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=265。
【０１４３】
化合物１６ｃ：α−[[メチル[[２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化６１】
一般手法４に従って、２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(１.０７６ｇ，３.５５mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.２００ｇ，１.３２mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.５６２ｇ，２.６５mmol)を合わせた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の３０〜８５％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.２６７ｇ，４０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47-7.22 (重なっている7.26のdおよびbr m, J=7.6 Hz, 9H), 5.09 (dd, J=3.2 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.69 (br d, J=12.4 Hz, 0.5H), 4.47-4.37 (br m, 1H), 4.25 (br d, J=13.2 Hz, 0.5H), 3.41-3.13 (br m, 2H), 3.05 (br s, 1.5H), 2.89 (br s, 1.5H), 2.07-2.05 (重なっている2.07のsおよび 2.05のs, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=400。C24H24F3NO+0.1H2O+1.1TFAについての分析計算値：C, 59.75; H, 4.84; N, 2.66。実測値：C, 59.73; H, 4.81; N, 2.75。
【０１４４】
実施例１７：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アセトアミド
【化６２】
化合物１７ａ：α−[[[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化６３】
一般手法４に従って、２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.１２１ｇ，０.４８４mmol)、α−(アミノメチル)ベンゼンメタノール(０.０９７５ｇ，０.７１１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.１７９ｇ，０.８４６mmol)を合わせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９:１)によって精製して標題化合物(０.１３３ｇ，７４％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 10H), 4.78 (dd, J=3.6 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 3.89 (ABq, J=13.2 Hz, 2H),2.98 (dd, J=3.6 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 2.81 (重なっているdd およびbr s, J=9.2 Hz, ddについてJ=12.4 Hz, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=372。
【０１４５】
化合物１７ｂ：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アセトアミド
【化６４】
メチルアセトイミデート塩酸塩(０.０８４７ｇ，０.７７３mmol)を、０℃に維持された乾燥ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中のα−[[[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール(０.０２８７ｇ，０.０７７３mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で６日間撹拌し、次いで追加分のメチルアセトイミデート塩酸塩(０.０５００ｇ，０.４５６mmol)を添加した。さらに７日撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２ｍＬ)中に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3(１ｍＬ)の飽和溶液で洗浄した。水性相をさらなるＥｔＯＡｃ(３×１ｍＬ)で逆抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０１０５ｇ，３３％)を得た
。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。アミド結合の束縛回転のため、1H-NMRスペクトルにおいて回転異性体が観察された。1H-NMR(CD3OD)：δ7.78-7.74 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.00 (dd, J=4.8 Hz, J=8.4 Hz, 0.4H), 4.93 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 0.6H), 4.88 (d, J=14.8 Hz, 0.6H),4.72 (d, J=17.2 Hz, 0.4H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J=8.4 Hz, J=13.6 Hz, 0.4H), 3.39 (dd, J=4.8 Hz, J=15.2 Hz, 0.6H), 2.16 (s, 1.2H), 2.11 (s, 1.8H)。MS(ESI)(M+H)+=414。C24H22F3NO2+0.3TFA+0.6H2Oについての分析計算値：C, 64.45; H, 5.17; N, 3.06。実測値： C, 64.55; H, 5.10; N, 3.50。
【０１４６】
実施例１８：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
【化６５】
化合物１８ａ：２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸
【化６６】
ｔ−ＢｕＯＨ(９ｍＬ)および２−メチル−２−ブテン(９ｍＬ)中の２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.１４７ｇ，０.５９mol)の溶液に水(６ｍＬ)中のＮａＣｌＯ2(０.４９６，５.５０mmol)およびＮａＨ2ＰＯ4(０.５８８ｇ，４.９mmol)の溶液を４つに分けて０.５時間かけて添加した。生成した反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして残留物を水で希釈した。水性相をＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出した。次いで、合わせた有機相中の生成物を１Ｎ ＮａＯＨ(３×)中に抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を捨て、合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×)で逆抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して白色固形物として標題化合物(０.１２５ｇ，８０％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CD3OD)：δ8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (重なっている7.41のdおよび7.37のd, 両方のdについてJ=8.0 Hz , 3H)。
【０１４７】
化合物１８ｂ：Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−メチル−２'−(トリフ
ルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
【化６７】
ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中のα−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.０１３ｇ，０.０８５mmol)の溶液をＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸(０.０２５ｇ，０.０９４mmol)、ＨＡＴＵ(０.０３６ｇ，０.０９４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２２ｍＬ，０.１２８mmol)の溶液に添加した。反応を４８−穴プレートで実施した。反応を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)中に再溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ(３×１ｍＬ)および水(２×１ｍＬ)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、純度＞９０％の標題化合物(０.０２７ｇ，８１％)を得た。アミド結合の束縛回転のため、1H-NMRスペクトルでは回転異性体が観察された。1H-NMR(CD3OD)：δ7.77 (dd, J=2.0 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.22 (7.30のd, J=8.0 Hz, 7.23のd, J=8.0 Hz, br m, 8H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.08 (t, J=6.6 Hz, 0.5H), 4.81 (t, J=6.4 Hz, 0.5H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.50 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=400。
【０１４８】
実施例１９：β−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−ベンゼンエタンアミン
【化６８】
ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍで０.４５ｍＬ，０.２２５mmol)を乾燥ＴＨＦ(３ｍＬ)中のα−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール(０.０２８６ｇ，０.０７４２mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌してから生のヨードメタン(４.６μＬ，０.０７４mmol)を添加した。反応物を室温で１９時間撹拌してからＨ2Ｏ(３ｍＬ)を添加することによってクエンチした。層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(４×３ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中２０〜７０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.００６６ｇ，１７％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 4H),7.54-7.30 (m, 8H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.62-4.42 (m, 1.5H), 4.36 (br d, J=12.4 Hz, 0.5H), 3.50-3.30 (m, 1.5H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (br d, J=12.8 Hz, 0.5H), 3.06 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=400。
【０１４９】
実施例２０：３,４−ジヒドロ−α−フェニル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール
【化６９】
一般手法５に従って、１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−イソキノリン(０.０２４７ｇ，０.０８９１mmol)および２−(フェニル)オキシラン(０.０１０ｍＬ，０.０８７７mmol)を合わせ、そして９０℃で１６時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４５％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０１１１ｇ，２４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させて白色の吸湿性固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.79 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.27 (dd, J=3.2 Hz, J=10.0 Hz, 1H), 4.86-4.46 (br m, 2H), 4.12-3.90 (br m, 1H), 3.62-3.12 (br m, 5H)。MS(ESI)(M+H)+=398。C24H22F3NO+1.3TFA+0.5H2Oについての分析計算値：C, 57.60; H, 4.42; N, 2.53。実測値：C, 57.60; H, 4.35; N, 2.49。
【０１５０】
実施例２１：α−[[メチル[[５−[１−メチル−５− (トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−チエニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化７０】
ＣＨ3ＣＮ(４ｍＬ)中の５−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル]−２−チオフェンカルボアルデヒド(０.２６０ｇ，０.７７mmol)、α−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール(０.１５１ｇ，０.７７mmol)および酢酸(０.０８０ｍＬ)の溶液を３日間撹拌した。ＤＭＦ(４ｍＬ)中のＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(０.２１１ｇ，３.８７mmol)の溶液を添加し、そして反応物を２日間撹拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中に再溶解して１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。次いで、Hydromatrix(R)カラムを通して層を濾過し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。有機相を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の１５〜８５％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０４０ｇ，１０％)をそのＴＦＡ塩として得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.41-7.28 (br m, 7H), 6.81 (s, 1H), 5.10 (dd, J=6.0 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 4.80-4.65 (4.75のbr s, 4.69のs, および 4.65のs , 2H), 4.01 (s, 3H), 3.33-3.27 (重なっている3.33のsおよび3.30のs, 2H), 3.01 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=396。C19H20F3N3OS+0.2H2O+1.0TFAについての分析計算値：C, 54.02; H, 4.25; N, 4.85。実測値：C, 54.05; H, 4.09; N, 4.85。
【０１５１】
実施例２２：１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
【化７１】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２'− (トリフルオロメチル)- [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(純度９０％で０.０８００ｇ，０.２８８mmol)および２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.０６１３ｇ，０.２８８mmol)を合わせて５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、標題化合物(０.０３０ｇ，１８％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.0 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1M, 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.72-4.16 (4.51のbr m , 4.21のbr s , および下にあるbr m, 5H), 3.62-3.24 (3.55のbr s , 3.40のbr t , 3.28のbr s , tについてJ=11.2 Hz, 2H), 2.97 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=479。C24H22F4N2O4+0.1H2O+1.2TFAについての分析計算値：C, 51.39; H, 3.82; N, 4.54。実測値：C, 51.34; H, 3.73; N, 4.90。
【０１５２】
実施例２３：１−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化７２】
一般手法５に従ってＮ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０７２ｇ，０.２９mmol)および２−[(４−ニトロフェノキシ)メチル]−オキシラン(０.０５７ｇ，０.２９mmol)を合わせ、そして５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０３４ｇ，２０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.20 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62-7.55 (重なっている7.61のdおよび7.57のt, dについてJ=8.4 Hz そしてtについてJ=7.6 Hz, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.64-4.31 (重なっている4.64のbr s, 4.31のbr sおよびbr m, 3H), 4.13 (br s, 2H), 3.53-3.29 (3.53のbr s, 3.38のbr tおよび3.29のbr s, tについてJ=11.6 Hz, 2H), 2.97 (br s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=461。C24H23F3N2O4+0.2H2O+1.0TFAについての分析計算値：C, 54.02; H, 4.25; N, 4.85。実測値：C, 54.05; H, 4.09; N, 4.85。
【０１５３】
実施例２４：１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化７３】
化合物２４ａ：２',３'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド
【化７４】
一般手法１に従って、１−ヨード−２,３−ジメチル−ベンゼン(２.０６ｇ，８.８９mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸(２.００ｇ，１３.３４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.５１ｇ，０.４４mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(３１ｍＬ，６２mmol)を合わせた。通常の処理の後、標題化合物(１.０５ｇ，５６％)を得た。粗物質は、後の工程で使用するのに十分な純度(＞７５％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１５４】
化合物２４ｂ：Ｎ,２',３'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル)−４−メタンアミン
【化７５】
２',３'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.３５１ｇ，１.６７mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.１２０ｇ，４０％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞８０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 3.79 (br s, 2H), 2.49 (br s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=226。
【０１５５】
化合物２４ｃ：１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化７６】
一般手法５に従って、Ｎ,２',３'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０６３ｇ，０.３０mmol)および２−[(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.６４ｇ，０.３８mmol)を合わせ、そして５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０２７ｇ，１６％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.09-8.02 (br m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.62, (br s, 0.5H), 4.49 (br s, 2H), 4.27-4.26 (重なっている4.27のbr sおよび4.26のbr s, 2.5H), 3.54-3.28 (3.54のbr s, 3.39のbr s および3.29のbr s, 2H), 3.00-2.95 (重なっている3.00のbr sおよび2.95のbr s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=439。C25H27FN2O4+0.1H2O+1.6TFAについての分析計算値：C, 54.39; H, 4.66; N, 4.50。実測値：C, 54.30; H,4.48; N,4.41。
【０１５６】
実施例２５：４−クロロ−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化７７】
化合物２５ａ：２−(４−クロロフェニル)オキシラン
【化７８】
ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中のＭＣＰＢＡ(純度６０％で１.５０ｇ，５.２２mmol)の溶液を
、０℃で維持されたＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中の１−クロロ−４−エテニルベンゼン(０.５５４ｇ，４.００mmol)の溶液に添加した。反応物をゆっくりと室温に加温させて２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９:１)によって精製し、標題化合物(０.１９８ｇ，３２％)を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.83 (歪んだ t, J=3.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=4.0 Hz, J=5.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=2.4 Hz, J=5.6 Hz, 1H)。
【０１５７】
化合物２５ｂ：４−クロロ−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化７９】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)− [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(純度９０％で０.１１４ｇ，０.３８７mmol)および２−(４−クロロフェニル)オキシラン(０.０６０ｇ，０.３８７mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０５１ｇ，２４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.62-7.52 (tおよび重なっているbr m, tについてJ=7.6 Hz , 3H), 7.48-7.31 (m, 7H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.73 (br d, J=13.2 Hz, 0.5H), 4.45 (br m, 1H), 4.27 (br d, J=11.6 Hz, 0.5H), 3.46-3.12 (m, 2H), 3.03 (br s, 1.5H), 2.89 (br s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=420。C23H21ClF3NO+1.2TFA+0.1H2Oについての分析計算値：C, 54.62; H, 4.04; N, 2.51。実測値：C, 54.63; H, 3.83; N, 2.52。
【０１５８】
実施例２６：４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８０】
化合物２６ａ：２'−クロロ−Ｎ−メチル− [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン
【化８１】
２'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.４３４ｇ，２.００mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.２７８ｇ，７５％)を得た。粗物質は、後の工程で使用するのに十分な純度(＞７５％)であった。MS(ESI)(M+H)+=232。
【０１５９】
化合物２６ｂ：４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８２】
一般手法５に従って、２'−クロロ−Ｎ−メチル ― [１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.１１６ｇ，０.５０mmol)および２−(４−クロロフェニル)オキシラン(０.０７８ｇ，０.５０mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０７４ｇ，３０％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.63-7.50 (br m, 5H), 7.38 (br s, 7H), 5.11 (dd, J=3.4 Hz, J=10.6 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 4.47 (br s, 1H), 4.29 (br d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.41-3.17 (3.42のbr d および br m, dについてJ=9.6 Hz, 2H), 3.05 (br s, 1.5H), 2.89 (br s, 1.5H)。MS(ESI)(M+H)+=386。C22H21Cl2NO+0.1H2O+1.1TFAについての分析計算値：C, 56.60; H, 4.38; N, 2.73。実測値：C, 56.49; H, 4.28; N, 2.70。
【０１６０】
実施例２７：１−[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化８３】
化合物２７ａ：２',５'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド
【化８４】
一般手法１に従って、２−ヨード−１,４−ジメチル−ベンゼン(２.０６ｇ，８.８９mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸(２.００ｇ，１３.３４mmol))Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.５１ｇ，０.４４mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(３１ｍＬ，６２mmol)を合わせた。通常の処理の後、標題化合物(１.６７ｇ，定量的)を得た。粗物質は、後の工程で使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.06 (s, 1H), 7.92 (dd, J=1.8 Hz, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０１６１】
化合物２７ｂ：Ｎ,２',５'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン
【化８５】
２',５'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド(０.２６３ｇ，１.２５mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.２０３ｇ，８０％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。MS(ESI)(M+H)+=226。
【０１６２】
化合物２７ｃ：１−[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチ
ルアミノ]−３−(２フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール
【化８６】
一般手法５に従って、Ｎ,２',５'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０６８ｇ，０.３０mmol)および２−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.６４ｇ，０.３８mmol)を合わせ、そして５０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製した。標題化合物(０.０５６ｇ，３４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて白色固形物を得た。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ8.08-8.00 (br m, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.61, (br s, 0.5H), 4.46 (br s, 2H), 4.28-4.18 (重なっている4.26のbr d および4.18のbr s, J=15.2 Hz, 2.5H), 3.54-3.22 (3.52のbr d, 3.39のbr sおよび3.22のbr s, J=12.4 Hz, 2H), 2.98-2.91 (重なっている2.98のbr sおよび2.91のbr s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=439。C25H27FN2O4+0.4H2O+1.2TFAについての分析計算値：C, 56.49; H, 5.02; N, 4.81。 実測値：C, 56.46; H, 5.01; N, 4.86。
【０１６３】
実施例２８：α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８７】
一般手法５に従って、Ｎ,２',５'−トリメチル−[１,１'−ビフェニル]−４−メタンアミン(０.０７２ｇ，０.３２mmol)および２−フェニル−オキシラン(０.０３８ｇ，０.３２mmol)を合わせ、そして９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標題化合物(０.０３３ｇ，２２％)を、そのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.54 (br s, 2H), 7.40-7.31 (br m, 7H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.08 (dd, J=3.6 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=10.0 Hz, 0.5H), 4.44 (br s, 1H), 4.27 (br d, J=13.2 Hz, 0.5H), 3.41-3.16 (3.39のbr d, およびbr m, dについてJ=12.8 Hz , 2H), 3.03 (br s, 1.5H), 2.87 (br s, 1.5H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。MS(ESI)(M+H)+=346。C24H27NO+0.6H2O+1.0TFAについての分析計算値：C, 66.40; H, 6.26; N, 2.98。実測値：C, 66.45; H, 6.16; N, 2.68。
【０１６４】
実施例２９：α−[[メチル[[４−(３−メチル−２−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化８８】
化合物２９ａ：４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンズアルデヒド
【化８９】
一般手法１に従って、２−ブロモ−３−メチルチオフェン(０.８８ｇ，４.９５mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸(１.１１ｇ，７.４３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 (０.２９ｇ，０.２５mmol)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１５ｍＬ，３５mmol)を合わせた。通常の処理の後、標題化合物(０.５７９ｇ，５８％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞５０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ10.04 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
【０１６５】
化合物２９ｂ：Ｎ−メチル−４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンゼンメタンアミン
【化９０】
４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンズアルデヒド(０.２５３ｇ，１.２５mmol)を一般手法３に従って処理して標題化合物(０.１３９ｇ，５７％)を得た。粗物質は、後の工程に使用するのに十分な純度(＞９０％)であった。1H-NMR(CDCl3)：δ7.55 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (重なっている7.37のd, J=8.4 Hz, および7.34のd, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).MS(ESI)(M+H)+=218。
【０１６６】
化合物２９ｃ：α−[[メチル[[４−(３−メチル−２−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール
【化９１】
一般手法５に従って、Ｎ−メチル−４−(３−メチル−２−チエニル)−ベンゼンメタンアミン(０.１０９ｇ，０.５０mmol)および２−フェニル−オキシラン(０.０６０ｇ，０.５０mmol)を合わせ、９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ中の２０〜３０％ＣＨ3ＣＮの勾配)によって精製し、 標題化合物(０.０３２ｇ，１４％)をそのＴＦＡ塩として得た。この物質をＨ2Ｏ／アセトニトリルから凍結乾燥させた。ステレオジェン窒素原子の四級化のため、２つのジアステレオマー塩の混合物を得た。1H-NMR(CD3OD)：δ7.62-7.57 (m, 4H), 7.42-7.33 (重なっている7.33のd およびm, dについてJ=4.8 Hz, 6H), 6.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.73 (br d, J=12.8 Hz, 0.5H), 4.45 (br s, 1H), 4.27 (br.d, J=13.2 Hz, 0.5H), 3.43-3.18 (3.42のbr d , J=12.4 Hz, 3.18のbr d, J=11.2 Hz, および br m, 2H), 3.04 (s, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.33 (s, 3H).MS(ESI)(M+H)+338。C21H23NOS+0.8H2O+1.1TFAについての分析計算値：C, 58.38; H, 5.43; N, 2.93。実測値：C, 58.48; H, 5.41; N, 2.93。
【０１６７】
実施例３０〜１３２
さらなる典型的な化合物は、一般手法および上記の実施例に従って製造した。これらの化合物の質量スペクトルを得てこれらの化合物の形成を確認した。これらの典型的な化合物およびその質量スペクトル結果を下記の表２に記載する。
【０１６８】
【表２】
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
【表４】
【０１７１】
【表５】
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
【表８】
【０１７５】
【表９】
【０１７６】
【表１０】
【０１７７】
【表１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子と少なくとも１つの原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、それに結合した基を１または２個の原子によって隔てる二価の基であり；
Ｒ1は、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＰから選ばれる１またはそれ以上のヘテロ原子を含む一価のＣ1-20基であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アシル、置換されたＣ1-10アシル、置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキレンまたは置換されたＣ1-10アルキレンであり、該アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ａｒ1は、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子と少なくとも１個の原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、該アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、
【化２】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により水素、置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、場合により置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、アミノ基、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはアリール）であり；
Ｒ6は、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；そして
ＥＷＧ1は、電子求引基である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1は、場合により置換されたパラ−フェニレン、場合により置換された６員パラ−ヘテロアリーレン、または場合により置換された単環式５員メタヘテロアリーレンであり；
Ａｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された単環式５または６員ヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、該アルキレンはＡｒ1の環炭素に結合しており、
Ｒ1は、
【化３】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、独立して、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、アミノ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはフェニル）であり；そして
Ｒ6は、水素、メチルまたはエチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1は、パラ−フェニレンまたはパラ−ピリジレンであり；
Ａｒ2は、電子求引基でオルト置換されたフェニル、または電子求引基でオルト置換されたチエニルであり；
Ｘは、−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、メチルであり、
Ｒ1は、
【化４】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；そして
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2もしくは−ＣＮでオルト置換されたフェニル；または−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮでオルト置換されたチエニルであり、該オルト置換されたＡｒ2は、その非オルト位で場合によりさらに置換されており；そして
Ｒ3は、フェニル、置換されたフェノキシメチルまたは置換されたフェニルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式II：
【化５】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化６】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、そしてＲ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
式IIIまたはIV：
【化７】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化８】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、Ｒ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項９】
式Ｖ：
【化９】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ13は、フェニルまたは置換されたフェノキシメチルである］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
α−[[メチル[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
エチル[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−アセチル]カルバメート；
３,４−ジヒドロ−α−フェニル−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−１,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−イソインドール−２−エタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
α−[[メチル−[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
(α1Ｓ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
(α1Ｒ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アセトアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド；
β−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−ベンゼンエタンアミン；
３,４−ジヒドロ−α−フェニル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
α−[[メチル[[５−[１−メチル−５− (トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−チエニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
α−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[４−(３−メチル−２−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェノキシ]−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェノキシ]−３−[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−２−プロパノール；
β−エトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]ベンゼンエタンアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]グリシルグリシン，エチルエステル；
Ｎ−エチル−２−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]アセトアミド；
α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
α−[[メチル[(２,２',５'−トリメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−[[[２'−クロロ−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
４'−[[[３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル]メチルアミノ]メチル]−６−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル；
１−[[(２',５'−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[[４−(２−クロロ−３−チエニル)フェニル]メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
４'−[[[３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル]メチルアミノ]メチル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボニトリル；
１−[[(２'−クロロ−５'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(５'−クロロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[[[[４−(２−クロロ−３−チエニル)フェニル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
４'−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボニトリル；
α−[[[(５'−クロロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[２'−メチル−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[[２'−クロロ−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
４'−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]−６−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル；
α−[[[(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２',５'−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
メチル３−[４−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]フェニル]−２−チオフェンカルボキシレート；
α−[[メチル[[２'−(１−メチルエトキシ)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−エトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[２'−(２−プロペニル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−シクロペンチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[５'−メチル−２'−(１−メチルエチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−メトキシ−５'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−メチル−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[[[[５−(４−ブロモフェニル)−２−フラニル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[[５−(４−クロロフェニル)−２−フラニル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−フラニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
メチル３−[５−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]−２−フラニル]−２−チオフェンカルボキシレート；
α−[[メチル[[４−(３−ピリジニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェノキシ]−２−プロパノール；
１−(４−クロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンエタノール；
１−(１,１−ジメチルエトキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
メチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロパノエート；
(β1Ｓ)−β−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]−シクロヘキサンプロパノール；
１−(４−クロロフェノキシ)-３−[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]−２−プロペニルアミノ]−２−プロパノール；
１−[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−フェノキシ−３−[２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチル)−２−プロペニルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−(４−ニトロフェノキシ)−３− [２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
(α1Ｓ)−α−[[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
(α1Ｓ)−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
(２Ｒ)−３−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−２−ヒドロキシプロピルブタノエート；
(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロピルブタノエート；
メチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロパノエート；
１−(３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−(４−ヨードフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−(３−フルオロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
エチル４−[２−ヒドロキシ−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロポキシ]−ベンゼンカルボキシミデート；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[３−[[(５'−フルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]−３−メトキシベンズアミド；
エチル４−[３−[[(５'−フルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゼンカルボキシミデート；
４−[３−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド；
２−[３−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンズアミド；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(３−メトキシフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−２−プロパノール；
エチル４−[３−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゼンカルボキシミデー
ト；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
２−フルオロ−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−クロロ−６'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール；
４−クロロ−α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[４−(４−メチル−３−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−プロパノール；
１−[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−(４−フルオロフェノキシ)−３−[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−プロパノール；
α−[[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
２−フルオロ−α−[[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
４−クロロ−α−[[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール;
１−[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール;
１−[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−フルオロフェノキシ)−２−プロパノール;
α−[[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール;
４−クロロ−α−[[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[(２−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
１−[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ−２−プロパノール;
１−[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール;
１−[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−フルオロフェノキシ)−２−プロパノール;
α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール;
４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−フラニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
およびそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
疼痛を治療する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
免疫性癌を治療する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
多発性硬化症、視覚障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病を治療する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
温血動物における疼痛の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を投与することからなる該方法。
【請求項１７】
式Ｘ：
【化１０】
の化合物の製造方法であって、
ａ)Ｐｄ(ＰＰｈ3)4の存在下で式IXの化合物をビス(ピナコラト)二ホウ素と反応させる工程；及び、
【化１１】
ｂ)工程ａ)の生成物を式VIの化合物と反応させて式Ｘの化合物を形成する工程、
［式中、
ＲaおよびＲbは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−ＮＯ2、および−ＣＮから独立して選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒcは、
【化１２】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）であり；そして
Ｒc1は−ＨまたはＣ1-3アルキルである]
を含む上記の方法。
【請求項１８】
式XIII：
【化１３】
の化合物の製造方法であって、
ａ)式XI：
【化１４】
の化合物をＲdＲeＮＨと反応させる工程；及び、
ｂ) 工程ａ)の生成物をＮａＢＨ(ＯＡｃ)3と反応させて式XIIIの化合物を形成する工程、
［式中、
Ｒaは、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、１または２であり；
ＲdおよびＲeは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、
【化１５】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり、
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）であり；
その際、ＲdおよびＲeの少なくとも１つは酸素原子を含有する］
を含む上記の方法。
【請求項１９】
式XV：
【化１６】
の化合物の製造方法であって、
式XIIの化合物を式XIVの化合物
【化１７】
［式中、
Ｒaは、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒfは、−ＨまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｒgは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシメチル
である］
と反応させる工程からなる、上記の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子と少なくとも１つの原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、それに結合した基を１または２個の原子によって隔てる二価の基であり；
Ｒ1は、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＰから選ばれる１またはそれ以上のヘテロ原子を含む一価のＣ1-20基であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アシル、置換されたＣ1-10アシル、置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキレンまたは置換されたＣ1-10アルキレンであり、該アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ａｒ1は、アリーレン、ヘテロアリーレン、置換されたアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンであり、Ａｒ2に結合したＡｒ1の環原子は、Ｘに結合したＡｒ1の環原子と少なくとも１個の原子によって隔てられており；
Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、該アルキレンは、Ａｒ1の環炭素に結合している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、
【化２】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により水素、置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、場合により置換されたＣ1-10アルキル、場合により置換されたＣ5-12アリール、場合により置換されたＣ3-10ヘテロアリール、アミノ基、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはアリール）であり；
Ｒ6は、水素、場合により置換されたＣ1-6アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；そして
ＥＷＧ1は、電子求引基である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1は、場合により置換されたパラ−フェニレン、場合により置換された６員パラ−ヘテロアリーレン、または場合により置換された単環式５員メタヘテロアリーレンであり；
Ａｒ2は、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された単環式５または６員ヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンまたは置換されたＣ1-3アルキレンであり、該アルキレンはＡｒ1の環炭素に結合しており、
Ｒ1は、
【化３】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、独立して、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、アミノ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7または−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはフェニル）であり；そして
Ｒ6は、水素、メチルまたはエチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1は、パラ−フェニレンまたはパラ−ピリジレンであり；
Ａｒ2は、電子求引基でオルト置換されたフェニル、または電子求引基でオルト置換されたチエニルであり；
Ｘは、−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、メチルであり、
Ｒ1は、
【化４】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；そして
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2もしくは−ＣＮでオルト置換されたフェニル；または−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮでオルト置換されたチエニルであり、該オルト置換されたＡｒ2は、その非オルト位で場合によりさらに置換されており；そして
Ｒ3は、フェニル、置換されたフェノキシメチルまたは置換されたフェニルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式II：
【化５】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化６】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、そしてＲ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
式IIIまたはIV：
【化７】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ11は、
【化８】
から選ばれ、ここで、Ｒ12はＨまたはメチルであり、Ｒ13はフェニルまたは置換されたフェノキシメチルであり、Ｒ14は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル）である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項９】
式Ｖ：
【化９】
［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ8は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2および−ＣＮから選ばれ；
Ｒ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ10は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれ；そして
Ｒ13は、フェニルまたは置換されたフェノキシメチルである］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
α−[[メチル[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
エチル[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−アセチル]カルバメート；
３,４−ジヒドロ−α−フェニル−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−１,３−ジヒドロ−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−イソインドール−２−エタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール
α−[[メチル−[[６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ピリジニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
(α1Ｓ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
(α1Ｒ)−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アセトアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−Ｎ−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド；
β−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−ベンゼンエタンアミン；
３,４−ジヒドロ−α−フェニル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
α−[[メチル[[５−[１−メチル−５− (トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−チエニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
α−[[メチル−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[４−(３−メチル−２−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェノキシ]−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェノキシ]−３−[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−２−プロパノール；
β−エトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]ベンゼンエタンアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]グリシルグリシン，エチルエステル；
Ｎ−エチル−２−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]アセトアミド；
α−[(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)メチル]−３,４−ジヒドロ−７−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２(１Ｈ)−イソキノリンエタノール；
α−[[メチル[(２,２',５'−トリメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−[[[２'−クロロ−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
４'−[[[３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル]メチルアミノ]メチル]−６−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル；
１−[[(２',５'−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[[４−(２−クロロ−３−チエニル)フェニル]メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
４'−[[[３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル]メチルアミノ]メチル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボニトリル；
１−[[(２'−クロロ−５'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(５'−クロロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[(２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[[[[４−(２−クロロ−３−チエニル)フェニル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
４'−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボニトリル；
α−[[[(５'−クロロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[２'−メチル−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[[２'−クロロ−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
４'−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]−６−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル；
α−[[[(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２',５'−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
メチル３−[４−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]フェニル]−２−チオフェンカルボキシレート；
α−[[メチル[[２'−(１−メチルエトキシ)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−エトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[２'−(２−プロペニル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−シクロペンチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[５'−メチル−２'−(１−メチルエチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−メトキシ−５'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]−ベンゼンメタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−メチル−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
α−[[[[５−(４−ブロモフェニル)−２−フラニル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[[５−(４−クロロフェニル)−２−フラニル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−フラニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
メチル３−[５−[[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミノ]メチル]−２−フラニル]−２−チオフェンカルボキシレート；
α−[[メチル[[４−(３−ピリジニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェノキシ]−２−プロパノール；
１−(４−クロロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンエタノール；
１−(１,１−ジメチルエトキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
メチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロパノエート；
(β1Ｓ)−β−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]−シクロヘキサンプロパノール；
１−(４−クロロフェノキシ)-３−[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]−２−プロペニルアミノ]−２−プロパノール；
１−[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−フェノキシ−３−[２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチル)−２−プロペニルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−(４−ニトロフェノキシ)−３− [２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
(α1Ｓ)−α−[[[(２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
(α1Ｓ)−α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
(２Ｒ)−３−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]−２−プロペニルアミノ]−２−ヒドロキシプロピルブタノエート；
(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロピルブタノエート；
メチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−[２−プロペニル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロパノエート；
１−(３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−(４−ヨードフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
１−(３−フルオロフェノキシ)−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−２−プロパノール；
エチル４−[２−ヒドロキシ−３−[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]プロポキシ]−ベンゼンカルボキシミデート；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[(２',３'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[３−[[(５'−フルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]−３−メトキシベンズアミド；
エチル４−[３−[[(５'−フルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゼンカルボキシミデート；
４−[３−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド；
２−[３−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンズアミド；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(３−メトキシフェノキシ)−２−プロパノール；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−２−プロパノール；
エチル４−[３−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゼンカルボキシミデー
ト；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−フェノキシ−２−プロパノール；
１−[[[４'−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
２−フルオロ−α−[[メチル[[２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール；
α−[[[(２'−クロロ−６'−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール；
４−クロロ−α−[[[(２',５'−ジメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[４−(４−メチル−３−チエニル)フェニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−３−[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−プロパノール；
１−[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール；
１−(４−フルオロフェノキシ)−３−[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−２−プロパノール；
α−[[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
２−フルオロ−α−[[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
４−クロロ−α−[[[[３−フルオロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
１−[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール;
１−[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール;
１−[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]−３−(４−フルオロフェノキシ)−２−プロパノール;
α−[[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール;
４−クロロ−α−[[[[２−クロロ−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[(２−クロロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル）メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
１−[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ−２−プロパノール;
１−[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−ニトロフェノキシ)−２−プロパノール;
１−[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]−３−(４−フルオロフェノキシ)−２−プロパノール;
α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−２−フルオロベンゼンメタノール;
４−クロロ−α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
α−[[[(２'−クロロ−５'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メチル]メチルアミノ]メチル]−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンメタノール；
α−[[メチル[[５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−フラニル]メチル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；
およびそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
疼痛を治療する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
免疫性癌を治療する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
多発性硬化症、視覚障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病を治療する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
温血動物における疼痛の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を投与することからなる該方法。
【請求項１７】
式Ｘ：
【化１０】
の化合物の製造方法であって、
ａ)Ｐｄ(ＰＰｈ3)4の存在下で式IXの化合物をビス(ピナコラト)二ホウ素と反応させる工程；及び、
【化１１】
ｂ)工程ａ)の生成物を式VIの化合物と反応させて式Ｘの化合物を形成する工程、
［式中、
ＲaおよびＲbは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−ＮＯ2、および−ＣＮから独立して選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒcは、
【化１２】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）であり；そして
Ｒc1は−ＨまたはＣ1-3アルキルである]
を含む上記の方法。
【請求項１８】
式XIII：
【化１３】
の化合物の製造方法であって、
ａ)式XI：
【化１４】
の化合物をＲdＲeＮＨと反応させる工程；及び、
ｂ) 工程ａ)の生成物をＮａＢＨ(ＯＡｃ)3と反応させて式XIIIの化合物を形成する工程、
［式中、
Ｒaは、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、１または２であり；
ＲdおよびＲeは、−Ｈ、Ｃ1-3アルキル、
【化１５】
から選ばれ、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシ−メチルであり、
Ｒ4は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ7（Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル）であり；
その際、ＲdおよびＲeの少なくとも１つは酸素原子を含有する］
を含む上記の方法。
【請求項１９】
式XV：
【化１６】
の化合物の製造方法であって、
式XIIの化合物を式XIVの化合物
【化１７】
［式中、
Ｒaは、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒfは、−ＨまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｒgは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたフェノキシメチル
である］
と反応させる工程からなる、上記の方法。
【公表番号】特表２００６−５１４６５６（Ｐ２００６−５１４６５６Ａ）
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６４６０６（Ｐ２００４−５６４６０６）
【出願日】平成１５年１２月２９日（２００３．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００２０８８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０８８２
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月２９日（２００３．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００２０８８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０８８２
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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