アリールオキシアルキルカルバメート型誘導体、これらの調製方法及び治療における該誘導体の使用
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物（ｍは、０、１、２又は３を表し；ｎは、０、１、２又は３を表し；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＳＯ若しくはＳＯ２基を表し；Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２は両者で−（ＣＨ２）ｐ−基（ｐは、ｎ＋ｐが２から５の間を変動する整数となるように、１から５の間を変動する整数を表す。）を形成し；Ｒ３は、水素若しくはフッ素原子又はヒドロキシ若しくはメチル基を表し；Ｒ４は、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６を有する基（Ｒ５は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、及びＲ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキレン基を表す。）を表し；並びに、Ｙは、例えば、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルから選択される基を表し；該基は、必要に応じて置換されている。）に関する。前記化合物は、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態を取る。本発明は、治療における前記化合物の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールオキシアルキルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療におけるこれらの適用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
（式中、
ｍは、０、１、２又は３を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＳＯ若しくはＳＯ２基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２は両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を表し；
Ｒ３は、水素若しくはフッ素原子又はヒドロキシル若しくはメチル基を表し；
Ｒ４は、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し；
（Ｒ５は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、及び
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキレン基を表す。）
Ｙは、特にフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾチアジアゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２は、ハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、Ｃ１−８フルオロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキレン、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルオキシ、ヒドロキシル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基を表し；
Ｙ３は、特に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択される基を表し；
一又は複数の基Ｙ３は、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能であり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、又はそれらを担持する窒素原子は、Ｃ１−３アルキル若しくはベンジル基によって必要に応じて置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジン環を形成する。）
に合致する。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第一の群は、
Ｙが、特にフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンズオキサゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一若しくは複数の置換基、より具体的には一若しくは二個の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、より具体的には、塩素、フッ素又は臭素、シアノ、Ｃ１−８アルキル、より具体的には、メチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はテトラメチルブチル、Ｃ１−８アルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、より具体的には、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基、より具体的には、フェニル（１，１−ジメチルメチレン）を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基、より具体的には一又は二個の基、Ｙ２によって置換されることが可能である、化合物である。
【０００５】
上記第一の群の化合物のうち、化合物の第二の群は、
Ｙが、特にフェニル又はナフチルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１が、一又は複数の置換基によって、より具体的には、互いに同一又は異別である一又はニ個の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、より具体的には、塩素、フッ素又は臭素、シアノ、Ｃ１−８アルキル、より具体的には、メチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はテトラメチルブチル、Ｃ１−８アルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、より具体的には、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基、より具体的には、フェニル（１，１−ジメチルメチレン）を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基、より具体的には一又はニ個のＹ２によって置換されることが可能である、化合物である。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第三の群は、
ｍが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
ｎが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を形成し；
但し、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子又はＣ１−３アルキル基を表す場合には、ｍ＋ｎ＞１である、化合物である。
【０００７】
上記第三の群の化合物のうち、化合物の第四の群は、
ｍが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
ｎが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
Ｒ１及びＲ２が、両者で、基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが４に等しいように、１から４までの整数を表す。）を形成する、化合物である。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第五の群は、Ｘが酸素原子を表す化合物である。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第六の群は、Ｒ３が水素原子を表す化合物である。
【００１０】
第七の群は、同時に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｎ及びｍが、上記化合物の亜群に定義されているとおりである、化合物から形成される。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、一又は複数の不斉炭素を含み得る。一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、又は酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１３】
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も、同様に本発明の一部を形成する。 一般式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態を取ることができる、すなわち、一若しくは複数の水分子との又は溶媒との会合物又は組み合わせの形態を取ることができる。このような水和物及び溶媒和物も、同様に、本発明の一部を形成する。
【００１４】
本発明において、用語は以下のように理解される。
【００１５】
−Ｃｔ−ｚ（ｔ及びｚは、１から８までの値を取ることができる。）は、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖であり、例えば、Ｃ１−３は、１から３個までの炭素原子を有することができる炭素鎖である。
【００１６】
−アルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族基である：例えば、Ｃ１−３アルキル基は、１から３個までの炭素原子の直鎖又は分岐炭素鎖、より具体的には、メチル、エチル、プロピル又は１−メチルエチルを表す。
【００１７】
−アルキレンは、直鎖又は分岐の飽和二価アルキル基である：例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、直鎖又は分岐である、１から３個までの炭素原子の二価炭素鎖、より具体的には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン又は１，１−ジメチル−メチレンを表す。
【００１８】
−シクロアルキルは、環状アルキル基である：例えば、Ｃ３−５シクロアルキル基は、３から５個までの炭素原子の環状炭素基、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを表す。
【００１９】
−アルケニレンは、２個の炭素を含有する二価の不飽和脂肪族基であり、より具体的にはエチレンである。
【００２０】
−アルコキシは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を有するＯ−アルキル基である。
【００２１】
−チオアルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を有するＳ−アルキル基である。
【００２２】
−フルオロアルキルは、一又は複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基である。
【００２３】
−フルオロアルコキシは、一又は複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基である。
【００２４】
−フルオロチオアルキルは、一又は複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたチオアルキル基である。
【００２５】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２６】
本発明の化合物は、以下のスキームによって図示されている様々な方法に従って調製することができる。
【００２７】
このように、調製の一つの方法は（スキーム１）は、トルエン又はジクロロエタンなどの溶媒中、０ないし８０℃の温度で、一般式（ＩＩ）のアミン（Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、一般式（Ｉ）において定義されているとおりである。）を、一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩（Ｚは、水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ５が、一般式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｒはメチル又はエチル基を表す。）と反応させることに存する。一般式（ＩＶ）の得られたカルバミン酸エステルは、続いて、一般式Ｒ６ＮＨ２（Ｒ６は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアミンを用いたアミノ分解によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。アミノ分解反応は、メタノール若しくはエタノール又はメタノールとテトラヒドロフランなどの溶媒の混合物などの溶媒中で実施され得る。
【００２８】
【化４】
【００２９】
Ｒ２がより具体的には水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物を得る別の方法（スキーム２）は、Ｗがヒドロキシル、メシラート若しくはトシラート基、又は塩素、臭素若しくはヨウ素原子を表し、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎが一般式（Ｉ）に定義されているとおりである一般式（ＩＩａ）の誘導体を、一般構造（Ｖ）のオキサゾリジンジオン（Ｒ５が、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）と反応させて、一般構造（ＶＩ）のオキサゾリジンジオン誘導体を与えることに存する。Ｗがヒドロキシル基を表す場合には、該反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）の条件に従って、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下でのジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートの作用によって、実施することができる。Ｗが塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はメシラート若しくはトシラート基を表す場合には、該反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃と溶媒の環流温度の間の温度で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で実施され得る。一般式（ＶＩ）の得られたオキサゾリジンジオン誘導体は、続いて、一般式Ｒ６ＮＨ２（Ｒ６は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアミンを用いたアミノ分解によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００３０】
【化５】
【００３１】
Ｘがより具体的には酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための別の変法（スキーム３）は、一般式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）のアルコール誘導体を、一般構造ＹＯＨ（Ｙは、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のフェノール誘導体と、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）又は改良された条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３４， １６３９−１６４２）に従って反応することに存し、続いて、カルバミン酸エステル（ＩＶａ）及びオキサゾリジンジオン（ＶＩａ）誘導体は、一般構造Ｒ６ＮＨ２（Ｒ６は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアミンを用いたアミノ分解反応によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００３２】
一般式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）及び（ＶＩＩｃ）では、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びＲは、上記定義のとおりである。
【００３３】
【化６】
【００３４】
Ｙが、より具体的に、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール又はヘテロアリール−ヘテロアリール型の基Ｙ１−Ｙ３を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための別の変法（スキーム４）は、一般構造（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アリール誘導体（Ｕは臭素又はヨウ素原子であり、Ｙ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｍは、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５，９５，２４５７−２４８３）に従って式Ｙ３Ｂ（ＯＨ）２（Ｙ３は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアリールボロン酸若しくはヘテロアリールボロン酸誘導体と、又はＳｔｉｌｌｅ反応条件（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． １９８６，２５，５０４−５２４）に従って、式Ｙ３Ｓｎ（Ｒ’）３のアリール又はヘテロアリール−トリ−アルキルスタンナン誘導体（Ｙ３は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｒ’がＣ１−４アルキルである。）と反応させることに存する。
【００３５】
【化７】
【００３６】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩｌａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物並びに一般構造ＹＯＨのフェノール誘導体は、それらを調製する方法が記載されていない場合、市販されているか、若しくは文献に記載されており、又はそれらの中に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００３７】
一般式Ｒ６ＮＨ２のアミンは市販されている。
【００３８】
以下の実施例は、本発明の幾つかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明を例示するものにすぎない。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトル及び／又はＬＣ−ＭＳ（質量分析計に連結された液体クロマトグラフィー）によって、得られた化合物の構造及び純度を確認する。
【００３９】
融点（℃）は、セルシウス温度での融点を表す。
【００４０】
実施例の表題中の括弧内に記されている数字は、以降の表の第１欄からの数字に対応する。
【００４１】
以下の実施例では、化合物を命名するためにＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）命名法が使用されている。例えば、ビフェニル基の場合、以下の付番が使用される。
【００４２】
【化８】
【実施例１】
【００４３】
（化合物１）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル{２−[（４−クロロフェニル）−オキシ]エチル}カルバメート
【００４４】
【化９】
【００４５】
１．１ エチル[（フェニルオキシカルボニル）オキシ]アセテート
５００ｍｌのトルエン中の、２５ｇ（２４０ｍｍｏｌ）のエチルグリコレート及び５５ｍｌ（３１５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、３２ｍｌ（２５６ｍｍｏｌ）のフェニルクロロホルメートと、室温でゆっくりと混合する。室温で２時間撹拌し、形成された塩を分離し、ろ過物を減圧下で濃縮する。これにより、次の段階でそのまま使用する５３．７ｇの油状生成物を得る。
【００４６】
１．２ エチル{[（{２−[（４−クロロフェニル）オキシ]エチル}−アミノ）カルボニル]オキシ}アセテート
３０ｍｌのトルエン中の、[（４−クロロ−フェニル）オキシ]エチルアミン（Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、１９７３、８、２５９−２７０）の０．６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）及び段階１．１で調製したエチル[（フェニルオキシ−カルボニル）オキシ]アセテートの１．３ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩加熱する。この溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、３０／７０の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出する。これにより、〜１０％の環化オキサゾリジンジオン生成物を含有する、０．７ｇの油状生成物を得て、次の段階でそのまま使用する。
【００４７】
１．３ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル{２−[（４−クロロフェニル）オキシ]エチル}カルバメート
テトラヒドロフラン中のメチルアミンの２Ｍ溶液の３．５ｍｌ（７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのメタノール中の、段階１．２で調製したエチル{[（{２−[（４−クロロフェニル）−オキシ]エチル}アミノ）カルボニル]オキシ}アセテートの０．７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で一晩、反応させるため置く。前記混合物を蒸発乾固し、残留物をヘキサンで洗浄し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄して、０．５９ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１４７−１４９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ）．
【実施例２】
【００４８】
（化合物１１）
２−アミノ−２−オキソエチル（２−[（４−シアノフェニル）オキシ]エチル）−カルバメート
２．１ ３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【００４９】
【化１０】
【００５０】
２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、３ｍｌ（３９．６ｍｍｏｌ）のメチルグリコレートを、５０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、氷浴で冷却した、トルエン中１．９Ｍの４９ｍｌ（９５ｍｍｏｌ）のホスゲンの溶液に滴加する。次いで、混合物を、室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固する。３０ｍｌのジクロロメタンで共蒸発を４度実行する。残留物を４０ｍｌのアセトニトリルにより取り出し、氷浴で冷却した、アセトニトリル及びジクロロメタンの５０／１０混合物中の、３．４ｍｌ（５９．４ｍｍｏｌ）のエタノールアミン及び３０ｍｌ（１７８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、１時間にわたって滴加する。次いで、前記混合物を室温で１６時間撹拌する。これをセライトでろ過して、蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上で７０／３０、次いで８０／２０の酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出し、４．９ｇの白い固体の生成物を得る。
【００５１】
２．２ ２−アミノ−２−オキソエチル（２−[（４−シアノフェニル）−オキシ]エチル）カルバメート
トルエン中の、０．６１ｍｌ（１．３５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルの２．２Ｍ溶液を、氷浴で冷却した、２ｍｌのベンゼン中の、段階２．１で調製した３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの０．１３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、０．３５ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゾニトリルの溶液に滴加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、９９／１、次いで９８／２のジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物で溶出する。前記生成物を、メタノール中のアンモニア（１０．５ｍｍｏｌ）の７Ｍ溶液の１．５ｍｌ中に取り出す。この溶液を１時間撹拌し、沈殿物をろ過して、酢酸エチルで洗浄し、０．０３５ｇの白い固体を得る。
融点（℃）：２０４−２０６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ＋ｄ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
【実施例３】
【００５２】
（化合物５８）
２−アミノ−２−オキソエチル[４−（１−ナフタレニルオキシ]ブチル]−カルバメート
【００５３】
【化１１】
【００５４】
３．１ ３−[４−（１−ナフタレニルオキシ]ブチル]−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
３０ｍｌのテトラヒドルフラン中の、３．１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の１−[（４−ブロモブチル）オキシ]ナフタレン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、３２、１７５−１７９）及び１．３５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１、３４、１５４２−１５４３）の溶液を、１５ｍｌのテトラヒドルフラン中の、２．５５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの溶液と、滴下混合する。混合物を還流下８時間加熱する。０．２８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び０．３２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを添加し、混合物を還流下更に４時間加熱する。反応混合物を氷浴で冷却して、１００ｍｌの酢酸エチル及び、次いで５０ｍｌの１Ｍ水性塩化水素酸を添加する。このシステムをデカントし、水相を２×８０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を８０ｍｌの水で洗浄し、その後、８０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、８０／２０のシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で溶出し、次の段階でそのまま使用する、２．０ｇの生成物を得る。
【００５５】
３．２ ２−アミノ−２−オキソエチル[４−（１−ナフタレニル−オキシ）ブチル]カルバメート
段階３．１で調製した３−[４−（１−ネフタレニル−オキシ）ブチル]−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの１．５０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール中の、１０ｍｌのテトラヒドロフラン及び２８ｍｌのアンモニアの７Ｎ溶液（２００ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解する。溶液を室温で一晩反応させるために放置し、次いで、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、９７／３のジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。生成物を酢酸エチルから再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄して、０．７３ｇの生成物を白い固体として得る。
融点（℃）：８０−８２
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）
【実施例４】
【００５６】
（化合物８５）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
【００５７】
【化１２】
【００５８】
４．１ １，１−ジメチルエチル４−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、２．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを、鉱物油中５０％の７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン及び２．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムと混合する。混合物を、１００℃で３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固する。残留物を５０ｍｌの氷水中に取り出し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を蒸発乾固し、次の段階でそのまま使用する、３．５ｇの油状生成物を得る。
【００５９】
４．２． ４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]ピペリジン
２０ｍｌのジクロロメタン中の、段階４．１．で調製した１，１−ジメチルエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジン−カルボキシレートの３．５ｇ（９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合し、この溶液を室温で１時間撹拌する。これを蒸発乾固し、次いで、残留物を３０ｍｌのトルエン中に取り出し、再度蒸発乾固する。残留物を、ペンタンで洗浄し、次いで６０ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌの４Ｎアンモニア水溶液の混合物中に取り出す。この混合物を１５分間、激しく撹拌し、有機相を、デカントして、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、次の段階でそのまま使用する、２．７ｇの油状の生成物を得る。
【００６０】
４．２． ２−（エチルオキシ）−オキソエチル４−[（４−ブロモ−フェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
段階４．２．で調製した２．７ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）の４−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]ピペリジン及び実施例１．１．に従って調製した１．７０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のエチル{[（フェニルオキシ）カルボニル]オキシ}アセテートを、４０ｍｌのトルエン中で混合し、溶液を５０℃で２０時間加熱する。冷却後、この溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル及びシクロヘキサンの４０／６０の混合物で溶出する。次いで、その溶出物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、２．９ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：８７−８８
【００６１】
４．３． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
メチルアミンの３３％エタノール溶液１０ｍｌ中の、段階４．３．で調製した２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート２．９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌する。蒸発させてから、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチルで溶出し、次の段階でそのまま使用する、０．８ｇのガム形態の生成物を得る。
【００６２】
４．５． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４’−フルオロ−４−ビフェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
段階４．４．で調製した０．１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジン−カルボキシレート、０．０１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び０．０５７ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸を、栓の付いたガラス管に入れる。４ｍｌのトルエン、２ｍｌの炭酸ナトリウムの２Ｎ水溶液及び０．５ｍｌのエタノールを添加する。混合物を２時間撹拌しながら、８０℃で加熱する。この混合物を冷却後、これに１ｍｌの水及び２ｍｌのトルエンを添加する。有機相を取り出し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、９５／５のジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。１ｍｌのエタノールでこの生成物を再溶解し、２ｍｌの水を添加して再沈殿させ、０．０３１ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１１７−１１９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ＋ｍ，３Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，４Ｈ）
【実施例５】
【００６３】
（化合物１２０）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]−メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００６４】
【化１３】
【００６５】
５．１． １，１−ジメチルエチル４−{[（４−ブロモフェニル）−オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．１．に記載の方法を繰返す。２．５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン−カルボキシレート及び８．１３ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼンから開始し、５．７５ｇの油状の粗生成物を得る。
【００６６】
５．２． ４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}ピペリジン
実施例４．２．に記載の方法を繰返す。段階５．１．で調製した５．７５ｇの１，１−ジメチルエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、３ｇの油状の生成物を得る。
【００６７】
５．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．３．に記載の方法を繰返す。段階５．２．で調製した１．６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}ピペリジ及び実施例１．１．に従って調製した１．３２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のエチル{[（フェニルオキシ）カルボニル]オキシ}アセテートから開始し、油状の生成物を得る。
【００６８】
５．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．４．に記載の方法を繰返す。段階５．３．で調製した２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、１．１ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１６３−１６５
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，２ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ）
【実施例６】
【００６９】
（化合物１５４）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００７０】
【化１４】
【００７１】
実施例４．５．に記載の方法を繰返す。実施例５に従って調製した０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジン−カルボキシレート及び０．０７４ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸から開始し、０．０４９ｇの粉状の生成物を得る。
【００７２】
融点（℃）：１９７−１９９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８５−７．６５（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例７】
【００７３】
（化合物１３７）
２−アミノ−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
【００７４】
【化１５】
【００７５】
７．１． １，１−ジメチルエチル４−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、５．０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン−カルボキシレート、４．３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）の１−ナフタレノール及び７．８２ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液を、窒素下で氷浴にて冷却し、６．０３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルの溶液と滴下混合する。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌する。２ｍｌのメタノールを添加し、次いでこの混合物を蒸発乾固する。残留物を２００ｍｌのジクロロメタン中に取り出し、１０％の硫酸水素カリウム水溶液、水及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で、続けて洗浄する。このシステムを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、８０／２０、次いで７０／３０及び５０／５０の、シクロヘキサン及びジクロロメタンの混合物で溶出し、凝固する７．９６ｇの油状の生成物を得る。
融点（℃）：９７−１００
【００７６】
７．２． ４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]ピペリジン
１２０ｍｌのメタノール及び２８ｍｌの３５％塩酸水溶液中の、段階７．１．で調製した１，１−ジメチルエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレートの７．９６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で、６時間、加熱する。この溶液を室温に冷却し、蒸発乾固し、次いでエタノールで２度の同時蒸発を実行する。固体残留物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで５酸化リンの存在下にて、真空下で乾燥させ、３．１ｇの白い固体を得る。
【００７７】
前記固体を８０ｍｌの水中に取り出し、塩基性ｐＨを取得するまで、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次いでこのシステムを１５０ｍｌのジエチルエーテルで、２度抽出する。その抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、次の段階でそのまま使用する、２．７５ｇの油状生成物を得る。
【００７８】
７．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
８０ｍｌのトルエン中の、段階７．２．で調製した２．７５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]ピペリジン及び実施例１．１．に従って調製した２．５６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のエチル[（フェニルオキシ−カルボニル）オキシ]アセテートの溶液を、５０℃で一晩加熱する。この溶液を蒸発乾固し、残留物を水、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中に取り出す。有機相をデカントし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及びジクロロオメタンの５０／５０混合物、次いでジクロロメタン、並びにジクロロメタン及び酢酸エチルの９５／５混合物で溶出する。これにより、次の段階でそのまま使用する、２．０５ｇの油状生成物を得る。
【００７９】
７．４． ２−アミノ−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
段階７．３．で調製した１．０ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレートを、メタノール中の、１２ｍｌのアンモニアの７Ｎ溶液（８４ｍｍｏｌ）で溶解する。前記溶液を室温で３日間反応させるために放置する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、９０／１０、次いで８０／２０、７０／３０及び５０／５０の、ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物、次いで酢酸エチル及びメタノールの９５／５混合物で溶出する。続いて、酢酸エチルから溶出物を再結晶化し、０．７７ｇの生成物を得る。
融点（℃）：１３５−１３６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．００（ｍ＋ｄ，４Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，２Ｈ）
【実施例８】
【００８０】
（化合物１４８）
２−アミノ−２−オキソエチル４−[（７−キノリニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
【００８１】
【化１６】
【００８２】
８．１． ２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
エタノールアミンの代わりに、６．８４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシ−メチル）ピペリジンを使用し、実施例２．１．に記載の方法を繰返して、７．８５ｇの無色の油状の生成物を得る。
【００８３】
８．２． ２−アミノ−２−オキソエチル４−[（７−キノリニル−オキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
０．２６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）を、氷浴で冷却し、２．５ｍｌのベンゼン中の、段階８．１．で調製した２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレートの０．１６ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリンの０．１３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌する。この混合物を、セライトでろ過し、ジエチルエーテルですすぐ。ろ過物を蒸発乾固し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルの７０／３０混合物で溶出する。取得した生成物を、３ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）のメタノール中のアンモニア７Ｍ溶液で溶解する。前記溶液を３時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。その生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、エタノール中の酢酸エチルの９０／１０混合物で溶出し、酢酸エチルから再結晶化して、０．１１５ｇの白い固体の生成物を得る。
融点（℃）：１３７−１３９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【実施例９】
【００８４】
（化合物１６８）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００８５】
【化１７】
【００８６】
９．１． １，１−ジメチルエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．１．に記載の方法を繰返す。１．９３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジン−カルボキシレート及び５．８８ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−フルオロベンジンから開始し、４．１ｇの油状の粗生成物を得る。
【００８７】
９．２． ４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}ピペリジン
実施例４．２．に記載の方法を繰返す。段階９．１．で調整した１，１−ジメチルエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、１．７９ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１００−１０２
【００８８】
９．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．３．に記載の方法を繰返す。段階９．２．で調製した１．７６ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）の４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}及び実施例１．１．に従って調製した１．３９ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）のエチル{[（フェニルオキシ）カルボニル]オキシ}−アセテートから開始し、１．４ｇの油状の生成物を得る。
【００８９】
９．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．４．に記載の方法を繰返す。段階９．３．で調製した１．３ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、０．９５ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１０１−１０３
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４００
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，ＮＨ），４．９０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【実施例１０】
【００９０】
（化合物１８６）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４’−クロロ−４−ビフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００９１】
【化１８】
【００９２】
実施例４．５．に記載の方法を繰返す。実施例９に従って調製した０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、０．１１７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸で、０．０８７ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１０４−１０６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，ＮＨ），４．８５−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，３Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ）
【実施例１１】
【００９３】
（化合物１８３）
２−アミノ−２−オキソエチル４−[２−（７−イソキノリニルオキシ）エチル]−１−ピペリジンカルバメート
【００９４】
【化１９】
【００９５】
１１．１． ２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
エタノールアミンの代わりに、７．６ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジンを使用し、実施例２．１．に記載の方法を繰返して、７．１ｇの無色の油状の生成物を得る。
【００９６】
１１．２． ２−アミノ−２−オキソエチル４−[２−（７−イソキノリニルオキシ）エチル]−１−ピペリジンカルバメート
４ｍｌのベンゼン中の、０．４６ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のＡＤＤＰ、段階１１．１．で調製した０．３０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート、０．４６ｍｌのトリ−ｎ−ブチルホシフィン及び０．２６ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシイソキノリンから開始し、実施例８．２．に記載の方法を繰り返す。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル、次いで９５／５の、酢酸エチル及びエタノールの混合物で溶出して、０．２５ｇの白い固体の生成物を得る。
融点（℃）：１７９−１８１
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ）
【実施例１２】
【００９７】
（化合物８３）
２−アミノ−２−オキソエチル３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
【００９８】
【化２０】
【００９９】
１２．１． １，１−ジメチルエチル３−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
窒素下で、氷浴にて冷却した、４０ｍｌのトルエン及び２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（ＷＯ００６６５５７で開示された。）、０．９５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１−ナフタレノール及び１．４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンの溶液を、１．７４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＡＤＤＰの溶液と滴下混合する。反応混合物を室温に戻し、２４時間撹拌する。前記混合物をろ過し、沈殿物をトルエンですすぎ、蒸発乾固する。残留物を、ジクロロメタン中に取り出し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。この残留物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。前記残留物をシリカゲルカラムで、クロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン、次いで９８／２の、ジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出し、０．８０ｇの無色の油状の生成物を得る。
【０１００】
１２．２． ３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−ピロリジン
１０ｍｌの１，４−ジオキサン及び６ｍｌの２Ｎ塩化水素酸水溶液中の、段階１２．１．で調製した０．４２ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレートの溶液を、６時間、撹拌する。この溶液を、蒸発乾固し、次いでトルエンで、２度の共蒸発を実行する。固体残留物をジエチルエーテルで洗浄し、その固体をジクロロメタン中に取り出し、基本ｐＨを取得するまで、濃縮したアンモニア溶液を添加する。そのシステムをＷｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥカートリッジ上でろ過し、有機相を濃縮して、次の段階でそのまま使用する、０．２１ｇの油状生成物を得る。
【０１０１】
１２．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
６ｍｌのトルエン中の、段階１２．２．で調製した０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]ピロリジン及び実施例１．１．に従って調製した０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のエチル[（フェニルオキシカルボニル）オキシ]アセテートの溶液を、６０℃で一晩加熱する。この溶液を蒸発乾固し、残留物を水ジクロロメタン及び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の混合物中に取り出す。有機相をデカントし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン、次いで９９／１の、ジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。これにより、次の段階でそのまま使用する、０．２４ｇの油状の生成物を得る。
【０１０２】
１２．４． ２−アミノ−２−オキソエチル３−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
段階１２．３．で調製した０．２４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル３−[（１−ナフテニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレートを、メタノール中の、１５ｍｌのアンモニア（１０５ｍｍｏｌ）の７Ｎ溶液で溶解する。前記溶液を室温で３日間栓付き管で撹拌する。この溶液を、蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルカラムでクロマグラフィーにより精製し、９７／３、次いで９４／６の、ジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。取得した個体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して、０．１５ｇの生成物を得る。
融点（℃）：１６１−１６３
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１０−６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，１Ｈ）
【０１０３】
本発明のいくつかの化合物における化学構造及び物理的性質を伴う表
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
本発明の化合物は、薬理試験に付され、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）に対するこれら化合物の阻害効果の測定を可能にした。
【０１０７】
阻害活性は、ＦＡＡＨ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９５５）、５６、１９９９−１００５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （１９９７）、２８３、７２９−７３４）によるアナンダミド[エタノールアミン１−３Ｈ]の加水分解生成物（エタノールアミン[１−３Ｈ]）の測定に基づく放射酵素アッセイにより示された。すなわち、マウス脳（小脳を引く）を取り出し、−８０℃で保存する。膜ホモジネートを、使用時に、１５０ｍＭＮａＣｌ及び１ｍＭＥＤＴＡを含有する１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬバッファ（ｐＨ８．０）中のポリトロンにおいて組織を均質化することにより調製する。次いで、酵素反応を、脂肪酸無しの牛血清アルブミン(１ｍｇ／ｍｌ)を含有する緩衝液７０μｌ中で行なう。続いて、様々な濃度の試験化合物、冷アナンダミドで１０μＭに希釈したアナンダミド[エタノールアミン１−３Ｈ]（比活性度：１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び前記膜調製物（凍結組織の４００μｇ／アッセイ）を添加する。２５℃での１５分後、１４０μｌのクロロホルム／メタノール（２：１）を加えることにより、前記酵素反応を停止する。混合物を１０分間撹拌し、次いで３５００ｇで１５分間、遠心分離する。エタノールアミン[１−３Ｈ]を含有する水相のアリコート（３０μｌ）を、液体シンチレーションで計測する。
【０１０８】
これら条件下で、本発明の最も活性な化合物は、０．００１〜１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を示す。例えば、前記表の化合物５８は、０．４７μＭのＩＣ５０を示す。
【０１０９】
従って、本発明の化合物は、ＦＡＡＨ酵素に対する阻害効果を有することが明らかである。
【０１１０】
本発明の化合物のインビボ活性は、鎮痛試験で評価した。
【０１１１】
すなわち、体重２５〜３０ｇの雄のＯＦ１マウスへの、ＰＢＱ（５％のエタノールを含有する０．９％の塩化ナトリウム溶液中のフェニルベンゾキノン、２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、注射後５〜１５分の間に、平均３０回のねじれ又は収縮といった腹部のストレッチを引き起こす。ＰＢＱの投与の前６０分〜１２０分に、０．５％のＴｗｅｅｎ８０の懸濁液中の前記試験化合物を経口投与する。これら条件下で、本発明の最も効果的な化合物は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲において、ＰＢＱが引き起こすストレッチの数を３５〜７０％減らす。例えば、前記表の化合物５８は、２時間における１ｍｇ／ｋｇの投与量において、ＰＢＱが引き起こすストレッチの数を５１％減らす。
【０１１２】
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｍｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ、（２０００）、１０８、１０７−１２１）は、Ｎ−アラキドニルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイル−エタノールアミン、オレアミド又は２−アラキドノイルグリセロール等の、様々な脂肪酸のアミド及びエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけカンナビノイド受容体及びバニロイド受容体と相互作用することにより、様々な薬理学的活性を及ぼす。
【０１１３】
本発明の化合物は、この分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織内濃度を高くする。これら化合物は、この点において、内因性カンナビノイド、及び／又はＦＡＡＨ酵素により代謝される他の基質が関与する病理の予防及び治療において使用することができる。
【０１１４】
例えば、次の病気及び状態：痛覚、特に、神経性型の急性疼痛又は慢性疼痛：ヘルペスウイルス及び糖尿病を伴う態を含む、偏頭痛、神経因性疼痛；炎症性疾患を伴う急性疼痛又は慢性疼痛：関節炎、リウマチ関節炎、変形関節炎、脊椎炎、通風、血管炎、クローン病、過敏性腸管症候群；
急性又は慢性の末梢性疼痛；
嘔吐、吐気、特に化学療法後の症状；
特に諸種の拒食症及び栄養不良といった、節食障害；
神経的病理及び精神病理：震え、運動障害、筋失調症、痙縮、強迫性障害、ツレット症候群、全種及び全要因の鬱病及び不安神経症の全症状、気分障害、精神病；急性及び慢性の神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチングトン舞踏病、脳虚血及び頭蓋外傷および延髄外傷を伴う障害；
てんかん；
睡眠中無呼吸症を含む睡眠障害；
特に高血圧、心不整脈、動脈硬化、心臓発作、心虚血等の、循環器疾患；
腎虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、乳頭種及び脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、胎児起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫、希突起神経膠腫、神経叢腫、神経上皮腫、骨端腫、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫、亜性黒色腫、シュワン細胞腫）；
特に自己免疫疾患といった免疫システムの病気：乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織病又は膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化型脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側策硬化症、アミローズ、移植拒絶反応、形質細胞系に影響を及ぼす病気；
アレルギー疾患：即時型過敏症又は遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎又は結膜炎、接触性皮膚炎；
寄生虫感染症、ウイルス感染症、細菌感染症：
エイズ、髄膜炎；特に関節疾患といった炎症性疾患：関節炎、リウマチ関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸管症候群；骨粗鬆症；眼症状：眼高血圧症、緑内障；
肺症状：呼吸器疾患、気管支痙攣症、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性呼吸管閉塞症、気腫；
胃腸疾患:過敏性腸管症候群、腸管炎症障害、潰瘍、下痢；
尿失禁及び膀胱炎を挙げることができる。
【０１１５】
上記病理の治療のための医薬品を調製するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容し得る溶媒和物の形態の式（１）の化合物の使用は、本発明の必須部分を形成する。
【０１１６】
同様に、本発明は、式（１）の化合物、又は式（１）の化合物の塩若しくは水和物若しくは薬学的に許容し得る溶媒和物を含む医薬品を提供する。これらの医薬品は、治療で使用され、特に上記病理の治療で使用される。
【０１１７】
他の本発明の態様において、本発明は、活性成分として少なくとも１つの式（１）の化合物を含む医薬組成物に関する。これら医薬組成物は、本発明の化合物又は前記化合物の塩又は水和物又は薬学的に許容し得る溶媒和物の有効投与量、及び必要に応じて１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１１８】
前記賦形剤は、当業者には公知の一般的な賦形剤から、医薬形態及び所望の投与様式に応じて、選択される。
【０１１９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的、肺性、眼性又は直腸の各投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（１）の活性成分又はその塩、溶媒和物若しくは水和物は、適切ならば、単位投与形態にて、通常の医薬賦形剤との混合として、上記の障害又は疾患の予防若しくは治療のために、動物及びヒトに投与できる。
【０１２０】
適切な単位投与形態は、経口液剤（例えば、錠剤、軟及び硬ゲルカプセル、粉末、顆粒、チューイングガム並びに経口の溶液又は懸濁液）、舌下、口腔、気管内、眼球内又は鼻腔内の各投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内又は静脈内の各投与形態、及び直腸又は膣内の各投与形態を含む。局所適用のために、本発明の化合物は、クリーム、軟膏又はローションで使用可能である。
【０１２１】
例として、本発明の化合物の、錠剤形式の単位投与形態は、次の成分を含み得る。
【０１２２】
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【０１２３】
前記単回投与形態は、医薬形態に応じて体重ｋｇ当たり活性成分０．０１〜２０ｍｇの毎日の投与を可能にする用量を含む。
【０１２４】
特定の場合によって、より高い又はより低い投与量が適切であり得、そのような投与量も本発明に属するものとする。通常のプラクティスに従い、各患者に適切な投与量は、投与方法、前記患者の体重及び反応に応じて、医師が決定する。
【０１２５】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容し得る前記化合物の塩のうち１つ又は溶媒和物若しくは水和物の有効用量を投与することを含む、上記病理の治療の方法を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールオキシアルキルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療におけるこれらの適用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
（式中、
ｍは、０、１、２又は３を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＳＯ若しくはＳＯ２基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２は両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を表し；
Ｒ３は、水素若しくはフッ素原子又はヒドロキシル若しくはメチル基を表し；
Ｒ４は、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し；
（Ｒ５は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、及び
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキレン基を表す。）
Ｙは、特にフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾチアジアゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２は、ハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、Ｃ１−８フルオロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキレン、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルオキシ、ヒドロキシル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基を表し；
Ｙ３は、特に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択される基を表し；
一又は複数の基Ｙ３は、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能であり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、又はそれらを担持する窒素原子は、Ｃ１−３アルキル若しくはベンジル基によって必要に応じて置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジン環を形成する。）
に合致する。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第一の群は、
Ｙが、特にフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンズオキサゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一若しくは複数の置換基、より具体的には一若しくは二個の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、より具体的には、塩素、フッ素又は臭素、シアノ、Ｃ１−８アルキル、より具体的には、メチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はテトラメチルブチル、Ｃ１−８アルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、より具体的には、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基、より具体的には、フェニル（１，１−ジメチルメチレン）を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基、より具体的には一又は二個の基、Ｙ２によって置換されることが可能である、化合物である。
【０００５】
上記第一の群の化合物のうち、化合物の第二の群は、
Ｙが、特にフェニル又はナフチルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１が、一又は複数の置換基によって、より具体的には、互いに同一又は異別である一又はニ個の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、より具体的には、塩素、フッ素又は臭素、シアノ、Ｃ１−８アルキル、より具体的には、メチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はテトラメチルブチル、Ｃ１−８アルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、より具体的には、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基、より具体的には、フェニル（１，１−ジメチルメチレン）を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基、より具体的には一又はニ個のＹ２によって置換されることが可能である、化合物である。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第三の群は、
ｍが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
ｎが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を形成し；
但し、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子又はＣ１−３アルキル基を表す場合には、ｍ＋ｎ＞１である、化合物である。
【０００７】
上記第三の群の化合物のうち、化合物の第四の群は、
ｍが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
ｎが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
Ｒ１及びＲ２が、両者で、基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが４に等しいように、１から４までの整数を表す。）を形成する、化合物である。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第五の群は、Ｘが酸素原子を表す化合物である。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第六の群は、Ｒ３が水素原子を表す化合物である。
【００１０】
第七の群は、同時に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｎ及びｍが、上記化合物の亜群に定義されているとおりである、化合物から形成される。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、一又は複数の不斉炭素を含み得る。一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、又は酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１３】
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も、同様に本発明の一部を形成する。 一般式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態を取ることができる、すなわち、一若しくは複数の水分子との又は溶媒との会合物又は組み合わせの形態を取ることができる。このような水和物及び溶媒和物も、同様に、本発明の一部を形成する。
【００１４】
本発明において、用語は以下のように理解される。
【００１５】
−Ｃｔ−ｚ（ｔ及びｚは、１から８までの値を取ることができる。）は、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖であり、例えば、Ｃ１−３は、１から３個までの炭素原子を有することができる炭素鎖である。
【００１６】
−アルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族基である：例えば、Ｃ１−３アルキル基は、１から３個までの炭素原子の直鎖又は分岐炭素鎖、より具体的には、メチル、エチル、プロピル又は１−メチルエチルを表す。
【００１７】
−アルキレンは、直鎖又は分岐の飽和二価アルキル基である：例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、直鎖又は分岐である、１から３個までの炭素原子の二価炭素鎖、より具体的には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン又は１，１−ジメチル−メチレンを表す。
【００１８】
−シクロアルキルは、環状アルキル基である：例えば、Ｃ３−５シクロアルキル基は、３から５個までの炭素原子の環状炭素基、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを表す。
【００１９】
−アルケニレンは、２個の炭素を含有する二価の不飽和脂肪族基であり、より具体的にはエチレンである。
【００２０】
−アルコキシは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を有するＯ−アルキル基である。
【００２１】
−チオアルキルは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族鎖を有するＳ−アルキル基である。
【００２２】
−フルオロアルキルは、一又は複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基である。
【００２３】
−フルオロアルコキシは、一又は複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基である。
【００２４】
−フルオロチオアルキルは、一又は複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたチオアルキル基である。
【００２５】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２６】
本発明の化合物は、以下のスキームによって図示されている様々な方法に従って調製することができる。
【００２７】
このように、調製の一つの方法は（スキーム１）は、トルエン又はジクロロエタンなどの溶媒中、０ないし８０℃の温度で、一般式（ＩＩ）のアミン（Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、一般式（Ｉ）において定義されているとおりである。）を、一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩（Ｚは、水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ５が、一般式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｒはメチル又はエチル基を表す。）と反応させることに存する。一般式（ＩＶ）の得られたカルバミン酸エステルは、続いて、一般式Ｒ６ＮＨ２（Ｒ６は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアミンを用いたアミノ分解によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。アミノ分解反応は、メタノール若しくはエタノール又はメタノールとテトラヒドロフランなどの溶媒の混合物などの溶媒中で実施され得る。
【００２８】
【化４】
【００２９】
Ｒ２がより具体的には水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物を得る別の方法（スキーム２）は、Ｗがヒドロキシル、メシラート若しくはトシラート基、又は塩素、臭素若しくはヨウ素原子を表し、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎが一般式（Ｉ）に定義されているとおりである一般式（ＩＩａ）の誘導体を、一般構造（Ｖ）のオキサゾリジンジオン（Ｒ５が、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）と反応させて、一般構造（ＶＩ）のオキサゾリジンジオン誘導体を与えることに存する。Ｗがヒドロキシル基を表す場合には、該反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）の条件に従って、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下でのジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートの作用によって、実施することができる。Ｗが塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はメシラート若しくはトシラート基を表す場合には、該反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃と溶媒の環流温度の間の温度で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で実施され得る。一般式（ＶＩ）の得られたオキサゾリジンジオン誘導体は、続いて、一般式Ｒ６ＮＨ２（Ｒ６は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアミンを用いたアミノ分解によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００３０】
【化５】
【００３１】
Ｘがより具体的には酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための別の変法（スキーム３）は、一般式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）のアルコール誘導体を、一般構造ＹＯＨ（Ｙは、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のフェノール誘導体と、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）又は改良された条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３４， １６３９−１６４２）に従って反応することに存し、続いて、カルバミン酸エステル（ＩＶａ）及びオキサゾリジンジオン（ＶＩａ）誘導体は、一般構造Ｒ６ＮＨ２（Ｒ６は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアミンを用いたアミノ分解反応によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００３２】
一般式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）及び（ＶＩＩｃ）では、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びＲは、上記定義のとおりである。
【００３３】
【化６】
【００３４】
Ｙが、より具体的に、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール又はヘテロアリール−ヘテロアリール型の基Ｙ１−Ｙ３を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための別の変法（スキーム４）は、一般構造（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アリール誘導体（Ｕは臭素又はヨウ素原子であり、Ｙ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｍは、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５，９５，２４５７−２４８３）に従って式Ｙ３Ｂ（ＯＨ）２（Ｙ３は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりである。）のアリールボロン酸若しくはヘテロアリールボロン酸誘導体と、又はＳｔｉｌｌｅ反応条件（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． １９８６，２５，５０４−５２４）に従って、式Ｙ３Ｓｎ（Ｒ’）３のアリール又はヘテロアリール−トリ−アルキルスタンナン誘導体（Ｙ３は、一般式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｒ’がＣ１−４アルキルである。）と反応させることに存する。
【００３５】
【化７】
【００３６】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩｌａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物並びに一般構造ＹＯＨのフェノール誘導体は、それらを調製する方法が記載されていない場合、市販されているか、若しくは文献に記載されており、又はそれらの中に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００３７】
一般式Ｒ６ＮＨ２のアミンは市販されている。
【００３８】
以下の実施例は、本発明の幾つかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明を例示するものにすぎない。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトル及び／又はＬＣ−ＭＳ（質量分析計に連結された液体クロマトグラフィー）によって、得られた化合物の構造及び純度を確認する。
【００３９】
融点（℃）は、セルシウス温度での融点を表す。
【００４０】
実施例の表題中の括弧内に記されている数字は、以降の表の第１欄からの数字に対応する。
【００４１】
以下の実施例では、化合物を命名するためにＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）命名法が使用されている。例えば、ビフェニル基の場合、以下の付番が使用される。
【００４２】
【化８】
【実施例１】
【００４３】
（化合物１）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル{２−[（４−クロロフェニル）−オキシ]エチル}カルバメート
【００４４】
【化９】
【００４５】
１．１ エチル[（フェニルオキシカルボニル）オキシ]アセテート
５００ｍｌのトルエン中の、２５ｇ（２４０ｍｍｏｌ）のエチルグリコレート及び５５ｍｌ（３１５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、３２ｍｌ（２５６ｍｍｏｌ）のフェニルクロロホルメートと、室温でゆっくりと混合する。室温で２時間撹拌し、形成された塩を分離し、ろ過物を減圧下で濃縮する。これにより、次の段階でそのまま使用する５３．７ｇの油状生成物を得る。
【００４６】
１．２ エチル{[（{２−[（４−クロロフェニル）オキシ]エチル}−アミノ）カルボニル]オキシ}アセテート
３０ｍｌのトルエン中の、[（４−クロロ−フェニル）オキシ]エチルアミン（Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、１９７３、８、２５９−２７０）の０．６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）及び段階１．１で調製したエチル[（フェニルオキシ−カルボニル）オキシ]アセテートの１．３ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩加熱する。この溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、３０／７０の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出する。これにより、〜１０％の環化オキサゾリジンジオン生成物を含有する、０．７ｇの油状生成物を得て、次の段階でそのまま使用する。
【００４７】
１．３ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル{２−[（４−クロロフェニル）オキシ]エチル}カルバメート
テトラヒドロフラン中のメチルアミンの２Ｍ溶液の３．５ｍｌ（７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのメタノール中の、段階１．２で調製したエチル{[（{２−[（４−クロロフェニル）−オキシ]エチル}アミノ）カルボニル]オキシ}アセテートの０．７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で一晩、反応させるため置く。前記混合物を蒸発乾固し、残留物をヘキサンで洗浄し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄して、０．５９ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１４７−１４９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ）．
【実施例２】
【００４８】
（化合物１１）
２−アミノ−２−オキソエチル（２−[（４−シアノフェニル）オキシ]エチル）−カルバメート
２．１ ３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【００４９】
【化１０】
【００５０】
２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、３ｍｌ（３９．６ｍｍｏｌ）のメチルグリコレートを、５０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、氷浴で冷却した、トルエン中１．９Ｍの４９ｍｌ（９５ｍｍｏｌ）のホスゲンの溶液に滴加する。次いで、混合物を、室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固する。３０ｍｌのジクロロメタンで共蒸発を４度実行する。残留物を４０ｍｌのアセトニトリルにより取り出し、氷浴で冷却した、アセトニトリル及びジクロロメタンの５０／１０混合物中の、３．４ｍｌ（５９．４ｍｍｏｌ）のエタノールアミン及び３０ｍｌ（１７８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、１時間にわたって滴加する。次いで、前記混合物を室温で１６時間撹拌する。これをセライトでろ過して、蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上で７０／３０、次いで８０／２０の酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出し、４．９ｇの白い固体の生成物を得る。
【００５１】
２．２ ２−アミノ−２−オキソエチル（２−[（４−シアノフェニル）−オキシ]エチル）カルバメート
トルエン中の、０．６１ｍｌ（１．３５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルの２．２Ｍ溶液を、氷浴で冷却した、２ｍｌのベンゼン中の、段階２．１で調製した３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの０．１３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、０．３５ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゾニトリルの溶液に滴加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、９９／１、次いで９８／２のジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物で溶出する。前記生成物を、メタノール中のアンモニア（１０．５ｍｍｏｌ）の７Ｍ溶液の１．５ｍｌ中に取り出す。この溶液を１時間撹拌し、沈殿物をろ過して、酢酸エチルで洗浄し、０．０３５ｇの白い固体を得る。
融点（℃）：２０４−２０６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ＋ｄ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
【実施例３】
【００５２】
（化合物５８）
２−アミノ−２−オキソエチル[４−（１−ナフタレニルオキシ]ブチル]−カルバメート
【００５３】
【化１１】
【００５４】
３．１ ３−[４−（１−ナフタレニルオキシ]ブチル]−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
３０ｍｌのテトラヒドルフラン中の、３．１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の１−[（４−ブロモブチル）オキシ]ナフタレン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、３２、１７５−１７９）及び１．３５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１、３４、１５４２−１５４３）の溶液を、１５ｍｌのテトラヒドルフラン中の、２．５５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの溶液と、滴下混合する。混合物を還流下８時間加熱する。０．２８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び０．３２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを添加し、混合物を還流下更に４時間加熱する。反応混合物を氷浴で冷却して、１００ｍｌの酢酸エチル及び、次いで５０ｍｌの１Ｍ水性塩化水素酸を添加する。このシステムをデカントし、水相を２×８０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を８０ｍｌの水で洗浄し、その後、８０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、８０／２０のシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で溶出し、次の段階でそのまま使用する、２．０ｇの生成物を得る。
【００５５】
３．２ ２−アミノ−２−オキソエチル[４−（１−ナフタレニル−オキシ）ブチル]カルバメート
段階３．１で調製した３−[４−（１−ネフタレニル−オキシ）ブチル]−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの１．５０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール中の、１０ｍｌのテトラヒドロフラン及び２８ｍｌのアンモニアの７Ｎ溶液（２００ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解する。溶液を室温で一晩反応させるために放置し、次いで、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、９７／３のジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。生成物を酢酸エチルから再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄して、０．７３ｇの生成物を白い固体として得る。
融点（℃）：８０−８２
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）
【実施例４】
【００５６】
（化合物８５）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
【００５７】
【化１２】
【００５８】
４．１ １，１−ジメチルエチル４−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、２．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを、鉱物油中５０％の７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン及び２．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムと混合する。混合物を、１００℃で３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固する。残留物を５０ｍｌの氷水中に取り出し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を蒸発乾固し、次の段階でそのまま使用する、３．５ｇの油状生成物を得る。
【００５９】
４．２． ４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]ピペリジン
２０ｍｌのジクロロメタン中の、段階４．１．で調製した１，１−ジメチルエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジン−カルボキシレートの３．５ｇ（９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合し、この溶液を室温で１時間撹拌する。これを蒸発乾固し、次いで、残留物を３０ｍｌのトルエン中に取り出し、再度蒸発乾固する。残留物を、ペンタンで洗浄し、次いで６０ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌの４Ｎアンモニア水溶液の混合物中に取り出す。この混合物を１５分間、激しく撹拌し、有機相を、デカントして、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、次の段階でそのまま使用する、２．７ｇの油状の生成物を得る。
【００６０】
４．２． ２−（エチルオキシ）−オキソエチル４−[（４−ブロモ−フェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
段階４．２．で調製した２．７ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）の４−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]ピペリジン及び実施例１．１．に従って調製した１．７０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のエチル{[（フェニルオキシ）カルボニル]オキシ}アセテートを、４０ｍｌのトルエン中で混合し、溶液を５０℃で２０時間加熱する。冷却後、この溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル及びシクロヘキサンの４０／６０の混合物で溶出する。次いで、その溶出物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、２．９ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：８７−８８
【００６１】
４．３． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
メチルアミンの３３％エタノール溶液１０ｍｌ中の、段階４．３．で調製した２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート２．９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌する。蒸発させてから、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチルで溶出し、次の段階でそのまま使用する、０．８ｇのガム形態の生成物を得る。
【００６２】
４．５． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４’−フルオロ−４−ビフェニル）オキシ]−１−ピペリジンカルボキシレート
段階４．４．で調製した０．１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−[（４−ブロモフェニル）オキシ]−１−ピペリジン−カルボキシレート、０．０１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び０．０５７ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸を、栓の付いたガラス管に入れる。４ｍｌのトルエン、２ｍｌの炭酸ナトリウムの２Ｎ水溶液及び０．５ｍｌのエタノールを添加する。混合物を２時間撹拌しながら、８０℃で加熱する。この混合物を冷却後、これに１ｍｌの水及び２ｍｌのトルエンを添加する。有機相を取り出し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、９５／５のジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。１ｍｌのエタノールでこの生成物を再溶解し、２ｍｌの水を添加して再沈殿させ、０．０３１ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１１７−１１９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ＋ｍ，３Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，４Ｈ）
【実施例５】
【００６３】
（化合物１２０）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]−メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００６４】
【化１３】
【００６５】
５．１． １，１−ジメチルエチル４−{[（４−ブロモフェニル）−オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．１．に記載の方法を繰返す。２．５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン−カルボキシレート及び８．１３ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼンから開始し、５．７５ｇの油状の粗生成物を得る。
【００６６】
５．２． ４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}ピペリジン
実施例４．２．に記載の方法を繰返す。段階５．１．で調製した５．７５ｇの１，１−ジメチルエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、３ｇの油状の生成物を得る。
【００６７】
５．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．３．に記載の方法を繰返す。段階５．２．で調製した１．６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}ピペリジ及び実施例１．１．に従って調製した１．３２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のエチル{[（フェニルオキシ）カルボニル]オキシ}アセテートから開始し、油状の生成物を得る。
【００６８】
５．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．４．に記載の方法を繰返す。段階５．３．で調製した２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、１．１ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１６３−１６５
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，２ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ）
【実施例６】
【００６９】
（化合物１５４）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００７０】
【化１４】
【００７１】
実施例４．５．に記載の方法を繰返す。実施例５に従って調製した０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{[（４−ブロモフェニル）オキシ]メチル}−１−ピペリジン−カルボキシレート及び０．０７４ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸から開始し、０．０４９ｇの粉状の生成物を得る。
【００７２】
融点（℃）：１９７−１９９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８５−７．６５（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例７】
【００７３】
（化合物１３７）
２−アミノ−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
【００７４】
【化１５】
【００７５】
７．１． １，１−ジメチルエチル４−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、５．０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン−カルボキシレート、４．３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）の１−ナフタレノール及び７．８２ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液を、窒素下で氷浴にて冷却し、６．０３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルの溶液と滴下混合する。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌する。２ｍｌのメタノールを添加し、次いでこの混合物を蒸発乾固する。残留物を２００ｍｌのジクロロメタン中に取り出し、１０％の硫酸水素カリウム水溶液、水及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で、続けて洗浄する。このシステムを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、８０／２０、次いで７０／３０及び５０／５０の、シクロヘキサン及びジクロロメタンの混合物で溶出し、凝固する７．９６ｇの油状の生成物を得る。
融点（℃）：９７−１００
【００７６】
７．２． ４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]ピペリジン
１２０ｍｌのメタノール及び２８ｍｌの３５％塩酸水溶液中の、段階７．１．で調製した１，１−ジメチルエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレートの７．９６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で、６時間、加熱する。この溶液を室温に冷却し、蒸発乾固し、次いでエタノールで２度の同時蒸発を実行する。固体残留物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで５酸化リンの存在下にて、真空下で乾燥させ、３．１ｇの白い固体を得る。
【００７７】
前記固体を８０ｍｌの水中に取り出し、塩基性ｐＨを取得するまで、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次いでこのシステムを１５０ｍｌのジエチルエーテルで、２度抽出する。その抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、次の段階でそのまま使用する、２．７５ｇの油状生成物を得る。
【００７８】
７．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
８０ｍｌのトルエン中の、段階７．２．で調製した２．７５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]ピペリジン及び実施例１．１．に従って調製した２．５６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のエチル[（フェニルオキシ−カルボニル）オキシ]アセテートの溶液を、５０℃で一晩加熱する。この溶液を蒸発乾固し、残留物を水、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中に取り出す。有機相をデカントし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及びジクロロオメタンの５０／５０混合物、次いでジクロロメタン、並びにジクロロメタン及び酢酸エチルの９５／５混合物で溶出する。これにより、次の段階でそのまま使用する、２．０５ｇの油状生成物を得る。
【００７９】
７．４． ２−アミノ−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
段階７．３．で調製した１．０ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレートを、メタノール中の、１２ｍｌのアンモニアの７Ｎ溶液（８４ｍｍｏｌ）で溶解する。前記溶液を室温で３日間反応させるために放置する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、９０／１０、次いで８０／２０、７０／３０及び５０／５０の、ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物、次いで酢酸エチル及びメタノールの９５／５混合物で溶出する。続いて、酢酸エチルから溶出物を再結晶化し、０．７７ｇの生成物を得る。
融点（℃）：１３５−１３６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．００（ｍ＋ｄ，４Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，２Ｈ）
【実施例８】
【００８０】
（化合物１４８）
２−アミノ−２−オキソエチル４−[（７−キノリニルオキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
【００８１】
【化１６】
【００８２】
８．１． ２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
エタノールアミンの代わりに、６．８４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシ−メチル）ピペリジンを使用し、実施例２．１．に記載の方法を繰返して、７．８５ｇの無色の油状の生成物を得る。
【００８３】
８．２． ２−アミノ−２−オキソエチル４−[（７−キノリニル−オキシ）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
０．２６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）を、氷浴で冷却し、２．５ｍｌのベンゼン中の、段階８．１．で調製した２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレートの０．１６ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリンの０．１３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌する。この混合物を、セライトでろ過し、ジエチルエーテルですすぐ。ろ過物を蒸発乾固し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルの７０／３０混合物で溶出する。取得した生成物を、３ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）のメタノール中のアンモニア７Ｍ溶液で溶解する。前記溶液を３時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。その生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、エタノール中の酢酸エチルの９０／１０混合物で溶出し、酢酸エチルから再結晶化して、０．１１５ｇの白い固体の生成物を得る。
融点（℃）：１３７−１３９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【実施例９】
【００８４】
（化合物１６８）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００８５】
【化１７】
【００８６】
９．１． １，１−ジメチルエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．１．に記載の方法を繰返す。１．９３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジン−カルボキシレート及び５．８８ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−フルオロベンジンから開始し、４．１ｇの油状の粗生成物を得る。
【００８７】
９．２． ４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}ピペリジン
実施例４．２．に記載の方法を繰返す。段階９．１．で調整した１，１−ジメチルエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、１．７９ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１００−１０２
【００８８】
９．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．３．に記載の方法を繰返す。段階９．２．で調製した１．７６ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）の４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}及び実施例１．１．に従って調製した１．３９ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）のエチル{[（フェニルオキシ）カルボニル]オキシ}−アセテートから開始し、１．４ｇの油状の生成物を得る。
【００８９】
９．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例４．４．に記載の方法を繰返す。段階９．３．で調製した１．３ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、０．９５ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１０１−１０３
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４００
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，ＮＨ），４．９０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【実施例１０】
【００９０】
（化合物１８６）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４’−クロロ−４−ビフェニル）オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレート
【００９１】
【化１８】
【００９２】
実施例４．５．に記載の方法を繰返す。実施例９に従って調製した０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−{２−[（４−ブロモフェニル）−オキシ]エチル}−１−ピペリジンカルボキシレートから開始し、０．１１７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸で、０．０８７ｇの粉状の生成物を得る。
融点（℃）：１０４−１０６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，ＮＨ），４．８５−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，３Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ）
【実施例１１】
【００９３】
（化合物１８３）
２−アミノ−２−オキソエチル４−[２−（７−イソキノリニルオキシ）エチル]−１−ピペリジンカルバメート
【００９４】
【化１９】
【００９５】
１１．１． ２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
エタノールアミンの代わりに、７．６ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジンを使用し、実施例２．１．に記載の方法を繰返して、７．１ｇの無色の油状の生成物を得る。
【００９６】
１１．２． ２−アミノ−２−オキソエチル４−[２−（７−イソキノリニルオキシ）エチル]−１−ピペリジンカルバメート
４ｍｌのベンゼン中の、０．４６ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のＡＤＤＰ、段階１１．１．で調製した０．３０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート、０．４６ｍｌのトリ−ｎ−ブチルホシフィン及び０．２６ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシイソキノリンから開始し、実施例８．２．に記載の方法を繰り返す。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル、次いで９５／５の、酢酸エチル及びエタノールの混合物で溶出して、０．２５ｇの白い固体の生成物を得る。
融点（℃）：１７９−１８１
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ）
【実施例１２】
【００９７】
（化合物８３）
２−アミノ−２−オキソエチル３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
【００９８】
【化２０】
【００９９】
１２．１． １，１−ジメチルエチル３−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
窒素下で、氷浴にて冷却した、４０ｍｌのトルエン及び２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（ＷＯ００６６５５７で開示された。）、０．９５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１−ナフタレノール及び１．４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンの溶液を、１．７４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＡＤＤＰの溶液と滴下混合する。反応混合物を室温に戻し、２４時間撹拌する。前記混合物をろ過し、沈殿物をトルエンですすぎ、蒸発乾固する。残留物を、ジクロロメタン中に取り出し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。この残留物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。前記残留物をシリカゲルカラムで、クロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン、次いで９８／２の、ジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出し、０．８０ｇの無色の油状の生成物を得る。
【０１００】
１２．２． ３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−ピロリジン
１０ｍｌの１，４−ジオキサン及び６ｍｌの２Ｎ塩化水素酸水溶液中の、段階１２．１．で調製した０．４２ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレートの溶液を、６時間、撹拌する。この溶液を、蒸発乾固し、次いでトルエンで、２度の共蒸発を実行する。固体残留物をジエチルエーテルで洗浄し、その固体をジクロロメタン中に取り出し、基本ｐＨを取得するまで、濃縮したアンモニア溶液を添加する。そのシステムをＷｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥカートリッジ上でろ過し、有機相を濃縮して、次の段階でそのまま使用する、０．２１ｇの油状生成物を得る。
【０１０１】
１２．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
６ｍｌのトルエン中の、段階１２．２．で調製した０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の３−[（１−ナフタレニルオキシ）メチル]ピロリジン及び実施例１．１．に従って調製した０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のエチル[（フェニルオキシカルボニル）オキシ]アセテートの溶液を、６０℃で一晩加熱する。この溶液を蒸発乾固し、残留物を水ジクロロメタン及び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の混合物中に取り出す。有機相をデカントし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン、次いで９９／１の、ジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。これにより、次の段階でそのまま使用する、０．２４ｇの油状の生成物を得る。
【０１０２】
１２．４． ２−アミノ−２−オキソエチル３−[（１−ナフタレニル−オキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート
段階１２．３．で調製した０．２４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル３−[（１−ナフテニルオキシ）メチル]−１−ピロリジンカルボキシレートを、メタノール中の、１５ｍｌのアンモニア（１０５ｍｍｏｌ）の７Ｎ溶液で溶解する。前記溶液を室温で３日間栓付き管で撹拌する。この溶液を、蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルカラムでクロマグラフィーにより精製し、９７／３、次いで９４／６の、ジクロロメタン及びメタノールの混合物で溶出する。取得した個体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して、０．１５ｇの生成物を得る。
融点（℃）：１６１−１６３
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１０−６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，１Ｈ）
【０１０３】
本発明のいくつかの化合物における化学構造及び物理的性質を伴う表
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
本発明の化合物は、薬理試験に付され、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）に対するこれら化合物の阻害効果の測定を可能にした。
【０１０７】
阻害活性は、ＦＡＡＨ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９５５）、５６、１９９９−１００５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （１９９７）、２８３、７２９−７３４）によるアナンダミド[エタノールアミン１−３Ｈ]の加水分解生成物（エタノールアミン[１−３Ｈ]）の測定に基づく放射酵素アッセイにより示された。すなわち、マウス脳（小脳を引く）を取り出し、−８０℃で保存する。膜ホモジネートを、使用時に、１５０ｍＭＮａＣｌ及び１ｍＭＥＤＴＡを含有する１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬバッファ（ｐＨ８．０）中のポリトロンにおいて組織を均質化することにより調製する。次いで、酵素反応を、脂肪酸無しの牛血清アルブミン(１ｍｇ／ｍｌ)を含有する緩衝液７０μｌ中で行なう。続いて、様々な濃度の試験化合物、冷アナンダミドで１０μＭに希釈したアナンダミド[エタノールアミン１−３Ｈ]（比活性度：１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び前記膜調製物（凍結組織の４００μｇ／アッセイ）を添加する。２５℃での１５分後、１４０μｌのクロロホルム／メタノール（２：１）を加えることにより、前記酵素反応を停止する。混合物を１０分間撹拌し、次いで３５００ｇで１５分間、遠心分離する。エタノールアミン[１−３Ｈ]を含有する水相のアリコート（３０μｌ）を、液体シンチレーションで計測する。
【０１０８】
これら条件下で、本発明の最も活性な化合物は、０．００１〜１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を示す。例えば、前記表の化合物５８は、０．４７μＭのＩＣ５０を示す。
【０１０９】
従って、本発明の化合物は、ＦＡＡＨ酵素に対する阻害効果を有することが明らかである。
【０１１０】
本発明の化合物のインビボ活性は、鎮痛試験で評価した。
【０１１１】
すなわち、体重２５〜３０ｇの雄のＯＦ１マウスへの、ＰＢＱ（５％のエタノールを含有する０．９％の塩化ナトリウム溶液中のフェニルベンゾキノン、２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、注射後５〜１５分の間に、平均３０回のねじれ又は収縮といった腹部のストレッチを引き起こす。ＰＢＱの投与の前６０分〜１２０分に、０．５％のＴｗｅｅｎ８０の懸濁液中の前記試験化合物を経口投与する。これら条件下で、本発明の最も効果的な化合物は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲において、ＰＢＱが引き起こすストレッチの数を３５〜７０％減らす。例えば、前記表の化合物５８は、２時間における１ｍｇ／ｋｇの投与量において、ＰＢＱが引き起こすストレッチの数を５１％減らす。
【０１１２】
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｍｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ、（２０００）、１０８、１０７−１２１）は、Ｎ−アラキドニルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイル−エタノールアミン、オレアミド又は２−アラキドノイルグリセロール等の、様々な脂肪酸のアミド及びエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけカンナビノイド受容体及びバニロイド受容体と相互作用することにより、様々な薬理学的活性を及ぼす。
【０１１３】
本発明の化合物は、この分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織内濃度を高くする。これら化合物は、この点において、内因性カンナビノイド、及び／又はＦＡＡＨ酵素により代謝される他の基質が関与する病理の予防及び治療において使用することができる。
【０１１４】
例えば、次の病気及び状態：痛覚、特に、神経性型の急性疼痛又は慢性疼痛：ヘルペスウイルス及び糖尿病を伴う態を含む、偏頭痛、神経因性疼痛；炎症性疾患を伴う急性疼痛又は慢性疼痛：関節炎、リウマチ関節炎、変形関節炎、脊椎炎、通風、血管炎、クローン病、過敏性腸管症候群；
急性又は慢性の末梢性疼痛；
嘔吐、吐気、特に化学療法後の症状；
特に諸種の拒食症及び栄養不良といった、節食障害；
神経的病理及び精神病理：震え、運動障害、筋失調症、痙縮、強迫性障害、ツレット症候群、全種及び全要因の鬱病及び不安神経症の全症状、気分障害、精神病；急性及び慢性の神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチングトン舞踏病、脳虚血及び頭蓋外傷および延髄外傷を伴う障害；
てんかん；
睡眠中無呼吸症を含む睡眠障害；
特に高血圧、心不整脈、動脈硬化、心臓発作、心虚血等の、循環器疾患；
腎虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、乳頭種及び脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、胎児起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫、希突起神経膠腫、神経叢腫、神経上皮腫、骨端腫、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫、亜性黒色腫、シュワン細胞腫）；
特に自己免疫疾患といった免疫システムの病気：乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織病又は膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化型脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側策硬化症、アミローズ、移植拒絶反応、形質細胞系に影響を及ぼす病気；
アレルギー疾患：即時型過敏症又は遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎又は結膜炎、接触性皮膚炎；
寄生虫感染症、ウイルス感染症、細菌感染症：
エイズ、髄膜炎；特に関節疾患といった炎症性疾患：関節炎、リウマチ関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸管症候群；骨粗鬆症；眼症状：眼高血圧症、緑内障；
肺症状：呼吸器疾患、気管支痙攣症、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性呼吸管閉塞症、気腫；
胃腸疾患:過敏性腸管症候群、腸管炎症障害、潰瘍、下痢；
尿失禁及び膀胱炎を挙げることができる。
【０１１５】
上記病理の治療のための医薬品を調製するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容し得る溶媒和物の形態の式（１）の化合物の使用は、本発明の必須部分を形成する。
【０１１６】
同様に、本発明は、式（１）の化合物、又は式（１）の化合物の塩若しくは水和物若しくは薬学的に許容し得る溶媒和物を含む医薬品を提供する。これらの医薬品は、治療で使用され、特に上記病理の治療で使用される。
【０１１７】
他の本発明の態様において、本発明は、活性成分として少なくとも１つの式（１）の化合物を含む医薬組成物に関する。これら医薬組成物は、本発明の化合物又は前記化合物の塩又は水和物又は薬学的に許容し得る溶媒和物の有効投与量、及び必要に応じて１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１１８】
前記賦形剤は、当業者には公知の一般的な賦形剤から、医薬形態及び所望の投与様式に応じて、選択される。
【０１１９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的、肺性、眼性又は直腸の各投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（１）の活性成分又はその塩、溶媒和物若しくは水和物は、適切ならば、単位投与形態にて、通常の医薬賦形剤との混合として、上記の障害又は疾患の予防若しくは治療のために、動物及びヒトに投与できる。
【０１２０】
適切な単位投与形態は、経口液剤（例えば、錠剤、軟及び硬ゲルカプセル、粉末、顆粒、チューイングガム並びに経口の溶液又は懸濁液）、舌下、口腔、気管内、眼球内又は鼻腔内の各投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内又は静脈内の各投与形態、及び直腸又は膣内の各投与形態を含む。局所適用のために、本発明の化合物は、クリーム、軟膏又はローションで使用可能である。
【０１２１】
例として、本発明の化合物の、錠剤形式の単位投与形態は、次の成分を含み得る。
【０１２２】
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【０１２３】
前記単回投与形態は、医薬形態に応じて体重ｋｇ当たり活性成分０．０１〜２０ｍｇの毎日の投与を可能にする用量を含む。
【０１２４】
特定の場合によって、より高い又はより低い投与量が適切であり得、そのような投与量も本発明に属するものとする。通常のプラクティスに従い、各患者に適切な投与量は、投与方法、前記患者の体重及び反応に応じて、医師が決定する。
【０１２５】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容し得る前記化合物の塩のうち１つ又は溶媒和物若しくは水和物の有効用量を投与することを含む、上記病理の治療の方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、式（Ｉ）に合致する化合物。
【化１】
（式中、
ｍは、０、１、２又は３を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＳＯ若しくはＳＯ２基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２は両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を形成し；
Ｒ３は、水素若しくはフッ素原子又はヒドロキシルもしくはメチル基を表し；
Ｒ４は、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し；
（Ｒ５は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、及び
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキレン基を表す。）
Ｙは、特にフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾチアジアゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２は、ハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、Ｃ１−８フルオロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキレン、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルオキシ、ヒドロキシル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基を表し；
Ｙ３は、特に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択される基を表し；
一又は複数の基Ｙ３は、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能であり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、又はそれらを担持する窒素原子とともに、Ｃ１−３アルキル若しくはベンジル基によって必要に応じて置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジン環を形成する。）
【請求項２】
Ｙが、特にフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンズオキサゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能である、
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｙが、特にフェニル又はナフチルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１が、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能である、
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｍが、０、１、２又は３を表し；
ｎが、０、１、２又は３を表し；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２は両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を形成し；
但し、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子又はＣ１−３アルキル基を表す場合には、ｍ＋ｎ＞１である、
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｍが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
ｎが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
Ｒ１及びＲ２が、両者で、基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが４に等しいように、１から４までの整数を表す。）を形成する；
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘが、酸素原子を表す；
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子を表す；
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし６の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）の化合物
【化２】
（Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｍは、請求項１ないし７の何れか一項に定義されているとおりであり、Ｒは、メチル又はエチル基を表す。）
を、式Ｒ６ＮＨ２のアミン（Ｒ６は、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されているとおりである。）を用いたアミノ分解によって変換する工程を含む、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
薬学的に許容される、塩基の、塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含み、及び薬学的に許容される一又は複数の賦形剤を必要に応じて含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容される溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
酵素ＦＡＡＨによって代謝される内在性カンナビノイド及び／又は他の任意の基質が関与する病変を予防又は治療することを目的とする医薬品を調製するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容される溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
急性若しくは慢性疼痛、目まい、嘔吐、吐き気、摂食障害、神経及び精神病変、急性若しくは慢性神経変性疾患、てんかん、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の疾患、アレルギー性疾患、寄生生物、ウイルス若しくは細菌性感染疾患、炎症疾患、骨粗鬆症、眼症状、肺疾患、胃腸疾患又は尿失禁を予防又は治療することを目的とする医薬品を調製するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容される溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、式（Ｉ）に合致する化合物。
【化１】
（式中、
ｍは、０、１、２又は３を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＳＯ若しくはＳＯ２基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２は両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を形成し；
Ｒ３は、水素若しくはフッ素原子又はヒドロキシルもしくはメチル基を表し；
Ｒ４は、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し；
（Ｒ５は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、及び
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキレン基を表す。）
Ｙは、特にフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾチアジアゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２は、ハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、Ｃ１−８フルオロチオアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキレン、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルオキシ、ヒドロキシル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、フェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基を表し；
Ｙ３は、特に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択される基を表し；
一又は複数の基Ｙ３は、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能であり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、又はそれらを担持する窒素原子とともに、Ｃ１−３アルキル若しくはベンジル基によって必要に応じて置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジン環を形成する。）
【請求項２】
Ｙが、特にフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンズオキサゾリルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１は、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能である、
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｙが、特にフェニル又はナフチルから選択される基Ｙ１を表し；基Ｙ１が、互いに同一又は異別である一又は複数の置換基Ｙ２によって、又は基Ｙ３によって必要に応じて置換されており；
Ｙ２が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ１−８フルオロアルコキシ、フェニルオキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を表し；
Ｙ３が、フェニル基を表し；Ｙ３が、互いに同一又は異別である一又は複数の基Ｙ２によって置換されることが可能である、
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｍが、０、１、２又は３を表し；
ｎが、０、１、２又は３を表し；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２は両者で基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが２から５までの整数となるように、１から５までの整数を表す。）を形成し；
但し、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素原子又はＣ１−３アルキル基を表す場合には、ｍ＋ｎ＞１である、
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｍが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
ｎが、０、１、２又は３を表し；及び／又は
Ｒ１及びＲ２が、両者で、基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、ｎ＋ｐが４に等しいように、１から４までの整数を表す。）を形成する；
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘが、酸素原子を表す；
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子を表す；
ことを特徴とする、塩基の、酸付加塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし６の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）の化合物
【化２】
（Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｍは、請求項１ないし７の何れか一項に定義されているとおりであり、Ｒは、メチル又はエチル基を表す。）
を、式Ｒ６ＮＨ２のアミン（Ｒ６は、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されているとおりである。）を用いたアミノ分解によって変換する工程を含む、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
薬学的に許容される、塩基の、塩の、水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含み、及び薬学的に許容される一又は複数の賦形剤を必要に応じて含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容される溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
酵素ＦＡＡＨによって代謝される内在性カンナビノイド及び／又は他の任意の基質が関与する病変を予防又は治療することを目的とする医薬品を調製するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容される溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
急性若しくは慢性疼痛、目まい、嘔吐、吐き気、摂食障害、神経及び精神病変、急性若しくは慢性神経変性疾患、てんかん、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の疾患、アレルギー性疾患、寄生生物、ウイルス若しくは細菌性感染疾患、炎症疾患、骨粗鬆症、眼症状、肺疾患、胃腸疾患又は尿失禁を予防又は治療することを目的とする医薬品を調製するための、塩基の、塩の、水和物の又は薬学的に許容される溶媒和物の形態の、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５２２１１１（Ｐ２００７−５２２１１１Ａ）
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４８３３９（Ｐ２００６−５４８３３９）
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００００２８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７８９８
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００００２８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７８９８
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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