スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプター活性を調節するための方法および組成物
本発明は、Ｓ１Ｐ１レセプターの活性を調節する化合物、これらの化合物を使用してＳ１Ｐ１レセプターを介したシグナル伝達に関連した病態を治療する方法、およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物は、従来の化合物と比較して、これらの化合物に驚くほど改良された特性を与える独特の構造に、特徴がある。具体的には、本発明の化合物は、置換ビフェニル部分の存在に、特徴がある。このビフェニル部分は、この構造の核内のアミド連鎖と共同して、本明細書中で記述した化合物の他のレセプター（例えば、Ｓ１Ｐ３）と対比したＳ１Ｐ１レセプターに対する選択性を高める。本発明の化合物は、さらに、それらがＳ１Ｐ１レセプターに強力に結合することに、特徴がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
ここで：
Ｌは、アルコキシ、共有結合、置換または非置換アルキル、アルキルカルボニル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ＺおよびＡは、それぞれ別個に、置換または非置換アリールであり、ここで、ＺおよびＡは、共有結合、置換または非置換アルキル、ＮＨ、アルキルオキシ、Ｏ、チオエーテル、Ｓ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、またはオキシカルボニルにより、連結され得る；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換アリール、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＮ（Ｒ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、水素、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２である；
Ｑは、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ−またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＯ）ＯＲ９、−ＯＰＯ２Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒ１０Ｒ１１または−Ｃ（Ｙ）（Ｘ）ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはハライドであり、そしてＹは、Ｈまたはハライドである；あるいは以下で示したものに限定されない他のカルボキシレート、ホスフェートまたはホスホネートアイソスターの類似物である；Ｒ９は、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、あるいは置換または非置換アリール基である；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換アリール基であるか、あるいは以下で列挙したプロドラッグから選択されるが、これらに限定されない：
【化２】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５−アルケニレン基を形成する；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、別個に、０〜３の整数である；
但し、Ｒ４がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＲ３がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない、
化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、置換または非置換アルキル基あるいはハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、−ＮＨ−ＣＯ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、置換または非置換アリール基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、カルボニル基である、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素、アルコキシ基、またはアルキルエーテル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、ヒドロキシあるいは置換または非置換アルキル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、置換または非置換アリールオキシ基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
置換または非置換Ｒ６アリールオキシ基が、置換または非置換フェノキシ基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ６置換フェノキシ基が、１個またはそれ以上の置換または非置換アルキル基で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、ホスフェート、リン酸アルキル、リン酸シクロアルキル、ホスホネート、チオホスフェート、チオリン酸アルキル、チオリン酸シクロアルキル、またはチオホスホネートである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、カルボン酸である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、置換または非置換アルキルまたはアリールエステルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、水素、あるいは置換または非置換アルキル基である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記置換Ｒ７アルキル基が、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、ヒドロキシあるいは置換または非置換アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２が、Ｑに対してメタ位置にある、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２が、シアノ、水素、トリフルオロアルキル、またはハロゲンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、Ｑに対してパラ位置にある、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１２が、水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、置換または非置換フェニルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが、置換または非置換フェニルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａが、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、メチレンジオキシフェニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａが、単一の共有結合を介して、Ｚに連結されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが、共有結合およびＮＨを介して、Ｚに連結されて、縮合環構造を形成する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターのアゴニストである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、前記スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターの選択的アゴニストである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、Ｓ１Ｐ−１アッセイにおいて、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、Ｓ１Ｐ−３アッセイにおいて、約１００ｎＭ以上のＩＣ５０を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
以下：
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
からなる群から選択される化合物。
【請求項４０】
被験体におけるスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、該被験体が該スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害について治療されるように、該被験体に、式（ＩＶ）の化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該式（ＩＶ）の化合物は、以下およびそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【化１１】
ここで：
Ｌは、アルコキシ、共有結合、置換または非置換アルキル、アルキルカルボニル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ＺおよびＡは、それぞれ別個に、置換または非置換アリールであり、ここで、ＺおよびＡは、共有結合、置換または非置換アルキル、ＮＨ、アルキルオキシ、Ｏ、チオエーテル、Ｓ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、またはオキシカルボニルにより、連結され得る；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換アリール、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＮ（Ｒ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、水素、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２である；
Ｑは、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ−またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＯ）ＯＲ９、−ＯＰＯ２Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒ１０Ｒ１１または−Ｃ（Ｙ）（Ｘ）ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはハライドであり、そしてＹは、Ｈまたはハライドである；あるいは以下で示したものに限定されない他のカルボキシレート、ホスフェートまたはホスホネートアイソスターの類似物である；Ｒ９は、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、あるいは置換または非置換アリール基である；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換アリール基であるか、あるいは以下で列挙したプロドラッグから選択されるが、これらに限定されない：
【化１２】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５−アルケニレン基を形成する；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、別個に、０〜３の整数である；
但し、Ｒ４がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＲ３がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない、
方法。
【請求項４１】
前記式（ＩＶ）の化合物が、請求項２〜３９のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験体が、ヒトである、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害が、不適切な免疫応答に関連している、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体が、自己免疫障害または移植拒絶に罹っている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターのアゴニストである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、前記スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターの選択的アゴニストである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＶ）の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物であって、ここで、該式（ＩＶ）の化合物は、以下およびそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【化１３】
ここで：
Ｌは、アルコキシ、共有結合、置換または非置換アルキル、アルキルカルボニル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ＺおよびＡは、それぞれ別個に、置換または非置換アリールであり、ここで、ＺおよびＡは、共有結合、置換または非置換アルキル、ＮＨ、アルキルオキシ、Ｏ、チオエーテル、Ｓ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、またはオキシカルボニルにより、連結され得る；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換アリール、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＮ（Ｒ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、水素、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２である；
Ｑは、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ−またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＯ）ＯＲ９、−ＯＰＯ２Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒ１０Ｒ１１または−Ｃ（Ｙ）（Ｘ）ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはハライドであり、そしてＹは、Ｈまたはハライドである；あるいは以下で示したものに限定されない他のカルボキシレート、ホスフェートまたはホスホネートアイソスターの類似物である；Ｒ９は、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、あるいは置換または非置換アリール基である；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換アリール基であるか、あるいは以下で列挙したプロドラッグから選択されるが、これらに限定されない：
【化１４】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５−アルケニレン基を形成する；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、別個に、０〜３の整数である；
但し、Ｒ４がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＲ３がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない、
薬学的組成物。
【請求項４８】
前記薬学的組成物が、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含有する、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記治療有効量が、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療するのに有効である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害が、不適切な免疫応答に関連している、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記式（ＩＶ）の化合物が、請求項２〜３９のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
式ＩＶの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
ここで：
Ｌは、アルコキシ、共有結合、置換または非置換アルキル、アルキルカルボニル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ＺおよびＡは、それぞれ別個に、置換または非置換アリールであり、ここで、ＺおよびＡは、共有結合、置換または非置換アルキル、ＮＨ、アルキルオキシ、Ｏ、チオエーテル、Ｓ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、またはオキシカルボニルにより、連結され得る；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換アリール、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＮ（Ｒ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、水素、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２である；
Ｑは、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ−またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＯ）ＯＲ９、−ＯＰＯ２Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒ１０Ｒ１１または−Ｃ（Ｙ）（Ｘ）ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはハライドであり、そしてＹは、Ｈまたはハライドである；あるいは以下で示したものに限定されない他のカルボキシレート、ホスフェートまたはホスホネートアイソスターの類似物である；Ｒ９は、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、あるいは置換または非置換アリール基である；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換アリール基であるか、あるいは以下で列挙したプロドラッグから選択されるが、これらに限定されない：
【化２】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５−アルケニレン基を形成する；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、別個に、０〜３の整数である；
但し、Ｒ４がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＲ３がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない、
化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、置換または非置換アルキル基あるいはハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、−ＮＨ−ＣＯ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、置換または非置換アリール基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、カルボニル基である、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素、アルコキシ基、またはアルキルエーテル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、ヒドロキシあるいは置換または非置換アルキル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、置換または非置換アリールオキシ基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
置換または非置換Ｒ６アリールオキシ基が、置換または非置換フェノキシ基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ６置換フェノキシ基が、１個またはそれ以上の置換または非置換アルキル基で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、ホスフェート、リン酸アルキル、リン酸シクロアルキル、ホスホネート、チオホスフェート、チオリン酸アルキル、チオリン酸シクロアルキル、またはチオホスホネートである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、カルボン酸である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、置換または非置換アルキルまたはアリールエステルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、水素、あるいは置換または非置換アルキル基である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記置換Ｒ７アルキル基が、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、ヒドロキシあるいは置換または非置換アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２が、Ｑに対してメタ位置にある、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２が、シアノ、水素、トリフルオロアルキル、またはハロゲンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、Ｑに対してパラ位置にある、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１２が、水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、置換または非置換フェニルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが、置換または非置換フェニルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａが、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、メチレンジオキシフェニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａが、単一の共有結合を介して、Ｚに連結されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが、共有結合およびＮＨを介して、Ｚに連結されて、縮合環構造を形成する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターのアゴニストである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、前記スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターの選択的アゴニストである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、Ｓ１Ｐ−１アッセイにおいて、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、Ｓ１Ｐ−３アッセイにおいて、約１００ｎＭ以上のＩＣ５０を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
以下：
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
からなる群から選択される化合物。
【請求項４０】
被験体におけるスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、該被験体が該スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害について治療されるように、該被験体に、式（ＩＶ）の化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該式（ＩＶ）の化合物は、以下およびそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【化１１】
ここで：
Ｌは、アルコキシ、共有結合、置換または非置換アルキル、アルキルカルボニル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ＺおよびＡは、それぞれ別個に、置換または非置換アリールであり、ここで、ＺおよびＡは、共有結合、置換または非置換アルキル、ＮＨ、アルキルオキシ、Ｏ、チオエーテル、Ｓ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、またはオキシカルボニルにより、連結され得る；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換アリール、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＮ（Ｒ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、水素、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２である；
Ｑは、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ−またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＯ）ＯＲ９、−ＯＰＯ２Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒ１０Ｒ１１または−Ｃ（Ｙ）（Ｘ）ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはハライドであり、そしてＹは、Ｈまたはハライドである；あるいは以下で示したものに限定されない他のカルボキシレート、ホスフェートまたはホスホネートアイソスターの類似物である；Ｒ９は、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、あるいは置換または非置換アリール基である；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換アリール基であるか、あるいは以下で列挙したプロドラッグから選択されるが、これらに限定されない：
【化１２】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５−アルケニレン基を形成する；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、別個に、０〜３の整数である；
但し、Ｒ４がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＲ３がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない、
方法。
【請求項４１】
前記式（ＩＶ）の化合物が、請求項２〜３９のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験体が、ヒトである、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害が、不適切な免疫応答に関連している、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体が、自己免疫障害または移植拒絶に罹っている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターのアゴニストである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、前記スフィンゴシン１−ホスフェート１レセプターの選択的アゴニストである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＶ）の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物であって、ここで、該式（ＩＶ）の化合物は、以下およびそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【化１３】
ここで：
Ｌは、アルコキシ、共有結合、置換または非置換アルキル、アルキルカルボニル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ＺおよびＡは、それぞれ別個に、置換または非置換アリールであり、ここで、ＺおよびＡは、共有結合、置換または非置換アルキル、ＮＨ、アルキルオキシ、Ｏ、チオエーテル、Ｓ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、またはオキシカルボニルにより、連結され得る；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換アリール、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＮ（Ｒ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、水素、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２である；
Ｑは、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ−またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＯ）ＯＲ９、−ＯＰＯ２Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒ１０Ｒ１１または−Ｃ（Ｙ）（Ｘ）ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはハライドであり、そしてＹは、Ｈまたはハライドである；あるいは以下で示したものに限定されない他のカルボキシレート、ホスフェートまたはホスホネートアイソスターの類似物である；Ｒ９は、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、あるいは置換または非置換アリール基である；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、Ｈ、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換アリール基であるか、あるいは以下で列挙したプロドラッグから選択されるが、これらに限定されない：
【化１４】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５−アルケニレン基を形成する；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、別個に、０〜３の整数である；
但し、Ｒ４がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＲ３がＣ４〜Ｃ２０−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素ではない、
薬学的組成物。
【請求項４８】
前記薬学的組成物が、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含有する、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記治療有効量が、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療するのに有効である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害が、不適切な免疫応答に関連している、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記式（ＩＶ）の化合物が、請求項２〜３９のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５０９９３１（Ｐ２００８−５０９９３１Ａ）
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５８６４（Ｐ２００７−５２５８６４）
【出願日】平成１７年８月１２日（２００５．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８９１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０９５１
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（３９９０４３６９１）プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１２日（２００５．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８９１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０９５１
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（３９９０４３６９１）プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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