説明

新規化合物

式(I):


で示される新規化合物またはその医薬上許容される誘導体に、および医薬としての、特にp38キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
は、水素;C1−6アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される3つまでの基により置換されていてもよいC1−6アルキル;1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により独立して置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;RもしくはRから選択される3つまでの基によりそれぞれ独立して置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環から選択され;
は、水素、C1−6アルキルまたは1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により独立して置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキルであるか;
または(CHおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O/N/Sから選択される別のヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい4〜6員複素環を形成し;
は、ハロゲンまたはメチルであり;
水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−4アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
は、独立して、C1−6アルキル、OR、1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により独立して置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキル、−CONR10、−NHCOR10、−SONHR、−(CHNHSO10、ハロゲン、CN、−(CHNR1112もしくはトリフルオロメチルであり;
は、独立して、水素、C1−6アルキル、OR、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは−(CHNR1112であり;
は、水素、C1−6アルキル、1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、OH、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル、CONHR、R13および/またはR14により置換されていてもよいフェニル、またはR13および/またはR14により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
およびR10は、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルから選択されるか、または
およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員複素環を形成し、該環は2つまでのC1−6アルキル基により置換されていてもよく;
11は、水素、C1−6アルキルまたは1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキルから選択され;
12は、水素またはC1−6アルキルから選択されるか、または
11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員複素環を形成し;
13は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキル、−CONR10、−NHCOR10、ハロゲン、CN、−(CHNR1112、トリフルオロメチル、1つまたはそれ以上のR14基により独立して置換されていてもよいフェニル、1つまたはそれ以上のR14基により独立して置換されていてもよい複素環、または1つまたはそれ以上のR14基により独立して置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
14は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ハロ−置換C1−4アルキル、またはNR1112から選択され;
15は、水素またはメチルから選択され;
XおよびYは、それぞれ独立して水素、メチルまたはハロゲンから選択され;
Zは、−(CHCOOR16または−(CHCONR1617から選択され;
16およびR17は、独立して、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、−(CR2021OR18、−(CR2021NR1819、−(CR2021NHSO18、−(CR2021CONR1819、−(CR2021COOR18、置換されていてもよい−(CR2021ヘテロアリール、置換されていてもよい−(CR2021アリール、置換されていてもよい−(CR2021複素環、置換されていてもよい−(CR20213−7シクロアルキル、または置換されていてもよい−(CR20213−7シクロアルケニルから選択されるか;または
16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい5〜6員環を形成し;
18およびR19は、それぞれ独立して水素または2つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキルから選択されるか;または
18およびR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンもしくはC1−6アルキルから独立して選択される2つまでの基により置換されていてもよく;
20およびR21は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
mは、0か1、2、3もしくは4から選択される整数であり;
pは、0か1もしくは2から選択される整数であり;
qは、0か1、2もしくは3から選択される整数であり;
rは、0か1の整数であり;
sは、0か1、2、3もしくは4から選択される整数であり;および
tは、0か1、2、3、4、5もしくは6から選択される整数であり;
vは、1、2、3、4、5もしくは6から選択される整数である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体。
【請求項2】
が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはRもしくはRから独立して選択される3つまでの基により置換されていてもよいフェニルから選択されるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
が、C3−6シクロアルキルまたはC1−6アルキルであるところの、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
が、RもしくはRから選択される3つまでの基により独立してそれぞれ置換されていてもよい、ヘテロアリールまたは複素環であるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項5】
が水素であるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
mが、0または1であるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
Zが(CHCONR1617であるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Zが(CHCOOR16であるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
sが0であるところの、請求項7または8に記載の化合物。
【請求項10】
16が、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、−(CR2021OR18、または−(CR2021NR1819であるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項11】
16が、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシルにより独立して1回またはそれ以上置換されていてよいC1−6アルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシまたはNR7’(ここで、RおよびR7’はそれぞれ独立して水素もしくはC1−4アルキルである)であるところの、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
16が、プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、ジメチルアミノエチル、水素、3−(エチルオキシ)プロピル、5−ヒドロキシペンチル、(ジブチルアミノ)プロピルまたは1−(メチルエチル)オキシ)プロピルであるところの、請求項11記載の化合物。
【請求項13】
16が、置換されていてもよい−(CR2021ヘテロアリール、置換されていてもよい−(CR2021アリールまたは置換されていてもよい−(CR2021複素環であるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
16が、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいフェニルC1−6アルキルまたは置換されていてもよいピロリジニルC1−6アルキルであるところの、請求項12記載の化合物。
【請求項15】
16が、1,3−チアゾリル、置換されていてもよいフェニル、ピリジン、イミダゾール、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジル、フェニルブチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルメチルまたは(4−メチルフェニル)メチル、または(1−エチル−2−ピロリジニル)メチルであるところの、請求項12記載の化合物。
【請求項16】
16が1,3−チアゾリルであり、かつtが0であるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項17】
16およびR17が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい5〜6員環を形成するところの、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
16およびR17が、一緒になって、置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環を形成するところの、請求項14記載の化合物。
【請求項19】
16が、置換されていてもよい−(CR20213−7シクロアルキルであるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項20】
16が、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルC1−6アルキルであるところの、請求項19記載の化合物。
【請求項21】
がC3−6シクロアルキルであるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
がシクロプロピルであり、かつp=0であるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
がC1−6アルキル、OH、または1つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキルであるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
Zが(CHCONR1617であり、R16が1,3−チアゾリルであり、tが0であり、Rがシクロプロピルであり、p=0であるところの、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
が水素であり、RがC1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルから選択されるところの、請求項24記載の化合物。
【請求項26】
5’−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−4−{[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}−3’−フルオロ−2’−メチル−2−ビフェニルカルボン酸;または
−[(1S)−1−シクロヘキシルエチル]−N’−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルプロピル)−5’−フルオロ−6’−メチル−2,3’,4−ビフェニルトリカルボキサミド;または
−シクロプロピル−N’−(2,2−ジメチルプロピル)−5−フルオロ−2’−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル]−6−メチル−3,4’−ビフェニルジカルボキサミド;または
’−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルプロピル)−5’−フルオロ−6’−メチル−N−プロピル−2,3’,4−ビフェニルトリカルボキサミド;または
’−シクロプロピル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)−5’−フルオロ−6’−メチル−2,3’,4−ビフェニルトリカルボキサミド;または
’−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルプロピル)−5’−フルオロ−6’−メチル−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3’,4−ビフェニルトリカルボキサミド;または
’−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルプロピル)−5’−フルオロ−6’−メチル−N−(1−メチルエチル)−2,3’,4−ビフェニルトリカルボキサミド;または
−シクロプロピル−N’−(2,2−ジメチルプロピル)−5−フルオロ−6−メチル−2’−[(3−オキソ−1−ピペラジニル)カルボニル]−3,4’−ビフェニルジカルボキサミド;または
’−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルプロピル)−5’−フルオロ−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−6’−メチル−2,3’,4−ビフェニルトリカルボキサミド;または
’−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルプロピル)−5’−フルオロ−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−6’−メチル−2,3’,4−ビフェニルトリカルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体であるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項27】
実施例1〜8、10〜76、および77〜90に記載の化合物。
【請求項28】
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項29】
p38キナーゼ活性により媒介されるかまたはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、処置方法。
【請求項30】
請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法であって:
(a)式(II)
【化2】

[式中、R、R、Zおよびmは、請求項1で定義した通りであり、かつWは臭素またはヨウ素である]
で示される化合物を、式(III)
【化3】

[式中、R、R、R、p、XおよびYは請求項1で定義した通りである]
で示される化合物と、触媒の存在下で反応させること、または
(b)式(VIII)
【化4】

で示される化合物を、上記で定義した式(III)で示される化合物と反応させ、次いで加水分解後にこうして形成された酸を、要すれば、式(V)
【化5】

[式中、R、Rおよびmは、請求項1で定義した通りである]
で示されるアミンと、アミド形成条件下で反応させること
(c)上記で定義した式(II)で示される化合物を、式(IX)
【化6】

[式中、R、R、p、XおよびYは、請求項1で定義した通りである]
で示される化合物と、触媒の存在下で反応させること
(d)式(X)
【化7】

[式中、R、R、p、X、YおよびZは、請求項1で定義した通りである]
で示される化合物を、上記で定義した式(V)のアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させること、
(e)式(I)で示される化合物の1つを、式(I)の別の化合物にする最終段階の修飾に付し、あるいは
(f)式(XII)
【化8】

[式中、Z’は、請求項1で定義したZに変換可能な基である]
で示される化合物に変換すること
を含む、調製方法。
【請求項31】
式(A):
【化9】

[式中、
は、水素;C1−6アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される3つまでの基により置換されていてもよいC1−6アルキル;1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により独立して置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;RもしくはRから選択される3つまでの基によりそれぞれ独立して置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環から選択され;
は、水素、C1−6アルキルまたは1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により独立して置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキルであるか;
または(CHおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O/N/Sから選択される別のヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい4〜6員複素環を形成し;
は、ハロゲンまたはメチルであり;
水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−4アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
は、独立して、C1−6アルキル、OR、1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により独立して置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキル、−CONR10、−NHCOR10、−SONHR、−(CHNHSO10、ハロゲン、CN、−(CHNR1112もしくはトリフルオロメチルであり;
は、独立して、水素、C1−6アルキル、OR、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは−(CHNR1112であり;
は、水素、C1−6アルキル、1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、OH、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル、CONHR、R13および/またはR14により置換されていてもよいフェニル、またはR13および/またはR14により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
およびR10は、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルから選択されるか、または
およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員複素環を形成し、該環は2つまでのC1−6アルキル基により置換されていてもよく;
11は、水素、C1−6アルキルまたは1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキルから選択され、
12は、水素またはC1−6アルキルから選択されるか、または
11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員複素環を形成し;
13は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つまたはそれ以上のC1−6アルキル基により置換されていてもよい−(CH−C3−7シクロアルキル、−CONR10、−NHCOR10、ハロゲン、CN、−(CHNR1112、トリフルオロメチル、1つまたはそれ以上のR14基により独立して置換されていてもよいフェニル、1つまたはそれ以上のR14基により独立して置換されていてもよい複素環、または1つまたはそれ以上のR14基により独立して置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
14は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ハロ−置換C1−4アルキル、またはNR1112から選択され;
15は、水素またはメチルから選択され;
XおよびYは、それぞれ独立して水素、メチルまたはハロゲンから選択され;
Zは、−(CHNHまたは−(CHNR2324から選択され;
23およびR24は、独立して、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、−(CR2021OR25、−(CR2021NR2526、−(CR2021NHSO25、−(CR2021CONR2526、−(CR2021COOR25、置換されていてもよい−(CR2021ヘテロアリール、置換されていてもよい−(CR2021アリール、置換されていてもよい−(CR2021複素環、置換されていてもよい−(CR20213−7シクロアルキル、または置換されていてもよい−(CR20213−7シクロアルケニルから選択されるか;または
23およびR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい5〜6員環を形成し;
25およびR26は、それぞれ独立して水素または2つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキルから選択されるか;または
25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはN−R15から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンもしくはC1−6アルキルから独立して選択される2つまでの基により置換されていてもよく;
20およびR21は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され;
22は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0か1、2、3もしくは4から選択される整数であり;
pは、0か1もしくは2から選択される整数であり;
qは、0か1、2もしくは3から選択される整数であり;
rは、0か1の整数であり;
sは、0か1、2、3もしくは4から選択される整数であり;および
tは、0か1、2、3、4、5もしくは6から選択される整数であり;
vは、1、2、3、4、5もしくは6から選択される整数である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体。
【請求項32】
実施例9および76に記載の化合物。
【請求項33】
請求項31記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項34】
p38キナーゼ活性により媒介されるかまたはp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項31記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、処置方法。

【公表番号】特表2008−515898(P2008−515898A)
【公表日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−535764(P2007−535764)
【出願日】平成17年10月5日(2005.10.5)
【国際出願番号】PCT/US2005/035743
【国際公開番号】WO2006/110173
【国際公開日】平成18年10月19日(2006.10.19)
【出願人】(591002957)スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
【Fターム(参考)】