免疫抑制化合物および組成物
本発明は、免疫抑制剤、その製造法、その使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願番号６０／４７１,９３１(２００３年５月１９日出願)および米国仮特許出願番号６０／５６２,１８２(２００４年４月１４日出願)の優先権の利益を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
発明の背景
技術分野
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な免疫抑制化合物の新規クラスを提供する。
【０００３】
背景技術
ＥＤＧ受容体は、密接に関係した、脂質活性化Ｇ−タンパク質結合受容体のファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８(各々Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５とも呼ばれる)は、スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)に特異的な受容体である。ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、およびＥＤＧ７(各々ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３とも呼ばれる)は、リゾホスファチジン酸(lysophosphatidic)(ＬＰＡ)に特異的な受容体である。Ｓ１Ｐ受容体アイソタイプの中で、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３およびＥＤＧ−５は種々の組織で広範囲に発現されるが、一方ＥＤＧ−６の発現は主としてリンパ組織および血小板で、そしてＥＤＧ−８は中枢神経系で確認される。ＥＤＧ受容体はシグナル伝達を担い、細胞発育、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを含む細胞過程において重要な役割を演ずると考えられている。あるＥＤＧ受容体は、リンパ球相互作用が介在する疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫性疾患、炎症性疾患、感染症および癌と関連する。ＥＤＧ受容体活性の変更が、これらの疾患の病態および／または総体症状に関与する。したがって、それ自体ＥＤＧ受容体の活性を変える分子が、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは１または２であり；
Ａは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ９、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ９)ＯＲ９および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；そしてＲ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは結合であるかまたはＣ１−４アルキレン、−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−およびＣ２−９ヘテロアリーレンから選択され；ここでＸ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは、所望によりハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるメンバーにより置換されており；
Ｙは、少なくとも１個の芳香環を含む縮合５,６または６,６ヘテロ二環式環系であり、ここで、Ｙの該縮合二環式環系は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択されるラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されており；そしてＲ１の任意のアルキル基は、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７と、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５のいずれかが、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が結合している原子と一体となって４から７員環を形成し；ここで、該４から７員環は飽和または部分的に不飽和である。〕
の化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００５】
本発明の第２の局面は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物である。
【０００６】
本発明の第３の局面は、動物における、ＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状を予防、阻害または軽減できるものである疾患を処置する方法であり、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
【０００７】
本発明の第４の局面は、動物における、ＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状に関与するものである疾患の処置用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【０００８】
本発明の第５の局面は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；およびその薬学的に許容される塩の製造法である。
【０００９】
好ましい態様の記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置および／または予防に有用な化合物を提供する。また提供されるのは、このような疾患または障害を処置する方法である。
【００１０】
定義
本明細書中、特記しない限り：
基または他の基、例えばハロ−置換−アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれでもあり得る。基または他の基の構造要素としての“アルケニル”は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖または分枝鎖のいずれでもあり得る。すべての二重結合は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置であり得る。基または他の基の構造要素としての“アルキニル”は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含み、かつまた１個またはそれ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、かつ、可能である限り、直鎖または分枝鎖のいずれでもあり得る。単独または他の基の構造要素としてのシクロアルキル基は、３から８炭素原子、好ましくは３から６炭素原子を含んでよい。“アルキレン”および“アルケニレン”は、各々“アルキル”基および“アルケニル”基に由来する２価基である。本明細書中、Ｒ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２０−および−Ｏ−(式中、Ｒ２０は水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される群のメンバーで中断されていてよい。このような基は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−などを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、Ｃ６−１２アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。縮合二環式環は、部分飽和、例えば、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレンなどであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の２価基を意味する。例えば、本明細書で使用するアリーレンは、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどであり得る。
【００１２】
“ハロ”または“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。ハロ−置換アルキル基および化合物は、部分的にハロゲン化されまたは過ハロゲン化されていてよく、複数ハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同一または異なり得る。好ましい過ハロゲン化アルキル基は、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００１３】
“ヘテロアリール”は、特記しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子部分が付加され、かつ、各環が５から６環原子からなる、本明細書で定義のアリールである。例えば、Ｃ２ヘテロアリールは、オキサジアゾール、トリアゾールなどを含む。Ｃ９ヘテロアリールはキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンなどを含む。本明細書で使用するＣ２−９ヘテロアリールはチエニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ[１,３]ジオキソリル、好ましくはチエニル、フラニルまたはピリジニルを含む。“ヘテロアリーレン”は、環集合体が２価ラジカルを含むときの、本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。縮合二環式ヘテロアリール環系は部分的に飽和され、例えば、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンなどである。
【００１４】
本明細書で使用するＥＤＧ−１選択的化合物(薬剤またはモジュレーター)は、ＥＤＧ−３を超え、かつ、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個を超えてＥＤＧ−１に選択的である特異性を有する。本明細書で使用する他のＥＤＧ受容体(“非選択的受容体”)を超える１個のＥＤＧ受容体(“選択的受容体”)に対する選択性は、該化合物が、該選択的ＥＤＧ受容体(例えば、ＥＤＧ−１)が介在する活性の誘導に、非選択的Ｓ１Ｐ−特異的ＥＤＧ受容体に対するよりもより高い効果を有することを意味する。ＧＴＰ−γＳ結合アッセイで測定したとき(下記実施例に記載した通り)、ＥＤＧ−１選択的化合物は、典型的に、非選択的受容体(例えば、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上)に対するＥＣ５０(最大応答の５０％をもたらす濃度)よりも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍低い、選択的受容体(ＥＤＧ−１)に対するＥＣ５０を有する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されているフェニル、ナフチル、フラニルまたはチエニルであり；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されているメチレンを有してよく；そしてＲ１０が水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１６】
他の態様において、Ｙが：
【化２】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の間の結合点の各々を示し；そしてＹは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される。
【００１７】
さらなる態様において、Ｒ１が：
【化３】
(式中、アスタリスクはＲ１とＸの結合点を示し；ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１２の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される)
から選択される。
【００１８】
別の態様において、Ａが−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７が水素およびフルオロから選択され；Ｒ４が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ４が、Ｒ７およびＲ４が結合している原子と一体となってアゼチジンを形成する。
【００１９】
さらなる態様において、Ｙが：
【化４】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の結合点の各々を示し；そしてＹは所望によりクロロ、フルオロ、メチル、エチル、シアノおよびブロモから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される。
【００２０】
別の態様において、Ｘが結合、−ＮＨ−および−Ｎ(ＣＨ３)−から選択され；そしてＲ１が：
【化５】
(式中、ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、フェニル、ピペリジニル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−オキシ、シクロペンチル−オキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、テトラヒドロピラニル、フェノキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ナフチル、２,２−ジメチル−ペンチル、ブチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンジル、フェネチル、フェニル−エテニル、１−フェニル−エチルおよびシクロプロピルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、フルオロ、イソブチル、２−メチル−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１３はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される)
から選択される。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−フルオロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[６−メトキシ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[６−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロペンチルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−シアノ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−[(２−フェニル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−ブロモ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２'−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、
【００２２】
３−｛[２−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５'−フルオロ−２'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５,７−ジクロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３'−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３'−クロロ−４'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ナフタレン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−｛２−[４−(２,２−ジメチル−プロピル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(２,６−ジフルオロ−ベンジル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フェネチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−スチリル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(１−フェニル−エチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(５'−フルオロ−２'−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−メチル−アミノ｝−プロピオン酸、
【００２３】
３−｛[２−(５'−フルオロ−２'−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[５−クロロ−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[１−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[メチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸および１−[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸から選択される。さらに、好ましい化合物はまた下記実施例および表１に示す。
【００２４】
本発明は、保護された形で存在するヒドロキシルまたはアミン基を有する化合物の形を提供する；これらはプロドラッグとして働く。プロドラッグは、投与後に、１つまたはそれ以上の生化学的変換を経由して活性薬剤形に変換される化合物である。生理学的条件下で容易に請求の化合物に変換される本発明の化合物の形は、請求の化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基が酢酸エステルのような相対的に不安定なエステルにアシル化されている形、およびアミン基がグリシンもしくはセリンのようなＬ−アミノ酸のカルボン酸基でアシル化され、一般的な代謝酵素による加水分解を特に受けやすいアミド結合を形成している形を含む。
【００２５】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば無機または有機酸の付加塩で存在できる。ヒドロキシル基が存在するとき、これらの基はまた塩形、例えばアンモニウム塩またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウム、またはそれらの混合物のような金属との塩として存在できる。水和物または溶媒和物の形の式Ｉの化合物およびそれらの塩も本発明の一部である。
【００２６】
式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有するとき、種々の光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物も含む。さらに、式Ｉの化合物が幾何学異性体を含むとき、本発明はまたｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を包含する。同様の解釈が、上記のような不斉炭素原子または不飽和結合を示す出発物質に関しても適用される。
【００２７】
免疫調節状態を処置するための方法および組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、実施例６のインビトロおよびインビボ試験で示されるような、価値のある薬理学的特性、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、したがって、治療に適用される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲の、好ましくは５０nMより小さいＥＣ５０を示す。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を示す。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１への、および１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)への化合物の結合をアッセイすることにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲の、好ましくは５０nMより小さい、より好ましくは５nMより小さいＥＣ５０を示す。それはまた１個またはそれ以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体についてＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１のＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高いＥＣ５０を示す。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節化合物のいくつかは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１について５nMより小さいＥＣ５０を示し、その１個またはそれ以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体についてのＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体に対する結合活性を測定する以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を調節する薬剤の能力を試験することにより同定できる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、したがって、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、例えば移植において、例えば、細胞、組織または臓器の同種−または異種移植の急性または慢性拒絶反応または移植片機能の遅発、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により異常反応が根底にある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎および別の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性痴呆の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用に関して、必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。
【００２９】
さらに、式Ｉの化合物は癌化学療法、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法に、または抗血管形成薬剤として有用である。
【００３０】
必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの全身一日投与量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量でまたは徐放性形で投与する。経口投与のための適当な単位投与形は、約１から５０mgの活性成分を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造できる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、例えば、上記の通りの、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３３】
前記によって、本発明はさらに下記を提供する：
１.１ 処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３４】
１.２ 処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患を予防または処置する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３５】
１.３ 処置を必要とする対象における、無秩序な血管形成、例えばスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)介在血管形成を阻害または制御する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３６】
１.４ 処置を必要とする対象における、新規血管形成過程が介在するまたは無秩序な血管形成が関連する疾患を予防または処置する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３７】
２. 医薬として、例えば、上記１.１から１.４に示す方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
【００３８】
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１から１.４に示す方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物。
【００３９】
４. 上記１.１から１.４に示す方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４０】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤と、例えば同種−もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のためには例えば免疫抑制剤もしくは免疫調節剤または他の抗炎症剤と、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と併用して投与してよい。例えば式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメイン少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外領域の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、名称ＡＴＣＣ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤と併用して使用できる。
【００４１】
“化学療法剤”なる用語は、すべての化学療法剤を意味し、
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性化剤、アルキル化薬剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／減少させる化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパランスルフェート分解を防止)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロン□、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii.Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１、および／または
xi. ｍＴＯＲ阻害剤
を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４３】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲンの効果と、エストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４４】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害できる任意の物質に関し、ビカルタミドを含むが、これに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン・コンジュゲート・ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
“微小管活性化剤”なる用語は、微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ジスコデルモライドおよびエポシロンおよびそれらの誘導体、例えばエポシロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、チオグアニン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用する“プラチン化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲッティング／減少させる化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー(ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、モノ−またはヘテロダイマーとして)、受容体チロシンキナーゼの血管内皮細胞増殖因子ファミリー(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲッティングし、減少させ、または阻害する化合物ならびに活性に関して他の、例えば、タンパク質または脂質キナーゼに無関係の機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
ＶＥＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害し、ＶＥＧＦ受容体を阻害し、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そして特にＷＯ９８／３５９５８に一般的にかつ具体的に記載の、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、ＷＯ００／２７８２０に一般的にかつ具体的に記載の、例えばＮ−アリール(チオ)アントラニル酸アミド誘導体、例えば２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的にかつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂである。
【００５４】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００５５】
上皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲットとし、減少させまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するかまたはＥＧＦリガンドもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合するか、または、ＥｒｂＢおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼに二重の阻害効果を有する化合物、タンパク質または抗体、特に一般的にかつ具体的にＷＯ９７／０２２６６に記載されている、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３に記載されている、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツズマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Iressa、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００５６】
ＰＤＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００５７】
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００５８】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ−関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル(safingol)、ＢＡＹ４３−９００６、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；RO 318220およびRO 320432；GO6976；Isis 3521；またはLY333531/LY379196を含む。
【００５９】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470である。
【００６０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００６１】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００６２】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、MS-27-275、SAHA、ピロキサミド、FR-901228またはバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸(etridonic)、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”なる用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口生物利用可能アナログであるマリマスタット、プリノマスタット(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211またはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン(シロリムス)またはその誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−０−(２−ヒドロキシ−エチル)−ラパマイシンを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載されるようなCCI779または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシ−メチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはその薬学的に許容される塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載されるようなABT578または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、または例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載されるようなラパログ(rapalog)、例えばAP23573を含む。
【００６７】
式Ｉの化合物を、他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤と併用して投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤、例えばそれがステロイドかカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的な薬剤、処置する状態などに依存して変化するであろう。
【００６８】
前記によって、本発明はなおさらに下記の局面を提供する：
５. 治療的有効非毒性量の式Ｉの化合物と、少なくとも一個の第２医薬物質、例えば上記の通りの、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【００６９】
６. ａ)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第１薬剤、およびｂ)少なくとも１個の併用薬剤、例えば上記の通りの、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を含む、薬学的組み合わせ、例えばキット。キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００７０】
本明細書で使用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７１】
本明細書で使用する“医薬的組み合わせ”なる用語は、１個またはそれ以上の活性成分の混合または組み合わせにより得られる製品を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬剤を、両方とも患者に同時に一つの物または投与量の形で投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬剤が、両方とも患者に別々の物として、同時に、共に、または特別な時間制限なしに連続して投与することを意味し、このような投与が患者の体内で２個の化合物の治療的有効量を提供するものである。後者はまたカクテル療法、例えば、３個またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７２】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の免疫調節化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、これらが最終産物で望まれるとき、それらの望ましくない反応への参加を避けるために、保護する必要があり得る。慣用の保護基を標準的慣習にしたがって使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００７３】
式Ｉの化合物は、下記の反応スキームの通りの手順により製造できる：
【化６】
(式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は発明の概要で定義した通りであり、そしてＷはハロゲン、トリフルオロメタンスルホネートなどである)。反応は、最初に触媒(例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、シアン化パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート、パラジウムビス(ベンゾニトリル)ジクロライド、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムなど)およびリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルのようなリンリガンドなど)の存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミド、Ｎ−メチル−ピロリジノンなど)中、約２０から約１４０℃の温度で行い、完了までに約４８時間までかかり得る。臭素化反応は、臭素化剤(例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素など)およびラジカル・イニシエーター(例えば、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルペルオキシドなど)の存在下で行う。アミノカルボン酸エステルでのアミノ化は、塩基(例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下で行う。続くエステルの加水分解は、酸(例えばトリフルオロ酢酸、塩酸など)または塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下で行う。
【００７４】
【化７】
(式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は発明の概要で定義した通りであり、そしてＷはハロゲン、トリフルオロメタンスルホネートなどである)。ベンゾオキサゾール核を、適当なアミノフェノールとアルデヒドの間の縮合反応、続く酸化的環化により形成する。カップリング反応は、触媒(例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、シアン化パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート、パラジウムビス(ベンゾニトリル)ジクロライド、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムなど)およびリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルのようなリンリガンドなど)の存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど)中、約２０から約１４０℃の温度で行い、完了までに約４８時間までかかり得る。
【００７５】
反応スキーム１に準じた変換により、式Ｉの最終化合物を得る。
【００７６】
本発明のある化合物は、下記の反応スキームの通りの手順により製造できる：
【化８】
【００７７】
【化９】
【００７８】
【化１０】
【００７９】
【化１１】
(式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は発明の概要で定義した通りである)。
【００８０】
本発明の化合物の製造の付加的工程：
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基の形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離塩基の形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形は、塩の出発物質または中間体の使用により製造できる。
【００８１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により変換できる。
【００８２】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など)の適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中での、０から８０℃での処理により製造できる。
【００８３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に一般的な方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適切なプロドラッグを、非誘導体である本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００８４】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に一般的な手段により製造できる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００８５】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に製造でき、または、本発明の方法中に形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した水性／有機溶媒混合物からの再結晶により簡便に製造できる。
【００８６】
本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物と、光学活性分解剤を反応させ、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は、本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、分離できる複合体(例えば、結晶ジアステレオマー塩)が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差に基づいた分離／分解法により分離できる。光学活性エナンチオマーを、次いで、解離剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の慣用的手段により回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８７】
要約すると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキーム１、２、３、４、５または６；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(ｃ)所望により塩の形の本発明の化合物を、非塩形に変換する；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物をその非酸化形に変換する；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分離する；
(ｇ)所望により非誘導体である本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体形に変換する。
【００８８】
出発物質の製造を特に記載していない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または、下記実施例に記載の通り製造できる。
【００８９】
当業者は、上記の変換は本発明の化合物の製造の代表であるのみであり、他の既知の方法を同様に使用できることを認識しよう。
【００９０】
実施例
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細な記載を提供し、本発明を説明するために提供するが、限定するものではない。
【００９１】
実施例１
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１２】
５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン(１.０ｇ、６.７５mmol)の無水エーテル(１７mL)中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中、５.１mLの１.５２Ｍ溶液、７.７５mmol)を添加する。反応フラスコを次いで０℃浴に移し、２.５時間撹拌する。混合物を再び−７８℃に冷却し、ホウ酸トリメチル(１.５１mL、１３.５mmol)を薄めずに(neat)添加する。混合物を室温に一晩温め、次いで２Ｎ ＨＣｌ(１０mL)で処理する。２時間後、混合物をエーテル(５×)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮する。粗生成物である５−メチルベンゾ[ｂ]−チオフェニルホウ酸をさらに精製することなく使用する。
【００９２】
５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェニルホウ酸(０.８４ｇ、４.４mmol)のエタノール(２mL)およびトルエン(８mL)中の溶液に、２−クロロ−５−ブロモベンゼントリフルオリド(１.１４ｇ、４.４mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２５４ｇ、０.２２mmol)を添加し、続いて炭酸ナトリウム(１.８６ｇ、１７.６mmol)の水(８mL)溶液を手ｋなする。混合物を激しく８０℃で４時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、それをヘキサンで濯ぐ。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(１００％ヘキサン)で精製して、１.１５ｇ(８０％)の２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル(mehtyl)フェニル)−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンを白色固体として得る。
【００９３】
２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル(mehtyl)フェニル)−５−メチルベンゾ[ｂ]−チオフェン(０.７４６ｇ、２.２８mmol)の四塩化炭素(２３mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.４４７ｇ、２.５１mmol)および２,２'−アゾビスイソブチロ(buyro)ニトリル(ＡＩＢＮ、０.０７５ｇ、０.４６mmol)を添加する。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルのパッドを通し、それをさらにヘキサンで濯ぐ。合わせた有機溶液を真空で濃縮する。得られた粗生成物である５−ブロモメチル−２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル(mehtyl)フェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンをＤＭＦ(２mL)に溶解し、予め撹拌しているβ−アラニンｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(０.８２８ｇ、４.５６mmol)および水素化ナトリウム(０.３６５ｇ、鉱油中６０％分散、９.１２mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、水(１mL)でクエンチし、真空で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー、(５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、０.７９ｇ(７３％)の３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル(metyl)]アミノ｝プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを黄色固体として得る。
【００９４】
上記塩化物(０.７９ｇ、１.６８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、フェニルホウ酸(０.４１ｇ、３.３６mmol)、フッ化カリウム(０.３９ｇ、６.７２mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(５９mg、０.１７mmol)および酢酸パラジウム(II)(１９mg、０.０８４mmol)を添加する。混合物を６０℃でアルゴン下２４時間撹拌する。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]アミノ｝プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを得る。エステルをＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２(１：２ｖ％、２０mL)中で加水分解する。粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、０.５５ｇ(６７％)の３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]アミノ｝プロピオン酸を得て、それを対応するＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 1 H), 7.94 (dd, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.42-7.30 (m, 5 H), 7.29-7.21 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.25 (t, 2 H), 2.70 (t, 2 H); MS (ES) 456.1 (M+H+)。
【００９５】
実施例２
３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１３】
ピペリジン(３０μL、２.０mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２.７mg、０.００３mmol)、カリウムｔ−ブトキシド(５９mg、０.５３mmol)および１,３−ビス−(２,６−ジイソプロピルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデンＨＣｌ塩(２.６mg、０.００６mmol)を、連続して、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７２mg、０.１５mmol)の１,４−ジオキサン(０.８mL)溶液に添加する。混合物をマイクロ波中、１００℃で１時間照射する。反応を水でクエンチし、混合物を真空で濃縮する。残渣をＴＨＦおよび水性２Ｎ ＮａＯＨ(４mL、１：１ｖ／ｖ)に溶解し、６０℃で３時間撹拌する。それを濃縮し、分取ＬＣＭＳで精製し、２０mgの３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得て、それをＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15-8.00 (m, 4 H), 7.87 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.03 (t, 4 H), 2.89 (t, 2 H), 1.90-1.80 (m, 4 H), 1.75-1.65 (m, 2 H); MS (ES) 463.4 (M+H+)。
【００９６】
実施例３
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１４】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボアルデヒド(３２mg、０.０８３mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、β−アラニンＨＣｌ塩(３７mg、０.４２mmol)およびトリエチルアミン(２３μL、０.１６mmol)を添加する。混合物を５０℃で２０分撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(３０mg、０.８mmol)を室温で添加し、それを１０分撹拌する。混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、２２mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得て、それをＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (dd,
1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.40-7.34 (m, 3 H), 7.30-7.24 (m, 2 H); MS (ES) 457.1 (M+H+)。
【００９７】
実施例４
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１５】
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(１.６mL、０.０１mol)を、ｍ−メチルベンゼンチオール(１.５mL、０.０１mol)およびＫ２ＣＯ３(１.６６mg、０.０１mol)の混合物の２０mL アセトン溶液に、室温で滴下する。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濾過する。固体をアセトンで洗浄し、合わせた濾液および洗液を真空で濃縮する。残渣を水で希釈し、エーテルで抽出する。エーテル層を０.５Ｍ ＫＯＨ、水、および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して２ｇ黄色油状物を得る。
【００９８】
上記黄色油状物のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、ＢＦ３のエーテル(０.７mL、０.００５mol)とＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中の溶液に、室温で滴下する。反応混合物を３時間撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、両方の相が透明になるまで撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して０.４５ｇの、４−および６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンの約１：３混合物を濃褐色油状物として得る。主要異性体：1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。
【００９９】
６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン(０.１６ｇ、０.００１mol)の１０mLの無水ＴＨＦ溶液に、−６０℃でｎ−ＢｕＬｉ(０.８mL、０.００１２mol)をシリンジを介して滴下する。３０分撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル(０.３mL、０.００１２mol)を滴下する。反応混合物を０℃に温め、次いで１.０Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を産生し、それをエーテル／ヘキサンからトリチュレートする。濾過により０.１７ｇの６−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を白色固体として得る。MS m/z 193 [M+1]+。
【０１００】
６−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸(０.１９ｇ、０.００１mol)の１０mLのベンゼン中のスラリーに、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル(０.３ｇ、０.００１mol)を添加する。反応フラスコを次いでアルミホイルで覆い、光を入れないようにする。これに５８mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン−パラジウム(０)、続いて１mLの２.０Ｎ 炭酸ナトリウム溶液を添加する。二相混合物を８５℃で３時間、激しく撹拌しながら加熱する。混合物を室温に冷却し、１０mLの塩水溶液を添加する。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、０.２ｇの６−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを得る。
【０１０１】
上記生成物(０.２ｇ、０.５４mmol)を１０mLのＣＣｌ４に溶解し、続いてＮＢＳ(８６mg、０.５４mmol)およびベンゾイルペルオキシド(２４mg、０.１mmol)を添加する。反応混合物を５時間加熱還流する。冷却し、溶媒を除去した後、残渣をカラム(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９５：５)に入れる。カラムの後、１８０mgの６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを得る。
【０１０２】
６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１８０mg、０.４mmol)の５mL ＤＭＳＯ溶液に、Ａｇ２ＣＯ３(３３０mg、１.２mmol)を添加する。懸濁液を１００℃で３時間加熱する。後処理後、有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をカラム(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１)に付し、１００mgの２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−カルボアルデヒドをオフホワイト色固体として得る。MS m/z 383[M+1]+。
【０１０３】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−カルボアルデヒド(２３mg、０.０５mmol)の３mL ＭｅＯＨ溶液に、β−アラニン(８.７mg、０.１mmol)および触媒量Ｅｔ３Ｎを添加する。懸濁液を５０℃で０.５時間加熱し、続いて２mgのＮａＢＨ４を添加する。Ｐｒｅ−ＬＣ−ＭＳ後、１０mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得る。MS m/z 456[M+1]+. 1H NMR (MeOD-d4): δ 8.22 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.52 (t, 2H)。
【０１０４】
実施例５
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１６】
３,４−ビス−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(０.３２ｇ、０.００１mol)および４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(０.７２mL、０.００３mol)を３０mLの無水ＥｔＯＨに溶解する。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。濾過後、白色固体生成物を得る。MS m/z 400 [M+1]+。
【０１０５】
２−(４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル(０.２ｇ、０.０００５mol)を２０mLの無水トルエンに溶解し、続いて４０mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン−パラジウム(０)を添加する。Ｎ２を３分溶液を通してバブリングさせた後、トリブチル−フェニル−スタンナン(０.２２ｇ、０.０００６mol)を溶液に添加する。反応混合物を１６時間加熱還流する。カラム(９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)後、白色固体生成物(０.１８ｇ)を得る。MS m/z 398 [M+1]+。
【０１０６】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル(０.１８ｇ、０.０００５mol)を１０mLの無水ＴＨＦ、続いて１.５mLのＬＡＨ(０.００１５mol)に溶解する。反応混合物室温で５分撹拌し、５％ＮａＯＨ溶液でクエンチする。後処理後、有機層を真空下で乾燥させ、残渣を５０mLのＣＨＣｌ３に溶解し、続いて５００mgのＭｎＯ２を添加する。懸濁液を室温で３時間撹拌し、続いて濾過する。有機溶液を乾燥させ、カラム(４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)に付す。カラム後、白色固体生成物(４０mg)を得る。MS m/z 368 [M+1]+。
【０１０７】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボアルデヒド(１９mg、０.０５mmol)の３mL ＭｅＯＨ溶液に、β−アラニン(８.７mg、０.１mmol)および触媒量Ｅｔ３Ｎを添加する。懸濁液を５０℃で０.５時間加熱し、続いて２mgのＮａＢＨ４を添加する。ｐｒｅ−ＬＣ−ＭＳ後、８mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得る。MS m/z 441[M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.08-7.26 (m, 9H), 6.80 (brs, 2H), 4.53 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.16 (t, 2H)。
【０１０８】
実施例６
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル−メチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１７】
２−アミノ−４−メチルフェノール(１当量)および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(１当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液を、５０℃で３０分加熱する。濃縮後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(０.１Ｍ)に溶解し、ＤＤＱ(１.０５当量)で処理する。得られた混合物を室温で１０分撹拌する。それを次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、所望の生成物をクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、白色固体を得る。MS: (ES+): 312.0 (M+1)+。
【０１０９】
２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−ベンゾオキサゾール(１当量)、フェニルボロン酸(１.５当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０３当量)、ホスフィンリガンド(０.０６当量)およびＫＦ(３当量)の乾燥ＴＨＦ(０.５Ｍ)中の混合物を、１００℃でマイクロ波中、３０分加熱する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の生成物を白色固体として得る。MS: (ES+): 354.1 (M+1)+。
【０１１０】
５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール(１当量)、ＮＢＳ(１当量)およびＡＩＢＮ(０.１当量)のＣＣｌ４(０.１Ｍ)中の混合物を５時間還流する。濃縮後、所望の生成物をクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製する。MS: (ES+): 432.0 (M+1)+。
【０１１１】
β−アラニンメチルエステル塩酸塩(２当量)の乾燥ＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に、ＮａＨ(３.５当量)を添加する。室温で１０分撹拌後、５−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール(１当量)の乾燥ＤＭＦ(１Ｍ)溶液を添加する。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。それをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液(３当量)で１０時間処理する。最終化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。MS: (ES+): 441.3 (M+1)+。
【０１１２】
実施例７
１−[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸
【化１８】
[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イル]−メタノール(１当量)およびＰｄ(ＰＢｕｔ３)２(０.０５当量)の混合物を、イソブチル亜鉛臭化物のＴＨＦ(０.５Ｍ、３当量)溶液で処理する。得られた混合物を１００℃でマイクロ波中、３０分加熱する。反応混合物を水性ＨＣｌ(５％)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ)により精製し、所望の中間体[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イル]−メタノールを得る。MS: (ES+): 350.1 (M+1)+。
【０１１３】
[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イル]−メタノール(１当量)のジオキサン(０.２Ｍ)溶液を、ＭｎＯ２(１０当量)で処理する。得られた混合物を２０分還流し、セライトを通して濾過する。濃縮後、残渣をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に再溶解し、アゼチジン−３−カルボン酸(２当量)およびＥｔ３Ｎ(１.８当量)を添加する。得られた混合物を５０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、ＮａＢＨ３ＣＮ(３当量)を少しずつ添加する。最終化合物をを分取ＬＣＭＳにより精製する。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.34 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。MS: (ES+): 433.2 (M+1)+。
【０１１４】
実施例８
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１９】
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド(１当量)および１−クロロ−４−エチニル−２−トリフルオロメチル(mehtyl)ベンゼン(１当量)のＤＭＦ(０.２Ｍ)溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.１当量)およびジイソプロピルエチルアミン(３当量)を添加する。混合物をマイクロ波で８０℃で１０分照射する。生成物である２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドを、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１１５】
２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド(１当量)のＣＨ３ＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、β−アラニンｔ−ブチルエステル(２.５当量)およびトリエチルアミン(２当量)を添加する。混合物を５０℃で３０分撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(５当量)を次いで室温で添加し、混合物を１０分撹拌する。生成物である３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１１６】
３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)およびフェニルホウ酸(１.５当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、酢酸パラジウム(II)(０.１当量)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０.２当量)およびフッ化カリウム(４.０当量)を添加する。混合物をマイクロ波で１２０℃で４５分照射する。生成物である３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、カラムクロマトグラフィーで精製する。エステルを、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２(１：２、ｖ／ｖ)溶液で、室温で加水分解する。それを分取ＬＣＭＳで精製し、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得て、それをＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.29 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.55-7.30 (m, 8 H), 4.36 (s, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H); MS(ES)440.2 (M+H+)。
【０１１７】
実施例９
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２０】
ｐ−トルイジン(０.４４ｇ、４.１mmol)の１０mlのＣＨ２Ｃｌ２(０℃に予め冷却)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１.１４ml、２当量)および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド(１ｇ、４.１mmol)の５mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加する。混合物を室温にゆっくり温め、撹拌を室温で１時間続ける。混合物を５０mlのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、および塩水で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３)で精製して、１.２５ｇ(９７％)の４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得る。
【０１１８】
４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１.０ｇ、３.１９mmol)、Lawesson試薬(７７４mg、０.６当量)およびトルエン(２.５mL)をマイクロ波バイアル中で混合する。混合物を１２０℃で１０００秒、マイクロ波照射を使用して加熱する。混合物は透明溶液に変わる。エーテル(５０ml)を添加して、反応混合物を希釈する。溶液を次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／９５)で精製して、９７０mg(９２％)の４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−チオベンズアミドを黄色固体として得る。
【０１１９】
２Ｍ 水性溶液Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(４mL、８mmol)(９０℃に予め加熱)を、４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−チオベンズアミド(６６０mg、２mmol)の２Ｍ
ＮａＯＨ(９ml)およびＥｔＯＨ(３ml)中の懸濁液に滴下する。混合物を９０℃に一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５０ml×２)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物をＩＳＣＯシステム(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０分のラン、０から１００％のＥｔＯＡｃ)で精製する。２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−６−メチルベンゾチアゾール(１７０mg、２６％)、ならびに３８０mgの出発物質を単離する。
【０１２０】
マイクロ波バイアルに２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−６−メチルベンゾチアゾール(１７０mg、０.５１９mmol)、フェニルボロン酸(９５mg、１.５当量)、ＫＦ(９０mg、３当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(６mg、５mol％)、(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(１８mg、１０mol％)およびＴＨＦ(０.５mL)を入れる。混合物を１２０℃で３０分、マイクロ波照射を使用して加熱する。混合物を次いでセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５)で精製して、１２０mg(６３％)の６−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾールを得る。
【０１２１】
６−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾール(１２０mg、０.３２５mmol)のＣＣｌ４(３.５ml)溶液に、ＮＢＳ(６４mg、１.１当量)を添加する。混合物を１５分還流し、その後ＡＩＢＮ(５mg、０.１当量)を添加する。反応を一晩還流し、セライトを通して濾過し、ＣＣｌ４で洗浄する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９／９５)で精製する。６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾール(１０５mg、７２％)を単離する。
【０１２２】
β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(４７mg、１.１当量)のＤＭＦ(２ml)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％)(２８mg、３当量)を室温で添加する。混合物を室温で１５分撹拌し、その後６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾール(１０５mg、０.２３４mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９５／５)により、３１mg(２６％)の３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１２３】
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１mg、０.０６０５mmol)をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１／１)(１mL)に溶解する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相分取ＬＣ／ＭＳで精製して、１０mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る：1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 8.54 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.37 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H); MS(ES+)457.0 (M+H+)。
【０１２４】
実施例１０
３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２１】
５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１８４mg、０.５mmol)のＣＨＣｌ３(２.５mL)溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２(４４μL、１.１当量)を添加する。混合物を一晩(約１４時間)加熱還流する。すべての溶媒を減圧下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油状物を得る。混合物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、１１２mgの３−クロロ−５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを５６％収率で得る。
【０１２５】
３−クロロ−５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１１０mg、０.２７３mmol)のＣＣｌ４(３ml)溶液に、ＮＢＳ(４９mg、１当量)を添加する。混合物を１５分加熱還流し、その後ＡＩＢＮ(４.５mg、０.１当量)を添加する。反応物をさらに一晩加熱還流する。混合物をセライトを通して濾過し、ＣＣｌ４で洗浄する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５０mgの５−ブロモメチル−３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを３８％収率で得る。
【０１２６】
５−ブロモメチル−３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(５０mg、０.１０４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(１９mg、１当量)およびＫ２ＣＯ３(６８mg、５当量)を添加する。混合物を５０℃で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ(４０mL)で希釈し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、４３mgの３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７６％収率で得る。
【０１２７】
３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３mg、０.０７９mmol)をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１／１)(１mL)に溶解する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相分取ＬＣ／ＭＳで精製し、２３mgの３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1 H), 7.96-8.02 (m, 3 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35-7.37 (m, 3 H), 7.28-7.29 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.26(m, 2 H), 2.71 (m, 2 H), MS(ES+)490.3 (M+H+)。
【０１２８】
上記実施例の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、下記の式Ｉの化合物を表１に同定した通りに得る。
【０１２９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１３０】
実施例１１
式Ｉの化合物は生物学的活性を示す
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜へのＧＴＰ[γ−３５Ｓ]の結合を測定するＧＰＣＲ活性化アッセイ
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：均質化膜を、ヒトＥＤＧ−１
Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃタグを安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。細胞を２個の８５０cm２ローラーボトル中の懸濁液で、３日または４日増殖させ、その後収集する。細胞を遠沈させ、冷ＰＢＳで洗浄し、＜２０mlの緩衝液Ａ(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１０mM ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡの完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／２５ml])に再懸濁する。細胞懸濁液を氷上で、Polytronホモジナイザーを使用して、３００００rpmで各１５秒の３インターバルで均質化する。ホモジネートを最初に２０００rpmで卓上式低速遠心器で１０分遠心する。上清を、細胞ストレーナーを通した後、次いで、５０,０００×ｇで２５分、４℃で遠心する。ペレットを緩衝液Ｂ(１５％グリセロール、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、０.１mM ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡの完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／１０ml])に再懸濁する。調製物のタンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して、ＢＳＡを標準として用いて決定する。膜をアリコートに分け、−８０℃で凍結保存する。
【０１３１】
１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製する。Ｓ１Ｐを４％ＢＳＡ溶液に、ポジティブコントロールとして希釈する。所望の量の膜調製物を氷冷アッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪酸ＢＳＡ、５μM ＧＤＰ)で希釈し、十分ボルテックス処理する。２μlまたはそれより少ない化合物を丸底９６−ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分配し、続いて１００μlの希釈した膜(３−１０μg／ウェル)を添加し、ホットＧＴＰγＳを添加するまで氷上に維持する。[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳを、冷アッセイ緩衝液で１：１０００(ｖ／ｖ)に希釈し、１００μlを各ウェルに添加する。反応を室温で９０分行い、その後、膜をPerkin-Elmer Unifilter(登録商標)GF/B-96フィルタープレートに、Packard
Filtermate Harvesterを使用して収集する。数回洗浄緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２)で洗浄し、９５％エタノールで濯いだ後、フィルターを３７℃オーブンで３０分で乾燥させる。MicroScint-20を添加し、プレートをTopCountでのシンチレーションカウントのために密封する。ＥＣ５０値を、ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合曲線(生データ)のGraphPad Prismの用量応答曲線適合ツールでの適合により得る。６または１２の異なる濃度を使用して、濃度応答曲線を産生する(濃度当たり３データ点を使用)。
【０１３２】
ＥＤＧ−３、−５、−６および−８ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイを、ＥＤＧ−１ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイに準じた方法を使用して、ｃ−末端ｃ−ｍｙｃタグ付加または非タグ付加受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞由来の膜を使用して行う。各膜調製物について、力価測定実験を最初にＳ１Ｐコントロールで行い、アッセイウェル当たりに添加すべき膜の最適量を決定する。本発明の化合物を上記アッセイで試験し、ＥＤＧ−１受容体に選択性を示すことが観察された。例えば、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸(実施例１)は、上記アッセイで０.６nMのＥＣ５０を示し、ＥＤＧ−１に対して、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８を含む他の受容体の１個またはそれ以上と比較して、少なくとも１０００倍選択的である。
【０１３３】
Ｂ. インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイ
本発明の化合物を、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、およびＥＤＧ−６に対するアゴニスト活性について、ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイで試験する。簡単に言うと、ＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＦＢＳと５００μg／mlのＧ４１８を含むＦ−１２Ｋ培地(ＡＴＣＣ)に維持する。アッセイ前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１０,０００細胞／ウェル／２５μlの密度で、１％ＦＢＳ含有Ｆ−１２Ｋの培地に播く。二日目に、細胞を３回(各２５μl)洗浄緩衝液で洗浄する。約２５μlの色素を各ウェルに添加し、１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞を次いで４回洗浄緩衝液(各２５μl)で洗浄する。カルシウム流動を、２５μlのＳＥＱ２８７１溶液を各細胞のウェルに添加後に測定する。同じアッセイを、異なるＥＤＧ受容体を発現する細胞で行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイにおける力価を、３分インターバルにわたり測定し、ＥＤＧ−１活性化に相対的な、最大ピーク高パーセンテージ応答として定量する。
【０１３４】
Ｃ. インビボ：血液リンパ球枯渇のためのスクリーニングアッセイおよび心臓作用の評価
循環しているリンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯに溶解し、４％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ、最終濃度)の最終濃度を得るために希釈し、次いで、一定用量のＴｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖで希釈する。Ｔｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ(２００μl)、４％ＤＭＳＯ、およびＦＴＹ７２０(１０μg)を各々ネガティブおよびポジティブコントロールとして包含させる。マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)に２５０−３００μLの化合物溶液を経口で、短いイソフルラン麻酔下に胃管栄養法により投与する。
【０１３５】
血液を、眼窩後洞(retro-orbital sinus)から薬剤投与６および２４時間後に短いイソフルラン麻酔下に採る。全血サンプルを血液学的分析に付す。末梢リンパ球計数を自動アナライザーを使用して決定する。末梢血リンパ球の分画をフルオロクローム−接合特異的抗体により染色し、蛍光活性化細胞分別機(Facscalibur)を使用して分析する。スクリーニングした各化合物のリンパ球枯渇活性を評価するために２匹のマウスを使用する。結果はＥＤ５０であり、これは、５０％の血液リンパ球枯渇を示すのに必要な有効投与量として定義する。本発明の化合物を上記アッセイにしたがい試験し、好ましくは１mg／kgより小さいＥＤ５０、より好ましくは０.５mg／kgより小さいＥＤ５０を示すことが判明した。例えば、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸(実施例１)は、０.２mg／kgのＥＤ５０を示す。
【０１３６】
心臓作用の評価：化合物の心機能に対する作用を、AnonyMOUSE ECGスクリーニングシステムを使用してモニターする。心電図を、有意識マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)で、化合物の投与前後に測定する。次いで、ＥＣＧシグナルを、e-MOUSEソフトウエアを使用して処理し評価する。２００μl 水、１５％ＤＭＳＯにさらに希釈した９０μgの化合物をＩＰで注射する。各化合物の心臓作用を評価するために４匹のマウスを使用する。
【０１３７】
Ｄ. インビボ：抗血管形成活性
(ｉ)スフィンゴシン−１−ホスフェート(５μM／チャンバー)または(ii)ヒトＶＥＧＦ(１μg／チャンバー)の０.５mlの０.８％ｗ／ｖ寒天(ヘパリン、２０Ｕ／ml含有)溶液を含む、多孔性チャンバーをマウスの横腹に皮下にインプラントする。Ｓ１ＰまたはＶＥＧＦは、チャンバー周囲の血管組織の増殖を誘導する。この応答は用量依存性であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスに、チャンバーのインプラントの前４−６時間に開始して、１日１回、式Ｉの化合物を経口または静脈内投与し、４日間続ける。動物を最後の投与２４時間後に血管組織の測定のために殺す。チャンバー周囲の血管組織の重量および血液含量を測定する。式Ｉの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管組織の重量および／または血液含量の減少を示した。式Ｉの化合物は、約０.３から約３mg／kgの投与量で投与したとき、抗血管形成である。
【０１３８】
Ｅ. インビトロ：抗腫瘍活性
乳癌から元々単離したマウス乳癌細胞系、例えばＪｙｇＭＣ(Ａ)を使用する。工程前に、新鮮培地に播くために、細胞数を５×１０５に調節する。細胞を、２.５mMのチミジン含有、ＦＣＳ非含有新鮮培地で、１２時間インキュベートし、ＰＢＳで２回洗浄し、続いて１０％ＦＣＳ含有新鮮培地を添加し、さらに１２時間インキュベートする。その後、細胞を２.５mMのチミジン含有、ＦＣＳ非含有新鮮培地で１２時間インキュベートする。細胞をブロックから解放するために、細胞を２回ＰＢＳ洗浄し、１０％ＦＣＳ含有新鮮培に再び播く。同調後、細胞を種々の濃度の式Ｉの化合物の存在下または非存在下、３、６、９、１２、１８または２４時間インキュベートする。細胞を０.２％ＥＤＴＡで処理後収集し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０μg／mlのＲＮａｓｅＡ(タイプ１−Ａ：Sigma Chem. Co.)で、３７℃で３０分加水分解し、１０mg／mlのヨウ化プロピジウムで２０分染色する。インキュベーション期間の後、細胞数を、CoulterカウンターおよびＳＲＢ比色アッセイの両方で測定する。これらの条件下、式Ｉの化合物は、腫瘍細胞の増殖を、１０−１２から１０−６Ｍの範囲の濃度で阻害する。
【０１３９】
本明細書に記載の実施例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに鑑みた種々の修飾および改変が、当業者には示唆され、本出願の精神および理解の範囲内および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。本明細書で引用したすべての文献、特許および特許出願は、引用によりすべての目的で本明細書に包含させる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願番号６０／４７１,９３１(２００３年５月１９日出願)および米国仮特許出願番号６０／５６２,１８２(２００４年４月１４日出願)の優先権の利益を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
発明の背景
技術分野
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な免疫抑制化合物の新規クラスを提供する。
【０００３】
背景技術
ＥＤＧ受容体は、密接に関係した、脂質活性化Ｇ−タンパク質結合受容体のファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８(各々Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５とも呼ばれる)は、スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)に特異的な受容体である。ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、およびＥＤＧ７(各々ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３とも呼ばれる)は、リゾホスファチジン酸(lysophosphatidic)(ＬＰＡ)に特異的な受容体である。Ｓ１Ｐ受容体アイソタイプの中で、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３およびＥＤＧ−５は種々の組織で広範囲に発現されるが、一方ＥＤＧ−６の発現は主としてリンパ組織および血小板で、そしてＥＤＧ−８は中枢神経系で確認される。ＥＤＧ受容体はシグナル伝達を担い、細胞発育、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを含む細胞過程において重要な役割を演ずると考えられている。あるＥＤＧ受容体は、リンパ球相互作用が介在する疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫性疾患、炎症性疾患、感染症および癌と関連する。ＥＤＧ受容体活性の変更が、これらの疾患の病態および／または総体症状に関与する。したがって、それ自体ＥＤＧ受容体の活性を変える分子が、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは１または２であり；
Ａは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ９、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ９)ＯＲ９および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；そしてＲ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは結合であるかまたはＣ１−４アルキレン、−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−およびＣ２−９ヘテロアリーレンから選択され；ここでＸ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは、所望によりハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるメンバーにより置換されており；
Ｙは、少なくとも１個の芳香環を含む縮合５,６または６,６ヘテロ二環式環系であり、ここで、Ｙの該縮合二環式環系は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択されるラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されており；そしてＲ１の任意のアルキル基は、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７と、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５のいずれかが、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が結合している原子と一体となって４から７員環を形成し；ここで、該４から７員環は飽和または部分的に不飽和である。〕
の化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００５】
本発明の第２の局面は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物である。
【０００６】
本発明の第３の局面は、動物における、ＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状を予防、阻害または軽減できるものである疾患を処置する方法であり、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
【０００７】
本発明の第４の局面は、動物における、ＥＤＧ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状に関与するものである疾患の処置用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【０００８】
本発明の第５の局面は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；およびその薬学的に許容される塩の製造法である。
【０００９】
好ましい態様の記載
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置および／または予防に有用な化合物を提供する。また提供されるのは、このような疾患または障害を処置する方法である。
【００１０】
定義
本明細書中、特記しない限り：
基または他の基、例えばハロ−置換−アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれでもあり得る。基または他の基の構造要素としての“アルケニル”は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖または分枝鎖のいずれでもあり得る。すべての二重結合は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置であり得る。基または他の基の構造要素としての“アルキニル”は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含み、かつまた１個またはそれ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよく、かつ、可能である限り、直鎖または分枝鎖のいずれでもあり得る。単独または他の基の構造要素としてのシクロアルキル基は、３から８炭素原子、好ましくは３から６炭素原子を含んでよい。“アルキレン”および“アルケニレン”は、各々“アルキル”基および“アルケニル”基に由来する２価基である。本明細書中、Ｒ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２０−および−Ｏ−(式中、Ｒ２０は水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される群のメンバーで中断されていてよい。このような基は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−などを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、Ｃ６−１２アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。縮合二環式環は、部分飽和、例えば、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレンなどであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の２価基を意味する。例えば、本明細書で使用するアリーレンは、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどであり得る。
【００１２】
“ハロ”または“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。ハロ−置換アルキル基および化合物は、部分的にハロゲン化されまたは過ハロゲン化されていてよく、複数ハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同一または異なり得る。好ましい過ハロゲン化アルキル基は、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００１３】
“ヘテロアリール”は、特記しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子部分が付加され、かつ、各環が５から６環原子からなる、本明細書で定義のアリールである。例えば、Ｃ２ヘテロアリールは、オキサジアゾール、トリアゾールなどを含む。Ｃ９ヘテロアリールはキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンなどを含む。本明細書で使用するＣ２−９ヘテロアリールはチエニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ[１,３]ジオキソリル、好ましくはチエニル、フラニルまたはピリジニルを含む。“ヘテロアリーレン”は、環集合体が２価ラジカルを含むときの、本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。縮合二環式ヘテロアリール環系は部分的に飽和され、例えば、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンなどである。
【００１４】
本明細書で使用するＥＤＧ−１選択的化合物(薬剤またはモジュレーター)は、ＥＤＧ−３を超え、かつ、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個を超えてＥＤＧ−１に選択的である特異性を有する。本明細書で使用する他のＥＤＧ受容体(“非選択的受容体”)を超える１個のＥＤＧ受容体(“選択的受容体”)に対する選択性は、該化合物が、該選択的ＥＤＧ受容体(例えば、ＥＤＧ−１)が介在する活性の誘導に、非選択的Ｓ１Ｐ−特異的ＥＤＧ受容体に対するよりもより高い効果を有することを意味する。ＧＴＰ−γＳ結合アッセイで測定したとき(下記実施例に記載した通り)、ＥＤＧ−１選択的化合物は、典型的に、非選択的受容体(例えば、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１個またはそれ以上)に対するＥＣ５０(最大応答の５０％をもたらす濃度)よりも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍低い、選択的受容体(ＥＤＧ−１)に対するＥＣ５０を有する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されているフェニル、ナフチル、フラニルまたはチエニルであり；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されているメチレンを有してよく；そしてＲ１０が水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１６】
他の態様において、Ｙが：
【化２】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の間の結合点の各々を示し；そしてＹは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される。
【００１７】
さらなる態様において、Ｒ１が：
【化３】
(式中、アスタリスクはＲ１とＸの結合点を示し；ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１２の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される)
から選択される。
【００１８】
別の態様において、Ａが−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７が水素およびフルオロから選択され；Ｒ４が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ４が、Ｒ７およびＲ４が結合している原子と一体となってアゼチジンを形成する。
【００１９】
さらなる態様において、Ｙが：
【化４】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の結合点の各々を示し；そしてＹは所望によりクロロ、フルオロ、メチル、エチル、シアノおよびブロモから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される。
【００２０】
別の態様において、Ｘが結合、−ＮＨ−および−Ｎ(ＣＨ３)−から選択され；そしてＲ１が：
【化５】
(式中、ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、フェニル、ピペリジニル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−オキシ、シクロペンチル−オキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、テトラヒドロピラニル、フェノキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ナフチル、２,２−ジメチル−ペンチル、ブチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンジル、フェネチル、フェニル−エテニル、１−フェニル−エチルおよびシクロプロピルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、フルオロ、イソブチル、２−メチル−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１３はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される)
から選択される。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−フルオロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[６−メトキシ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[６−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロペンチルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−シアノ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−[(２−フェニル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−ブロモ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２'−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、
【００２２】
３−｛[２−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５'−フルオロ−２'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５,７−ジクロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３'−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３'−クロロ−４'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ナフタレン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−｛２−[４−(２,２−ジメチル−プロピル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(２,６−ジフルオロ−ベンジル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フェネチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−スチリル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(１−フェニル−エチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(５'−フルオロ−２'−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−メチル−アミノ｝−プロピオン酸、
【００２３】
３−｛[２−(５'−フルオロ−２'−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[５−クロロ−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[１−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[メチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸および１−[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸から選択される。さらに、好ましい化合物はまた下記実施例および表１に示す。
【００２４】
本発明は、保護された形で存在するヒドロキシルまたはアミン基を有する化合物の形を提供する；これらはプロドラッグとして働く。プロドラッグは、投与後に、１つまたはそれ以上の生化学的変換を経由して活性薬剤形に変換される化合物である。生理学的条件下で容易に請求の化合物に変換される本発明の化合物の形は、請求の化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基が酢酸エステルのような相対的に不安定なエステルにアシル化されている形、およびアミン基がグリシンもしくはセリンのようなＬ−アミノ酸のカルボン酸基でアシル化され、一般的な代謝酵素による加水分解を特に受けやすいアミド結合を形成している形を含む。
【００２５】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば無機または有機酸の付加塩で存在できる。ヒドロキシル基が存在するとき、これらの基はまた塩形、例えばアンモニウム塩またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウム、またはそれらの混合物のような金属との塩として存在できる。水和物または溶媒和物の形の式Ｉの化合物およびそれらの塩も本発明の一部である。
【００２６】
式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有するとき、種々の光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物も含む。さらに、式Ｉの化合物が幾何学異性体を含むとき、本発明はまたｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を包含する。同様の解釈が、上記のような不斉炭素原子または不飽和結合を示す出発物質に関しても適用される。
【００２７】
免疫調節状態を処置するための方法および組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、実施例６のインビトロおよびインビボ試験で示されるような、価値のある薬理学的特性、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、したがって、治療に適用される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲の、好ましくは５０nMより小さいＥＣ５０を示す。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を示す。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１への、および１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)への化合物の結合をアッセイすることにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲の、好ましくは５０nMより小さい、より好ましくは５nMより小さいＥＣ５０を示す。それはまた１個またはそれ以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体についてＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１のＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高いＥＣ５０を示す。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節化合物のいくつかは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１について５nMより小さいＥＣ５０を示し、その１個またはそれ以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体についてのＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体に対する結合活性を測定する以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を調節する薬剤の能力を試験することにより同定できる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、したがって、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、例えば移植において、例えば、細胞、組織または臓器の同種−または異種移植の急性または慢性拒絶反応または移植片機能の遅発、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により異常反応が根底にある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎および別の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性痴呆の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用に関して、必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。
【００２９】
さらに、式Ｉの化合物は癌化学療法、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法に、または抗血管形成薬剤として有用である。
【００３０】
必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの全身一日投与量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量でまたは徐放性形で投与する。経口投与のための適当な単位投与形は、約１から５０mgの活性成分を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造できる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、例えば、上記の通りの、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３３】
前記によって、本発明はさらに下記を提供する：
１.１ 処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３４】
１.２ 処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患を予防または処置する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３５】
１.３ 処置を必要とする対象における、無秩序な血管形成、例えばスフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)介在血管形成を阻害または制御する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３６】
１.４ 処置を必要とする対象における、新規血管形成過程が介在するまたは無秩序な血管形成が関連する疾患を予防または処置する方法であり、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００３７】
２. 医薬として、例えば、上記１.１から１.４に示す方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
【００３８】
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１から１.４に示す方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物。
【００３９】
４. 上記１.１から１.４に示す方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４０】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤と、例えば同種−もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のためには例えば免疫抑制剤もしくは免疫調節剤または他の抗炎症剤と、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と併用して投与してよい。例えば式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメイン少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外領域の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、名称ＡＴＣＣ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤と併用して使用できる。
【００４１】
“化学療法剤”なる用語は、すべての化学療法剤を意味し、
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性化剤、アルキル化薬剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／減少させる化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパランスルフェート分解を防止)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロン□、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii.Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１、および／または
xi. ｍＴＯＲ阻害剤
を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４３】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲンの効果と、エストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００４４】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害できる任意の物質に関し、ビカルタミドを含むが、これに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン・コンジュゲート・ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
“微小管活性化剤”なる用語は、微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ジスコデルモライドおよびエポシロンおよびそれらの誘導体、例えばエポシロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、チオグアニン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用する“プラチン化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲッティング／減少させる化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー(ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、モノ−またはヘテロダイマーとして)、受容体チロシンキナーゼの血管内皮細胞増殖因子ファミリー(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲッティングし、減少させ、または阻害する化合物ならびに活性に関して他の、例えば、タンパク質または脂質キナーゼに無関係の機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
ＶＥＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害し、ＶＥＧＦ受容体を阻害し、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そして特にＷＯ９８／３５９５８に一般的にかつ具体的に記載の、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、ＷＯ００／２７８２０に一般的にかつ具体的に記載の、例えばＮ−アリール(チオ)アントラニル酸アミド誘導体、例えば２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的にかつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂである。
【００５４】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００５５】
上皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲットとし、減少させまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するかまたはＥＧＦリガンドもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合するか、または、ＥｒｂＢおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼに二重の阻害効果を有する化合物、タンパク質または抗体、特に一般的にかつ具体的にＷＯ９７／０２２６６に記載されている、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３に記載されている、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツズマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Iressa、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００５６】
ＰＤＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００５７】
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００５８】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ−関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル(safingol)、ＢＡＹ４３−９００６、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；RO 318220およびRO 320432；GO6976；Isis 3521；またはLY333531/LY379196を含む。
【００５９】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470である。
【００６０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００６１】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００６２】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、MS-27-275、SAHA、ピロキサミド、FR-901228またはバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸(etridonic)、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”なる用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口生物利用可能アナログであるマリマスタット、プリノマスタット(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211またはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン(シロリムス)またはその誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−０−(２−ヒドロキシ−エチル)−ラパマイシンを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載されるようなCCI779または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシ−メチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはその薬学的に許容される塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載されるようなABT578または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、または例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載されるようなラパログ(rapalog)、例えばAP23573を含む。
【００６７】
式Ｉの化合物を、他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤と併用して投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤、例えばそれがステロイドかカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的な薬剤、処置する状態などに依存して変化するであろう。
【００６８】
前記によって、本発明はなおさらに下記の局面を提供する：
５. 治療的有効非毒性量の式Ｉの化合物と、少なくとも一個の第２医薬物質、例えば上記の通りの、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【００６９】
６. ａ)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第１薬剤、およびｂ)少なくとも１個の併用薬剤、例えば上記の通りの、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を含む、薬学的組み合わせ、例えばキット。キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００７０】
本明細書で使用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７１】
本明細書で使用する“医薬的組み合わせ”なる用語は、１個またはそれ以上の活性成分の混合または組み合わせにより得られる製品を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬剤を、両方とも患者に同時に一つの物または投与量の形で投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬剤が、両方とも患者に別々の物として、同時に、共に、または特別な時間制限なしに連続して投与することを意味し、このような投与が患者の体内で２個の化合物の治療的有効量を提供するものである。後者はまたカクテル療法、例えば、３個またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７２】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の免疫調節化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、これらが最終産物で望まれるとき、それらの望ましくない反応への参加を避けるために、保護する必要があり得る。慣用の保護基を標準的慣習にしたがって使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００７３】
式Ｉの化合物は、下記の反応スキームの通りの手順により製造できる：
【化６】
(式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は発明の概要で定義した通りであり、そしてＷはハロゲン、トリフルオロメタンスルホネートなどである)。反応は、最初に触媒(例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、シアン化パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート、パラジウムビス(ベンゾニトリル)ジクロライド、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムなど)およびリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルのようなリンリガンドなど)の存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミド、Ｎ−メチル−ピロリジノンなど)中、約２０から約１４０℃の温度で行い、完了までに約４８時間までかかり得る。臭素化反応は、臭素化剤(例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素など)およびラジカル・イニシエーター(例えば、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルペルオキシドなど)の存在下で行う。アミノカルボン酸エステルでのアミノ化は、塩基(例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下で行う。続くエステルの加水分解は、酸(例えばトリフルオロ酢酸、塩酸など)または塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下で行う。
【００７４】
【化７】
(式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は発明の概要で定義した通りであり、そしてＷはハロゲン、トリフルオロメタンスルホネートなどである)。ベンゾオキサゾール核を、適当なアミノフェノールとアルデヒドの間の縮合反応、続く酸化的環化により形成する。カップリング反応は、触媒(例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、シアン化パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート、パラジウムビス(ベンゾニトリル)ジクロライド、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムなど)およびリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルのようなリンリガンドなど)の存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど)中、約２０から約１４０℃の温度で行い、完了までに約４８時間までかかり得る。
【００７５】
反応スキーム１に準じた変換により、式Ｉの最終化合物を得る。
【００７６】
本発明のある化合物は、下記の反応スキームの通りの手順により製造できる：
【化８】
【００７７】
【化９】
【００７８】
【化１０】
【００７９】
【化１１】
(式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は発明の概要で定義した通りである)。
【００８０】
本発明の化合物の製造の付加的工程：
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基の形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離塩基の形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形は、塩の出発物質または中間体の使用により製造できる。
【００８１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により変換できる。
【００８２】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など)の適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中での、０から８０℃での処理により製造できる。
【００８３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に一般的な方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適切なプロドラッグを、非誘導体である本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００８４】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に一般的な手段により製造できる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００８５】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に製造でき、または、本発明の方法中に形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した水性／有機溶媒混合物からの再結晶により簡便に製造できる。
【００８６】
本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物と、光学活性分解剤を反応させ、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は、本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、分離できる複合体(例えば、結晶ジアステレオマー塩)が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差に基づいた分離／分解法により分離できる。光学活性エナンチオマーを、次いで、解離剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の慣用的手段により回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８７】
要約すると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキーム１、２、３、４、５または６；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(ｃ)所望により塩の形の本発明の化合物を、非塩形に変換する；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物をその非酸化形に変換する；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分離する；
(ｇ)所望により非誘導体である本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体形に変換する。
【００８８】
出発物質の製造を特に記載していない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または、下記実施例に記載の通り製造できる。
【００８９】
当業者は、上記の変換は本発明の化合物の製造の代表であるのみであり、他の既知の方法を同様に使用できることを認識しよう。
【００９０】
実施例
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細な記載を提供し、本発明を説明するために提供するが、限定するものではない。
【００９１】
実施例１
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１２】
５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン(１.０ｇ、６.７５mmol)の無水エーテル(１７mL)中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中、５.１mLの１.５２Ｍ溶液、７.７５mmol)を添加する。反応フラスコを次いで０℃浴に移し、２.５時間撹拌する。混合物を再び−７８℃に冷却し、ホウ酸トリメチル(１.５１mL、１３.５mmol)を薄めずに(neat)添加する。混合物を室温に一晩温め、次いで２Ｎ ＨＣｌ(１０mL)で処理する。２時間後、混合物をエーテル(５×)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮する。粗生成物である５−メチルベンゾ[ｂ]−チオフェニルホウ酸をさらに精製することなく使用する。
【００９２】
５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェニルホウ酸(０.８４ｇ、４.４mmol)のエタノール(２mL)およびトルエン(８mL)中の溶液に、２−クロロ−５−ブロモベンゼントリフルオリド(１.１４ｇ、４.４mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２５４ｇ、０.２２mmol)を添加し、続いて炭酸ナトリウム(１.８６ｇ、１７.６mmol)の水(８mL)溶液を手ｋなする。混合物を激しく８０℃で４時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、それをヘキサンで濯ぐ。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(１００％ヘキサン)で精製して、１.１５ｇ(８０％)の２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル(mehtyl)フェニル)−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンを白色固体として得る。
【００９３】
２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル(mehtyl)フェニル)−５−メチルベンゾ[ｂ]−チオフェン(０.７４６ｇ、２.２８mmol)の四塩化炭素(２３mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.４４７ｇ、２.５１mmol)および２,２'−アゾビスイソブチロ(buyro)ニトリル(ＡＩＢＮ、０.０７５ｇ、０.４６mmol)を添加する。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルのパッドを通し、それをさらにヘキサンで濯ぐ。合わせた有機溶液を真空で濃縮する。得られた粗生成物である５−ブロモメチル−２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル(mehtyl)フェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンをＤＭＦ(２mL)に溶解し、予め撹拌しているβ−アラニンｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(０.８２８ｇ、４.５６mmol)および水素化ナトリウム(０.３６５ｇ、鉱油中６０％分散、９.１２mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、水(１mL)でクエンチし、真空で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー、(５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、０.７９ｇ(７３％)の３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル(metyl)]アミノ｝プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを黄色固体として得る。
【００９４】
上記塩化物(０.７９ｇ、１.６８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、フェニルホウ酸(０.４１ｇ、３.３６mmol)、フッ化カリウム(０.３９ｇ、６.７２mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(５９mg、０.１７mmol)および酢酸パラジウム(II)(１９mg、０.０８４mmol)を添加する。混合物を６０℃でアルゴン下２４時間撹拌する。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]アミノ｝プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを得る。エステルをＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２(１：２ｖ％、２０mL)中で加水分解する。粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、０.５５ｇ(６７％)の３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]アミノ｝プロピオン酸を得て、それを対応するＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 1 H), 7.94 (dd, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.42-7.30 (m, 5 H), 7.29-7.21 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.25 (t, 2 H), 2.70 (t, 2 H); MS (ES) 456.1 (M+H+)。
【００９５】
実施例２
３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１３】
ピペリジン(３０μL、２.０mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２.７mg、０.００３mmol)、カリウムｔ−ブトキシド(５９mg、０.５３mmol)および１,３−ビス−(２,６−ジイソプロピルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデンＨＣｌ塩(２.６mg、０.００６mmol)を、連続して、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７２mg、０.１５mmol)の１,４−ジオキサン(０.８mL)溶液に添加する。混合物をマイクロ波中、１００℃で１時間照射する。反応を水でクエンチし、混合物を真空で濃縮する。残渣をＴＨＦおよび水性２Ｎ ＮａＯＨ(４mL、１：１ｖ／ｖ)に溶解し、６０℃で３時間撹拌する。それを濃縮し、分取ＬＣＭＳで精製し、２０mgの３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得て、それをＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15-8.00 (m, 4 H), 7.87 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.03 (t, 4 H), 2.89 (t, 2 H), 1.90-1.80 (m, 4 H), 1.75-1.65 (m, 2 H); MS (ES) 463.4 (M+H+)。
【００９６】
実施例３
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１４】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボアルデヒド(３２mg、０.０８３mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、β−アラニンＨＣｌ塩(３７mg、０.４２mmol)およびトリエチルアミン(２３μL、０.１６mmol)を添加する。混合物を５０℃で２０分撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(３０mg、０.８mmol)を室温で添加し、それを１０分撹拌する。混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、２２mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得て、それをＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (dd,
1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.40-7.34 (m, 3 H), 7.30-7.24 (m, 2 H); MS (ES) 457.1 (M+H+)。
【００９７】
実施例４
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１５】
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(１.６mL、０.０１mol)を、ｍ−メチルベンゼンチオール(１.５mL、０.０１mol)およびＫ２ＣＯ３(１.６６mg、０.０１mol)の混合物の２０mL アセトン溶液に、室温で滴下する。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濾過する。固体をアセトンで洗浄し、合わせた濾液および洗液を真空で濃縮する。残渣を水で希釈し、エーテルで抽出する。エーテル層を０.５Ｍ ＫＯＨ、水、および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して２ｇ黄色油状物を得る。
【００９８】
上記黄色油状物のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、ＢＦ３のエーテル(０.７mL、０.００５mol)とＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中の溶液に、室温で滴下する。反応混合物を３時間撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、両方の相が透明になるまで撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して０.４５ｇの、４−および６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンの約１：３混合物を濃褐色油状物として得る。主要異性体：1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。
【００９９】
６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン(０.１６ｇ、０.００１mol)の１０mLの無水ＴＨＦ溶液に、−６０℃でｎ−ＢｕＬｉ(０.８mL、０.００１２mol)をシリンジを介して滴下する。３０分撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル(０.３mL、０.００１２mol)を滴下する。反応混合物を０℃に温め、次いで１.０Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を産生し、それをエーテル／ヘキサンからトリチュレートする。濾過により０.１７ｇの６−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を白色固体として得る。MS m/z 193 [M+1]+。
【０１００】
６−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸(０.１９ｇ、０.００１mol)の１０mLのベンゼン中のスラリーに、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル(０.３ｇ、０.００１mol)を添加する。反応フラスコを次いでアルミホイルで覆い、光を入れないようにする。これに５８mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン−パラジウム(０)、続いて１mLの２.０Ｎ 炭酸ナトリウム溶液を添加する。二相混合物を８５℃で３時間、激しく撹拌しながら加熱する。混合物を室温に冷却し、１０mLの塩水溶液を添加する。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、０.２ｇの６−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを得る。
【０１０１】
上記生成物(０.２ｇ、０.５４mmol)を１０mLのＣＣｌ４に溶解し、続いてＮＢＳ(８６mg、０.５４mmol)およびベンゾイルペルオキシド(２４mg、０.１mmol)を添加する。反応混合物を５時間加熱還流する。冷却し、溶媒を除去した後、残渣をカラム(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９５：５)に入れる。カラムの後、１８０mgの６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを得る。
【０１０２】
６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１８０mg、０.４mmol)の５mL ＤＭＳＯ溶液に、Ａｇ２ＣＯ３(３３０mg、１.２mmol)を添加する。懸濁液を１００℃で３時間加熱する。後処理後、有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をカラム(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１)に付し、１００mgの２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−カルボアルデヒドをオフホワイト色固体として得る。MS m/z 383[M+1]+。
【０１０３】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−カルボアルデヒド(２３mg、０.０５mmol)の３mL ＭｅＯＨ溶液に、β−アラニン(８.７mg、０.１mmol)および触媒量Ｅｔ３Ｎを添加する。懸濁液を５０℃で０.５時間加熱し、続いて２mgのＮａＢＨ４を添加する。Ｐｒｅ−ＬＣ−ＭＳ後、１０mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得る。MS m/z 456[M+1]+. 1H NMR (MeOD-d4): δ 8.22 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.52 (t, 2H)。
【０１０４】
実施例５
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１６】
３,４−ビス−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(０.３２ｇ、０.００１mol)および４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(０.７２mL、０.００３mol)を３０mLの無水ＥｔＯＨに溶解する。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。濾過後、白色固体生成物を得る。MS m/z 400 [M+1]+。
【０１０５】
２−(４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル(０.２ｇ、０.０００５mol)を２０mLの無水トルエンに溶解し、続いて４０mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン−パラジウム(０)を添加する。Ｎ２を３分溶液を通してバブリングさせた後、トリブチル−フェニル−スタンナン(０.２２ｇ、０.０００６mol)を溶液に添加する。反応混合物を１６時間加熱還流する。カラム(９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)後、白色固体生成物(０.１８ｇ)を得る。MS m/z 398 [M+1]+。
【０１０６】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル(０.１８ｇ、０.０００５mol)を１０mLの無水ＴＨＦ、続いて１.５mLのＬＡＨ(０.００１５mol)に溶解する。反応混合物室温で５分撹拌し、５％ＮａＯＨ溶液でクエンチする。後処理後、有機層を真空下で乾燥させ、残渣を５０mLのＣＨＣｌ３に溶解し、続いて５００mgのＭｎＯ２を添加する。懸濁液を室温で３時間撹拌し、続いて濾過する。有機溶液を乾燥させ、カラム(４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)に付す。カラム後、白色固体生成物(４０mg)を得る。MS m/z 368 [M+1]+。
【０１０７】
２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボアルデヒド(１９mg、０.０５mmol)の３mL ＭｅＯＨ溶液に、β−アラニン(８.７mg、０.１mmol)および触媒量Ｅｔ３Ｎを添加する。懸濁液を５０℃で０.５時間加熱し、続いて２mgのＮａＢＨ４を添加する。ｐｒｅ−ＬＣ−ＭＳ後、８mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体として得る。MS m/z 441[M+1]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.08-7.26 (m, 9H), 6.80 (brs, 2H), 4.53 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.16 (t, 2H)。
【０１０８】
実施例６
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル−メチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１７】
２−アミノ−４−メチルフェノール(１当量)および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(１当量)のメタノール(０.１Ｍ)溶液を、５０℃で３０分加熱する。濃縮後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(０.１Ｍ)に溶解し、ＤＤＱ(１.０５当量)で処理する。得られた混合物を室温で１０分撹拌する。それを次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、所望の生成物をクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、白色固体を得る。MS: (ES+): 312.0 (M+1)+。
【０１０９】
２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−ベンゾオキサゾール(１当量)、フェニルボロン酸(１.５当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０３当量)、ホスフィンリガンド(０.０６当量)およびＫＦ(３当量)の乾燥ＴＨＦ(０.５Ｍ)中の混合物を、１００℃でマイクロ波中、３０分加熱する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の生成物を白色固体として得る。MS: (ES+): 354.1 (M+1)+。
【０１１０】
５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール(１当量)、ＮＢＳ(１当量)およびＡＩＢＮ(０.１当量)のＣＣｌ４(０.１Ｍ)中の混合物を５時間還流する。濃縮後、所望の生成物をクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製する。MS: (ES+): 432.0 (M+1)+。
【０１１１】
β−アラニンメチルエステル塩酸塩(２当量)の乾燥ＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に、ＮａＨ(３.５当量)を添加する。室温で１０分撹拌後、５−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール(１当量)の乾燥ＤＭＦ(１Ｍ)溶液を添加する。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。それをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液(３当量)で１０時間処理する。最終化合物を分取ＬＣＭＳで精製し、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。MS: (ES+): 441.3 (M+1)+。
【０１１２】
実施例７
１−[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸
【化１８】
[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イル]−メタノール(１当量)およびＰｄ(ＰＢｕｔ３)２(０.０５当量)の混合物を、イソブチル亜鉛臭化物のＴＨＦ(０.５Ｍ、３当量)溶液で処理する。得られた混合物を１００℃でマイクロ波中、３０分加熱する。反応混合物を水性ＨＣｌ(５％)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ)により精製し、所望の中間体[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イル]−メタノールを得る。MS: (ES+): 350.1 (M+1)+。
【０１１３】
[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イル]−メタノール(１当量)のジオキサン(０.２Ｍ)溶液を、ＭｎＯ２(１０当量)で処理する。得られた混合物を２０分還流し、セライトを通して濾過する。濃縮後、残渣をＭｅＯＨ(０.２Ｍ)に再溶解し、アゼチジン−３−カルボン酸(２当量)およびＥｔ３Ｎ(１.８当量)を添加する。得られた混合物を５０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、ＮａＢＨ３ＣＮ(３当量)を少しずつ添加する。最終化合物をを分取ＬＣＭＳにより精製する。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.34 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。MS: (ES+): 433.2 (M+1)+。
【０１１４】
実施例８
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１９】
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド(１当量)および１−クロロ−４−エチニル−２−トリフルオロメチル(mehtyl)ベンゼン(１当量)のＤＭＦ(０.２Ｍ)溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.１当量)およびジイソプロピルエチルアミン(３当量)を添加する。混合物をマイクロ波で８０℃で１０分照射する。生成物である２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドを、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１１５】
２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド(１当量)のＣＨ３ＯＨ(０.２Ｍ)溶液に、β−アラニンｔ−ブチルエステル(２.５当量)およびトリエチルアミン(２当量)を添加する。混合物を５０℃で３０分撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(５当量)を次いで室温で添加し、混合物を１０分撹拌する。生成物である３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１１６】
３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)およびフェニルホウ酸(１.５当量)のＴＨＦ(０.５Ｍ)溶液に、酢酸パラジウム(II)(０.１当量)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０.２当量)およびフッ化カリウム(４.０当量)を添加する。混合物をマイクロ波で１２０℃で４５分照射する。生成物である３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、カラムクロマトグラフィーで精製する。エステルを、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２(１：２、ｖ／ｖ)溶液で、室温で加水分解する。それを分取ＬＣＭＳで精製し、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得て、それをＨＣｌ塩に変換する：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.29 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.55-7.30 (m, 8 H), 4.36 (s, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H); MS(ES)440.2 (M+H+)。
【０１１７】
実施例９
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２０】
ｐ−トルイジン(０.４４ｇ、４.１mmol)の１０mlのＣＨ２Ｃｌ２(０℃に予め冷却)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１.１４ml、２当量)および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド(１ｇ、４.１mmol)の５mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加する。混合物を室温にゆっくり温め、撹拌を室温で１時間続ける。混合物を５０mlのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、および塩水で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３)で精製して、１.２５ｇ(９７％)の４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得る。
【０１１８】
４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１.０ｇ、３.１９mmol)、Lawesson試薬(７７４mg、０.６当量)およびトルエン(２.５mL)をマイクロ波バイアル中で混合する。混合物を１２０℃で１０００秒、マイクロ波照射を使用して加熱する。混合物は透明溶液に変わる。エーテル(５０ml)を添加して、反応混合物を希釈する。溶液を次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／９５)で精製して、９７０mg(９２％)の４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−チオベンズアミドを黄色固体として得る。
【０１１９】
２Ｍ 水性溶液Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(４mL、８mmol)(９０℃に予め加熱)を、４−クロロ−Ｎ−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−チオベンズアミド(６６０mg、２mmol)の２Ｍ
ＮａＯＨ(９ml)およびＥｔＯＨ(３ml)中の懸濁液に滴下する。混合物を９０℃に一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５０ml×２)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物をＩＳＣＯシステム(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０分のラン、０から１００％のＥｔＯＡｃ)で精製する。２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−６−メチルベンゾチアゾール(１７０mg、２６％)、ならびに３８０mgの出発物質を単離する。
【０１２０】
マイクロ波バイアルに２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−６−メチルベンゾチアゾール(１７０mg、０.５１９mmol)、フェニルボロン酸(９５mg、１.５当量)、ＫＦ(９０mg、３当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(６mg、５mol％)、(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(１８mg、１０mol％)およびＴＨＦ(０.５mL)を入れる。混合物を１２０℃で３０分、マイクロ波照射を使用して加熱する。混合物を次いでセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５)で精製して、１２０mg(６３％)の６−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾールを得る。
【０１２１】
６−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾール(１２０mg、０.３２５mmol)のＣＣｌ４(３.５ml)溶液に、ＮＢＳ(６４mg、１.１当量)を添加する。混合物を１５分還流し、その後ＡＩＢＮ(５mg、０.１当量)を添加する。反応を一晩還流し、セライトを通して濾過し、ＣＣｌ４で洗浄する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９／９５)で精製する。６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾール(１０５mg、７２％)を単離する。
【０１２２】
β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(４７mg、１.１当量)のＤＭＦ(２ml)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％)(２８mg、３当量)を室温で添加する。混合物を室温で１５分撹拌し、その後６−ブロモメチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)ベンゾチアゾール(１０５mg、０.２３４mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９５／５)により、３１mg(２６％)の３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１２３】
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１mg、０.０６０５mmol)をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１／１)(１mL)に溶解する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相分取ＬＣ／ＭＳで精製して、１０mgの３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る：1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 8.54 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.37 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H); MS(ES+)457.0 (M+H+)。
【０１２４】
実施例１０
３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２１】
５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１８４mg、０.５mmol)のＣＨＣｌ３(２.５mL)溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２(４４μL、１.１当量)を添加する。混合物を一晩(約１４時間)加熱還流する。すべての溶媒を減圧下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油状物を得る。混合物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、１１２mgの３−クロロ−５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを５６％収率で得る。
【０１２５】
３−クロロ−５−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１１０mg、０.２７３mmol)のＣＣｌ４(３ml)溶液に、ＮＢＳ(４９mg、１当量)を添加する。混合物を１５分加熱還流し、その後ＡＩＢＮ(４.５mg、０.１当量)を添加する。反応物をさらに一晩加熱還流する。混合物をセライトを通して濾過し、ＣＣｌ４で洗浄する。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５０mgの５−ブロモメチル−３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェンを３８％収率で得る。
【０１２６】
５−ブロモメチル−３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(５０mg、０.１０４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(１９mg、１当量)およびＫ２ＣＯ３(６８mg、５当量)を添加する。混合物を５０℃で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ(４０mL)で希釈し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、４３mgの３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７６％収率で得る。
【０１２７】
３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３mg、０.０７９mmol)をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１／１)(１mL)に溶解する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相分取ＬＣ／ＭＳで精製し、２３mgの３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸を得る：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1 H), 7.96-8.02 (m, 3 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35-7.37 (m, 3 H), 7.28-7.29 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.26(m, 2 H), 2.71 (m, 2 H), MS(ES+)490.3 (M+H+)。
【０１２８】
上記実施例の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、下記の式Ｉの化合物を表１に同定した通りに得る。
【０１２９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１３０】
実施例１１
式Ｉの化合物は生物学的活性を示す
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜へのＧＴＰ[γ−３５Ｓ]の結合を測定するＧＰＣＲ活性化アッセイ
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：均質化膜を、ヒトＥＤＧ−１
Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃタグを安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。細胞を２個の８５０cm２ローラーボトル中の懸濁液で、３日または４日増殖させ、その後収集する。細胞を遠沈させ、冷ＰＢＳで洗浄し、＜２０mlの緩衝液Ａ(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１０mM ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡの完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／２５ml])に再懸濁する。細胞懸濁液を氷上で、Polytronホモジナイザーを使用して、３００００rpmで各１５秒の３インターバルで均質化する。ホモジネートを最初に２０００rpmで卓上式低速遠心器で１０分遠心する。上清を、細胞ストレーナーを通した後、次いで、５０,０００×ｇで２５分、４℃で遠心する。ペレットを緩衝液Ｂ(１５％グリセロール、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、０.１mM ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡの完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／１０ml])に再懸濁する。調製物のタンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して、ＢＳＡを標準として用いて決定する。膜をアリコートに分け、−８０℃で凍結保存する。
【０１３１】
１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製する。Ｓ１Ｐを４％ＢＳＡ溶液に、ポジティブコントロールとして希釈する。所望の量の膜調製物を氷冷アッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪酸ＢＳＡ、５μM ＧＤＰ)で希釈し、十分ボルテックス処理する。２μlまたはそれより少ない化合物を丸底９６−ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分配し、続いて１００μlの希釈した膜(３−１０μg／ウェル)を添加し、ホットＧＴＰγＳを添加するまで氷上に維持する。[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳを、冷アッセイ緩衝液で１：１０００(ｖ／ｖ)に希釈し、１００μlを各ウェルに添加する。反応を室温で９０分行い、その後、膜をPerkin-Elmer Unifilter(登録商標)GF/B-96フィルタープレートに、Packard
Filtermate Harvesterを使用して収集する。数回洗浄緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２)で洗浄し、９５％エタノールで濯いだ後、フィルターを３７℃オーブンで３０分で乾燥させる。MicroScint-20を添加し、プレートをTopCountでのシンチレーションカウントのために密封する。ＥＣ５０値を、ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合曲線(生データ)のGraphPad Prismの用量応答曲線適合ツールでの適合により得る。６または１２の異なる濃度を使用して、濃度応答曲線を産生する(濃度当たり３データ点を使用)。
【０１３２】
ＥＤＧ−３、−５、−６および−８ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイを、ＥＤＧ−１ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイに準じた方法を使用して、ｃ−末端ｃ−ｍｙｃタグ付加または非タグ付加受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞由来の膜を使用して行う。各膜調製物について、力価測定実験を最初にＳ１Ｐコントロールで行い、アッセイウェル当たりに添加すべき膜の最適量を決定する。本発明の化合物を上記アッセイで試験し、ＥＤＧ−１受容体に選択性を示すことが観察された。例えば、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸(実施例１)は、上記アッセイで０.６nMのＥＣ５０を示し、ＥＤＧ−１に対して、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８を含む他の受容体の１個またはそれ以上と比較して、少なくとも１０００倍選択的である。
【０１３３】
Ｂ. インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイ
本発明の化合物を、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、およびＥＤＧ−６に対するアゴニスト活性について、ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイで試験する。簡単に言うと、ＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＦＢＳと５００μg／mlのＧ４１８を含むＦ−１２Ｋ培地(ＡＴＣＣ)に維持する。アッセイ前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１０,０００細胞／ウェル／２５μlの密度で、１％ＦＢＳ含有Ｆ−１２Ｋの培地に播く。二日目に、細胞を３回(各２５μl)洗浄緩衝液で洗浄する。約２５μlの色素を各ウェルに添加し、１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞を次いで４回洗浄緩衝液(各２５μl)で洗浄する。カルシウム流動を、２５μlのＳＥＱ２８７１溶液を各細胞のウェルに添加後に測定する。同じアッセイを、異なるＥＤＧ受容体を発現する細胞で行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流動アッセイにおける力価を、３分インターバルにわたり測定し、ＥＤＧ−１活性化に相対的な、最大ピーク高パーセンテージ応答として定量する。
【０１３４】
Ｃ. インビボ：血液リンパ球枯渇のためのスクリーニングアッセイおよび心臓作用の評価
循環しているリンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯに溶解し、４％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ、最終濃度)の最終濃度を得るために希釈し、次いで、一定用量のＴｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖで希釈する。Ｔｗｅｅｎ８０ ２５％／Ｈ２Ｏ(２００μl)、４％ＤＭＳＯ、およびＦＴＹ７２０(１０μg)を各々ネガティブおよびポジティブコントロールとして包含させる。マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)に２５０−３００μLの化合物溶液を経口で、短いイソフルラン麻酔下に胃管栄養法により投与する。
【０１３５】
血液を、眼窩後洞(retro-orbital sinus)から薬剤投与６および２４時間後に短いイソフルラン麻酔下に採る。全血サンプルを血液学的分析に付す。末梢リンパ球計数を自動アナライザーを使用して決定する。末梢血リンパ球の分画をフルオロクローム−接合特異的抗体により染色し、蛍光活性化細胞分別機(Facscalibur)を使用して分析する。スクリーニングした各化合物のリンパ球枯渇活性を評価するために２匹のマウスを使用する。結果はＥＤ５０であり、これは、５０％の血液リンパ球枯渇を示すのに必要な有効投与量として定義する。本発明の化合物を上記アッセイにしたがい試験し、好ましくは１mg／kgより小さいＥＤ５０、より好ましくは０.５mg／kgより小さいＥＤ５０を示すことが判明した。例えば、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸(実施例１)は、０.２mg／kgのＥＤ５０を示す。
【０１３６】
心臓作用の評価：化合物の心機能に対する作用を、AnonyMOUSE ECGスクリーニングシステムを使用してモニターする。心電図を、有意識マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)で、化合物の投与前後に測定する。次いで、ＥＣＧシグナルを、e-MOUSEソフトウエアを使用して処理し評価する。２００μl 水、１５％ＤＭＳＯにさらに希釈した９０μgの化合物をＩＰで注射する。各化合物の心臓作用を評価するために４匹のマウスを使用する。
【０１３７】
Ｄ. インビボ：抗血管形成活性
(ｉ)スフィンゴシン−１−ホスフェート(５μM／チャンバー)または(ii)ヒトＶＥＧＦ(１μg／チャンバー)の０.５mlの０.８％ｗ／ｖ寒天(ヘパリン、２０Ｕ／ml含有)溶液を含む、多孔性チャンバーをマウスの横腹に皮下にインプラントする。Ｓ１ＰまたはＶＥＧＦは、チャンバー周囲の血管組織の増殖を誘導する。この応答は用量依存性であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスに、チャンバーのインプラントの前４−６時間に開始して、１日１回、式Ｉの化合物を経口または静脈内投与し、４日間続ける。動物を最後の投与２４時間後に血管組織の測定のために殺す。チャンバー周囲の血管組織の重量および血液含量を測定する。式Ｉの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管組織の重量および／または血液含量の減少を示した。式Ｉの化合物は、約０.３から約３mg／kgの投与量で投与したとき、抗血管形成である。
【０１３８】
Ｅ. インビトロ：抗腫瘍活性
乳癌から元々単離したマウス乳癌細胞系、例えばＪｙｇＭＣ(Ａ)を使用する。工程前に、新鮮培地に播くために、細胞数を５×１０５に調節する。細胞を、２.５mMのチミジン含有、ＦＣＳ非含有新鮮培地で、１２時間インキュベートし、ＰＢＳで２回洗浄し、続いて１０％ＦＣＳ含有新鮮培地を添加し、さらに１２時間インキュベートする。その後、細胞を２.５mMのチミジン含有、ＦＣＳ非含有新鮮培地で１２時間インキュベートする。細胞をブロックから解放するために、細胞を２回ＰＢＳ洗浄し、１０％ＦＣＳ含有新鮮培に再び播く。同調後、細胞を種々の濃度の式Ｉの化合物の存在下または非存在下、３、６、９、１２、１８または２４時間インキュベートする。細胞を０.２％ＥＤＴＡで処理後収集し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０μg／mlのＲＮａｓｅＡ(タイプ１−Ａ：Sigma Chem. Co.)で、３７℃で３０分加水分解し、１０mg／mlのヨウ化プロピジウムで２０分染色する。インキュベーション期間の後、細胞数を、CoulterカウンターおよびＳＲＢ比色アッセイの両方で測定する。これらの条件下、式Ｉの化合物は、腫瘍細胞の増殖を、１０−１２から１０−６Ｍの範囲の濃度で阻害する。
【０１３９】
本明細書に記載の実施例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに鑑みた種々の修飾および改変が、当業者には示唆され、本出願の精神および理解の範囲内および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。本明細書で引用したすべての文献、特許および特許出願は、引用によりすべての目的で本明細書に包含させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは１または２であり；
Ａは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ９、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ９)ＯＲ９および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；そしてＲ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは結合であるかまたはＣ１−４アルキレン、−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−およびＣ２−９ヘテロアリーレンから選択され；ここでＸ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは、所望によりハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるメンバーにより置換されており；
Ｙは、少なくとも１個の芳香環を含む縮合５,６または６,６ヘテロ二環式環系であり、ここで、Ｙの該縮合二環式環系は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択されるラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されており；そしてＲ１の任意のアルキル基は、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７と、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５のいずれかが、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が結合している原子と一体となって４から７員環を形成し；ここで、該４から７員環は飽和または部分的に不飽和である。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されているフェニル、ナフチル、フラニルまたはチエニルであり；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されているメチレンを有してよく；そしてＲ１０が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが：
【化２】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の間の結合点の各々を示し；そしてＹは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：
【化３】
(式中、アスタリスクはＲ１とＸの結合点を示し；ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１２の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７が水素およびフルオロから選択され；Ｒ４が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ４が、Ｒ７およびＲ４が結合している原子と一体となってアゼチジンを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが：
【化４】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の結合点の各々を示し；そしてＹは所望によりクロロ、フルオロ、メチル、エチル、シアノおよびブロモから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが結合、−ＮＨ−および−Ｎ(ＣＨ３)−から選択され；そしてＲ１が：
【化５】
(式中、ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、フェニル、ピペリジニル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−オキシ、シクロペンチル−オキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、テトラヒドロピラニル、フェノキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ナフチル、２,２−ジメチル−ペンチル、ブチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンジル、フェネチル、フェニル−エテニル、１−フェニル−エチルおよびシクロプロピルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、フルオロ、イソブチル、２−メチル−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１３はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される)
から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−フルオロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[６−メトキシ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[６−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロペンチルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−シアノ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−[(２−フェニル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−ブロモ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２"−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５"−フルオロ−２"−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５,７−ジクロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３"−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３"−クロロ−４"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ナフタレン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−｛２−[４−(２,２−ジメチル−プロピル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３−ト
リフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(２,６−ジフルオロ−ベンジル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フェネチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−スチリル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(１−フェニル−エチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(５"−フルオロ−２"−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−メチル−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５"−フルオロ−２"−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[５−クロロ−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[１−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[メチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸および１−[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
動物における、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状を予防、阻害または軽減できるものである疾患を処置する方法であり、動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
対象における、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患を予防または処置する、無秩序な血管形成を阻害または制御する、または新規血管形成過程が介在するまたは無秩序な血管形成が関連する疾患を予防または処置する方法であり、有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
動物における、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状に関与するものである疾患の処置用医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｎは１または２であり；
Ａは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ９、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ９)ＯＲ９および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；そしてＲ９は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは結合であるかまたはＣ１−４アルキレン、−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−およびＣ２−９ヘテロアリーレンから選択され；ここでＸ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは、所望によりハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるメンバーにより置換されており；
Ｙは、少なくとも１個の芳香環を含む縮合５,６または６,６ヘテロ二環式環系であり、ここで、Ｙの該縮合二環式環系は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択されるラジカルにより置換されており；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されており；そしてＲ１の任意のアルキル基は、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７と、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５のいずれかが、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が結合している原子と一体となって４から７員環を形成し；ここで、該４から７員環は飽和または部分的に不飽和である。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されているフェニル、ナフチル、フラニルまたはチエニルであり；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されているメチレンを有してよく；そしてＲ１０が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが：
【化２】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の間の結合点の各々を示し；そしてＹは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：
【化３】
(式中、アスタリスクはＲ１とＸの結合点を示し；ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１２の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７が水素およびフルオロから選択され；Ｒ４が水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ４が、Ｒ７およびＲ４が結合している原子と一体となってアゼチジンを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが：
【化４】
(式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式Ｉの−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−とＸの間のまたは式ＩのＸと−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−の結合点の各々を示し；そしてＹは所望によりクロロ、フルオロ、メチル、エチル、シアノおよびブロモから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが結合、−ＮＨ−および−Ｎ(ＣＨ３)−から選択され；そしてＲ１が：
【化５】
(式中、ｍは１および２から選択され；Ｒ１２は水素、フェニル、ピペリジニル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−オキシ、シクロペンチル−オキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、テトラヒドロピラニル、フェノキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ナフチル、２,２−ジメチル−ペンチル、ブチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンジル、フェネチル、フェニル−エテニル、１−フェニル−エチルおよびシクロプロピルであり；ここで、Ｒ１２の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望により、フルオロ、イソブチル、２−メチル−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１３はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される)
から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−フルオロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[６−メトキシ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[６−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロペンチルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−シアノ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−[(２−フェニル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[３−クロロ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−ブロモ−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２"−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５"−フルオロ−２"−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛[２−(２"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５,７−ジクロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３"−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−クロロ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−ブロモ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３"−クロロ−４"−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｓｅｃ−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ナフタレン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−｛２−[４−(２,２−ジメチル−プロピル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−ブチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３−ト
リフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(２,６−ジフルオロ−ベンジル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フェネチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−スチリル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[４−(１−フェニル−エチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[２−(５"−フルオロ−２"−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−メチル−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５"−フルオロ−２"−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[５−クロロ−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾチアゾール−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、１−[２−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−２Ｈ−インダゾール−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、１−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛[３−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[１−メチル−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−[メチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸、３−｛[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸および１−[４−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−４Ｈ−クロメン−６−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
動物における、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状を予防、阻害または軽減できるものである疾患を処置する方法であり、動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
対象における、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患を予防または処置する、無秩序な血管形成を阻害または制御する、または新規血管形成過程が介在するまたは無秩序な血管形成が関連する疾患を予防または処置する方法であり、有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
動物における、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状に関与するものである疾患の処置用医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５２８６９８（Ｐ２００６−５２８６９８Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３２２０（Ｐ２００６−５３３２２０）
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８３３
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８３３
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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