本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩に関し、式中：R¹は(C₁-C₆)アルキル、-(CR³R⁴)_t(C₃-C₁₂)シクロアルキル、(CR³R⁴)_t(C₆-C₁₂)アリール及び(CR³R⁴)_t(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より選択され；b及びkは1及び2からそれぞれ独立して選択され；jは0、1及び2から成る群より選択され；t、u、p、q及びvは0、1、2、3、4及び5から成る群よりそれぞれ独立して選択され；Tは少なくとも1個の窒素原子を含有する(6-10)員ヘテロシクリルであり；R²はH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR³R⁴)_t(C₃-C₁₂)シクロアルキル、(CR³R⁴)_t(C₆-C₁₂)アリール及び(CR³R⁴)_t(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より選択され；各R³及びR⁴はH及び(C₁-C₆)アルキルから独立して選択され；T、R¹、R²、R³及びR⁴の炭素原子は、1〜5個のR⁵基でそれぞれ場合により置換されていてよく；R⁵は特許請求の範囲で定義される。本発明の化合物は11β-hsd-1阻害剤であり、そして従って糖尿病、肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、鬱病、高血圧及び代謝性疾患の治療に有用であると考えられる。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2003年12月19日に出願された米国出願番号60/531,186及び2004年3月26日に出願された米国出願番号60/556,921の優先権を主張する。
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物、並びに医薬における該化合物の使用及びヒトの11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-hsd-1)に作用する薬剤の製造のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドが糖尿病において中心的役割を有することは、半世紀以上前から知られていた。例えば、糖尿病の動物から下垂体又は副腎を除去することにより、糖尿病の最も重篤な症状が軽減され、そして血中グルコース濃度が低下する(Long, C. D. and F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490；Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892)。更に、グルココルチコイドは、グルカゴンの肝臓への影響を有効にすることもまた明らかにされている。
【０００３】
局所的なグルココルチコイド作用の重要なレギュレータとして作用し、従って肝臓のグルコース産生の重要なレギュレータとして作用する11-β-hsd-1の役割は、十分に証明されている(例えばJamiesonら (2000) J. Endocrinol. 165:685-692頁を参照されたい)。非特異的11-β-hsd-1阻害剤であるカルベノキソロンで処置された健常人のボランティアにおいて、肝臓のインスリン感受性が向上した(Walker, B.R.ら (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159)。更に、マウス及びラットを用いた種々の実験により、予想された機構が証明された。これらの研究は、肝臓のグルコース産生において重要な2種の酵素、即ち、糖新生における律速酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)、及び糖新生及びグリコーゲン分解の最終の共通工程を触媒するグルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)のmRNAレベル及び活性が減少することを明らかにした。最終的に、血糖値及び肝臓のグルコース産生は、11-β-hsd-1遺伝子ノックアウトマウスにおいて減少した。また、このモデルのデータから、11β-hsd-1の阻害は、予想されたように低血糖症を引き起こさないことが確認された。これは、PEPCK及びG6Paseの基礎レベルがグルココルチコイドから独立して調節されるためである(Kotelevtsev, Y.ら,(1997)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929)。
【０００４】
腹部肥満は、耐糖能異常、高インスリン血症、高トリグリセリド血症及びいわゆる代謝症候群（メタボリックシンドローム）のその他の因子(例えば血圧上昇、HDLレベルの減少及びVLDLレベルの上昇)と密接に関係している(Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000)。肥満は代謝症候群及び２型糖尿病の大部分(>80%)の重要な因子であり、そして大網脂肪は特に重要であると考えられる。プレ脂肪細胞(ストローマ細胞)における酵素の阻害は、脂肪細胞への分化速度を低下させることが分かっている。これは大網脂肪組織の膨張を減少し（おそらくは大網脂肪組織を減少し）、即ち中心性肥満を減少すると予測される(Bujalska, I.J., Kumar, S., and Stewart, P.M.(1997)Lancet 349: 1210-1213)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、11β-hsd-1阻害剤であり、従って、糖尿病、肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、鬱病、高血圧及び代謝障害の治療に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式(I)：
【化１】

の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物に関し、式中：
【０００７】
R¹は(C₁-C₆)アルキル、-(CR³R⁴)_t(C₃-C₁₂)シクロアルキル、-(CR³R⁴)_t(C₆-C₁₂)アリール及び-(CR³R⁴)_t(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
b及びkは1及び2からそれぞれ独立して選択され；
jは0、1及び2から成る群より選択され；
t、u、p、q及びvは0、1、2、3、4及び5から成る群よりそれぞれ独立して選択され；
Tは少なくとも1個の窒素原子を含有する(6-10)員ヘテロシクリルであり；
R²はH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR³R⁴)_t(C₃-C₁₂)シクロアルキル、-(CR³R⁴)_t(C₆-C₁₂)アリール及び-(CR³R⁴)_t(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R³及びR⁴はH及び(C₁-C₆)アルキルから独立して選択され；
T、R¹、R²、R³及びR⁴の炭素原子は、1〜5個のR⁵基でそれぞれ場合により置換されていてよく；
【０００８】
各R⁵基はハロ、シアノ、ニトロ、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、-(C=O)-R⁶、-(C=O)-O-R⁶、-O-(C=O)-R⁷、-O-(C=O)-NR⁷ 、NR⁸(C=O)-R⁹、-(C=O)-NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹、-NR⁸OR⁹、-S(O)_kNR⁸R⁹、-S(O)_j(C₁-C₆)アルキル、-OSO₂-R⁹、-NR⁸S(O)_k-R⁹、(CR¹⁰R¹¹)_v(C₆-C₁₂アリール)、-(CR¹⁰R¹¹)_v(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹⁰R¹¹)_q(C=O)(CR¹⁰R¹¹)_v(C₆C₁₂)アリール、-(CR¹⁰R¹¹)_q(C=O)(CR¹⁰R¹¹)_v(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹⁰R¹¹)_vO(CR¹⁰R¹¹)_q(C₆-C₁₂)アリール、-(CR¹⁰R¹¹)_vO(CR¹⁰R¹¹)_q(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹⁰R¹¹)_qS(O)_j(CR¹⁰R¹¹)_v(C₆-C₁₂)アリール及び-(CR¹⁰R¹¹)_qS(O)_j(CR¹⁰R¹¹)_v(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択され；
【０００９】
前述のR⁶ 基における任意の(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれか1個又は2個の炭素原子は、オキソ(=O)で場合により置換されており；
前述のR⁵基における任意の(C₁-C₆)アルキル、任意の(C₆-C₁₂)アリール及び任意の(4-10)員ヘテロシクリル中のあらゆる炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、-CF₃、-CFH₂、-CF₂H、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR¹²、-(C=O)-R¹²、-(C=O)-O-R¹³、-O(C=O)R¹³、-NR¹³(C=O)-R¹⁴、-(C=O)-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-NR¹⁴OR¹⁵、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、-(CR¹⁶R¹⁷)_u(C₆-C₁₂)アリール及び-(CR¹⁶R¹⁷)_u(4-10)員ヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてよく；
【００１０】
各R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵ 、R¹⁶及びR¹⁷基は、H、(C₁-C₆)アルキル、-(C=O)N(C₁-C₆)アルキル、-(CR¹⁸R¹⁹)_p(C₆-C₁₂)アリール及び-(CR¹⁸R¹⁹)_p(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択され；
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷基のそれぞれにおける(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれか1個又は2個の炭素原子は、オキソ(=O)で場合により置換されており；
【００１１】
前述のR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷基における任意の(C₁-C₆)アルキル、任意の(C₆-C₁₂)アリール及び任意の(4-10)員ヘテロシクリル中のあらゆる炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、-NR²¹R²²、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、トリフルオロメトキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、ヒドロキシ及び(C₁-C₆)アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてよく；
【００１２】
各R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹ 及びR²²基は、H及び(C₁-C₆)アルキルから独立して選択され；
そして、ここで、ハロ、-SO若しくは-SO₂基又はN、O若しくはS原子に結合していない-CH₃(メチル)基、-CH₂(メチレン)基、又は-CH(メチン)基を含む上述の任意の置換基は、これらの基上にヒドロキシ、ハロ、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、-NH₂、-NH(C₁-C₆)(アルキル)及び-N((C₁-C₆)(アルキル))₂を含む群より独立して選択される置換基を場合により保持している。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、bが2である式(I)の化合物に関する。
更に別の実施態様において、本発明は、Tが少なくとも1個の窒素原子を含有する6員ヘテロシクリルである式(I)の化合物に関する。
【００１４】
１つの実施態様において、本発明は、Tが
【化２】

から成る群より選択される(6-10)員ヘテロシクリルである式(I)の化合物に関する。
【００１５】
更に別の実施態様において、本発明は、Tが
【化３】

である式(I)の化合物に関する。
【００１６】
更に別の実施態様において、本発明は、Tが
【化４】

である式(I)の化合物に関する。
【００１７】
１つの実施態様において、本発明は、Tが
【化５】

である式(I)の化合物に関する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、各R¹がフェニル、ビフェニル、ベンゾチオフェニル及びナフチル(napthyl)から成る群より選択され、そして1〜5個のR⁶基で場合により置換されていてよく、ここで：
各R⁶基はハロ、シアノ、-CF₃、ヒドロキシ、(C₁C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、-(CR¹⁰R¹¹)_p(4-10)員ヘテロシクリル、-(C=O)-R⁶、-(C=O)-O-R⁶、-O(C=O)R⁷、-NR⁸(C=O)-R⁹、-(C=O)-NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹、-NR⁸OR⁹、-(CR¹⁰R¹¹)-O-(CR¹⁰R¹¹)_p(C₆-C₁₂)アリール及び-(CR¹⁰R¹¹)_p-O-(CR¹⁰R¹¹)_p(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物に関する。
【００１９】
本発明は、式(II)
【化６】

の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物に関し、式中：
【００２０】
R¹は(C₁-C₆)アルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₆-C₁₀)アリール又は-(CR⁷R⁸)_t(4-10)員ヘテロシクリルであり；
b及びkは1及び2からそれぞれ独立して選択され；
n及びjは0、1及び2から成る群よりそれぞれ独立して選択され；
t、u、p、q及びvは0、1、2、3、4及び5から成る群よりそれぞれ独立して選択され；
Tは少なくとも1個の窒素原子を含有する(6-10)員ヘテロシクリルであり；
【００２１】
Wは
【化７】

(C₁-C₆)アルキル、及び5員ヘテロシクリル；から成る群より選択され；
【００２２】
各R²、R³及びR⁴はH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₆-C₁₀)アリール及び-(CR⁷R⁸)_t(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択され；
各R²及びR³は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって(4-10)員ヘテロシクリルを形成し；
各R⁵及びR⁶はH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₆-C₁₀)アリール及び-(CR⁷R⁸)_t(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択されるか；又は
R⁵及びR⁶は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって(C₃-C₆)シクロアルキル又は(3-7)員ヘテロシクリルを形成し；
各R⁷及びR⁸はH及び(C₁-C₆)アルキルから独立して選択され；
【００２３】
T、R¹、R²、R³、R⁴ 、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸ 及び前記W の5員ヘテロシクリル中の炭素原子は、1〜5個のR⁹基で場合により置換されており；
各R⁹基はハロ、シアノ、ニトロ、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、-(C=O)-R¹⁰、-(C=O)-O-R¹¹、-O-(C=O)-R¹¹、-NR¹¹(C=O)-R¹²、-(C=O)-NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹OR¹²、-S(O)_kNR¹¹R¹²、-S(O)_j(C₁-C₆)アルキル、-O-SO₂-R¹⁰、-NR¹¹S(O)_k-R¹²、(CR¹³R¹⁴)_v(C₆-C₁₀アリール)、-(CR¹³R¹⁴)_v(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹³R¹⁴)_q(C=O)(CR¹³R¹⁴)_v(C₆-C₁₀)アリール、-(CR¹³R¹⁴)_q(C=O)(CR¹³R¹⁴)_v(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹³R¹⁴)_vO(CR¹³R¹⁴)_q(C₆-C₁₀)アリール、-(CR¹³R¹⁴)_vO(CR¹³R¹⁴)_q(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹³R¹⁴)_qS(O)_j(CR¹³R¹⁴)_v(C₆-C₁₀)アリール及び-(CR¹³R¹⁴)_qS(O)_j(CR¹³R¹⁴)_v(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択され；
【００２４】
前述のR⁹基における任意の(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれか1個又は2個の炭素原子は、オキソ(=O)で場合により置換されており；
前述のR⁹基における任意の(C₁-C₆)アルキル、任意の(C₆-C₁₂)アリール及び任意の(4-10)員ヘテロシクリル中のあらゆる炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、-CF₃、-CFH₂、-CF₂H、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR¹⁵、-(C=O)-R¹⁵、-(C=O)-O-R¹⁵、-O(C=O)R¹⁵、NR¹⁵(C=O)-R¹⁶、-(C=O)-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵OR¹⁶、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、-(CR¹⁷R¹⁸)_u(C₆-C₁₀)アリール及び-(CR¹⁷R¹⁸)_u(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてよく；
【００２５】
各R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸基はH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR¹⁹R²⁰)_p(C₆-C₁₀)アリール及び-(CR¹⁹R²⁰)_p(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択され；
R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸基のそれぞれにおける(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれか1個又は2個の炭素原子は、オキソ(=O)で場合により置換されており；
前述のR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸基における任意の(C₁-C₆)アルキル、任意の(C₆-C₁₂)アリール及び任意の(4-10)員ヘテロシクリル中のあらゆる炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、-NR²¹R²²、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、トリフルオロメトキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、ヒドロキシ及び(C₁-C₆)アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてよく；
各R¹⁹、R²⁰、R²¹及びR²²基はH及び(C₁-C₆)アルキルから独立して選択され；
【００２６】
そして、ここで、ハロ、-SO若しくは-SO₂基又はN、O若しくはS原子に結合していない-CH₃(メチル)基、-CH₂(メチレン)基、又は-CH(メチン)基を含む上述の任意の置換基は、これらの基上に、ヒドロキシ、ハロ、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、アミノ、-NH(C₁-C₆)(アルキル)又は-N(C₁-C₆)(アルキル)(C₁-C₆)アルキルより独立して選択される置換基を場合により保持している。
【００２７】
１つの実施態様において、本発明は、Wが
【化８】

である式(II)の化合物に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、Wが
【化９】

である式(II)の化合物に関する。
【００２９】
更に別の実施態様において、本発明は、Wが5員ヘテロシクリルである式(II)の化合物に関する。
更に別の実施態様において、前記5員ヘテロシクリルがオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びオキサジアゾリルから成る群より選択される式(II)の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、bが2である式(II)の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、Tが少なくとも1個の窒素原子を含有する6員ヘテロシクリルである式(II)の化合物に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、前記6員ヘテロシクリルが
【化１０】

から成る群より選択される式(II)の化合物に関する。
【００３１】
更に別の実施態様において、本発明は、Tが
【化１１】

である式(II)の化合物に関する。
【００３２】
更に別の実施態様において、本発明は、各R¹が1〜5個のR⁹基で置換されたフェニル又はナフチル(napthyl)であり；
ここで、各R⁹はハロ、シアノ、-CF₃、ヒドロキシ、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、-(C=O)-R¹⁰、-(C=O)-O-R¹¹、-O-(C=O)R¹¹、-NR¹¹(C=O)-R¹²、-(C=O)-NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²及び-NR¹¹OR¹²から成る群より独立して選択される、式(II)の化合物に関する。
【００３３】
１つの実施態様において、本発明は、R²及びR³がH及び(C₁-C₆)アルキルからそれぞれ独立して選択され；
ここで、前記(C₁-C₆)アルキルは(C₂-C₆)アルケニル又は-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキルで場合により置換されている、式(II)の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、R²及びR³ が、それらが結合している窒素と一緒になって(4-10)員ヘテロシクリルを形成している式(II)の化合物に関する。
【００３４】
更に別の実施態様において、本発明は、前記(4-10)員ヘテロシクリルが
【化１２】

から成る群より選択される式(II)の化合物に関する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、R²が(C₁-C₆)アルキルである式(II)の化合物に関する。
１つの実施態様において、本発明は、nが0であり、そしてR⁵及びR⁶の少なくとも1つがHである式(II)の化合物に関する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、次のものから成る群より選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物に関する：
【化１３】

【００３７】
本発明の1つの実施態様は、有効量の式(I)若しくは式(II)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する。
更に別の実施態様において、本発明は、有効量の式(I)若しくは式(II)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、11-β-hsd-1の変調により媒介される状態の治療方法に関する。
【００３８】
更に別の実施態様において、本発明は、有効量の式(I)若しくは式(II)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗症候群、肥満症、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、痴呆症、鬱病、ウイルス疾患、炎症性障害又は肝臓を標的器官とする疾患の治療方法に関する。
【００３９】
定義
本明細書で使用される場合、用語「含む」及び「含有する」は、開放的、即ち非制限的な意味で使用される。
用語「アルキル」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、直鎖状又は分枝
鎖状部分を有する飽和型1価炭化水素基を包含する。
用語「アルケニル」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、少なくとも1
個の炭素-炭素二重結合を有するアルキル部分を包含し、ここでアルキルは上述のとおり
であり、そして該アルケニル部分のE及びZ異性体を包含する。
用語「アルキニル」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、少なくとも1
個の炭素-炭素三重結合を有するアルキル部分を包含し、ここでアルキルは上述のとおり
である。
用語「アルコキシ」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、O-アルキル基を包含し、ここでアルキルは上述のとおりである。
用語「アミノ」は本明細書で使用される場合、-NH₂基及びN原子の任意の置換基を含む
ことが意図される。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は本明細書で使用される場合、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。
用語「トリフルオロメチル」は本明細書で使用される場合、-CF₃基を表すものである。
用語「トリフルオロメトキシ」は本明細書で使用される場合、-OCF₃基を表すものである。
【００４０】
用語「シアノ」は本明細書で使用される場合、-CN基を表すものである。
用語「OMs」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、メタンスルホネートを意味するものである。
用語「Me」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、メチルを意味するものである。
用語「MeOH」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、メタノールを意味するものである。
用語「Et」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、エチルを意味するものである。
用語「Et₂O」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、ジエチルエーテルを意味するものである。
用語「EtOH」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、エタノールを意味するものである。
【００４１】
用語「Et₃N」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、トリエチルアミンを意味するものである。
用語「EtOAc」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、酢酸エチルである。
用語「AlMe₂Cl」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、ジメチルアルミニウムクロリドを意味するものである。
用語「Ac」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、アセチルを意味するものである。
用語「TFA」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、トリフルオロ酢酸を意味するものである。
用語「TEA」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、トリエタノールアミンを意味するものである。
用語「HATU」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味するものである。
【００４２】
用語「THF」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、テトラヒドロフランを意味するものである。
用語「TlOH」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、水酸化タリウム(I)を意味するものである。
用語「TlOEt」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、タリウム(I)エトキシドを意味するものである。
用語「PCy₃」は本明細書で使用される場合、トリシクロヘキシルホスフィンを意味するものである。
用語「Pd₂(dba)₃」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を意味するものである。
用語「Pd(OAc)₂」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、酢酸パラジウム(II)を意味するものである。
用語「Pd(PPh₃)₂Cl₂」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を意味するものである。
【００４３】
用語「Pd(PPh₃)₄ 」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を意味するものである。
用語「Pd(dppf)Cl₂」は本明細書で使用される場合、ジクロロメタンとの錯体(1:1)である(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)を意味するものである。
用語「G6P」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、グルコース-6-ホスフェートを意味するものである。
用語「NIDDM」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、インスリン非依存性糖尿病を意味するものである。
用語「NADPH」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元型を意味するものである。
用語「CDCl₃又はCHLORFORM-D」は本明細書で使用される場合、重クロロホルムを意味するものである。
用語「CD₃OD」は本明細書で使用される場合、重メタノールを意味するものである。
【００４４】
用語「CD₃CN」は本明細書で使用される場合、重アセトニトリルを意味するものである。
用語「DEAD」は本明細書で使用される場合、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味するものである。
用語「TsCH₂NC」は本明細書で使用される場合、トシルメチルイソシアニドを意味するものである。
用語「CISO₃H」は本明細書で使用される場合、クロロスルホン酸を意味するものである。
用語「DMSO-d₆又はDMSO-D₆」は本明細書で使用される場合、重ジメチルスルホキシドを意味するものである。
用語「DME」は本明細書で使用される場合、1,2-ジメトキシエタンを意味するものである。
用語「DMF」は本明細書で使用される場合、N,N-ジメチルホルムアミドを意味するものである。
【００４５】
用語「DMSO」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、ジメチルスルホキシドを意味するものである。
用語「DI」は本明細書で使用される場合、脱イオン化を意味するものである。
用語「KOAc」は本明細書で使用される場合、酢酸カリウムを意味するものである。
用語「ニート」は本明細書で使用される場合、溶媒の不在を意味するものである。
用語「mmol」は本明細書で使用される場合、ミリモルを意味するものである。
用語「equiv」は本明細書で使用される場合、当量を意味するものである。
用語「mL」は本明細書で使用される場合、ミリリットルを意味するものである。
用語「U」は本明細書で使用される場合、ユニットを意味するものである。
用語「mm」は本明細書で使用される場合、ミリメートルを意味するものである。
用語「g」は本明細書で使用される場合、グラムを意味するものである。
【００４６】
用語「kg」は本明細書で使用される場合、キログラムを意味するものである。
用語「h」は本明細書で使用される場合、時間を意味するものである。
用語「min」は本明細書で使用される場合、分を意味するものである。
用語「μL」は本明細書で使用される場合、マイクロリットルを意味するものである。
用語「μM」は本明細書で使用される場合、マイクロモルを意味するものである。
用語「μm」は本明細書で使用される場合、マイクロメートルを意味するものである。
用語「M」は本明細書で使用される場合、モルを意味するものである。
用語「N」は本明細書で使用される場合、規定濃度を意味するものである。
用語「nm」は本明細書で使用される場合、ナノメートルを意味するものである。
用語「nM」は本明細書で使用される場合、ナノモルを意味するものである。
【００４７】
用語「amu」は本明細書で使用される場合、原子質量単位を意味するものである。
用語「℃」は本明細書で使用される場合、摂氏を意味するものである。
用語「m/z」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、質量/電荷数の比を意味するものである。
用語「wt/wt」は本明細書で使用される場合、質量/質量を意味するものである。
用語「v/v」は本明細書で使用される場合、体積/体積を意味するものである。
用語「mL/min」は本明細書で使用される場合、ミリリットル/分を意味するものである。
用語「UV」は本明細書で使用される場合、紫外線を意味するものである。
用語「APCI-MS」は本明細書で使用される場合、大気圧化学イオン化質量分析を意味するものである。
用語「HPLC」は本明細書で使用される場合、高速液体クロマトグラフを意味するものである。
用語「LC」は本明細書で使用される場合、液体クロマトグラフを意味するものである。
【００４８】
用語「LCMS」は本明細書で使用される場合、液体クロマトグラフィー質量分析を意味するものである。
用語「SFC」は本明細書で使用される場合、超臨界流体クロマトグラフィーを意味するものである。
用語「sat」は本明細書で使用される場合、飽和を意味するものである。
用語「aq」は本明細書で使用される場合、水性を意味するものである。
用語「ELSD」は本明細書で使用される場合、蒸発光散乱検出を意味するものである。
用語「MS」は本明細書で使用される場合、質量分析を意味するものである。
用語「HRMS(ESI)」は本明細書で使用される場合、高分解能質量分析(エレクトロスプレーイオン化)を意味するものである。
用語「Anal.」は本明細書で使用される場合、分析値を意味するものである。
用語「Calcd」は本明細書で使用される場合、計算値を意味するものである。
用語「NT」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、未試験を意味するものである。
【００４９】
用語「NA」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、未試験を意味するものである。
用語「RT」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、室温を意味するものである。
用語「Mth.」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、方法を意味するものである。
用語「Celite^R」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、米国カリフォルニア州ロサンゼルスにあるWorld Minerals社から市販されている白色固体珪藻土フィルター剤を意味するものである。
用語「Eg.」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、例を意味するものである。
例えば-(CR³R⁴)_t又は-(CR¹⁰R¹¹)_vのような用語において、1回より多くのt回又はv回の繰り返し毎に、R³、R⁴、R¹⁰及びR¹¹は異なっていてよい。例えば、t又はvが2である場合、用語-(CR³R⁴)_v又は-(CR¹⁰R¹¹)_tは、-CH₂CH₂-又は-CH(CH₃)C(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)-又はR³、R⁴、R¹⁰及びR¹¹の定義の範囲に包含される同様部分の任意の数からなるものに等しい。
【００５０】
用語「K_i」は本明細書で使用される場合、酵素阻害定数の値を意味するものである。
用語「K_i app」は本明細書で使用される場合、見かけのK_iを意味するものである。
用語「IC₅₀」は本明細書で使用される場合、少なくとも50%の酵素阻害に必要な濃度を意味するものである。
用語「置換されている」とは、指定された基又は部分が1又はそれ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換である」とは、指定された基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」とは、指定された基が非置換であるか又は1若しくはそれ以上の置換基で置換されていることを意味する。
【００５１】
慣例に従い、本明細書中の幾つかの構造式において、炭素原子及びそれに結合している水素原子は明示されず、例えば ／ はメチル基を表し、
【化１４】

はエチル基を表し、
【化１５】

はシクロペンチル基を表し、その他も同様である。
【００５２】
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、非芳香族の、飽和型又は部分飽和型の、単環式又は縮合型、スピロ型若しくは非縮合型の二環式若しくは三環式炭化水素を指し、本明細書では全部で3〜10個の炭素原子、適切には5〜8個の環炭素原子を含有するものを言う。シクロアルキルの例としては、3〜10個の炭素原子を有する環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。シクロアルキルの具体例は以下から誘導されるものであるが、これらに限定されない：
【化１６】

【００５３】
用語「アリール」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除くことにより誘導される有機基を包含し、例えばフェニル又はナフチルである。
【００５４】
用語「(3〜7)員ヘテロシクリル」、「(6〜10)員ヘテロシクリル」又は「(4〜10)員ヘテロシクリル」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、O、S及びNからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族及び非芳香族複素環式基を包含し、ここで各複素環式基はそれぞれ3〜7個、6〜10個又は4〜10個の原子をその環系中に有するが、ただしこの基の環は2個の連続したO原子又はS原子を含むことはない。非芳香族の複素環式基は、環系中に3個の原子だけを有する基を包含するが、芳香族の複素環式基は環系中に少なくとも5個の原子を有しなければならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を包含する。3員複素環式基の例はアジリジンであり、4員複素環式基の例はアゼチジニル(アゼチジンから誘導される)である。5員複素環式基の例はチアゾリルであり、7員環の例はアゼピニルであり、そして10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上記に挙げた基から誘導されるような前述の基は、可能であるならばC結合であっても又はN結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール-1-イル(N結合)又はピロール-3-イル(C結合)であってよい。更に、イミダゾール から誘導される基は、イミダゾール-1-イル(N結合)又はイミダゾール-3-イル(C結合)であってよい。4〜10員複素環式は、環あたり1個又は2個のオキソで、環炭素原子、環硫黄原子又は環窒素原子のいずれかにおいて場合により置換されていてよい。2個の環炭素原子がオキソ部分により置換されている複素環式基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。4〜10員複素環式のその他の具体例は以下から誘導されるものであるが、これらに限定されない：
【化１７】

【００５５】
特に指示のない限り、用語「オキソ」は=Oを指す。
「溶媒和物」は、指定された化合物の生物学的効果を保持している、該化合物の医薬として許容し得る溶媒和物形態を意味するものである。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO(ジメチルスルホキシド)、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。
【００５６】
用語「医薬として許容し得る塩」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、式(I)又は式(II)の化合物中に存在する酸性又は塩基性基の塩を包含する。本質的に塩基性である式(I)又は式(II)の化合物は、種々の無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性の式(I)又は式(II)の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち医薬として許容し得るアニオンを含有する塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩(edislyate)、エストレート、エシレート、エチルスクシネート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコネート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルスルフェート、ムケート(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodode)及び吉草酸塩を形成するものである。
【００５７】
用語「肝臓を標的器官とする疾患」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝線維症及びマラリアを意味する。
用語「代謝症候群」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症、高サルコシン血症、チミンウラシル尿症(thymine uraciluria)、スルフィン尿症(sulfinuria)、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、4-ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ欠損症及びピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症を意味する。
【００５８】
用語「治療する」とは、本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、このような用語が適用される障害若しくは状態、又は該障害若しくは状態の1又はそれ以上の症候の進行を逆進させるか、緩和するか、阻害するか、又はこれらを予防することを意味する。用語「治療」は本明細書で使用される場合、特に指示のない限り、「治療する」について直前で定義されたように治療する行為を指す。
【００５９】
用語「変調する」又は「変調」は本明細書で使用される場合、ステロイド/甲状腺スーパーファミリーのメンバーに対し、ホルモン発現制御下で維持される遺伝子の発現を直接的に(リガンドとして受容体に結合することにより)又は間接的に(リガンドの前駆体として、又は前駆体からリガンドの生産を促進する誘導因子として)誘導するか、又は該制御下で維持される遺伝子の発現を抑制するモジュレーターの能力を指す。
【００６０】
用語「肥満症」又は「肥満した」とは、本明細書で使用される場合、彼／彼女の年齢、性別及び身長の平均体重を少なくとも約20〜30%越えている個体を該して指す。専門的には、「肥満した」とは、男性については肥満度指数が27.8kg/m²より高い個体、そして女性については肥満度指数が27.3 kg/m²より高い個体として定義される。当業者には明らかであるが、本発明の方法は、上記の基準に該当する個体に限定されるものではない。実際には、本発明の方法は、これらの従来の基準の範囲外の個体、例えば肥満症の傾向がある個体によって有利に実施することもできる。
【００６１】
用語「炎症性障害」は本明細書で使用される場合、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛及び悪液質のような障害を指す。
用語「治療有効量」は本明細書で使用される場合、研究者、獣医、医師等により求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す薬剤又は医薬品の量を指す。
【００６２】
用語「血糖値を下げるのに有効な量」とは、本明細書で使用される場合、所望の効果を達成するために十分に高い血中濃度を与えるのに十分な化合物レベルを指す。このような濃度は、典型的には約10nM〜2μMの範囲であり；そして、約100nM〜500nMの範囲の濃度が好ましい。既に記載したように、上記の式(I)又は式(II)の定義に包含される種々の化合物の活性はかなり変動し得、そして個々の対象の症候の重篤度は多種多様であるため、治療に対する対象の応答を測定し、それに従い投薬量を変えることは実行者に任される。
【００６３】
用語「インスリン抵抗性」は本明細書で使用される場合、全身又は個々の組織、例えば骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織若しくは肝臓組織における、インスリンの作用に対する感受性の低下を指す。インスリン抵抗性は、糖尿病を有するか又は有しない多くの個体において発症する。
用語「インスリン抵抗症候群」は本明細書で使用される場合、インスリン抵抗性、高インスリン血症、NIDDM、動脈性高血圧、中心性(内臓型)肥満症及び異常脂質血症を包含する一群の兆候を指す。
【００６４】
或る種の式(I)又は式(II)の化合物は不斉中心を有し得、従って種々のエナンチオマー形態で存在し得る。式(I)又は式(II)の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内であるとみなされる。式(I)又は式(II)の化合物に関して、本発明は、ラセミ化合物、1又はそれ以上のエナンチオマー形態、1又はそれ以上のジアステレオマー形態又はこれらの混合物の使用を包含する。式(I)又は式(II)の化合物はまた、互変異性体としても存在し得る。本発明は、このような全ての互変異性体及びその混合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の化合物内に含まれる或る種の官能基は、生物学的等価性（bioisosteric）の基、即ち、親基と類似した空間的又は電子的要件を有するが異なるか又は改良された物理化学的特性又はその他の特性を示す基で置換することができる。適切な例は当業者に周知であり、そしてPatiniら, Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176及びその中で引用された参考文献に記載される基を包含するが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明はまた同位体標識化合物を包含し、これは、式(I)又は式(II)で示される化合物と同一であるが、1又はそれ以上の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられている点で相違する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及び³⁶Clが挙げられる。前記同位体及び/又はその他の原子のその他の同位体を含有する本発明の化合物及び該化合物の医薬として許容し得る塩又は溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。本発明の或る種の同位体標識化合物、例えば³H及び¹⁴Cのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(即ち³H)及びカーボン-14(即ち¹⁴C)同位体は、製造及び検出が容易であるために特に好ましい。更に、重水素(即ち²H)のようなより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要な投薬量の減少に起因する或る種の治療的利益を得ることができ、従って幾つかの状況において好ましい。本発明の式I又はIIの同位体標識化合物は、一般に、以下のスキーム及び/又は実施例において開示される手順を、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えて実施することによって製造することができる。
本発明のその他の態様、利点及び特徴は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００６７】
発明の詳細な説明及び実施態様
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を説明する。特に指示のない限り、以下の反応スキーム及び議論においてR¹〜R²²、T及びW は上述のとおりである。
【化１８】

【００６８】
上記のスキーム1を参照して、式Iaの化合物は、式Icの化合物[ここで、基CO₂R²³はメチルエステル(CO₂-CH₃)又はエチルエステル(CO₂-CH₂CH₃)のようなエステル基である]を、アルミニウムアミド(Me₂Al-NR²R³)又は(MeAl(Cl)-NR²R³)と、有利には適切な溶媒(例えばジクロロメタン又はトルエン)中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、典型的には約20℃〜約100℃で反応させることによって製造することができる。式Iaの化合物はまた、式Ic
の化合物[ここで、基CO₂R²³はカルボン酸(CO₂H)である]を、式HNR²R³のアミンと、標準的アミドカップリング化学反応を用いて反応させることによって製造することができる。式Icの化合物は、式IIaの化合物[ここで、基CO₂R²³はメチルエステル(CO₂-CH₃)又はエチルエステル(CO₂-CH₂CH₃)のようなエステル基である]を、ハロゲン化R¹-スルホニル又はハロゲン化R¹-スルフィニルと反応させることによって製造することができる。別法として、式Iaの化合物は、式Idの化合物をハロゲン化R¹-スルホニル又はハロゲン化R¹-スルフィニルと反応させることによって製造することができる。式Idの化合物は、式IIaの化合物[ここで、基CO₂R²³はメチルエステル(CO₂-CH₃)又はエチルエステル(CO₂-CH₂CH₃)のようなエステル基である]を、アルミニウムアミド(Me₂Al-NR²R³)又は(MeAl(Cl)-NR²R³)と、適切な溶媒(例えばジクロロメタン又はトルエン)中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、典型的には約20℃〜約100℃で反応させることによって製造することができる。式Ibの化合物は、適切なアミドIaの脱水環化により得ることができる。
【００６９】
【化１９】

【００７０】
上記のスキーム2を参照して、式Aの化合物は、Bを、ハロゲン化R¹-スルホニル、ハロゲン化R¹-スルフィニル又はR¹-スルフィネートと、アミンのような塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。適切な溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン又はTHFが挙げられる。上述の反応は、使用する溶媒系に応じて適切な時間、例えば2〜16時間、室温で又は加熱して実施することができる。反応が実質的に完了した後、塩基を真空下で除去し、そして得られた残留物を慣用の精製技術を用いて精製することができる。
【００７１】
上記のスキーム3を参照して、R¹がアリール又はヘテロシクリルの1より多くの環から成る非縮合環系である化合物について、合成の別法が示される。式A3の化合物は、A2(ここで、Xはハロ又はトリフルオロメチルスルホニルである)の、試薬Y-N(ここで、Yはアリール又はヘテロシクリルであり、Nはボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又は亜鉛酸塩である)とのパラジウム触媒カップリング反応によって製造することができる。この反応に適切なパラジウム源としては、Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₂Cl₂又はPd(OAc)₂が挙げられる。ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノフェロセン又はトリフェニルホスフィンのようなリガンドを添加してもよい。パラジウム触媒カップリング反応に適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はトルエンが挙げられる。上述の反応は、マイクロ波を用いて又は用いずに約15分〜約16時間加熱して、約50℃〜約150℃の温度で実施することができる。ボロン酸を使用するカップリングのために、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、TlOH、TlOEtのような塩基性添加剤を添加してもよい。
【００７２】
上記の式Ia、Ib、Ic、ld、IIa、A、B、A2及びA3の化合物はいずれも、標準的な化学薬品製造法によって別の類似化合物に変換することができる。全ての出発物質、試薬及び溶媒は商業的に入手可能であり、そして特に明記されない限り当業者に既知である。これらの化学薬品製造法は当業者に既知であり、そして(a)T. W. Greene and P.G.M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, John Wiley and Sons, New York, 1991に概述される方法による保護基の除去；(b)第1級又は第2級アミン、チオール又はアルコールで脱離基(ハロゲン化物、メシレート、トシレート等)を置換して、それぞれ第2級又は第3級アミン、チオエーテル又はエーテルを形成すること；(c)第1級及び第2級アミンをイソシアネート、酸塩化物(又は他の活性カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリール又はスルホニルクロリドで処理して、対応するウレア、アミド、カルバメート又はスルホンアミドを得ること；(d)アルデヒドを用いる第1級又は第2級アミンの還元的アミノ化；を包含する。
【００７３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。ジアステレオマー混合物は、当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶により、物理学的化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物(例えばアルコール)と反応させることによりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することにより分離することができる。ジアステレオマー混合物及び純粋なエナンチオマーを包含する全てのこのような異性体は、本発明の一部とみなされる。
【００７４】
本質的に塩基性である式(I)又は式(II)の化合物は、種々の無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するために医薬として許容し得るものでなければならないが、多くの場合、実際には、最初に式(I)又は式(II)の化合物を医薬として許容し得ない塩として反応混合物から単離し、そして次いでその医薬として許容し得ない塩を単純にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基性化合物に戻し、そして次いでその遊離塩基性化合物を医薬として許容し得る酸付加塩に変換することが好ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を、実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸で、水性溶媒中又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で処理することにより容易に製造される。溶媒を慎重に蒸発させることにより、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩もまた、有機溶媒中の遊離塩基の溶液に適切な鉱酸又は有機酸を添加することにより、該溶液から沈殿させることができる。
【００７５】
本質的に酸性であるこれら式(I)又は式(II)の化合物は、種々の医薬として許容し得るカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、そして具体的にはナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は全て、従来技術により製造される。本発明の医薬として許容し得る塩基性塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、酸性の式(I)又は式(II)の化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。このような非毒性の塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等といった医薬として許容し得るカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、所望の医薬として許容し得るカチオンを含む水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に製造することができる。別法として、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで前記と同様にして得られた溶液を蒸発乾固させることによっても製造することができる。いずれの場合も、反応の完全性及び所望の最終生成物の最大収率を確実に得るために、化学量論量の試薬が好ましく用いられる。
【００７６】
本発明の化合物は、11-β-hsd-1のモジュレーターであり得る。本発明の化合物は、11-β-hsd-1が介在するプロセスを変調することができ、このプロセスとは、生物学的、生理学的、内分泌学的及びその他の体内プロセスであって、本明細書に記載される11-β-hsd-1阻害剤に応答する受容体又は受容体組み合わせが介在するプロセス(例えば糖尿病、高脂血症、肥満症、損なわれた耐糖能、高血圧、脂肪肝、糖尿病性合併症(例えば網膜症、ネフロパシー、神経症、白内障及び冠動脈疾患等)、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、心循環器疾患(例えば虚血性心疾患等)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により誘起される細胞傷害(例えば発により誘起される脳損傷等)、痛風、炎症性疾患(例えば骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ様関節炎、炎症性腸炎、座瘡、日光皮膚炎、乾癬、湿疹、アレルギー疾患、喘息、GI潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等)、癌、骨粗鬆症及び白内障)を意味する。このようなプロセスの変調は、インビトロ又はインビボで達成することができる。インビボでの変調は、様々な対象、例えばヒト、齧歯類、ヒツジ、ブタ、ウシ等で実施することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、11-β-hsd-1酵素の変調が関与する幾つかの症候において使用することができる。即ち、本発明の化合物は、痴呆症(WO97/07789参照)、骨粗鬆症(Canalis E 1996,“Mechanisms of Glucocorticoid Action in Bone: Implications to Glucocorticoid-Induced Osteoporosis”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447参照)に対して使用することができ、そして免疫系の障害に対して使用することもでき(Franchimont,ら,“Inhibition of Th1 Immune Response by Glucocorticoids: Dexamethasone Selectively Inhibits IL-12-induced Stat 4 Phosphorylation in T Lymphocytes”, The Journal of Immunology 2000, Feb 15, 164(4)巻, 1768-74頁参照)、そして上記で挙げた症候においても使用することができる。
【００７８】
単離されたマウス膵臓β-細胞において11-β-hsd-1を阻害することにより、グルコース刺激によるインスリン分泌が改善される(Davani, B., ら(2000)J. Biol. Chem. Nov. 10, 2000；275(45): 34841-4)。グルココルチコイドは、インビボで膵臓のインスリン放出を減少させることが以前から知られていた(Billaudel, B. and B. C. J. Sutter(1979)Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。即ち、11-β-hsd-1の阻害は、肝臓及び脂肪に対する効果に加えて、糖尿病治療に対して有益な効果が得られると予想される。
【００７９】
グルココルチコイド標的受容体レベル及び11-β-hsd-1酵素レベルは、緑内障に対する感受性を決定することが最近のデータにより示唆される(Stokes, J., ら,(2000)Invest. Ophthalmol. 41:1629-1638)。更に、最近、11-β-hsd-1の阻害は眼圧を低下させる新規の手法として提示された(Walker E. A.ら、Endocrine society meeting 1999年6月12〜15日, San DiegoにおけるポスターP3-698)。11-β-hsd-1の非特異的阻害剤であるカルベノキソロンの摂取は、健常な対象において眼圧を20%低下させることが示された。眼内で11-β-hsd-1の発現は、角膜上皮の基底細胞及び角膜の非色素性上皮(水生成部位)、毛様筋、並びに虹彩の括約筋及び散大筋に限定される。一方、遠隔のイソ酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型は、非色素性毛様体上皮及び角膜内皮において高度に発現している。これらのいずれの酵素も排水部位である小柱網では見られない。即ち、11-β-hsd-1は、排液よりもむしろ水生成で役割を有することが示唆されるが、現在のところ、これがグルココルチコイド又はミネラルコルチコイド受容体のいずれの活性を妨げているのか、又はその両方を妨げているのかは分かっていない。
【００８０】
胆汁酸は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型を阻害する。尿代謝産物の比を調べることによって示されるように、胆汁酸による阻害によって体の全体バランスはシフトし、コルチゾンよりもコルチゾールが多くなる(Quattropani C, Vogt B, Odermatt A, Dick B, Frey B M, Frey F J. 2001. J Clin Invest. Nov；108(9): 1299-305。「Reduced Activity of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in Patients with Cholestasis」)。選択的阻害剤により肝臓の11-β-hsd-1活性を低下させることは、胆汁の阻害を除去する外科治療を待ちながら、この不均衡を破棄し、そして高血圧のような症候に素早く対抗することが予想される。
【００８１】
本発明の化合物はまた、グルコース利用及びインスリン抵抗性の改善に関係があるその他の代謝障害、例えばNIDDMの主な後期合併症、例えば糖尿病性関節症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害及び糖尿病性眼合併症、例えば網膜症、白内障形成及び緑内障、並びにNIDDMに関係がある他の多くの状態、例えば異常脂質血症グルココルチコイド誘導性インスリン抵抗性、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症及び高血圧の治療に有用であり得る。これらの状態の簡単な定義は、あらゆる医学辞典において、例えばStedman's Medical Dictionary(第10版)において入手可能である。
【００８２】
アッセイ
11β-hsd-1アッセイは、200mM NaCl、0.02% n-ドデシルβ-D-マルトシド、5% グリセロール、5mMβ-メルカプトエタノールを含む100mM トリエタノールアミンバッファーpH 8.0中で行った。K_iapp値を決定するための典型的な反応は、Corning^(R)u-底96-ウェルプレートでRTで実施され、そして以下に説明される：11β-hsd-1酵素(終濃度5nM)を、アッセイバッファー中で少なくとも30分間、阻害剤及びNADPH(終濃度500μM)の存在下でプレインキュベートした。プレインキュベート終了時に、再生系(2mM グルコース-6-ホスフェート、1U/mL グルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ及び6mM MgCl₂、記録した全ての濃度はアッセイバッファー中の終濃度である)及び3H-コルチゾン(終濃度200nM)を添加して、反応を開始させた。60分後、アッセイ混合物60μLを第2の96-ウェルプレートに移し、そして等体積のジメチルスルホキシドと混合して反応を停止させた。反応混合物のアリコート15μLを、IN/US製β-RAMモデル3 Radio-HPLC検出器(Tampa、Florida USAから商業的に入手可能)を備えた自動化ハイ・スループット液体クロマトグラフィー機器(Cohesive Technologiesで開発され、Franklin、Massachusetts USAから商業的に入手可能)に接続されたC-18カラム(Polaris C18-A、50 x 4.6mm、5μ、180 Å、Varian製)に装荷した。流速1.0mL/分で43:57メタノール：水(v/v)の定組成混合物を用いて、基質及び生成物のピークを分離した。
【００８３】
初期反応速度は、反応を60分で停止させ、そして様々な濃度の阻害剤の存在下及び非存在下で生成物形成領域を測定することにより測定した。K_iapp値は、Morrison, JF.により構築された強結合(tight-binding)阻害剤についての式を用いて決定した(Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969；185: 269-86)。
【００８４】
放射性標識[1,2-3H]-コルチゾンは、American Radiolabeled Chemicals Inc(St. Louis、Missouri USA)から商業的に入手可能である。NADPH、グルコース-6-ホスフェート及びグルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼはSigma^(R)から購入した。
【００８５】
11-β-hsd-1酵素についての本発明の化合物のK_iapp値は、典型的には約10nM〜約10μM
である。試験に用いた本発明の化合物は全て、少なくとも1個の上記SPAアッセイにおいて、1μM未満、好ましくは100nM未満のK_iappを有していた。特定の好ましい化合物群は、種々の11-β-hsdに対して差別選択性を有する。好ましい化合物の一群は、11β-hsd-2よりも11-β-hsd-1に対して選択的活性を有する。別の好ましい化合物群は、11-β-hsd-1よりも11β-hsd-2に対して選択的活性を有する。(Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969；185: 269-86)。
【００８６】
阻害百分率は、100mMトリエタノールアミンバッファー、pH 8.0、200mM NaCl、0.02% n-ドデシルβ-D-マルトシド及び5mMβ-ME中で測定した。典型的な反応は、Corning^(R)u-底96-ウェルプレートで実施され、そして以下に説明される：11β-hsd-1酵素(終濃度5nM)を、アッセイバッファー中で少なくとも30分間、阻害剤及びNADPH(終濃度500μM)の存在下でプレインキュベートした。プレインキュベート終了時に、再生系(2mM グルコース-6-ホスフェート、1U/mL グルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ及び6mM MgCl₂、記録した全ての濃度はアッセイバッファー中の終濃度である)及び3H-コルチゾン(終濃度200nM)を添加して、反応を開始させた。60分後、アッセイ混合物60μLを第2の96-ウェルプレートに移し、そして等体積のジメチルスルホキシドと混合して反応を停止させた。反応混合物のアリコート15μLを、IN/US製β-RAMモデル3 Radio-HPLC検出器(Tampa、Florida USAから商業的に入手可能)を備えた自動化ハイ・スループット液体クロマトグラフィー機器(Cohesive Technologiesで開発され、Franklin、Massachusetts USAから商業的に入手可能)に接続されたC-18 カラム(Polaris C18-A、50 x 4.6mm、5μ、180 Å、Varian製)に装荷した。流速1.0mL/分で43:57 メタノール：水(v/v)の定組成混合物を用いて、基質及び生成物のピークを分離した。
【００８７】
阻害百分率は、次式：(100-(阻害剤存在下での3H-コルチゾールピーク面積/阻害剤非存在下での3Hコルチゾールピーク面積)x 100)に基づいて計算した。特定の化合物群は、種々の11-β-hsd酵素に対して差別選択性を有する。或る化合物の一群は、11β-hsd-2酵素よりも11-β-hsd-1酵素に対して選択的活性を有する。一方、別の化合物群は、11-β-hsd-1酵素よりも11β-hsd-2酵素に対して選択的活性を有する。
【００８８】
[1,2-3H]-コルチゾンは、American Radiolabeled Chemicals Inc.(St. Louis、Missouri USA)から商業的に入手可能である。一方、NADPH、グルコース-6-ホスフェート及びグルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼはSigma^(R)から購入した。
【００８９】
医薬組成物/製剤、投薬及び投与様式
特定の量の活性化合物を含む種々の医薬組成物の製造方法は、当業者に既知であるか又は明らかである。更に、当業者は、製剤及び投与技術に精通している。このような話題は、例えばGoodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 現行版, Pergamon Press；及びRemington's Pharmaceutical Sciences, 現行版, Mack Publishing, Co., Easton, PAにおいて論じられている。これらの技術は、本明細書に記載される方法及び組成物の適切な局面及び実施態様において用いることができる。以下の実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、本発明を限定することは意図されない。
【００９０】
式(I)又は式(II)の化合物は、11-β-hsd-1介在性疾患の治療に使用するための適切な局所、経口及び非経口医薬製剤において供給され得る。本発明の化合物は、錠剤又はカプセル剤として、油性又は水性懸濁剤、ロゼンジ、トローチ剤、粉剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤として経口的に投与することができる。経口用途の組成物は、医薬として優美で口当たりのよい製剤を製造するために、風味付け、甘味付け、着色及び保存のための1又はそれ以上の薬剤を含んでいてよい。錠剤は、その製造に役立つ医薬として許容し得る賦形剤を含有してもよい。従来技術どおりに、これらの錠剤は、長期間にわたって持続した活性を与えるために、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような医薬として許容し得る腸溶コーティングでコーティングして、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させることもできる。
【００９１】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形態であってよい。これらはまた、活性成分が水又は油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００９２】
水性懸濁剤は通常、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム；分散剤又は湿潤剤、例えばレシチンのような天然に生じるリン脂質、エチレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような長鎖脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステル（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）又は脂肪酸ヘキシトール無水物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）との縮合生成物であってよい。
【００９３】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる既知の方法に従って処方することができる。無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の懸濁液として、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として処方してもよい。使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油、例えば合成モノ-又はジグリセリドを用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の製造に使用できる。
【００９４】
式(I)又は式(II)の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、約25℃で固体であるが直腸温度で液体であって、従って直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質としては、カカオ脂及び他のグリセリドが挙げられる。
局所用製剤のためには、例えば本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー溶液又は懸濁液が使用される。
【００９５】
式(I)又は式(II)の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
【００９６】
本発明の化合物の投与量は、約0.5mg/kg体重〜約100mg/kg体重である。好ましい投与量は、約30mg/kg体重〜約100mg/kg体重である。しかしながら、当然のことながら、特定の患者に対する具体的な投与量は、多くの因子、例えば投与される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄率、薬剤組み合わせ、及び治療を受ける特定の疾患の重篤度に応じて決まる。本発明の化合物の治療活性を一層高めるために、これらを、スルホニルウレア、例えばトルブタミド等のような他の経口用抗糖尿病性化合物と併用投与することができる。
【実施例】
【００９７】
下記で提供される実施例及び製造例は、本発明の化合物及び該化合物の製造方法を更に説明し、例示する。当然のことながら、本発明の範囲は、いかなる形であっても下記の実施例及び製造例の範囲によって限定されることはない。下記の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、特に明記しない限りラセミ混合物として存在する。2個又はそれ以上のキラル中心を有する分子は、特に明記しない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
【００９８】
化合物の構造は元素分析又はNMRのいずれかで確認され、ここで、表題化合物中の特徴的なプロトンに割り当てられるピークは適切な位置に存在する。¹H NMRシフト(δ_H)は、内部基準から下方に移動した100万分の1(ppm)で表される。
本発明はここで、下記の実施例を参照して説明される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではなく、例示としてのみ機能するべきである。
【００９９】
方法A
実施例1：エチル [6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-アセテート
【化２０】

3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(3.4g、15mmol、1.5当量)を、24℃のピリジン(75mL)中のエチル(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アセテート(Goto, J.；Sakane, K.；Nakai, Y.；Teraji, T.；Kamiya, T J. Antibiot. 1984, 37, 532)(1.8g、10mmol、1当量)の溶液に1回で加えた。16時間後、ピリジンを真空下(<1 mm Hg)で除去し、そして得られた残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解した。有機溶液を、水(3x100mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で連続して洗浄した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→5%メタノール)で精製して、生成物(2.76g、75%)を得た。
【０１００】
方法B
実施例8：3-クロロ-2-メチル-N-[6-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピリジン-2-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化２１】

ジメチルアルミニウムクロリド(1.36mL、1.36mmol、5.0当量、ヘキサン中1.0M)を、ジクロロメタン(3mL)中のモルホリン(0.119mL、1.36mmol、5.0当量)の氷冷溶液に滴下して加えた。得られた溶液を1時間、24℃に温め、次いでジクロロメタン(2mL)中のエチル [6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-アセテート(0.100g、0.271mmol、1当量)の溶液を添加した。1時間後、20% 酒石酸カリウムナトリウム水溶液(5mL)を反応混合物にゆっくりと加え、そして得られた懸濁液を更に1時間激しく撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン(2x25mL)で抽出した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→10%メタノール)で精製して、明橙色固体(0.107g、96%)を得た。
【０１０１】
方法C
実施例19：2-[6-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-N,N-ジエチル-アセトアミド
【化２２】

【０１０２】
(2-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-N,N-ジエチル-アセトアミドの製造
【化２３】

ジメチルアルミニウムクロリド(4.3mL、4.3mmol、5.0当量、ヘキサン中1.0 M溶液)を、ジクロロメタン(4mL)中のジエチルアミン(445μL、4.30mmol、5.0当量)の氷冷溶液に加えた。10分後、この溶液を1時間、24℃に温めた。ジクロロメタン(4mL)中のエチル(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アセテート(Goto, J.；Sakane, K.；Nakai, Y.；Teraji, T.；Kamiya, T. J. Antibiot. 1984, 37, 532)(155mg、0.860mmol、1当量)を24℃で加えた。21.5時間後、酒石酸カリウムナトリウム水溶液(20% wt/wt、10mL)及びヘキサン(20mL)を連続して加え、そして得られた混合物を一晩激しく撹拌した。塩化ナトリウム飽和水溶液(30mL)を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン+0.1%水酸化アンモニウム中0→4.5%メタノール)で精製して、生成物(120mg、67%)を得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), (: 7.37(m, 1 H), 6.66(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.35(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.34(br s, 2 H), 3.69(s, 2 H), 3.30-3.44(m, 4 H), 1.06-1.16(m, 6 H).
【０１０３】
2-[6-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-N,N-ジエチル-アセトアミド
5-クロロ-3-メチルベンゾ[B]チオフェン-2-スルホニルクロリド(163mg、0.580mmol、1.1当量)を、24℃のピリジン(4mL)中の2-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-N,N-ジエチル-アセトアミド(100mg、0.483mmol、1当量)の溶液に加えた。18時間後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。得られた溶液を水(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→5%メタノール)で精製して、表題化合物(93mg、43%)を得た。
【０１０４】
方法D
実施例26：[6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-酢酸
【化２４】

水酸化カリウム(0.843g、15.0mmol、6.00当量)を、24℃の20:1 エタノール/水(21mL)中の[6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-酢酸エチルエステル(0.922g、2.50mmol、1当量)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を真空下(約25mm Hg)で濃縮し、そして得られた残留物を水(50mL)に溶解した。この水溶液に10% 塩酸水溶液を添加してpH = 2に酸性化した。次いで、不均質溶液を濾過し、そして固体を水(50mL)及びジエチルエーテル(2x50mL)で連続してリンスした。固体を真空下(<1 mm Hg、50℃)で乾燥して、黄褐色固体として生成物を得た(0.810g、71%)。
【０１０５】
方法E
実施例27：N-アダマンタン-1-イル-2-[6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド
【化２５】

O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.11g、0.29mmol、0.98当量)を、ジメチルホルムアミド(5mL)中の[6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-酢酸(0.100g、0.293mmol、1当量)、1-アダマンタンアミン(0.200g、1.32mmol、4.51当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.462mL、2.65mmol、9.04当量)の氷冷溶液に1回で加えた。溶液を24℃に温め、そして一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空下(約1 mm Hg)で除去し、そして得られた残留物をジクロロメタン(20mL)中に溶解した。有機相を、脱イオン水(2x20mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で連続して洗浄した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→2% メタノール)で得られた残留物を精製して、所望のアミドを得た(82mg、65%)。
【０１０６】
アミドカップリングのための代替的一般方法
【化２６】

撹拌子、アミン(反応物質B、400μL、80μmol、1.00当量 無水DMF中0.2M)、[6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-酢酸(反応物質A 200μL、80μmol、1.00当量 無水DMF中0.2M)、TEA(160μL、80μmol、1.00当量 無水DMF中0.5M)、HATU(160μL、80μmol、1.00当量 無水DMF中0.5M)を10x75 mm試験管に入れた。この試験管をセロファンで密封し、そして反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、0.01 % BHTを含めて0.05M 溶液としたDMSO中に溶解した。この溶液を、精製のために自動化HPLCシステムに注入した。生成物含有画分の溶媒を蒸発させ、残留物をDMSO中に溶解し、分析し、そしてスクリーニングに付した。
【０１０７】
一般的な分析及び精製手順
粗製反応混合物を、方法1を使用するHPLCにより分析した。精製前に、全試料をWhatman^(R)GF/F Unifilter(#7700-7210)(Whatman^(R)(Clifton、New Jersey USA)から商業的に入手可能)に通して濾過した。試料の精製は、方法3を使用する逆相HPLCにより行った。画分を23mL容の予め風袋を計量した試験管中に回収し、そして遠心力により蒸発乾固させた。乾燥した生成物を秤量し、そしてDMSO中に溶解した。次いで、生成物を方法5を用いて分析し、そしてスクリーニングに付した。
【０１０８】
分析的LCMS方法1(精製前)
カラム: Peeke Scientific^(R)HI-Q C-18、50x4.6mm、Peeke Scientific^(R)(Redwood City、CA)から商業的に入手可能、5μm、溶離剤A：0.05% TFAを含む水、溶離剤B：0.05% TFAを含むアセトニトリル、グラジエント：0〜100% B 3.0分、次いで100% B 0.5分、次いで100〜0% B 0.25分の直線グラジエント、100% Aを0.75分間保持、流速：2.25mL/分、カラム温度：25℃、注入量：メタノール/DMSO/水 90/5/5中の286μM粗製溶液15μl、UV検出：260及び210nm、質量分析：APCI、ポジティブモード、質量走査範囲111.6〜1000amu。
【０１０９】
分取LC方法3(Gilson)
カラム：Peeke Scientific^(R)HI-Q C18、50mmx20mm、5μm、溶離剤A：水中0.05% TFA、溶離剤B：アセトニトリル中0.05% TFA、注入前平衡化時間：0.50分、注入後保持時間：0.16分、グラジエント：0〜100% B 2.55分、次いで傾斜下降100%〜0% 0.09分、流速：50.0mL/分、カラム温度：周囲温度、注入量：DMSO中粗製反応混合物を濾過したもの1200μL、検出：210nm又は260nmのUV。
【０１１０】
分析的LCMS方法5(精製後)
カラム：Peeke Scientific^(R)HI-Q C-18、50x4.6mm、5μm、溶離剤A：0.05% TFAを含む水、溶離剤B：0.05% TFAを含むアセトニトリル、グラジエント：0〜100% B 1.75分、次いで100% B 0.35分、次いで100〜50% B 0.5分の直線グラジエント、流速：3.00mL/分、カラム温度：25℃、注入量：メタノール/DMSO 99/1中300μM 溶液15μl、UV検出：260nm、質量分析：APCI、ポジティブモード、質量走査範囲100〜1000 amu、ELSD：増幅率=9、温度40℃、窒素圧 3.5bar。
【０１１１】
方法F
実施例33：4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化２７】

ピリジン中の4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホニルクロリド(32.00g、115mmol)及び2-アミノ-6-ピコリン(13.70g、127mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を水(500mL)中に注いだ。生成物を酢酸エチル(4x200mL)で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮した。シリカゲル上のフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル→酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(28.80g、72%)。
【０１１２】
4'-シアノビフェニル-4-スルホン酸ナトリウムの製造
(Modification of Himmelsbach, F.；Austel, V.；Pieper, H.；Eisert, W.；Mueller, T.；Weisenberger, J.；Linz, G.；Krueger, G. 欧州特許出願1992年, EP 483667 A2)クロロスルホン酸(116.5mL、1.744mmol)を、-14℃のジクロロメタン(3 L)中の4-ビフェニルカルボニトリル(156.2g、0.872mol)の溶液に加え、その間、反応温度を-10℃以下に維持した。混合物を1時間10℃に温め、そして6時間8〜10℃で維持した。温度を12℃以下に維持しながら、トリエチルアミンを加えた。黒色/褐色固体が全て溶解し、一方で沈殿が形成されるまで混合物を15分間撹拌した。水(300mL)を加え、そしてスラリーを10分間撹拌し、そして濃縮した。水酸化ナトリウム溶液(2L、15%)を加え、そして反応混合物を体積の少なくとも半分が蒸留されるまで濃縮した。濃塩酸(約300mL)をpHが7になるまで加え、そして水を添加して、最終体積を調整して2.2Lにした。飽和塩化ナトリウム溶液(2.2L)を加え、そして得られた混合物を10分間撹拌した。固体を濾過し、そして真空オーブン中(80℃)で乾燥して、白色から黄色固体として生成物251.0gを得た。生成物は、相当量の塩化ナトリウムを含有していた。
【０１１３】
4'-シアノビフェニル-4-スルホニルクロリドの製造
(Modification of Himmelsbach, F.；Austel, V.；Pieper, H.；Eisert, W.；Mueller, T.；Weisenberger, J.；Linz, G.；Krueger, G. 欧州特許出願1992年, EP 483667 A2)。ナトリウム 4'-シアノビフェニル-4-スルホネート(251g)及びオキシ塩化リンの混合物を16時間還流した。反応混合物を大量の氷/水中に注ぎ、そして得られたスラリーをジクロロメタン(1x1.8L)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして約200mLに濃縮した。ヘキサン(200mL)を加えた。スラリーを30分間撹拌し、濾過し、1:1 ジクロロメタン/ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して生成物82.1 gを得た。母液を濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(40→70%ジクロロメタン/ヘキサン)で更に精製して、更に白色固体16.2gを得た。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ： 8.13-8.19(m, 2 H), 7.80-7.86(m, 4 H), 7.72-7.77(m, 2 H). ¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃)δ： 146.2, 144.2, 143.0, 133.2, 128.7, 128.4, 128.0, 118.5, 113.1.
【０１１４】
スルホンアミド形成のための代替的一般方法
【化２８】

スルホニルクロリド(104μmol、1.3当量 無水ピリジン中0.26M 溶液400μL)及び2-アミノ-6-ピコリン(80μmol、1.0当量 無水ピリジン中0.2M 溶液400μL)を、撹拌子を備えた試験管(75x10 mm、110℃で16時間加熱して乾燥した)に入れた。試験管をParafilm^(R)で覆い、そして反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をEtOAc(1mL)中に溶解した。溶解が完了したか又は微細懸濁液が形成された後で、NaHCO₃(飽和水溶液0.5mL)を加えた。反応混合物を渦混合し、そして遠心分離により相を分離した。有機相を新しい試験管(95x10mm)中に移し、そして水相をEtOAc(2x 0.8mL)で抽出した。有機相を合一し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をDMSO(1.340mL)中に溶解した。
【０１１５】
一般的分析及び精製手順
粗製反応混合物を方法2を用いるSFCにより分析した。精製前に、全試料をWhatman^(R)GF/F Unifilter(#7700-7210)に通して濾過した。試料の精製を、方法4を用いるSFCにより行った。画分を23mL容の予め風袋を計量した試験管に回収し、そして遠心力により蒸発乾固させた。乾燥した生成物を秤量し、そしてDMSO中に溶解した。次いで、生成物を方法5を用いて分析し、そしてスクリーニングに付した。
【０１１６】
分析的SFC方法2(精製前)
カラム：Zymor Pegasus、150x4.6mm i.d.、5um、グラジエント：5% メタノール-改変CO2から50%メタノール、流速18%/分、そして0.1分間保持、流速：5.6mL/分、カラム温度：50℃、定圧：140 bar、UV検出：260nm。
【０１１７】
分取SFC方法4
カラム：Zymor Pegasus、150x21.2mm i.d.、5μm 半分取カラム、Lot 2174、カラム温度：35℃、グラジエント：5% メタノール-改変CO₂ 0.1分間保持、これから60%メタノールに傾斜、流速10%/分、そして1.0分間保持、流速：53mL/分、定圧：140 bar、UV検出：260nm。
【０１１８】
分析的LCMS方法5(精製後)
カラム：Peeke Scientific^(R)HI-Q C-18、50x4.6mm、5μm、溶離剤A：0.05% TFAを含む水、溶離剤B：0.05% TFAを含むアセトニトリル、グラジエント：0〜100% B 1.75分、次いで100% B 0.35分、次いで100〜50% B 0.5分の直線グラジエント、流速：3.00mL/分、カラム温度：25℃、注入量：メタノール/DMSO 99/1中300μM溶液15μl、UV検出：260 nm、質量分析：APCI、ポジティブモード、質量走査範囲100〜1000 amu、ELSD：増幅率=9、温度40℃、窒素圧 3.5 bar。
【０１１９】
方法G
実施例110：4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸 メチル-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-
アミド
【化２９】

THF(5 ml)中のN,6-ジメチルピリジン-2-アミン(0.15g、1.24mmol)の溶液に、RTでNaHMDS(1.56mL、1.56mmol)を加えた。15分後、4'-シアノビフェニル-4-スルホニルクロリド(0.28g、1.03mmol)を反応混合物に加え、そして1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x30mL)で洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をラジアルクロマトグラフィー(2mm シリカプレート、2:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、澄んだ油状物を得た。生成物を5mL ジエチルエーテル中に溶解することによってHCl塩に変換し、そしてジエチルエーテル中1N HClを滴下して添加した。固体を追加量のエーテルで摩砕し、そして高真空下で乾燥して生成物を得た(0.11g、29.5%)。
【０１２０】
方法H
実施例111：4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-イソプロピル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化３０】

【０１２１】
N-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドの製造
【化３１】

CH₂Cl₂ 60mL中の6-ブロモピリジン-2-アミン(7.0g、40.5mmol)の氷冷溶液に、2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(5.23mL、42.48mL)を加え、そして連続してジイソプロピルエチルアミン(13.6mL、82.9mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、次いでジエチルエーテル50mLで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x50mL)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)及びヘキサン(20mL)中に溶解し、そして3時間静置した。生成物を濾過し、1:1 ヘキサン/酢酸エチルでリンスし、そして真空下で乾燥して白色固体として表題化合物を得た(9.56g、93%)。¹H NMR(400 MHz, CD₃CN), (：8.22(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99(bs, 1 H), 7.55(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 7.3 Hz, 1 h), 1.31(s, 9 H)；LCMS(ESI)：m/z：258.0.
【０１２２】
N-(6-イソプロピル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドの製造
【化３２】

Cu(I)(7.40g、38.8mmmol)を、-78℃のTHF(100mL)中のN-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(5.0g、19.4mmol)の溶液に加えた。0.5時間後、イソプロピルマグネシウムクロリド(48.5mL、THF中1M)を-78℃で滴下して加え、そして得られた溶液を2時間25℃に温めた。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。固体を濾過により除去した。溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液(2x50mL)で、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2x50mL)で連続して洗浄した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、琥珀色油状物として表題生成物を得た(2.60g、60.4%)。¹H NMR(400 MHz, CD₃CN), (：8.04(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97(bs, 1 H), 7.63(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.95-2.88(m, 1 H), 1.34(s, 9 H), 1.28(d, J = 7.1 Hz, 6 H)；LCMS(ESI)：m/z：221.2.
【０１２３】
6-イソプロピル-ピリジン-2-イルアミンの製造
【化３３】

ジオキサン(5mL)中のN-(6-イソプロピルピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(2.0g、9.08mmol)の溶液に、HCl(9N、10mL)を加えた。混合物を80℃で18時間撹拌した。25℃に冷却後、反応混合物のpHをNaOHで調整してpH 9とした。溶液を酢酸エチル(120mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2x30mL)で洗浄した。次いで、有機相をトルエン(10mL)と共沸させて、澄んだ油状物として6-イソプロピルピリジン-2-アミンを得た(0.68g、55%)。 ¹H NMR(400 MHz, CD₃CN), (：7.36(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.64(d, J = 8.7, 1 H), 6.32(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 1.25(d, J = 4.5 Hz, 9 H)；LCMS(ESI)：m/z：137.2.
【０１２４】
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-イソプロピル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、6-イソプロピル-ピリジン-2-イルアミンを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１２５】
方法I
実施例112：4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-
アミド
【化３４】

【０１２６】
N-(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドの製造
【化３５】

トルエン(20mL)中のN-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(4.20g、16.3mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.82g、21.8mmol)、Pd(OAc)₂(0.18g、0.82mmol)及びPCy₃(0.38g、1.62mmol)の溶液に、K₃PO₄(12.8g、60.3mmol)及び水(1mL)を加えた。混合物を95℃で12時間撹拌し、次いで25℃に冷却した。反応混合物をEt₂O(30mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、澄んだ油状物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1 ヘキサン/Et₂O)により精製して、澄んだ油状物として表題生成物を得た(2.25g、63.3%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), (：7.98(d, J = 8.3, 1 H), 7.88(bs, 1 H), 7.53(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.85(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.98-1.91(m, 1 H), 1.32(s, 9 H), 0.94(d, J = 6.6 Hz, 4 H)；LCMS(ESI)：219.2.
【０１２７】
6-シクロプロピル-ピリジン-2-イルアミンの製造
【化３６】

6-イソプロピル-ピリジン-2-イルアミンの製造について記載された手順に従って製造したが、N-(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), (：7.70(t, J =
7.8, 1 H), 6.85((t, J = 7.4, 1 H), 6.65(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.79(bs, 2 H)；LCMS(ESI)：m/z：135.2.
【０１２８】
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、6-シクロプロピル-ピリジン-2-イルアミンを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１２９】
方法J
実施例113：4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-アミノ-4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化３７】

THF(6mL)中の4-メチルピリジン-2,6- ジアミン(J. Org. Chem. 2001, 61, 6513)(102mg、0.825mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(287 uL、1.65mmol)を加え、次いで4-(ジメチルアミノ)ピリジン(5mg、0.04mmol)を加えた。得られた溶液に、CH₂Cl₂(3mL)中の4'-シアノビフェニル-4-スルホニルクロリドを加えた。不均質混合物をRTで一晩撹拌した。朝までに全固体が溶解し、そして溶液を真空下で濃縮した。残留物をMeOH/CH₂Cl₂中に溶解し、そして溶液にDOWEX^(R)50WX2-400イオン交換樹脂（DOW Company(Midland, Michigan USA)から商業的に入手可能、2 wt当量)を加え、そして混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濾過し、そして樹脂をMeOH及びCH₂Cl₂で洗浄した。次いで、樹脂を3.5N メタノール性アンモニアで洗浄することにより切断し、そして母液を真空下で濃縮した。残留物にMeOHを加え、そして固体を濾過して表題化合物を得た(50mg、25%)。
【０１３０】
方法K
実施例114：3-クロロ-N-[6-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-2-イル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化３８】

ボラン-テトラヒドロフラン錯体(0.924mL、0.924mmol、3.0当量、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を、テトラヒドロフラン中の[6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-酢酸(105mg、0.308mmol、1当量)の氷冷溶液に加えた。1時間後、反応混合物を17.5時間、24℃に温めた。塩酸水溶液(3mL、5%wt)を加え、そして得られた溶液を激しく撹拌した。30分後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液溶液(8mL)を加え、そして混合物をジクロロメタン(3x15mL)で抽出した。回収した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン中0→5%メタノール)で精製して生成物を得た(45.5mg、45%)。
【０１３１】
方法L
実施例115：5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸 [6-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【化３９】

水素化アルミニウムリチウム(0.015g、0.310mmol、1.3当量)を、テトラヒドロフラン(4mL)中の[6-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-酢酸 エチルエステル(0.100g、0.235mmol、1当量)の氷冷溶液に1回で加えた。5分後、反応混合物を16時間、24℃に温めた。反応混合物を0℃に冷却し、そして過剰量の水素化アルミニウムリチウムを塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)でクエンチした。得られた溶液を24℃に温め、そして更に30分間撹拌した。反応混合物をCelite^(R)のプラグに通して濾過し、そして得られた濾液をジクロロメタン(60mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→1% メタノール)により残留物を精製して生成物を得た(0.0421g、47%)。
【０１３２】
方法M
実施例118：2-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化４０】

【０１３３】
N-[4-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イルスルファモイル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミドの製造
【化４１】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、2-アセトアミド-4-メチル-5-チアゾールスルホニルクロリドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ： 7.56(dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1 H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.58(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.53(s, 3 H), 2.47(s, 3 H), 2.24(s, 3 H)；C₁₂H₁₅N₄O₃S₂についてのMS(ESI)m/z：327.0.
【０１３４】
2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造
【化４２】

エタノール(30mL)中のN-[4-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イルスルファモイル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド(2.15g、6.58mmol、1当量)及び塩酸水溶液(1.6mL、12M)の溶液を一晩還流した。24℃に冷却し、反応混合物を真空下(約25mm Hg)で濃縮した。得られた固体を水(10mL)中に溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でpH = 7になるまで中和した。得られた固体を濾過により回収した。固体の凍結乾燥により、オフホワイト色固体を得た(1.67g、89%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ：7.64(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44(s, 2 H), 6.93(m, 1 H), 6.70(m, 1 H), 2.32(s, 3 H), 2.27(s, 3 H)； C₁₀H₁₃N₄O₂S₂についてのMS(ESI)m/z：285.1.
【０１３５】
2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造
【化４３】

65℃のアセトニトリル(6mL)中の2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(0.200g、0.703mmol、1当量)及び臭化銅(II)(0.098g、0.68mmol、0.62当量)の懸濁液に、亜硝酸tert-ブチル(0.128mL、1.08mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物は緑色から赤色に変色し、そしてガスの発生が観察された。10分後、ガスの発生が止んだときに、反応混合物を24℃に冷却し、そして酢酸エチル(60mL)で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液(2x30mL)で洗浄した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→2% メタノール)で精製して生成物を得た(0.156g、64%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ： 7.61(dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1 H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.58(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.65(s, 3 H), 2.49(s, 3 H)； C₁₀H₁₁BrN₃O₂S₂についてのMS(ESI)m/z： 349.9.
【０１３６】
2-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
2:1 ジメトキシエタン/水(1.5mL)中の2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(0.080g、0.23mmol、1当量)、4-シアノフェニルボロン酸(0.034g、0.23mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(0.225g、0.690mmol、3.00当量)の溶液を、窒素で15分間パージした。次いで、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン] パラジウム(II)クロリド(0.008g、0.009mmol、0.04当量)を添加し、そして得られた混合物を窒素で更に15分間パージした。反応混合物を1時間、80℃に加熱した。24℃に冷却後、得られた溶液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、そして塩化ナトリウム飽和水溶液(2x30mL)で洗浄した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→1% メタノール)で精製して表題化合物を得た(62mg、73%)。
【０１３７】
方法N
4-ブロモ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４４】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。1H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ ppm 7.61-7.68(m, 2 H)7.40- 7.46(m, 2 H)7.36(dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1 H)6.77- 6.83(d, J=8.8 Hz, 1 H)6.42(d, J=7.1 Hz, 1 H)2.28(s, 3 H).
【０１３８】
4-ブロモ-2-メチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４５】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(ASDI, Inc.(Newark, Delaware USA)から商業的に入手可能)を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。APCI⁺342 [M+H]⁺100%.
【０１３９】
4-ブロモ-3-メチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４６】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(Lancasterから入手可能)を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。 APCI⁺342 [M+H]⁺100%.
【０１４０】
マイクロ波で補助する鈴木-宮浦クロスカップリングについての一般的方法
このプロトコルは、4-ブロモベンゼンスルホンアミド(反応物質A)及びアリールボロン酸(反応物質B)の鈴木-宮浦クロスカップリングによるビアリールの合成についての手順を開示する。
【化４７】

【０１４１】
好ましい条件：
グローブボックス中、次のものを2.0mL Personal Chemistry Microwave反応チューブに加えた:
(1) 三角撹拌子1個、
(2) 4-ブロモベンゼンスルホンアミド(反応物質A、320μL、80 μmol、1.0当量、無水DMF中0.25 M)、
(3) 適切な芳香族ボロン酸(反応物質B、320μL、80 μmol、1.0当量、無水DMF中0.25M)、
(4) 触媒Pd(PPh₃)₄(320μL、4 μmol、0.05当量、無水THF中0.0125 M)、及び
(5) K₂CO₃(100μL、200 μmol、2.5当量、脱ガスしたDI水中2 M)。
(6) マイクロ波チューブをセプタムキャップで密封した。
【０１４２】
Personal Chemistry Microwave Synthesizer(SmithCreator^TM)中でグローブボックスの外側から反応混合物を15分間、130℃で加熱した(高吸収試料用エネルギー制御設定)。セプタムキャップを外し、そして固体物質を残して反応混合物を13x100mm試験管中に移した。マイクロ波チューブをDMF(1mL)で洗浄し、そしてこのDMFを該受入試験管に加えた。
次いで、溶媒を蒸発させた(SpeadVac、真空、中度加熱、16時間)。EtOAc(1mL)及び水(1.0mL)を加え、そして残留物が溶解するまで混合物を周囲温度で渦混合した(注意：反応混合物中の幾らかのパラジウムは、少量の溶解しない黒色物質を形成する)。試験管を相が分離するまで遠心分離した(黒色パラジウム物質の一部は有機相/水層の界面に位置する)。有機相を新しい試験管(13x100mm)中に移した。水層をEtOAc(2x 1mL)で抽出し、そして抽出物を有機相を含む試験管に加えた。合一した有機相を水(1mL)で、次いでブライン(1mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDMSO中に溶解した。 精製を逆相分取HPLCにより行った。
【０１４３】
一般的分析及び精製手順
粗製反応混合物を、方法1を用いてHPLCにより分析した。精製前に、全ての試料をWhatman^(R)GF/F Unifilter(#7700-7210)に通して濾過した。試料の精製は、方法3を用いる逆相HPLCにより行った。画分を23mL容の予め風袋を計量した試験管に回収し、そして遠心力により蒸発乾固させた。乾燥した生成物を秤量し、そしてDMSO中に溶解した。次いで、方法5を用いて生成物を分析し、そしてスクリーニングに付した。
【０１４４】
分析的LCMS方法1(精製前)
カラム：Peeke Scientific^(R)HI-Q C-18、50x4.6mm、5μm、溶離剤A：0.05% TFAを含む水、溶離剤B：0.05% TFAを含むアセトニトリル、グラジエント：0〜100% B 3.0分、次いで100% B 0.5分、次いで100〜0% B 0.25分の直線グラジエント、100% Aを0.75分間保持、流速：2.25 ml/分、カラム温度：25℃、注入量：メタノール/DMSO/水 90/5/5中の286μM 粗製溶液15μl、UV検出：260及び210 nm、質量分析：APCI、ポジティブモード、質量走査範囲111.6〜1000 amu.
【０１４５】
分取LC方法3(Gilson)
カラム：Peeke Scientific^(R)HI-Q C18、50mmx20mm、5μm、溶離剤A：水中0.05% TFA、溶離剤B：アセトニトリル中0.05% TFA、注入前平衡化時間：0.50分、注入後保持時間：0.16分、グラジエント：0〜100% B 2.55分、次いで傾斜下降100%〜0% 0.09分、流速：50.0mL/分、カラム温度：周囲温度、注入量：DMSO中粗製反応混合物を濾過したもの1200μL、検出：210nm又は260nmのUV。
【０１４６】
分析的LCMS方法5(精製後)
カラム：Peeke Scientific^(R)HI-Q C-18、50x4.6mm、5μm、溶離剤A：0.05% TFAを含む水、溶離剤B：0.05% TFAを含むアセトニトリル、グラジエント：0〜100% B 1.75分、次いで100% B 0.35分、次いで100〜50% B 0.5分の直線グラジエント、流速：3.00mL/分、カラム温度：25℃、注入量：メタノール/DMSO 99/1中の300μM溶液15μl、UV検出：260nm、質量分析：APCI、ポジティブモード、質量走査範囲100〜1000 amu、ELSD：増幅率=9、温度40℃、窒素圧 3.5 bar。
【０１４７】
方法O
実施例249：4'-クロロ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化４８】

DMF(2mL)中の4-ブロモ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(160mg、0.489mmol)及び4-クロロフェニルボロン酸(76.5mg、0.489mmol)の混合物に、水性Na₂CO₃(2.0 M、0.625mL；1.25mmol)を、次いでPd(PPh₃)₄(28mg、0.0245mmol)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波オーブン中で130 ℃で15分間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色固体として表題化合物を得た(130mg、74%)。
【０１４８】
方法P
実施例259：N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-ピリジン-2-イル-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化４９】

DMF(2mL)中の4-ブロモ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(117mg、0.358mmol)、2-ピリジルトリブチルスズ(197mg、0.536 mol)及びPd(PPh₃)₂Cl₂(13mg、0.018mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中で1時間加熱した。DMFを真空下で除去した。残留物を逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(42mg、0.129mmol；36%)。
【０１４９】
方法Q
実施例262：4'-(6-メチル-ピリジン-2-イルスルファモイル)-ビフェニル-4-カルボン酸 アミド
【化５０】

30% H₂O₂(1mL)及びEtOH(1mL)中の4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(144mg、0.286mmol)の溶液に、4N NaOH(0.2mL)を加えた。混合物は澄んだ。12時間後、混合物をEtOAcとH₂Oとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ(60% EtOAc/ヘキサン)に付し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１５０】
方法R
実施例263：4'-(2-アミノ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化５１】

THF(3mL)中の4-ヒドロキシ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(129mg、0.378mmol)、N-ヒドロキシエチルフタルアミド(N-hydroxyethylphthaliamide)(80mg、0.416mmol)、トリフェニルホスフィン(119mg、0.454mmol)の黄色溶液に、DEAD(72μL、0.454mmol)を加えた。一晩撹拌後、混合物を濃縮した。 残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ(40〜70% EtOAc/ヘキサン)に付し、エーテル中間体を得た(152mg、79%)。MeOH(3mL)中の前記エーテル中間体(152mg、0.3mmol)の溶液に、ヒドラジン(74μL、1.5mmol)を加えた。混合物をRTで2時間撹拌し、そして濃縮して残留物を得、これを分取 HPLCにより精製して白色固体として最終生成物を得た(60mg、52%)。
【０１５１】
方法S
実施例264：N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-オキサゾール-5-イル-ベンゼンスルホンアミド
【化５２】

【０１５２】
4-ホルミル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５３】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリドを代わりに使用した。
【０１５３】
N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-オキサゾール-5-イル-ベンゼンスルホンアミド
MeOH(5mL)中の工程1のスルホンアミド(449mg、1.63mmol)、TsCH₂NC(349mg、1.79mmol)
及びK₂CO₃(450mg、3.25mmol)の溶液を12時間還流した。混合物をRTに冷却し、そしてEtOAcと水との間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色固体として表題化合物を得た(301mg、収率58%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ：8.21(s, 1 H), 7.90(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.54(m, 1 H), 7.04(m, 1 H), 6.56(m, 1 H), 2.30(s, 3 H). 元素分析： C₁₅H₁₃N₃O₃Sについての計算値：C, 57.13；H, 4.16；N, 13.33；実測値：C, 57.31；H, 4.22；N, 12.92.
【０１５４】
方法T
実施例265：4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化５４】

2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(70mg、0.49mmol、1.8当量)を、24℃のジメチルホルムアミド(2.5mL)中の4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(93.1mg、0.266mmol、1当量)、炭酸カリウム(184mg、1.33mmol、5.00当量)の溶液に加えた。不均質溶液を22時間、50℃に加熱した。24℃に冷却し、反応混合物を真空下(<1mm Hg)で濃縮した。得られた残留物を塩化ナトリウム飽和水溶液(5mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈した。有機相を分離し、そして得られた水性溶液を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(0→5% メタノール/ジクロロメタン +0.1%水酸化アンモニウム)で精製してアルキル化生成物を得、これを塩化水素メタノール溶液で処理することにより、塩酸塩に変換した(96.6mg、76%)。
【０１５５】
方法U
実施例266：4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化５５】

【０１５６】
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸 [2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造
【化５６】

(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(91μL、0.42mmol、1.5当量)を、24℃のジメチルホルムアミド(2.5mL)中の4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(99.1mg、0.284mmol、1当量)及び炭酸カリウム(202mg、1.46mmol、5.2当量)の溶液に加えた。反応混合物を24℃に4.7時間維持し、その後70℃に15.7時間温めた。反応混合物を24℃に冷却し、そして真空下(<1mm Hg)で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル(5mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(3mL)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3mL)で希釈した。有機相を分離し、そして得られた水層を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。回収した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中12→50% 酢酸エチル)で精製して、生成物を得た(85.3mg、59%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ：7.57-7.83(m, 9 H), 7.40(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.99(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.00(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.78(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.41(s, 3 H), 0.78(s, 9 H), -0.03(s, 6 H).
【０１５７】
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
フッ化テトラブチルアンモニウム(371mL、0.371mmol、2.0当量、テトラヒドロフラン中1.0M)を、テトラヒドロフラン(3mL)中の4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸 [2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(85.3mg、0.186mmol、1当量)の氷冷溶液に滴下して加えた。50分後、塩化ナトリウム飽和水溶液を反応混合物に加え、そして得られた溶液を酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。回収した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー(13% 酢酸エチルヘキサン中→酢酸エチル)で精製して生成物を得、これを塩化水素メタノール溶液(58mg、76%)で処理することにより、塩酸塩に変換した。
【０１５８】
方法V
実施例267：6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-3-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化５７】

【０１５９】
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造
【化５８】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、6-クロロ-3-ピリジルスルホニルクロリド(Naegeli, C.；Kundig, W.；Brandenburger, H. Helv. Chem. Acta. 1939, 21, 1746)を代わりに使用する以外は、重要な変更は行わなかった。APCI⁺284 [M+H]⁺100%.
【０１６０】
6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-3-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
DMF(3mL)中の6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(188mg、0.573mmol)、4-シアノボロン酸(88mg、0.602mmol)、Pd(PPh₃)₄(33mg、0.03mmol)、水性Na₂CO₃(0.72mL、1.43mmol)の溶液をマイクロ波で30分間加熱した。黒色混合物をEtOAcと水との間に分配した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして濃縮して油状物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフに付し、黄色固体として表題化合物を得た(86.3mg、43%)。
【０１６１】
方法W
実施例269：N-(6-メチルピリジン-2-イル)-6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-スルホンア
ミド
【化５９】

ジオキサン(5mL)中の6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(233mg、0.823mmol)及びピペリジン(4.17mmol)の混合物を、Personal Chemistry マイクロ波オーブン中で100℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、そしてEtOAcと水との間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50〜70% EtOAc/ヘキサン)による精製により、褐色固体として表題化合物を得た(177mg、65%)。
【０１６２】
方法X
実施例270：4'-シアノ-3'-メトキシ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イ
ル)-アミド
【化６０】

【０１６３】
N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
【化６１】

DMSO(100mL)中の4-ブロモ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(13.7g、41.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.7g、41.9mmol)、KOAc(14g、143mmol)及びPd(dppf)Cl₂(1.7g、2.1mmol)の混合物を、100℃で12時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間に分配し、そしてCelite^(R)に通して濾過した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、固体としてボロネートを得た(15.5g、98%)。
【０１６４】
4'-シアノ-3'-メトキシ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'クロロビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド及び4-ブロモ-2-メトキシベンゾニトリルを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１６５】
方法Y
実施例276：4'-シアノ-3-メトキシ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化６２】

【０１６６】
4-ブロモ-2-メトキシ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
0℃のCH₂Cl₂中の1-ブロモ-3-メトキシベンゼン(3.1g、16.6mmol)の溶液に、ClSO₃H(3.3mL、48mmol)を加えた。混合物をRTに温め、そして2時間撹拌した。混合物を氷及び水中に注ぎ、そしてCH₂Cl₂(3x30mL)で抽出した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物としてスルホニルクロリドの混合物を得、これを精製せずに次の反応に用いた。
上記スルホニルクロリドをピリジン(50mL)中に溶解し、そして2-メチル-6-アミノピリジン(1.7g、16mmol)を加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をEtOAcと水との間に分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮してスルホンアミド(LCMSにより3〜1種)の混合物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望の異性体を得た(0.87g、2工程で15%)。
【０１６７】
4'-シアノ-3-メトキシ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'-クロロビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-2-メトキシ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド及び4-シアノフェニルボロン酸を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１６８】
方法Z
実施例277：4'-シアノ-3-メチル-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化６３】

1,4-ジオキサン(6mL)中の4-ブロモ-2-メチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.6mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(102mg、0.7mmol)及び炭酸セシウム(585mg、1.8mmol)の混合物に、[2-[(D-κN)メチル]フェニル-κC](トリシクロヘキシルホスフィン)(トリフルオロアセタト-κO-(SP-4-3)-パラジウム(Bedford, R. B.；Cazin, C. S. J.；Coles, S. J.；Gelbrich, T.；Horton, P. N.；Hursthouse, M. B.；Light, M. E. Organometallics 2003, 22, 987)、(2mg、0.5mol%)を加えた。混合物を4時間加熱還流した。4時間後、反応混合物を周囲温度に冷まし、Celite^(R)のパッドに通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂ 2g、ジクロロメタン、メタノール 0% & 1%)により精製し、白色固体として所望の生成物を得た(19mg、0.05mmol、収率9%)。
【０１６９】
方法AA
実施例282：4'-シアノ-3'-メチル-ビフェニル-4-スルホン酸(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アミド
【化６４】

【０１７０】
2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾニトリルの製造
【化６５】

N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-2-メチル-ベンゾニトリルを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ ppm 7.63(s, 1 H)7.56(d, J=7.6 Hz, 1 H)7.45(d, J=7.6 Hz, 1 H)2.42(s, 3 H)1.24(s, 12 H).
【０１７１】
4'-シアノ-3'-メチル-ビフェニル-4-スルホン酸(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アミド
4'クロロビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾニトリル及びN-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-4-ブロモ-ベンゼンスルホンアミドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１７２】
方法AB
実施例283：4'-シアノ-3-フルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化６６】

【０１７３】
4-ブロモ-2-フルオロ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。粗製物質を次の工程に用いた。
【０１７４】
4'-シアノ-3-フルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'クロロビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-2-フルオロ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド及び4-シアノフェニルボロン酸を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１７５】
方法AC
実施例284：4'-シアノ-2-フルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化６７】

【０１７６】
4-ブロモ-3-フルオロ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドの製造
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。粗製物質を次の工程に用いた。
【０１７７】
4'-シアノ-2-フルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'クロロビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-3-フルオロ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド及び4-シアノフェニルボロン酸を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１７８】
方法AD
実施例285：4'-シアノ-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化６８】

【０１７９】
4-ブロモ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドの製造
4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。粗製物質を次の工程に用いた。
【０１８０】
4'-シアノ-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'クロロビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、4-ブロモ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド及び4-シアノフェニルボロン酸を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１８１】
方法AE
実施例286：4'-シアノ-3-ヒドロキシ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化６９】

CH₂Cl₂(2mL)中の4'-シアノ-3-メトキシ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(28mg、0.073mmol)の溶液に、0℃でBBr₃(0.2mL、CH₂Cl₂中1.0 M)を加えた。混合物を23℃に温め、そして1時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO₃でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(17mg、収率65%)。
【０１８２】
方法AF
実施例287：4-ピリジン-2-イル-N-キノリン-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
【化７０】

【０１８３】
4-ブロモ-N-キノリン-2-イルベンゼンスルホンアミドの製造
【化７１】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、6-ブロモフェニルスルホニルクロリド及び2-アミノキノリンを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 7.37(t, J=7.58 Hz, 1 H)7.44- 7.51(m, 1 H)7.56(d, J=8.34 Hz, 1 H)7.64- 7.70(m, 1 H)7.70- 7.74(m, 2 H)7.81(d, J=8.59 Hz, 3 H)8.23(d, J=9.60 Hz, 1 H)；APCI MS：m/z 365.0(M+2)。
【０１８４】
4-ピリジン-2-イル-N-キノリン-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
1,4-ジオキサン(2.0 ml)中の4-ブロモ-N-キノリン-2-イルベンゼンスルホンアミド(50mg)の溶液に、2-ブロモピリジン(22mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16mg)、ヘキサメチルジスズ(50mg)を加えた。得られた混合物をマイクロ波中130℃で30分間加熱した後、これを濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物に、1,4-ジオキサン(2.0mL)、2-ブロモピリジン(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg)、ヘキサメチルジスズ(50mg)を加えた。反応混合物をマイクロ波中130℃で90分間加熱した後、これを濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を逆相Kromasil^(R)C18、水及びアセトニトリル中0.05% TFAを用いて精製し、表題生成物を得た(5.4mg)。
【０１８５】
方法AG
実施例290：6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-3-スルホン酸キノリン-2-イルアミド
【化７２】

【０１８６】
6-クロロ-N-キノリン-2-イルピリジン-3-スルホンアミドの製造
【化７３】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、2-アミノキノリン及び2-クロロ-ピリジン-5-スルホニルクロリド(Naegeli, C.；Kundig, W.；Brandenburger, H. Helv. Chem. Acta. 1939, 21, 1746)を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１８７】
6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-3-スルホン酸 キノリン-2-イルアミド
6-クロロ-N-キノリン-2-イルピリジン-3-スルホンアミド(148mg、0.46mmol)及び4-シアノフェニルボロン酸(136mg、0.92mmol)を入れたフラスコに、DME(1.5mL)、N,N-ジメチルアセトアミド(2.0mL)、H₂O(0.5mL)、Cs₂CO₃(451mg、1.39mmol)を添加した。反応混合物を真空下及び窒素下で交互に脱ガスした。[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]
ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(16mg)を加えた後、反応混合物を再び脱ガスした。得られた混合物を80℃で19時間加熱した後、これをEtOAc(30mL)、飽和NaHCO₃(5mL)で希釈した。得られた混合物をRTで5分間撹拌した後、これを濾過し、そして飽和NaHCO₃(5mL)で希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(2x15mL)で抽出した。合一した有機抽出物をK₂CO₃で乾燥し、濾過し、そして濃縮して固体を得た。得られた固体をCH₂Cl₂で摩砕後、所望の生成物を得た(59.7mg)。母液を、高速フラッシュクロマトグラフィー(アセトン中0→30% ジクロロメタン)を用いて精製して、所望の生成物の追加バッチ(33.3mg)を得た。
【０１８８】
方法AH
実施例293：6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-3-スルホン酸(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化７４】

【０１８９】
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造
【化７５】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、6-シクロプロピル-ピリジン-2-イルアミン及び6-クロロ-3-ピリジルスルホニルクロリド(Naegeli, C.；Kundig, W.；Brandenburger, H. Helv. Chem. Acta. 1939, 21, 1746)を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ：8.91(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.18(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.53(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.55(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.27(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 1.98-1.92(m, 1 H), 1.14-1.09(m, 2 H)0.93-0.89(m, 2 H)；LCMS(ESI)：310.1.
【０１９０】
6-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-3-スルホン酸(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-アミド
4'クロロビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-アミド及び4-シアノフェニルボロン酸を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。
【０１９１】
方法AI
実施例295：5-シアノ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化７６】

【０１９２】
5-ブロモ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造
【化７７】

4'-シアノ-ビフェニル-4-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミドの製造について記載された手順に従って製造したが、5-ブロモ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドを代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ：7.88(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.47-7.58(m, 2 H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.54(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.68(s, 3 H), 2.51(s, 3 H)； C₁₅H₁₄BrN₂O₂S₂についてのMS(ESI)m/z：398.0.
【０１９３】
5-シアノ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
シアン化銅(II)(43mg、0.476mmol、1.5当量)を、24℃のジメチルホルムアミド(2.5mL)
中の5-ブロモ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(126mg、0.317mmol、1当量)の溶液に加えた。溶液を10分間、マイクロ波により250℃に加熱した。脱イオン水(5mL)、ヘキサン(2.5mL)及びジエチルエーテル(2.5mL)を加え、そして得られた黄褐色固体を濾過により回収した。分取逆相HPLC(Kromasil^(R)C18、10μm、250x50.8mm、移動相：水/アセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)により固体を精製し、表題化合物を得た(30mg、27.5%)。
【０１９４】
方法AJ
実施例296：ピロリジン-2-カルボン酸 [6-(3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-アミド
【化７８】

DMF(3mL)中の(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(140mg、0.47mmol)、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(106mg、0.50mmol)、HATU(215mg、0.57mmol)及びEt₃N(0.2mL)の混合物を、23℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間に分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮して油状物として粗製アミドを得、これを直接次の反応に用いた。アミドをCH₂Cl₂(2mL)中に溶解し、そしてHCl(4 ml；ジオキサン中4N)を加えた。混合物を23℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(99mg、53%)。
【０１９５】
方法AK
実施例297：3-ピリジン-4-イル-ピロリジン-1-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
【化７９】

【０１９６】
N-(6-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-スルホンアミドの製造
【化８０】

クロロスルホニルイソシアネート(0.27mL、4.1mmol)をCH₂Cl₂ 40mL中に溶解し、そして0℃に冷却した。クロロエタノール(0.27mL、4.1mmol)をゆっくりと加え、そして反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。CH₂Cl₂ 50mL中の6-メチル-2-アミノピリジン(444mg、4.1mmol)及びEt₃N(1.3 ml、12.4mmol)の溶液を、反応温度が5℃を越えないようにゆっくりと添加した。反応溶液をゆっくりと室温に温め、そして一晩撹拌した。酸での後処理後、粗製生成物をCH₂Cl₂及びヘキサンで摩砕することにより精製した。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ：12.34(s, 1 H)7.62(dd, J=8.8, 7.3 Hz, 1 H)6.77(d, J=8.8 Hz, 1 H)6.57(d, J=7.1 Hz, 1 H)4.39(t, J=8.0 Hz , 2 H)4.15(t, J=7.8 Hz, 2 H)2.50(s, 3 H).
【０１９７】
3-ピリジン-4-イル-ピロリジン-1-スルホン酸(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド
アセトニトリル(3mL)中のN-(6-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-スルホンアミド(0.23g、0.894mmol)、4-ピロリジン-3-イルピリジン(0.40g、2.23mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1mL)の溶液を、マイクロ波加熱を用いて0.5時間、130℃に加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(2x30mL)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2x30mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、澄んだ油状物を得た。残留物を、ラジアルクロマトグラフィー(2mm シリカプレート；1:1:0.1 ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール)を用いて精製した。生成物を追加量のジエチルエーテルで摩砕し、そして真空下で乾燥し、表題化合物を得た(0.19g、65.4%)。また、反応系を一晩、アセトニトリル中で82℃又はジメチルホルムアミド中で110℃に加熱することにより、マイクロ波なしでスルファミドが形成
された。
【０１９８】
方法AL
実施例317：4-(4-シアノ-フェニル)-ピペリジン-1-スルホン酸(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アミド
【化８１】

【０１９９】
tert-ブチル(6-｛[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)スルホニル]アミノ｝ピリジン-2-イル)カルバメートの製造
【化８２】

N-(6-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-スルホンアミドの製造について記載された手順に従って製造したが、tert-ブチル(6-アミノピリジン-2-イル)カルバメート(BerlらChem Eur J 2001, 7, 2798)を代わりに使用し、そして重要ではない変更を加えた。 ¹H NMR(400 MHz, CD₂Cl₂), δ：1.50(s, 9 H)4.05- 4.11(m, 2 H)4.24- 4.30(m, 2 H)6.64(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.32(d, J=8.08 Hz, 1 H)7.50(t, J=8.08 Hz, 1 H).
【０２００】
4-(4-シアノ-フェニル)-ピペリジン-1-スルホン酸(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アミド
tert-ブチル(6-｛[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)スルホニル]アミノ｝ピリジン-2-イル)カルバメート(150mg、0.420mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(219μL、1.26mmol)及び4-(4-シアノフェニル)ピペリジン(82mg、0.44mmol)の溶液を、30分間110℃でマイクロ波に付した。反応混合物を濃縮し、そして粗製生成物を、ヘキサン/ 酢酸エチル(0〜25%)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質のCH₂Cl₂冷却溶液(0〜5℃)(1mL)に、TFA(1mL)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAc(50mL)と飽和NaHCO₃(10mL)との間に分配した。有機相を分離し、そしてブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗製生成物を、CH₂Cl₂/MeOH(0〜5%)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(30mg、20%)。
【０２０１】
構造、名称、物理的及び生物学的データ並びに方法は、以下の表１で表形式で更に説明される。
【０２０２】
【表１】

【０２０３】
【表２】

【０２０４】
【表３】

【０２０５】
【表４】

【０２０６】
【表５】

【０２０７】
【表６】

【０２０８】
【表７】

【０２０９】
【表８】

【０２１０】
【表９】

【０２１１】
【表１０】

【０２１２】
【表１１】

【０２１３】
【表１２】

【０２１４】
【表１３】

【０２１５】
【表１４】

【０２１６】
【表１５】

【０２１７】
【表１６】

【０２１８】
【表１７】

【０２１９】
【表１８】

【０２２０】
【表１９】

【０２２１】
【表２０】

【０２２２】
【表２１】

【０２２３】
【表２２】

【０２２４】
【表２３】

【０２２５】
【表２４】

【０２２６】
【表２５】

【０２２７】
【表２６】

【０２２８】
【表２７】

【０２２９】
【表２８】

【０２３０】
【表２９】

【０２３１】
【表３０】

【０２３２】
【表３１】

【０２３３】
【表３２】

【０２３４】
【表３３】

【０２３５】
【表３４】

【０２３６】
【表３５】

【０２３７】
【表３６】

【０２３８】
【表３７】

【０２３９】
【表３８】

【０２４０】
【表３９】

【０２４１】
【表４０】

【表４１】

【０２４２】
【表４２】

【０２４３】
【表４３】

【０２４４】
【表４４】

【０２４５】
【表４５】

【０２４６】
【表４６】

【０２４７】
【表４７】

【０２４８】
【表４８】

【０２４９】
【表４９】

【０２５０】
【表５０】

【０２５１】
【表５１】

【０２５２】
【表５２】

【０２５３】
【表５３】

【０２５４】
【表５４】

【０２５５】
【表５５】

【０２５６】
【表５６】

【０２５７】
【表５７】

【０２５８】
【表５８】

【０２５９】
【表５９】

【０２６０】
【表６０】

【０２６１】
【表６１】

【０２６２】
【表６２】

【０２６３】
【表６３】

【０２６４】
【表６４】

【０２６５】
【表６５】

【０２６６】
【表６６】

【０２６７】
【表６７】

【０２６８】
【表６８】

【０２６９】
【表６９】

【０２７０】
【表７０】

【０２７１】
【表７１】

【０２７２】
【表７２】

【０２７３】
【表７３】

【０２７４】
本発明の種々の実施態様は上記で説明されているが、当業者には、本発明の範囲に該当する更なる軽微な改変が理解される。本発明の広さと範囲は、上述の典型的な実施態様のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲及びその等価物にのみ基づいて定義されるべきである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】

の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
式中：
R¹は(C₁-C₆)アルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₆-C₁₀)アリール又は-(CR⁷R⁸)_t(4-10)員ヘテロシクリルであり；
b及びkはそれぞれ独立して1又は2であり；
n及びjはそれぞれ独立して0、1又は2であり；
t、u、p、q及びvはそれぞれ独立して0、1、2、3、4又は5であり；
Tは少なくとも1個の窒素原子を含有する(6-10)員ヘテロシクリルであり；
Wは、
【化２】

(C₁-C₆)アルキル、及び5員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R²、R³及びR⁴は独立してH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₆-C₁₀)アリール又は-(CR⁷R⁸)_t(4-10)員ヘテロシクリルであり；
R²及びR³は場合によりそれらが結合している窒素と一緒になって(4-10)員ヘテロシクリルを形成し；
R⁵及びR⁶は独立してH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキル、-(CR⁷R⁸)_t(C₆-C₁₀)アリール又は-(CR⁷R⁸)_t(4-10)員ヘテロシクリルであるか；又は、
R⁵及びR⁶は場合によりそれらが結合している炭素と一緒になって(C₃-C₈)シクロアルキル又は(3-7)員ヘテロシクリルを形成し；
R⁷及びR⁸はそれぞれ独立してH及び(C₁-C₆)アルキルであり；
T、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及び上記Wの5員ヘテロシクリル中の炭素原子は、場合により1〜5個のR⁹基で置換され；
各R⁹基はハロ、シアノ、ニトロ、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、-(C=O)-R¹⁰、-(C=O)-O-R¹¹、-O(C=O)R¹¹、-NR¹¹(C=O)-R¹²、-(C=O)-NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹OR¹²、-S(O)_kNR¹¹R¹²、-S(O)_j(C₁-C₆)アルキル、-O-SO₂-R¹⁰、-NR¹¹-S(O)_k-R¹²、-(CR¹³R¹⁴)_v(C₆-C₁₀アリール)、-(CR¹³R¹⁴)_v(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹³R¹⁴)_q(C=O)(CR¹³R¹⁴)_v(C₆-C₁₀)アリール、-(CR¹³R¹⁴)_q(C=O)(CR¹³R¹⁴)_v(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹³R¹⁴)_vO(CR¹³R¹⁴)_q(C₆-C₁₀)アリール、-(CR¹³R¹⁴)_vO(CR¹³R¹⁴)_q(4-10)員ヘテロシクリル、-(CR¹³R¹⁴)_qS(O)_j(CR¹³R¹⁴)_v(C₆-C₁₀)アリール及び-(CR¹³R¹⁴)_qS(O)_j(CR¹³R¹⁴)_v(4-10)員ヘテロシクリルから成る群より独立して選択され；
前述のR⁹基における(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれか1個又は2個の炭素原子は、オキソ(=O)で場合により置換され；
前述のR⁹基における(C₁-C₆)アルキル、任意の(C₆-C₁₀)アリール及び任意の(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれの炭素原子も、ハロ、シアノ、ニトロ、CF₃、CFH₂、CF₂H、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR¹⁵、-(C=O)-R¹⁵、-(C=O)-O-R¹⁵、-O-(C=O)-R¹⁵、-NR¹⁵(C=O)-R¹⁶、-(C=O)-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵OR¹⁶、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、-(CR¹⁷R¹⁸)_u(C₆-C₁₀)アリール又は-(CR¹⁷R¹⁸)_u(4-10)員ヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてよく；
各R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸基は独立してH、(C₁-C₆)アルキル、-(CR¹⁹R²⁰)_p(C₆-C₁₀)アリール又は-(CR¹⁹R²⁰)_p(4-10)員ヘテロシクリルであり；
R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸基のそれぞれにおける(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれか1個又は2個の炭素原子は、オキソ(=O)で場合により置換され；
前述のR¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸基における(C₁-C₆)アルキル、(C₆-C₁₀)アリール及び(4-10)員ヘテロシクリル中のいずれの炭素原子も、ハロ、シアノ、ニトロ、-NR²¹R²²、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、トリフルオロメトキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、ヒドロキシ又は(C₁-C₆)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され；
各R¹⁹、R²⁰、R²¹及びR²²基は、H及び(C₁-C₆)アルキルから独立して選択され；
そして、ここで、ハロ、-SO若しくは-SO₂基又はN、O若しくはS原子に結合していない-CH₃(メチル)基、-CH₂(メチレン)基、又は-CH(メチン)基を含む上述の任意の置換基は、これらの基上にヒドロキシ、ハロ、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、アミノ、-NH(C₁-C₆)(アルキル)又は-N(C₁-C₆)(アルキル)(C₁-C₆)アルキルから独立して選択される置換基を場合により保持している。
【請求項２】
Wが、
【化３】

である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Wが、
【化４】

である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Wが5員ヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
5員ヘテロシクリルがオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びオキサジアゾリルから成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
bが2である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Tが少なくとも1個の窒素原子を含有する6員ヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
6員ヘテロシクリルが、
【化５】

から成る群より選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Tが、
【化６】

である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R¹が1〜5個のR⁹基で置換されたフェニル又はナフチルであり；ここで、各R⁹はハロ、シアノ、-CF₃、ヒドロキシ、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、-(C=O)-R¹⁰、-(C=O)-O-R¹¹、-O(C=O)R¹¹、-NR¹¹(C=O)-R¹²、-(C=O)-NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²及び-NR¹¹OR¹²から成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R²及びR³がそれぞれ独立してH、(C₁-C₆)アルキルであり、ここで該(C₁-C₆)アルキルは(C₂-C₆)アルケニル又は-(CR⁷R⁸)_t(C₃-C₁₀)シクロアルキルで場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
R²及びR³ が、それらが結合している窒素と一緒になって(4-10)員ヘテロシクリルを形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
(4-10)員ヘテロシクリルが、
【化７】

から成る群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R²が(C₁-C₆)アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
nが0であり、そしてR⁵及びR⁶の少なくとも1つがHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
【化８】

から成る群より選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物と医薬として許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、11-β-hsd-1の変調により媒介される状態の治療方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗症候群、肥満症、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、痴呆症、鬱病、ウイルス疾患、炎症性障害又は肝臓を標的器官とする疾患の治療方法。

【公表番号】特表２００７−５１４７３１（Ｐ２００７−５１４７３１Ａ）
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４５８１（Ｐ２００６−５４４５８１）
【出願日】平成１６年１２月６日（２００４．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００４０５６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６０９６３
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（５０３０５３０１１）ファイザー　インコーポレイテッド (26)
【Ｆターム（参考）】