糖尿病治療剤
本発明は、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大などの副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤を提供し、当該糖尿病の予防・治療剤は、式
［式中、各記号は明細書の記載の通りである］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる。
［式中、各記号は明細書の記載の通りである］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい芳香環を；
Ａｒは置換されていてもよい単環式環を；
Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｙは結合手または主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｗは置換されていてもよい炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｚは−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す。Ｒｃは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはＲｃはＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
【請求項２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性改善剤。
【請求項３】
Ａｒが置換されていてもよい単環式芳香環である請求項１記載の剤。
【請求項４】
式
【化２】
［式中、環Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚは請求項１の記載と同意義を示す（ただし、Ａｒは無置換ベンゼン環でない）。］
で表される化合物またはその塩（ただし、以下の化合物を除く：
（４−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェノキシ）酢酸、
（４−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェノキシ）酢酸エチル、
１−｛４−メトキシ−２−［（４−ビニルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル ［４−（ジエチルアミノ）−２−メチルフェニル］カルバマート、
Ｎ−｛２−［４，５−ジメトキシ−２−（２−チエニルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−｛３−［６−（｛（２，２−ジメトキシエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２，３−ジメトキシフェノキシ］−４−メトキシベンジル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、及び
２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４，５−ジメトキシベンジル フェニルカルバマート）。
【請求項５】
Ａｒが置換されていてもよい単環式芳香環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａｒが置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａｒが置換されたベンゼン環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘが酸素原子である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｚが−ＣＯＮＲａＳＯ２−である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が
（１）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基；
Ｃ１−６アルキル基、オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
カルボキシル基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基；
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；および
スルファモイルオキシ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基またはＣ２−１０アルケニル基；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（３）Ｃ６−１４アリール基；
（４）Ｃ７−１３アラルキル基；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；
（６）単環式非芳香族複素環基；または
（７）単環式芳香族複素環基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が
（１）水素原子；
（２）Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；カルバモイル基；Ｃ６−１４アリールオキシ基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基；およびＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基またはＣ２−１０アルケニル基；
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（５）Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基；
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；または
（７）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
環Ａがベンゼン環または５または６員の芳香族複素環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｙが結合手、−Ｏ−または−ＳＯ２−である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
ＷがＣ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンである請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
３−（２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（ペンチルスルホニル）プロパンアミド、
（２Ｅ）−３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−（ペンチルスルホニル）アクリルアミド、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロピル （ペンチルスルホニル）カルバマート、
３−［３−ブトキシ−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（ペンチルスルホニル）プロパンアミド、
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（ペンチルスルホニル）プロパンアミド、
（｛２−［３−ブトキシ−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（２Ｅ）−３−｛２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−［２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（ペンチルスルホニル）アクリルアミド、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロピル ｛［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバマート、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロピル ｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝カルバマート、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（ペンチルアミノ）スルホニル］プロパンアミド、
（２Ｅ）−３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（ペンチルスルホニル）アクリルアミド、または
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロピル ｛［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバマート
である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
請求項４記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項４記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法。
【請求項２０】
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２１】
インスリン抵抗性改善剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい芳香環を；
Ａｒは置換されていてもよい単環式環を；
Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｙは結合手または主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｗは置換されていてもよい炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｚは−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す。Ｒｃは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはＲｃはＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
【請求項２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性改善剤。
【請求項３】
Ａｒが置換されていてもよい単環式芳香環である請求項１記載の剤。
【請求項４】
式
【化２】
［式中、環Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚは請求項１の記載と同意義を示す（ただし、Ａｒは無置換ベンゼン環でない）。］
で表される化合物またはその塩（ただし、以下の化合物を除く：
（４−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェノキシ）酢酸、
（４−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェノキシ）酢酸エチル、
１−｛４−メトキシ−２−［（４−ビニルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル ［４−（ジエチルアミノ）−２−メチルフェニル］カルバマート、
Ｎ−｛２−［４，５−ジメトキシ−２−（２−チエニルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−｛３−［６−（｛（２，２−ジメトキシエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２，３−ジメトキシフェノキシ］−４−メトキシベンジル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、及び
２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４，５−ジメトキシベンジル フェニルカルバマート）。
【請求項５】
Ａｒが置換されていてもよい単環式芳香環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａｒが置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａｒが置換されたベンゼン環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘが酸素原子である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｚが−ＣＯＮＲａＳＯ２−である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が
（１）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基；
Ｃ１−６アルキル基、オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
カルボキシル基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基；
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；および
スルファモイルオキシ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基またはＣ２−１０アルケニル基；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（３）Ｃ６−１４アリール基；
（４）Ｃ７−１３アラルキル基；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；
（６）単環式非芳香族複素環基；または
（７）単環式芳香族複素環基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が
（１）水素原子；
（２）Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；カルバモイル基；Ｃ６−１４アリールオキシ基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基；およびＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基またはＣ２−１０アルケニル基；
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（５）Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基；
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；または
（７）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
環Ａがベンゼン環または５または６員の芳香族複素環である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｙが結合手、−Ｏ−または−ＳＯ２−である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
ＷがＣ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンである請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
３−（２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（ペンチルスルホニル）プロパンアミド、
（２Ｅ）−３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−（ペンチルスルホニル）アクリルアミド、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロピル （ペンチルスルホニル）カルバマート、
３−［３−ブトキシ−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（ペンチルスルホニル）プロパンアミド、
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（ペンチルスルホニル）プロパンアミド、
（｛２−［３−ブトキシ−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（２Ｅ）−３−｛２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−［２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（ペンチルスルホニル）アクリルアミド、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロピル ｛［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバマート、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロピル ｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝カルバマート、
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（ペンチルアミノ）スルホニル］プロパンアミド、
（２Ｅ）−３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（ペンチルスルホニル）アクリルアミド、または
３−［２−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロピル ｛［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］スルホニル｝カルバマート
である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
請求項４記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項４記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法。
【請求項２０】
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２１】
インスリン抵抗性改善剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００８−５２６６８５（Ｐ２００８−５２６６８５Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３１５３０（Ｐ２００７−５３１５３０）
【出願日】平成１８年８月９日（２００６．８．９）
【特許番号】特許第４０９４６６０号（Ｐ４０９４６６０）
【特許公報発行日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３１６０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１８３１４
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月９日（２００６．８．９）
【特許番号】特許第４０９４６６０号（Ｐ４０９４６６０）
【特許公報発行日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３１６０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１８３１４
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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