抗緑内障薬としてのシクロペンタン誘導体
本明細書においては、下記の式(I)を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示し、説明する：
【化１】
また、これらの化合物に関連する治療方法、組成物および医薬品も開示し、説明する。
【化１】
また、これらの化合物に関連する治療方法、組成物および医薬品も開示し、説明する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症状発現、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼内圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００２】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、術式および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
【０００３】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書においては、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００５】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化３】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００６】
本明細書において開示する構造体は、いずれも、単独であれまたは他の構造体と一緒に示すものであれ、個々の実施態様として意図する。
さらにまた、本明細書において示す各個々の構造体については、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグ、および/またはその構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様を意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様も意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグを含む実施態様も意図する。
【０００７】
点線は結合の存在または不存在を示すので、下記の構造に従うもののような化合物が可能である：
【化４】
【０００８】
【化５】
【０００９】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【００１０】
さらに、上記の有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【００１１】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【００１２】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化６】
【００１３】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルでもあり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
【００１４】
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化７】
【００１５】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
【化８】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、非置換およびC12までのヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化９】
【００１６】
１つの実施態様においては、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。
もう１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化１０】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１７】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
【００１８】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００１９】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１２】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００２０】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１３】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
【００２１】
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１４】
【００２２】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１５】
【００２３】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１６】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１７】
【００２４】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
【００２５】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
【００２６】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２７】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００２８】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ph-(CH2)o-であり、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１８】
【００２９】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１９】
【００３０】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり；mPhは、m-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターフリレンである。
【００３１】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり；Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり；mとoの和は、1、2、3または4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OAr-であり；Arは、単環式インターヘテロアリーレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチアゾリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターオキサゾリレンである。
【００３２】
下記に示す構造の各々に従う化合物が、可能である。
【化２０】
【００３３】
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、U1は、水素である。
１つの実施態様においては、U1は、OHである。
１つの実施態様においては、U1は、Oである。
１つの実施態様においては、U1は、Sである。
１つの実施態様においては、U1は、Fである。
１つの実施態様においては、U1は、Clである。
１つの実施態様においては、U1は、Brである。
１つの実施態様においては、U1は、Iである。
１つの実施態様においては、U1は、CNである。
１つの実施態様においては、U1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
【００３４】
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3である。
１つの実施態様においては、J1は、水素である。
１つの実施態様においては、J1は、Fである。
１つの実施態様においては、J1は、Clである。
１つの実施態様においては、J1は、Brである。
１つの実施態様においては、J1は、Iである。
１つの実施態様においては、J1は、Oである。
１つの実施態様においては、J1は、OHである。
１つの実施態様においては、J1は、CNである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、CF3である。
【００３５】
J2は、OまたはOHである。
１つの実施態様においては、J2は、OHである。
１つの実施態様においては、J2は、Oである。
従って、下記に示す構造に従う化合物が、可能である。
【化２１】
【００３６】
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００３７】
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩のいずれのカチオンも、20個の非水素原子に計数しない。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００３８】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
【００３９】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００４０】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２４】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２５】
【００４１】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；並びにこれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００４２】
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し；全置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；0、1、2または3個の酸素原子；0、1、2または3個のイオウ原子；0、1、2または3個の窒素原子からなる。
【００４３】
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、全置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子からなる。
【００４４】
もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し；式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有するヒドロキシアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシル置換基を有する。
【００４５】
Bの有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。
【化２６】
【００４６】
【化２７】
【００４７】
【化２８】
【００４８】
【化２９】
上記実施態様においては、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
【００４９】
１つの実施態様においては、化合物は、下記ではない：
【化３０】
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルではない。
もう１つの実施態様においては、Aは、(CH2)6ではない。
もう１つの実施態様においては、Aが(CH2)6である場合、Bは、置換または非置換フェニルではない。
もう１つの実施態様においては、Aが(CH2)6であり、J1が水素であり、J2がOまたはOHであり、そして、U1がOHまたは水素である場合、Bは、置換または非置換フェニルではない。
【００５０】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００５１】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００５２】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００５３】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００５４】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００５５】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００５６】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００５７】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
【００５８】
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００５９】
【００６０】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
【００６１】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wedge)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
【００６２】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
【００６３】
化合物例１：下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３１】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６４】
化合物例２：下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６５】
化合物例３：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３３】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
【００６６】
化合物例４：下記の式の、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３４】
【００６７】
化合物例５：下記の式を有する、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３５】
【００６８】
化合物例６：下記の式を有する、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３６】
【００６９】
化合物例７：Aが、(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８：Aが、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９：Aが、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０：Aが、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１：Aが、3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２：Aが、3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３：Aが、3-メチルフェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１４：Aが4、-(2-エチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００７０】
化合物例１５：Aが、4-フェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１６：Aが、4-メトキシブチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１７：Aが、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１８：Aが、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１９：Aが、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２０：Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２１：Aが、6-ヘキシルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２２：Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００７１】
化合物例２３：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３７】
化合物例２４：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３８】
【００７２】
化合物例２５：U1が、Oである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：U1が、Sである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２７：U1が、Fである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：U1が、Clである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２９：U1が、Brである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
【００７３】
化合物例３０：U1が、Iである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：U1が、CNである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：U1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：J1が、水素である、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：J1が、Fである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
【００７４】
化合物例３５：J1が、Clである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：J1が、Brである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３７：J1が、Iである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：J1が、Oである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：J1が、OHである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
【００７５】
化合物例４０：J1が、CNである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：J1が、CF3である、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：J2が、Oである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜４３のいずれか１つに従う化合物。
【００７６】
化合物例４５：J2が、OHである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜４３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが、置換または非置換フェニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが、置換または非置換チエニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：Bが、置換または非置換ナフチルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４９：Bが、置換または非置換フリルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００７７】
化合物例５０：Bが、置換または非置換ピリジニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５１：Bが、置換または非置換ベンゾチエニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５２：Bが、置換または非置換インダニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５３：Bが、置換または非置換テトラロニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００７８】
化合物例５４：Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し；全置換基が、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子からなる、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５５：Bが、式CaHbOcの置換基を有し；aが、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10,、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cが、0、1、2または3である、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００７９】
化合物例５６：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５７：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５８：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５９：Bが、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００８０】
化合物例６０：Bが、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６１：Bが、1個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６２：Bが、2個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６３：Bが、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６４：Bが、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００８１】
化合物例６５：Bが、1個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６６：Bが、2個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６７：Bが、1個のヒドロキシル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６８：Bが、非置換フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６９：Bが、3,5-ジクロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１項記載の化合物。
【００８２】
化合物例７０：Bが、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７１：Bが、2-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７２：Bが、3-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７３：Bが、4-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７４：Bが、3-(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８３】
化合物例７５：Bが、3-イソプロピルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７６：Bが、3-tert-ブチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７７：Bが、3-ヒドロキシフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７８：Bが、3-メトキシフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７９：Bが、3-(ベンゾイルオキシ)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８４】
化合物例８０：Bが、2,3-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８１：Bが、3,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８２：Bが、2,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８３：Bが、2,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例８４：Bが、3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８５】
化合物例８５：Bが、2,6-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８６：Bが、3-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８７：Bが、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１項記載の化合物。
化合物例８８：Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８９：Bが、2-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８６】
化合物例９０：Bが4-(ヒドロキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９１：Bが、4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９２：Bが、3-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９３：Bが、4-(1-メトキシブチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９４：Bが、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８７】
化合物例９５：Bが、4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９６：Bが、3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９７：Bが、2-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９８：Bが、4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９９：Bが、3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８８】
化合物例１００：Bが、3-(アセトキシメチル)-5-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０１：Bが、1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０２：Bが、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０３：Bが、5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０４：Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８９】
化合物例１０５：Bが、4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０６：Bが、ナフタレン-2-イルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０７：Bが、ナフタレン-1-イルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０８：Bが、4-クロロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０９：U1が、水素である、化合物例１〜２２および２５〜１０８のいずれか１つに従う化合物。
【００９０】
化合物例１１０：U1が、OHである、化合物例１〜２２および２５〜１０８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１１：当該化合物が、下記ではない、化合物例１または２に従う化合物：
【化３９】
化合物例１１２：Bが、置換または非置換フェニルではない、化合物例１の化合物。
化合物例１１３：Aが(CH2)6ではない、化合物例１または１１２の化合物。
化合物例１１４：Aが(CH2)6であり、J1が水素であり、J2がOまたはOHであり、そして、U1がOHまたは水素である場合、Bが、置換または非置換フェニルではない、化合物例１の化合物。
【００９１】
組成物例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物の、ヒトの脱毛症(禿頭症)の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
【００９２】
方法例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００９３】
本明細書において使用するときの“処置”、“処置する”またはこれらの用語の何らかの他の形は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治療、軽減、処置または予防においての使用を意味するものとする。
【００９４】
合成方法：
2006年7月10日に出願された米国仮特許出願第60806813号に記載された合成手順を、本発明において使用するように適応化し得る。例えば、該文献における化合物１は、下記に示す化合物のような化合物と置換え得る。
【化４０】
【００９５】
α-鎖Aは、コーリー(Corey)ラクトンのアナログをウィッティヒ(Wittig)反応に対するプレカーサーとして使用してα-鎖の全ての原子を取込ませている2006年7月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号(本明細書に参考として合体させる)において見出される手順を追試し、適応化させることによって修飾または変換することができる；他のウィッティング反応および所要ホスホネート類の調製は、Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148およびCollect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544に記載されている。また、中間体コーリーラクトンアナログは、相応する第一級アルコールに還元し得、その後、このアルコールを、当該技術において既知の方法により、酸末端から５番目の原子において(アルコールまたは誘導化チオールのアルキル化により)、４番目の原子において(上記鎖を1原子延長することにより(例えば、相応するアルデヒドを介してホモログ化することにより))または６番目の原子において(上記鎖を1原子短縮することにより(例えば、相応するアルデヒドから誘導したエノールエーテルのオゾン分解により))ヘテロ原子を担持する化合物に操作することができる。
【００９６】
各種J1、J2およびU1置換基は、下記の文献において見出される手順を追試するかまたは適応化させることによって得ることができる；これらの文献は、全て、参考として本明細書に明確に合体させる：
2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/644,069号；
米国仮特許出願第60/805,285号；
2006年5月4日に出願された米国仮特許出願第60/746,391号；
2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744,236号；
2006年5月4日に出願された米国仮特許出願第60/746,386号；および、
2006年5月22日に出願された米国仮特許出願第60/747,835号。
【００９７】
Bにおける各種の置換または非置換アリール基は、当該技術において周知の方法によって得ることができる。これらのアナログ類は、上述したアルコールから得られたアルデヒドとアリールまたはヘテロアリールメチルホスホネートアニオンとの反応によって調製し得、後者は、トリフェニルホスフィンと適切なアリールまたはヘテロアリールメチルハライドとの反応から誘導する(例えば、Maryanoff, B. E. and Reitz, A. B. Chem Rev. 1989, 89, 863-927および該文献中の参照文献を参照されたい)。必要なアリールまたはヘテロアリールメチルハライドは、商業的に入手可能でない場合、商業的に入手可能なアリールまたはヘテロアリールメチルアルコールから(ハロゲン化により)、アリールまたはヘテロアリールハライドから(アリールまたはヘテロアリールメチルアルコールを介しての1炭素ホモゲイション(homogation)により)、またはアリールまたはヘテロアリールカルボキシレート化合物から(還元およびハロゲン化により)調製し得る。また、Bにおける各種置換または非置換アリール基は、米国特許第6,531,485号(例えば、化合物１〜４、図式３、第２３〜２４欄参照；該米国特許は、本明細書に参考として明確に合体させる)に記載された手順を使用して化合物３に対するアナログを得、J1、J2およびU1を上述したように変換することによっても取得し得る。また、スチリルハライド類の米国特許第6,531,485号における反応と同様な共役付加反応物を使用して、Bにおける各種置換アリールまたはヘテロアリール基を導入することもできる。必要なスチリルハライド類は、相応するアルキンから(ヒドロハロゲン化により)、或いは当該技術において既知の他の有機金属法により調製し得る。
【００９８】
本明細書において開示する化合物は、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であると信じており、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用である。
【００９９】
治療例
以下は、人を如何にして本明細書において開示する化合物によって治療し得るかを示す推定実施例である：
治療例１：0.1%のH１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２：0.1%のH２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３：0.1%のH３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４：0.1%のH４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５：0.1%のH５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６：0.1%のH６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例７：0.1%のH７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例８：0.1%のH８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１００】
【化４１】
【０１０１】
治療例９：0.1%のH９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１０：0.1%のH１０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１１：0.1%のH１１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１２：0.1%のH１２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１３：0.1%のH１３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１４：0.1%のH１４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１５：0.1%のH１５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１６：0.1%のH１６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０２】
【化４２】
【０１０３】
治療例１７：0.1%のH１７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１８：0.1%のH１８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１９：0.1%のH１９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２０：0.1%のH２０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２１：0.1%のH２１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２２：0.1%のH２２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２３：0.1%のH２３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２４：0.1%のH２４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０４】
【化４３】
【０１０５】
治療例２５：0.1%のH２５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２６：0.1%のH２６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２７：0.1%のH２７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２８：0.1%のH２８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２９：0.1%のH２９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３０：0.1%のH３０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３１：0.1%のH３１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３２：0.1%のH３２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０６】
【化４４】
【０１０７】
治療例３３：0.1%のH３３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３４：0.1%のH３４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３５：0.1%のH３５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３６：0.1%のH３６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３７：0.1%のH３７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３８：0.1%のH３８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３９：0.1%のH３９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４０：0.1%のH４０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０８】
【化４５】
【０１０９】
治療例４１：0.1%のH４１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４２：0.1%のH４２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４３：0.1%のH４３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４４：0.1%のH４４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４５：0.1%のH４５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４６：0.1%のH４６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４７：0.1%のH４７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４８：0.1%のH４８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１１０】
【化４６】
【０１１１】
治療例４９：0.1%のH４９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５０：0.1%のH５０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５１：0.1%のH５１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５２：0.1%のH５２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５３：0.1%のH５３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５４：0.1%のH５４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５５：0.1%のH５５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５６：0.1%のH５６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１１２】
【化４７】
【０１１３】
治療例５７：0.1%のH５７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５８：0.1%のH５８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５９：0.1%のH５９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６０：0.1%のH６０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６１：0.1%のH６１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６２：0.1%のH６２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６３：0.1%のH６３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６４：0.1%のH６４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１１４】
【化４８】
【０１１５】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【背景技術】
【０００１】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症状発現、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼内圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００２】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、術式および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
【０００３】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書においては、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００５】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化３】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００６】
本明細書において開示する構造体は、いずれも、単独であれまたは他の構造体と一緒に示すものであれ、個々の実施態様として意図する。
さらにまた、本明細書において示す各個々の構造体については、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグ、および/またはその構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様を意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様も意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグを含む実施態様も意図する。
【０００７】
点線は結合の存在または不存在を示すので、下記の構造に従うもののような化合物が可能である：
【化４】
【０００８】
【化５】
【０００９】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【００１０】
さらに、上記の有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【００１１】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【００１２】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化６】
【００１３】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルでもあり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
【００１４】
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化７】
【００１５】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
【化８】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、非置換およびC12までのヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化９】
【００１６】
１つの実施態様においては、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。
もう１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化１０】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１７】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
【００１８】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００１９】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１２】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００２０】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１３】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
【００２１】
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１４】
【００２２】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１５】
【００２３】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１６】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１７】
【００２４】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
【００２５】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
【００２６】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２７】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００２８】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ph-(CH2)o-であり、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１８】
【００２９】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１９】
【００３０】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり；mPhは、m-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターフリレンである。
【００３１】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり；Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり；mとoの和は、1、2、3または4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OAr-であり；Arは、単環式インターヘテロアリーレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチアゾリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターオキサゾリレンである。
【００３２】
下記に示す構造の各々に従う化合物が、可能である。
【化２０】
【００３３】
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、U1は、水素である。
１つの実施態様においては、U1は、OHである。
１つの実施態様においては、U1は、Oである。
１つの実施態様においては、U1は、Sである。
１つの実施態様においては、U1は、Fである。
１つの実施態様においては、U1は、Clである。
１つの実施態様においては、U1は、Brである。
１つの実施態様においては、U1は、Iである。
１つの実施態様においては、U1は、CNである。
１つの実施態様においては、U1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
【００３４】
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3である。
１つの実施態様においては、J1は、水素である。
１つの実施態様においては、J1は、Fである。
１つの実施態様においては、J1は、Clである。
１つの実施態様においては、J1は、Brである。
１つの実施態様においては、J1は、Iである。
１つの実施態様においては、J1は、Oである。
１つの実施態様においては、J1は、OHである。
１つの実施態様においては、J1は、CNである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、CF3である。
【００３５】
J2は、OまたはOHである。
１つの実施態様においては、J2は、OHである。
１つの実施態様においては、J2は、Oである。
従って、下記に示す構造に従う化合物が、可能である。
【化２１】
【００３６】
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００３７】
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩のいずれのカチオンも、20個の非水素原子に計数しない。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００３８】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
【００３９】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００４０】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２４】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２５】
【００４１】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；並びにこれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００４２】
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し；全置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；0、1、2または3個の酸素原子；0、1、2または3個のイオウ原子；0、1、2または3個の窒素原子からなる。
【００４３】
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、全置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子からなる。
【００４４】
もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し；式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有するヒドロキシアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシル置換基を有する。
【００４５】
Bの有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。
【化２６】
【００４６】
【化２７】
【００４７】
【化２８】
【００４８】
【化２９】
上記実施態様においては、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
【００４９】
１つの実施態様においては、化合物は、下記ではない：
【化３０】
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルではない。
もう１つの実施態様においては、Aは、(CH2)6ではない。
もう１つの実施態様においては、Aが(CH2)6である場合、Bは、置換または非置換フェニルではない。
もう１つの実施態様においては、Aが(CH2)6であり、J1が水素であり、J2がOまたはOHであり、そして、U1がOHまたは水素である場合、Bは、置換または非置換フェニルではない。
【００５０】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００５１】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００５２】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００５３】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００５４】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００５５】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００５６】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００５７】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
【００５８】
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００５９】
【００６０】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
【００６１】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wedge)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
【００６２】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
【００６３】
化合物例１：下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３１】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６４】
化合物例２：下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６５】
化合物例３：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３３】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
【００６６】
化合物例４：下記の式の、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３４】
【００６７】
化合物例５：下記の式を有する、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３５】
【００６８】
化合物例６：下記の式を有する、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３６】
【００６９】
化合物例７：Aが、(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８：Aが、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９：Aが、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０：Aが、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１：Aが、3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２：Aが、3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３：Aが、3-メチルフェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１４：Aが4、-(2-エチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００７０】
化合物例１５：Aが、4-フェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１６：Aが、4-メトキシブチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１７：Aが、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１８：Aが、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１９：Aが、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２０：Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２１：Aが、6-ヘキシルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２２：Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００７１】
化合物例２３：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３７】
化合物例２４：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３８】
【００７２】
化合物例２５：U1が、Oである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：U1が、Sである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２７：U1が、Fである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：U1が、Clである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２９：U1が、Brである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
【００７３】
化合物例３０：U1が、Iである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：U1が、CNである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：U1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：J1が、水素である、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：J1が、Fである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
【００７４】
化合物例３５：J1が、Clである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：J1が、Brである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３７：J1が、Iである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：J1が、Oである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：J1が、OHである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
【００７５】
化合物例４０：J1が、CNである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：J1が、CF3である、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜３２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：J2が、Oである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜４３のいずれか１つに従う化合物。
【００７６】
化合物例４５：J2が、OHである、化合物例１〜３、７〜２２および２５〜４３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが、置換または非置換フェニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが、置換または非置換チエニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：Bが、置換または非置換ナフチルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４９：Bが、置換または非置換フリルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００７７】
化合物例５０：Bが、置換または非置換ピリジニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５１：Bが、置換または非置換ベンゾチエニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５２：Bが、置換または非置換インダニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５３：Bが、置換または非置換テトラロニルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００７８】
化合物例５４：Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し；全置換基が、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子からなる、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５５：Bが、式CaHbOcの置換基を有し；aが、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10,、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cが、0、1、2または3である、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００７９】
化合物例５６：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５７：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５８：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５９：Bが、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００８０】
化合物例６０：Bが、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６１：Bが、1個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６２：Bが、2個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６３：Bが、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６４：Bが、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
【００８１】
化合物例６５：Bが、1個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６６：Bが、2個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６７：Bが、1個のヒドロキシル置換基を有する、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６８：Bが、非置換フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６９：Bが、3,5-ジクロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１項記載の化合物。
【００８２】
化合物例７０：Bが、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７１：Bが、2-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７２：Bが、3-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７３：Bが、4-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７４：Bが、3-(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８３】
化合物例７５：Bが、3-イソプロピルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７６：Bが、3-tert-ブチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７７：Bが、3-ヒドロキシフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７８：Bが、3-メトキシフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７９：Bが、3-(ベンゾイルオキシ)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８４】
化合物例８０：Bが、2,3-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８１：Bが、3,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８２：Bが、2,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８３：Bが、2,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例８４：Bが、3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８５】
化合物例８５：Bが、2,6-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８６：Bが、3-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８７：Bが、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１項記載の化合物。
化合物例８８：Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８９：Bが、2-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８６】
化合物例９０：Bが4-(ヒドロキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９１：Bが、4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９２：Bが、3-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９３：Bが、4-(1-メトキシブチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９４：Bが、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８７】
化合物例９５：Bが、4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９６：Bが、3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９７：Bが、2-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９８：Bが、4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９９：Bが、3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８８】
化合物例１００：Bが、3-(アセトキシメチル)-5-クロロフェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０１：Bが、1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０２：Bが、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０３：Bが、5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０４：Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
【００８９】
化合物例１０５：Bが、4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１〜４６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０６：Bが、ナフタレン-2-イルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０７：Bが、ナフタレン-1-イルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０８：Bが、4-クロロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜４５のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０９：U1が、水素である、化合物例１〜２２および２５〜１０８のいずれか１つに従う化合物。
【００９０】
化合物例１１０：U1が、OHである、化合物例１〜２２および２５〜１０８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１１：当該化合物が、下記ではない、化合物例１または２に従う化合物：
【化３９】
化合物例１１２：Bが、置換または非置換フェニルではない、化合物例１の化合物。
化合物例１１３：Aが(CH2)6ではない、化合物例１または１１２の化合物。
化合物例１１４：Aが(CH2)6であり、J1が水素であり、J2がOまたはOHであり、そして、U1がOHまたは水素である場合、Bが、置換または非置換フェニルではない、化合物例１の化合物。
【００９１】
組成物例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物の、ヒトの脱毛症(禿頭症)の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
【００９２】
方法例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜１１４のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００９３】
本明細書において使用するときの“処置”、“処置する”またはこれらの用語の何らかの他の形は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治療、軽減、処置または予防においての使用を意味するものとする。
【００９４】
合成方法：
2006年7月10日に出願された米国仮特許出願第60806813号に記載された合成手順を、本発明において使用するように適応化し得る。例えば、該文献における化合物１は、下記に示す化合物のような化合物と置換え得る。
【化４０】
【００９５】
α-鎖Aは、コーリー(Corey)ラクトンのアナログをウィッティヒ(Wittig)反応に対するプレカーサーとして使用してα-鎖の全ての原子を取込ませている2006年7月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号(本明細書に参考として合体させる)において見出される手順を追試し、適応化させることによって修飾または変換することができる；他のウィッティング反応および所要ホスホネート類の調製は、Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148およびCollect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544に記載されている。また、中間体コーリーラクトンアナログは、相応する第一級アルコールに還元し得、その後、このアルコールを、当該技術において既知の方法により、酸末端から５番目の原子において(アルコールまたは誘導化チオールのアルキル化により)、４番目の原子において(上記鎖を1原子延長することにより(例えば、相応するアルデヒドを介してホモログ化することにより))または６番目の原子において(上記鎖を1原子短縮することにより(例えば、相応するアルデヒドから誘導したエノールエーテルのオゾン分解により))ヘテロ原子を担持する化合物に操作することができる。
【００９６】
各種J1、J2およびU1置換基は、下記の文献において見出される手順を追試するかまたは適応化させることによって得ることができる；これらの文献は、全て、参考として本明細書に明確に合体させる：
2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/644,069号；
米国仮特許出願第60/805,285号；
2006年5月4日に出願された米国仮特許出願第60/746,391号；
2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744,236号；
2006年5月4日に出願された米国仮特許出願第60/746,386号；および、
2006年5月22日に出願された米国仮特許出願第60/747,835号。
【００９７】
Bにおける各種の置換または非置換アリール基は、当該技術において周知の方法によって得ることができる。これらのアナログ類は、上述したアルコールから得られたアルデヒドとアリールまたはヘテロアリールメチルホスホネートアニオンとの反応によって調製し得、後者は、トリフェニルホスフィンと適切なアリールまたはヘテロアリールメチルハライドとの反応から誘導する(例えば、Maryanoff, B. E. and Reitz, A. B. Chem Rev. 1989, 89, 863-927および該文献中の参照文献を参照されたい)。必要なアリールまたはヘテロアリールメチルハライドは、商業的に入手可能でない場合、商業的に入手可能なアリールまたはヘテロアリールメチルアルコールから(ハロゲン化により)、アリールまたはヘテロアリールハライドから(アリールまたはヘテロアリールメチルアルコールを介しての1炭素ホモゲイション(homogation)により)、またはアリールまたはヘテロアリールカルボキシレート化合物から(還元およびハロゲン化により)調製し得る。また、Bにおける各種置換または非置換アリール基は、米国特許第6,531,485号(例えば、化合物１〜４、図式３、第２３〜２４欄参照；該米国特許は、本明細書に参考として明確に合体させる)に記載された手順を使用して化合物３に対するアナログを得、J1、J2およびU1を上述したように変換することによっても取得し得る。また、スチリルハライド類の米国特許第6,531,485号における反応と同様な共役付加反応物を使用して、Bにおける各種置換アリールまたはヘテロアリール基を導入することもできる。必要なスチリルハライド類は、相応するアルキンから(ヒドロハロゲン化により)、或いは当該技術において既知の他の有機金属法により調製し得る。
【００９８】
本明細書において開示する化合物は、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であると信じており、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用である。
【００９９】
治療例
以下は、人を如何にして本明細書において開示する化合物によって治療し得るかを示す推定実施例である：
治療例１：0.1%のH１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２：0.1%のH２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３：0.1%のH３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４：0.1%のH４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５：0.1%のH５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６：0.1%のH６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例７：0.1%のH７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例８：0.1%のH８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１００】
【化４１】
【０１０１】
治療例９：0.1%のH９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１０：0.1%のH１０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１１：0.1%のH１１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１２：0.1%のH１２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１３：0.1%のH１３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１４：0.1%のH１４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１５：0.1%のH１５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１６：0.1%のH１６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０２】
【化４２】
【０１０３】
治療例１７：0.1%のH１７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１８：0.1%のH１８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例１９：0.1%のH１９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２０：0.1%のH２０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２１：0.1%のH２１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２２：0.1%のH２２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２３：0.1%のH２３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２４：0.1%のH２４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０４】
【化４３】
【０１０５】
治療例２５：0.1%のH２５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２６：0.1%のH２６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２７：0.1%のH２７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２８：0.1%のH２８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例２９：0.1%のH２９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３０：0.1%のH３０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３１：0.1%のH３１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３２：0.1%のH３２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０６】
【化４４】
【０１０７】
治療例３３：0.1%のH３３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３４：0.1%のH３４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３５：0.1%のH３５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３６：0.1%のH３６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３７：0.1%のH３７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３８：0.1%のH３８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例３９：0.1%のH３９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４０：0.1%のH４０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１０８】
【化４５】
【０１０９】
治療例４１：0.1%のH４１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４２：0.1%のH４２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４３：0.1%のH４３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４４：0.1%のH４４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４５：0.1%のH４５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４６：0.1%のH４６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４７：0.1%のH４７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例４８：0.1%のH４８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１１０】
【化４６】
【０１１１】
治療例４９：0.1%のH４９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５０：0.1%のH５０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５１：0.1%のH５１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５２：0.1%のH５２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５３：0.1%のH５３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５４：0.1%のH５４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５５：0.1%のH５５を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５６：0.1%のH５６を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１１２】
【化４７】
【０１１３】
治療例５７：0.1%のH５７を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５８：0.1%のH５８を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例５９：0.1%のH５９を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６０：0.1%のH６０を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６１：0.1%のH６１を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６２：0.1%のH６２を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６３：0.1%のH６３を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
治療例６４：0.1%のH６４を含有する水性液を、眼内圧上昇を患っている人の眼に局所投与する。投与数時間後、その人の眼内圧は低下する。液滴を1日に2回投与すると、眼圧は、治療を続けている限り低いままである。
【０１１４】
【化４８】
【０１１５】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【請求項２】
下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【請求項３】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記の式を有する請求項１または３記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化４】
【請求項５】
下記の式を有する請求項１または３記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化５】
【請求項６】
下記の式を有する請求項１または３記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化６】
【請求項７】
Aが、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり；Arがインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和が1、2、3または4であり、1個のCH2がSまたはOによって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Aが、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OArであり；Arが、単環式インターヘテロアリーレンである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Arが、インターチエニレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Arが、インターチアゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Arが、インターオキサゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Aが、6-ヘキシルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
下記の式を有する請求項６記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化７】
【請求項１５】
下記の式を有する請求項６記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化８】
【請求項１６】
Bが、置換または非置換フェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Bが、置換または非置換ピリジニルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む、緑内障または高眼圧症の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を含み、眼科的に許容し得る液体である組成物。
【請求項１】
下記の式を有する化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【請求項２】
下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化２】
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、OまたはOHであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【請求項３】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記の式を有する請求項１または３記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化４】
【請求項５】
下記の式を有する請求項１または３記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化５】
【請求項６】
下記の式を有する請求項１または３記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化６】
【請求項７】
Aが、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり；Arがインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和が1、2、3または4であり、1個のCH2がSまたはOによって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Aが、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OArであり；Arが、単環式インターヘテロアリーレンである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Arが、インターチエニレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Arが、インターチアゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Arが、インターオキサゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Aが、6-ヘキシルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
下記の式を有する請求項６記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化７】
【請求項１５】
下記の式を有する請求項６記載の化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ：
【化８】
【請求項１６】
Bが、置換または非置換フェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Bが、置換または非置換ピリジニルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む、緑内障または高眼圧症の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を含み、眼科的に許容し得る液体である組成物。
【公表番号】特表２００９−５４３７９２（Ｐ２００９−５４３７９２Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１９５８６（Ｐ２００９−５１９５８６）
【出願日】平成１９年７月２日（２００７．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７２６３２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００８６６０
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２日（２００７．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７２６３２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００８６６０
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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