癌を含むＰＰＡＲγ反応性疾患の処置または予防における浮腫を回避するための方法
誘導体およびプロドラッグを用いて、癌を含むPPARγ媒介疾患を処置または予防すると同時に浮腫を回避する化合物、組成物、および方法が提供される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
浮腫を有する被験体または浮腫のリスクが増加している被験体におけるPPARγ反応性状態または疾患を処置する方法であって、浮腫非誘発性（edema-sparing）PPARγ調節物質の治療的有効量を、状態を有する被験体に投与する段階を含む、方法。
【請求項２】
状態が新生物であって、化合物が新生物の増殖を阻害するために有効な量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、核酸挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アポトーシスを促進する物質、および腫瘍に対する免疫応答を増加させる物質からなる群より選択される物質を被験体に投与する段階をさらに含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
投与が全身性である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
投与が局所である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
投与が静脈内、経口、または直腸内経路による、請求項1記載の方法。
【請求項７】
投与が局部である、請求項1記載の方法。
【請求項８】
新生物が脂肪細胞または脂肪前駆細胞に由来する、請求項2記載の方法。
【請求項９】
新生物が脂肪肉腫である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
新生物が造血細胞タイプまたは造血前駆細胞タイプの新生物である、請求項2記載の方法。
【請求項１１】
新生物がリンパ球系列の新生物である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
新生物が骨髄細胞系列の新生物である、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
新生物が、脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、冬眠腺腫、血管腫、および脂肪肉腫からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項１４】
新生物が悪性である、請求項2記載の方法。
【請求項１５】
新生物が肉腫である、請求項2記載の方法。
【請求項１６】
新生物が癌腫または白血病である、請求項2記載の方法。
【請求項１７】
新生物が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽腫からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項１８】
新生物が、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、または結腸癌である、請求項2記載の方法。
【請求項１９】
新生物が白血病癌である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
状態が骨粗鬆症である、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
状態が炎症またはアレルギーである、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
状態が湿疹、尋常性ざ瘡、または乾癬である、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
状態が、悪液質、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、または網膜症である、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
被験体がヒトである、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
被験体がヒトであって、化合物がその(+)エナンチオマーを実質的に含まない(-)エナンチオマーとして投与される、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
化合物がハロフェナートである、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
投与する段階が長期的である、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
被験体が心不全、うっ血性心不全、または高血圧症を有する、請求項24記載の方法。
【請求項２９】
化合物が経口経路によって100〜800 mg/日の量で投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
1日投与量が約200 mg〜約600 mgである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
調節物質が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、Rは、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アラルコキシ、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド-低級アルコキシ、ウレイド-低級アルコキシ、N'-低級アルキル-ウレイド-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、および低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり；ならびにそれぞれのXは独立してハロゲンである。
【請求項３２】
調節物質が式IIの化合物である、請求項1記載の方法：
式中、
Xはそれぞれ独立してハロゲンであり、
R2は、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換されてもよいC1-C5アルキル、C1-C8-環状アルキル、C2-C5アルケニル、およびC2-C5アルキニル基；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル、ナフチル、およびピリジル基；-(CHR3)R4；-R7OR3；-R7O2CR8NR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qO2CR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4CONR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COOR10；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4SO2R11；-(CHR3)pCO2R12；-(CHR3)pNR3R4；-(CHR3)SCONR13R14；
からなる群より選択されるメンバーであり、mは0〜2であり、oおよびqは0〜5であり、 p は1〜5であり、sは1〜3であり、tは1〜5であり、uは0〜1であり、vは1〜3であり、およびwは1〜(2v + 1)であり；R3およびR4は、独立してH、C1-C5アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R5は、H、C1-C5アルキル、またはNR3R4であり；R6はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル、または1-ピラゾリルであり；R7は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、およびアリールカルボニルオキシから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状アルキレンまたはアルキリデン基であり；R8は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8直鎖または分岐アルキレンまたはアルキリデンであり；R9およびR10は独立して、アリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニルまたはナフチルであり、およびヘテロアリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいピリジルである、C1-C5アルコキシアリールおよびヘテロアリールからなる一つまたは複数の基によって置換されてもよい、H、C1-C5アルキルであり；R11は、メチル、またはメチルおよび/または-NO2によって置換されてもよいフェニルであり；R12は、H、C1-C5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジルであり、ここでC1-C5アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびピリジルが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよく；R13およびR14は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、-CH2NR3R4、OOCR18、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはシクロアルキル基であり、ならびにR13およびR14は、-(CHR3)CONR13R14として含まれる場合、NR13R14は
であり；R15は、CvFwまたはC1-C5アルキルであり、C1-C5アルキルは以下の置換基によって置換されてもよく：C1-C5アルコキシ；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいベンジル；R16は、H、C1-C5アルキル、またはベンジルであり；R17は、C1-C5アルキル、C3-C8環状アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R18は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである。
【請求項３３】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、CH(=NORc)、およびカルボン酸サロゲートからなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、OH、およびSO2Rnからなる群より選択され、式中Rnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と一緒に、5員環または6員環を形成してもよく；
HArは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、NRgRh、S(O)qRg、SO2NRgRh、NRgCONRhRi、NRgCORh、NRgCOORh、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよいヘテロアリール部分であり、式中、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRg、Rh、およびRiの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字qは0〜2の整数であり；
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C4)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、Zは先に定義したとおりであり；
下付文字mは0〜4の整数であり；
下付文字pは0〜3の整数である。
【請求項３４】
調節物質が、以下の式を有する化合物ならびにその全ての薬学的に許容される塩およびプロドラッグである、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbは、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；Rmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、およびOHからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Qは、CHまたはNであり；
下付文字mは0〜3の整数であり；ならびに
下付文字pは0〜2の整数である。
【請求項３５】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の方法：
【請求項３６】
以下を含む薬学的組成物：
（i）ヒトにおけるPPARγ反応性過増殖細胞の最終分化を誘導するための治療的有効量の式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIIのいずれか一つの化合物；ならびに（ii）分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、核酸挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アポトーシスを促進する物質、腫瘍に対する免疫応答を増加させる物質；MAPキナーゼ阻害剤；およびRXRアゴニストからなる群より選択される、治療的有効量の少なくとも一つの物質；ならびに（iii）薬学的に許容される担体。
【請求項３７】
物質がRXRアゴニストである、請求項36記載の組成物。
【請求項３８】
化合物が式IIIまたはVの化合物である、請求項36記載の組成物。
【請求項３９】
組成物が、経口投与の単位用量として調剤され、100〜800 mgの量の化合物を含む、請求項36記載の組成物。
【請求項４０】
量が約200 mg〜約600 mgである、請求項36記載の組成物。
【請求項１】
浮腫を有する被験体または浮腫のリスクが増加している被験体におけるPPARγ反応性状態または疾患を処置する方法であって、浮腫非誘発性（edema-sparing）PPARγ調節物質の治療的有効量を、状態を有する被験体に投与する段階を含む、方法。
【請求項２】
状態が新生物であって、化合物が新生物の増殖を阻害するために有効な量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、核酸挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アポトーシスを促進する物質、および腫瘍に対する免疫応答を増加させる物質からなる群より選択される物質を被験体に投与する段階をさらに含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
投与が全身性である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
投与が局所である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
投与が静脈内、経口、または直腸内経路による、請求項1記載の方法。
【請求項７】
投与が局部である、請求項1記載の方法。
【請求項８】
新生物が脂肪細胞または脂肪前駆細胞に由来する、請求項2記載の方法。
【請求項９】
新生物が脂肪肉腫である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
新生物が造血細胞タイプまたは造血前駆細胞タイプの新生物である、請求項2記載の方法。
【請求項１１】
新生物がリンパ球系列の新生物である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
新生物が骨髄細胞系列の新生物である、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
新生物が、脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、冬眠腺腫、血管腫、および脂肪肉腫からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項１４】
新生物が悪性である、請求項2記載の方法。
【請求項１５】
新生物が肉腫である、請求項2記載の方法。
【請求項１６】
新生物が癌腫または白血病である、請求項2記載の方法。
【請求項１７】
新生物が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽腫からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項１８】
新生物が、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、または結腸癌である、請求項2記載の方法。
【請求項１９】
新生物が白血病癌である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
状態が骨粗鬆症である、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
状態が炎症またはアレルギーである、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
状態が湿疹、尋常性ざ瘡、または乾癬である、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
状態が、悪液質、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、または網膜症である、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
被験体がヒトである、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
被験体がヒトであって、化合物がその(+)エナンチオマーを実質的に含まない(-)エナンチオマーとして投与される、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
化合物がハロフェナートである、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
投与する段階が長期的である、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
被験体が心不全、うっ血性心不全、または高血圧症を有する、請求項24記載の方法。
【請求項２９】
化合物が経口経路によって100〜800 mg/日の量で投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
1日投与量が約200 mg〜約600 mgである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
調節物質が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、Rは、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アラルコキシ、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド-低級アルコキシ、ウレイド-低級アルコキシ、N'-低級アルキル-ウレイド-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、および低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり；ならびにそれぞれのXは独立してハロゲンである。
【請求項３２】
調節物質が式IIの化合物である、請求項1記載の方法：
式中、
Xはそれぞれ独立してハロゲンであり、
R2は、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換されてもよいC1-C5アルキル、C1-C8-環状アルキル、C2-C5アルケニル、およびC2-C5アルキニル基；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル、ナフチル、およびピリジル基；-(CHR3)R4；-R7OR3；-R7O2CR8NR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qO2CR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4CONR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COOR10；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4SO2R11；-(CHR3)pCO2R12；-(CHR3)pNR3R4；-(CHR3)SCONR13R14；
からなる群より選択されるメンバーであり、mは0〜2であり、oおよびqは0〜5であり、 p は1〜5であり、sは1〜3であり、tは1〜5であり、uは0〜1であり、vは1〜3であり、およびwは1〜(2v + 1)であり；R3およびR4は、独立してH、C1-C5アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R5は、H、C1-C5アルキル、またはNR3R4であり；R6はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル、または1-ピラゾリルであり；R7は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、およびアリールカルボニルオキシから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状アルキレンまたはアルキリデン基であり；R8は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8直鎖または分岐アルキレンまたはアルキリデンであり；R9およびR10は独立して、アリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニルまたはナフチルであり、およびヘテロアリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいピリジルである、C1-C5アルコキシアリールおよびヘテロアリールからなる一つまたは複数の基によって置換されてもよい、H、C1-C5アルキルであり；R11は、メチル、またはメチルおよび/または-NO2によって置換されてもよいフェニルであり；R12は、H、C1-C5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジルであり、ここでC1-C5アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびピリジルが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよく；R13およびR14は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、-CH2NR3R4、OOCR18、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはシクロアルキル基であり、ならびにR13およびR14は、-(CHR3)CONR13R14として含まれる場合、NR13R14は
であり；R15は、CvFwまたはC1-C5アルキルであり、C1-C5アルキルは以下の置換基によって置換されてもよく：C1-C5アルコキシ；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいベンジル；R16は、H、C1-C5アルキル、またはベンジルであり；R17は、C1-C5アルキル、C3-C8環状アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R18は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである。
【請求項３３】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、CH(=NORc)、およびカルボン酸サロゲートからなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、OH、およびSO2Rnからなる群より選択され、式中Rnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と一緒に、5員環または6員環を形成してもよく；
HArは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、NRgRh、S(O)qRg、SO2NRgRh、NRgCONRhRi、NRgCORh、NRgCOORh、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよいヘテロアリール部分であり、式中、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRg、Rh、およびRiの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字qは0〜2の整数であり；
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C4)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、Zは先に定義したとおりであり；
下付文字mは0〜4の整数であり；
下付文字pは0〜3の整数である。
【請求項３４】
調節物質が、以下の式を有する化合物ならびにその全ての薬学的に許容される塩およびプロドラッグである、請求項1記載の方法：
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbは、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；Rmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、およびOHからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Qは、CHまたはNであり；
下付文字mは0〜3の整数であり；ならびに
下付文字pは0〜2の整数である。
【請求項３５】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の方法：
【請求項３６】
以下を含む薬学的組成物：
（i）ヒトにおけるPPARγ反応性過増殖細胞の最終分化を誘導するための治療的有効量の式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIIのいずれか一つの化合物；ならびに（ii）分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、核酸挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アポトーシスを促進する物質、腫瘍に対する免疫応答を増加させる物質；MAPキナーゼ阻害剤；およびRXRアゴニストからなる群より選択される、治療的有効量の少なくとも一つの物質；ならびに（iii）薬学的に許容される担体。
【請求項３７】
物質がRXRアゴニストである、請求項36記載の組成物。
【請求項３８】
化合物が式IIIまたはVの化合物である、請求項36記載の組成物。
【請求項３９】
組成物が、経口投与の単位用量として調剤され、100〜800 mgの量の化合物を含む、請求項36記載の組成物。
【請求項４０】
量が約200 mg〜約600 mgである、請求項36記載の組成物。
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２００８−５３８３５１（Ｐ２００８−５３８３５１Ａ）
【公表日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３１１２（Ｐ２００８−５０３１１２）
【出願日】平成１８年３月２１日（２００６．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２３７５
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０４２１４２８０）メタボレックス インコーポレーティッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２１日（２００６．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２３７５
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０４２１４２８０）メタボレックス インコーポレーティッド (21)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]