ＨＣＶＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビター
式：
［式中、可変基は、明細書に定義の通り］
で示される化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)などのフラビウイルスのNS3プロテアーゼを阻害する。化合物は、複素環式P2ユニットと天然基質の名目上の切断部位に対してさらに遠位にあるインヒビターのその部分との間の新規な連結を含み、該連結は、該切断部位に対して近位にあるペプチド結合と相対的に遠位側にあるペプチド結合の配向性を逆にする。
［式中、可変基は、明細書に定義の通り］
で示される化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)などのフラビウイルスのNS3プロテアーゼを阻害する。化合物は、複素環式P2ユニットと天然基質の名目上の切断部位に対してさらに遠位にあるインヒビターのその部分との間の新規な連結を含み、該連結は、該切断部位に対して近位にあるペプチド結合と相対的に遠位側にあるペプチド結合の配向性を逆にする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
［式中、
Aは、C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3またはCR4R4'である；
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R4は、＝O、ハロ、アミノまたはOH；またはR4およびR4'は一緒になって、＝Oである；
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)OrbおよびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される；
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである；
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
pは独立して、1または2である；
Mは、CR7R7'またはNRuである；
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される；またはR7は、Jである；
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい；またはR7'aは、Jでありうる；
qは、0−3およびkは、0−3である；ここで、q+k≧1である；
Wは、−CH2−、−O−、−OC(＝O)H−、−OC(＝O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(＝O)NH−または−NHC(＝O)−、−NHC(＝S)NH−または結合である；
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから独立して選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける；またはR8は、C1−C6アルキルである；R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる；
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(＝O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから選ばれる；
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシルである；
Eは、−C(＝O)−、−C(＝S)−、−S(＝O)2−、−S(＝O)−、−C(＝N−Rf)−である；
Rfは、H、−CN、−C(＝O)NRaRb、−C(＝O)C1−C3アルキルである；
Xは、−NRx−（ここで、Rxは、H、C1−C5アルキルまたはJである）；またはEが−C(＝O)である場合、Xは−O−または−NRjNRj−でもありうる；
ここで、Rjの一方はHであり、他方はH、C1−C5アルキルまたはJである；
R11は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；またはR11は、Jである；
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される；
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(＝O)R13である；
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−C6チオアルキルから選ばれる；
Ruは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
mは、0または1である；nは、0または1である；
Uは、＝Oまたは存在しない；
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHS(＝O)pRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−：ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである；
Ryは、H、C1−C3アルキルである；またはRyは、Jである；
R16は、H；またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
ただし、m＝n＝0であり、GがOである場合、R16は、tert−ブチルまたはフェニルではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Mが、CR7R7'である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
部分構造Ia、IbまたはIaa：
【化２】
［式中、eは、1または2である］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Eが、−C(＝O)−である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
mが0であり、nが0である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Gが、−NRy−または−NRjNRj−である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
RyまたはRj基の一方が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R16が、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
mが1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが、−NRx−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Uが、Oである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
R11が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、カルボキシル(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換され、特に、置換基が、ヒドロキシまたはC(＝O)OR14である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
R11が、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピルであるか、または特に、tert−ブチル、イソ−ブチルまたはシクロヘキシルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Rxの一方またはR11が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
nが1である請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
R15が、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、必要に応じて置換される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R15が、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Gが、NRyまたは−NRjNRj−であり、Ryまたは一方のRjがHまたはメチルであり、他方のRjがＨである請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
R16が、H、C1−C6アルキルまたは5もしくは6員複素環、特に、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R16が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで必要に応じて置換される請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
R16が、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピルまたは4−メトキシフェニルエチルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Wが、−OC(＝O)−、−NRa−、−NHS(O)2−または−NHC(＝O)−であるか、または特に、−OC(＝O)NH−または−NHである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Wが、−S−、結合であるか、または特に、−O−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R8が、必要に応じて置換されたC0−C3アルキルカルボシクリルまたは必要に応じて置換されたCo−C3−アルキルヘテロシクリルである請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
C0−C3アルキル部分が、メチレンまたは好ましくは結合である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R8が、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがR9で必要に応じてモノ、ジまたはトリ置換される；
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルアリール、Co−C3アルキルヘテロアリール、カルボキシルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R9が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、ジ−(C1−C3アルキル)アミノ、C1−C3アルキルアミド、アリールまたはヘテロアリール、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノ、アミド、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R10が、C1−C3アルキル、アミド、C1−C3−アルキルアミド、ハロまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R10が、C1−C3アルキル、アミドまたはC1−C3アルキルチアゾリルで必要に応じてモノ−またはジ置換されたメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R8が、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R8が1−ナフチルメチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R8が：
【化３】
［式中、R9aは、C1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；チオC1−C3アルキル；C1−C6アルキルで必要に応じて置換されたアミノ；C0−C3アルキルアリール；またはC0−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、R10で必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環である；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、C1−C3アルキルアミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである；および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである］
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R9aが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが前記のR10で必要に応じて置換される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R9aが：
【化４】
［式中、R10は、C1−C6アルキル、アミド(C1−C3アルキル)アミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたH、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルシクロアルキル、アミノである］
から選ばれる請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R9aが、必要に応じて置換されたフェニル、好ましくはC1−C6アルキルで置換されたフェニル；C1−C6アルコキシ；またはハロである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
R8が：
【化５】
［式中、R10aは、C1−C6アルキル、アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたH、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリル、アミノである；およびR9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチルまたはカルボキシルである］
である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
R9bが、C1−C6−アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Aが、C(＝O)NHSO2R2である請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
R2が、必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
R2が、必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Aが、C(＝O)OR1である請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
R1が、HまたはC1−C6アルキル、好ましくは水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルである請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
R7'がHであり、R7が、n−エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルメチルシクロブチルまたはメルカプトメチル、好ましくはn−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４５】
R7およびR7'が一緒になって、スピロ−シクロプロピルまたはスピロ−シクロブチル環を形成し、両方がR7'で必要に応じてモノまたはジ−置換される；
ここで、R7'は、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかはハロで必要に応じて置換されるか、またはR7aはJである請求項２に記載の化合物。
【請求項４６】
環が、R7'で置換されたスピロ−シクロプロピル環である；
ここで、R7'は、エチル、ビニル、シクロプロピル、1−または2−ブロモエチル、1−もしくは2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
R7がJであり、R7'がHである請求項２に記載の化合物。
【請求項４８】
Jが、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を必要に応じて含む3−8員の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、R12は、H、メチルなどのC1−C6アルキルまたはアセチルなどの−C(＝O)C1−C6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Jが、4−7員の飽和または不飽和炭素アルキレン鎖である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Jが、飽和またはモノ−不飽和である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Jが、14または15個の環原子のマクロ環を提供する大きさである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項５３】
さらに、ヌクレオシド類縁体、ポリメラーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、リバビリンおよびインターフェロンから選ばれる、さらなるHCV抗ウイルス薬を含む請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
治療法における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
HCVなどのフラビウイルス感染の予防または治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
フラビウイルスに感染したか、または感染の危険性がある個体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むHCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項１】
式I：
【化１】
［式中、
Aは、C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3またはCR4R4'である；
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R4は、＝O、ハロ、アミノまたはOH；またはR4およびR4'は一緒になって、＝Oである；
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)OrbおよびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される；
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである；
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである；
pは独立して、1または2である；
Mは、CR7R7'またはNRuである；
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される；またはR7は、Jである；
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい；またはR7'aは、Jでありうる；
qは、0−3およびkは、0−3である；ここで、q+k≧1である；
Wは、−CH2−、−O−、−OC(＝O)H−、−OC(＝O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(＝O)NH−または−NHC(＝O)−、−NHC(＝S)NH−または結合である；
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから独立して選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける；またはR8は、C1−C6アルキルである；R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる；
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(＝O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから選ばれる；
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシルである；
Eは、−C(＝O)−、−C(＝S)−、−S(＝O)2−、−S(＝O)−、−C(＝N−Rf)−である；
Rfは、H、−CN、−C(＝O)NRaRb、−C(＝O)C1−C3アルキルである；
Xは、−NRx−（ここで、Rxは、H、C1−C5アルキルまたはJである）；またはEが−C(＝O)である場合、Xは−O−または−NRjNRj−でもありうる；
ここで、Rjの一方はHであり、他方はH、C1−C5アルキルまたはJである；
R11は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；またはR11は、Jである；
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される；
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(＝O)R13である；
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである；
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−C6チオアルキルから選ばれる；
Ruは独立して、HまたはC1−C3アルキルである；
mは、0または1である；nは、0または1である；
Uは、＝Oまたは存在しない；
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHS(＝O)pRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−：ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである；
Ryは、H、C1−C3アルキルである；またはRyは、Jである；
R16は、H；またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる；
ただし、m＝n＝0であり、GがOである場合、R16は、tert−ブチルまたはフェニルではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Mが、CR7R7'である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
部分構造Ia、IbまたはIaa：
【化２】
［式中、eは、1または2である］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Eが、−C(＝O)−である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
mが0であり、nが0である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Gが、−NRy−または−NRjNRj−である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
RyまたはRj基の一方が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R16が、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
mが1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが、−NRx−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Uが、Oである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
R11が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、カルボキシル(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換され、特に、置換基が、ヒドロキシまたはC(＝O)OR14である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
R11が、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピルであるか、または特に、tert−ブチル、イソ−ブチルまたはシクロヘキシルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Rxの一方またはR11が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
nが1である請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
R15が、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、必要に応じて置換される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R15が、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Gが、NRyまたは−NRjNRj−であり、Ryまたは一方のRjがHまたはメチルであり、他方のRjがＨである請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
R16が、H、C1−C6アルキルまたは5もしくは6員複素環、特に、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R16が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで必要に応じて置換される請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
R16が、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピルまたは4−メトキシフェニルエチルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Wが、−OC(＝O)−、−NRa−、−NHS(O)2−または−NHC(＝O)−であるか、または特に、−OC(＝O)NH−または−NHである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Wが、−S−、結合であるか、または特に、−O−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R8が、必要に応じて置換されたC0−C3アルキルカルボシクリルまたは必要に応じて置換されたCo−C3−アルキルヘテロシクリルである請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
C0−C3アルキル部分が、メチレンまたは好ましくは結合である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R8が、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがR9で必要に応じてモノ、ジまたはトリ置換される；
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルアリール、Co−C3アルキルヘテロアリール、カルボキシルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R9が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、ジ−(C1−C3アルキル)アミノ、C1−C3アルキルアミド、アリールまたはヘテロアリール、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノ、アミド、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R10が、C1−C3アルキル、アミド、C1−C3−アルキルアミド、ハロまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R10が、C1−C3アルキル、アミドまたはC1−C3アルキルチアゾリルで必要に応じてモノ−またはジ置換されたメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R8が、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R8が1−ナフチルメチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R8が：
【化３】
［式中、R9aは、C1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；チオC1−C3アルキル；C1−C6アルキルで必要に応じて置換されたアミノ；C0−C3アルキルアリール；またはC0−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、R10で必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは複素環である；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、C1−C3アルキルアミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである；および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである］
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R9aが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが前記のR10で必要に応じて置換される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R9aが：
【化４】
［式中、R10は、C1−C6アルキル、アミド(C1−C3アルキル)アミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたH、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルシクロアルキル、アミノである］
から選ばれる請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R9aが、必要に応じて置換されたフェニル、好ましくはC1−C6アルキルで置換されたフェニル；C1−C6アルコキシ；またはハロである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
R8が：
【化５】
［式中、R10aは、C1−C6アルキル、アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたH、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリル、アミノである；およびR9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチルまたはカルボキシルである］
である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
R9bが、C1−C6−アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Aが、C(＝O)NHSO2R2である請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
R2が、必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
R2が、必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Aが、C(＝O)OR1である請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
R1が、HまたはC1−C6アルキル、好ましくは水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルである請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
R7'がHであり、R7が、n−エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルメチルシクロブチルまたはメルカプトメチル、好ましくはn−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４５】
R7およびR7'が一緒になって、スピロ−シクロプロピルまたはスピロ−シクロブチル環を形成し、両方がR7'で必要に応じてモノまたはジ−置換される；
ここで、R7'は、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかはハロで必要に応じて置換されるか、またはR7aはJである請求項２に記載の化合物。
【請求項４６】
環が、R7'で置換されたスピロ−シクロプロピル環である；
ここで、R7'は、エチル、ビニル、シクロプロピル、1−または2−ブロモエチル、1−もしくは2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
R7がJであり、R7'がHである請求項２に記載の化合物。
【請求項４８】
Jが、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を必要に応じて含む3−8員の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、R12は、H、メチルなどのC1−C6アルキルまたはアセチルなどの−C(＝O)C1−C6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Jが、4−7員の飽和または不飽和炭素アルキレン鎖である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Jが、飽和またはモノ−不飽和である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Jが、14または15個の環原子のマクロ環を提供する大きさである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項５３】
さらに、ヌクレオシド類縁体、ポリメラーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、リバビリンおよびインターフェロンから選ばれる、さらなるHCV抗ウイルス薬を含む請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
治療法における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
HCVなどのフラビウイルス感染の予防または治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
フラビウイルスに感染したか、または感染の危険性がある個体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むHCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法。
【公表番号】特表２００７−５２４６７０（Ｐ２００７−５２４６７０Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１０００（Ｐ２００６−５５１０００）
【出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００５／００００９６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３２１６
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５９２１８２５３９）メディヴィル・アクチボラグ (13)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＩＶＩＲ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００５／００００９６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３２１６
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５９２１８２５３９）メディヴィル・アクチボラグ (13)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＩＶＩＲ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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