アミド化合物およびその医薬としての使用
本発明は、11-βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体 (MR)のアンタゴニスト、およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物は11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の発現または活性に関連する様々な疾患および/またはアルドステロン過剰に関連する疾患の治療に有用であり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
【化１】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、SO2、(CR6R7)nO(CR6R7)p または(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
ここでR3が C1-6 アルキルである場合、R4 は、C1-6 アルキル以外である;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、または NReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいは、Rc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいは、ReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3;
ただし、L が SCH2 でありR3 がHである場合、R4 は4-ベンジルオキシカルボニル-6-オキソ-1,3,4,7,8,12b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-7-イルではない］。
【請求項２】
Cyが、 それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
【請求項３】
Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールである、請求項 1の化合物。
【請求項４】
Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Z によって置換されていてもよいフェニルである、請求項1の化合物。
【請求項５】
Cyが、1、2、3、4または5のハロによって置換されていてもよいフェニルである、請求項1の化合物。
【請求項６】
LがOCH2である、請求項1の化合物。
【請求項７】
LがSまたはSCH2である、請求項1の化合物。
【請求項８】
R1およびR2が、それらが結合しているC原子とともに1、2または3のR5 によって置換されていてもよいシクロプロピルを形成する、請求項1の化合物。
【請求項９】
R1およびR2が、それらが結合しているC原子とともにシクロプロピルを形成する、請求項1の化合物。
【請求項１０】
R3が、H、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ-フラン-2-オン-イル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、 フェニルプロピル、フェニルブチル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルメチル、1H-インドリルエチル、1H-インドリルプロピルまたは1H-インドリルブチルである、請求項1の化合物。
【請求項１１】
R3が、H、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1の化合物。
【請求項１２】
R3が、Hまたはシクロプロピルである、請求項1の化合物。
【請求項１３】
R4が、それぞれ、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、アダマンチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル (ノルボニル)、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ-フラン-2-オン-イル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルメチル、 ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、1H-インドリルエチル、1H-インドリルプロピルまたは1H-インドリルブチルである、請求項1の化合物。
【請求項１４】
-W-X-Y-Zが、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、 C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、(アルコキシ)-CO-シクロアルキル、(アルコキシ)-CO-ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１５】
-W-X-Y-Zが、ハロ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１６】
-W-X-Y-Zがハロである、請求項1の化合物。
【請求項１７】
-W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-COO-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、ハロにより置換されたアリール、ハロにより置換されたヘテロアリールである、請求項1の化合物。
【請求項１８】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
【化２】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5のR1aによって置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール;
Lは、非存在または(CR6R7)m;
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピルまたはシクロブチルを形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
R4は、シクロプロピル、(CR4aR4b)nCy2、(CR4aR4b)tCy3、(CHR4c)Cy3、(CR4aR4b)t1Cy4、(CR4aR4b)tCH2OH、(CR4aR4b)t-O-フェニル、 -CR6aR7aR8a、または(CH2)tCy5、ここで該 シクロプロピルは1、2または3のハロ、C1-3 アルキル、C1-3 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、C(O)OR10a またはOR10aによって置換されていてもよい;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R1aおよびR1b は、それぞれ独立に、ハロ、CN、NO2、OH、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、アリールスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリールスルホニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R4cは、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R6a は、Hまたはメチル;
R7aは、メチルまたはCH2OH;
R8aは、C2-6 アルキルまたは -(CR5aR5b)pR9a、ここで該 C2-6 アルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシまたはC1-4 ハロアルコキシによって置換されていてもよい;
R9a は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OR10b、SR10b、C(O)R10b、C(O)NR10bR11b、C(O)OR10b、OC(O)R10b、OC(O)NR10bR11b、NR10bR11b、NR10bC(O)R11b、NR10bC(O)OR11b、S(O)R10b、S(O)NR10bR11b、S(O)2R11b、S(O)2NR10bR11b、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ここで該 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１以上のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、 CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R10aは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
R10bおよびR11bは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
あるいは、R10bおよびR11b は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Cy2は:
【化３】
【化４】
【化５】
または、
【化６】
;
Cy3は、1、2、3、4または5のR1b によって置換されていてもよいフェニル;
Cy4は、1、2、3、4または5のR1bによって置換されていてもよいピリジニル;
Cy5は、1、2、3、4または5のハロまたはOHによって置換されていてもよいフェニル;
Uは、CH2、NH、またはO;
W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、または S(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共に カルボニルを形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;
t1は、1、2または3;
tは、2または3;
sは、1または2;
pは、1、2、3、4または5;
q1は、0、1、2、3または4;
q2 は、0、1、2または3;
q3は、1、2または3;
qは、0、1、2、3、4または5; そして、
rは、1または2;ここで:
a) L が非存在であり、R4 が(CR4aR4b)tCy3である場合、R4aおよびR4bの少なくとも１つはH以外である;
b) L が非存在であり、R4 が(CR4aR4b)nCy2であり、nが0である場合、Cy2は、非置換シクロペンチル、2-メチルシクロヘキシル、4-[(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]シクロヘキシル、3-(9-クロロ-3-メチル-4-オキソイソキサゾロ[4,3-c]キノリン-5(4H)-イル)シクロヘキシル、 1-[3-(2-メトキシフェノキシ)ベンジル]-ピペリジン-4-イル、1-[3-(2-メトキシフェノキシ)ベンジル]-ピロリジン-3-イル、または1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルではない;
c) Lが非存在であり、R4が(CR4aR4b)nCy2であり、nが1である場合、Cy2は、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-メトキシ-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-イルではない;
d) L が非存在であり、R4 が(CR4aR4b)nCy2であり、Cy2が非置換アダマンチルである場合、Cyはフェニルではない;
e) Lが非存在であり、 R4 が(CHR4c)Cy3であり、R4c がメチルである場合、Cy は非置換フェニルではない;そして、
f) Lが非存在であり、R4 が(CR4aR4b)t1Cy4 であり、 t1が1である場合、Cyは非置換フェニルではない］。
【請求項１９】
Lが非存在である、請求項18の化合物。
【請求項２０】
Cyが、1、2、3、4または5のR1aによって置換されていてもよいフェニルである、請求項18の化合物。
【請求項２１】
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピルを形成する、請求項18の化合物。
【請求項２２】
R1aが、ハロ、C1-4 アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで該 ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール は1、2または3のC(O)ORa、CONRcRd、またはCORbによって置換されていてもよい、請求項18の化合物。
【請求項２３】
R1aが、ハロまたはC1-4 アルコキシである、請求項18の化合物。
【請求項２４】
R3が、H またはC1-6 アルキルである、請求項18の化合物。
【請求項２５】
R4が、(CR4aR4b)nCy2である、請求項18の化合物。
【請求項２６】
R4が、
【化７】
である、請求項18の化合物。
【請求項２７】
UがCH2である、請求項 26の化合物。
【請求項２８】
UがNHまたはOである、請求項 26の化合物。
【請求項２９】
R4がシクロヘキシルである、請求項18の化合物。
【請求項３０】
Cyは、1、2、3、4または5のR1aによって置換されていてもよいフェニル;
Lは、非存在または(CR6R7)m;
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピルを形成する;
R3は、H、シクロプロピル、またはC1-6 アルキル;
R4は、シクロプロピル、(CR4aR4b)nCy2、(CR4aR4b)tCy3、または-CR6aR7aR8a、ここで該 シクロプロピルは1、2または3のハロ、C1-3 アルキル、C1-3 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、C(O)OR10aまたはOR10aによって置換されていてもよい;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R1a およびR1bは、それぞれ独立に、ハロ、CN、NO2、OH、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
R4aおよびR4b は、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R5a およびR5b は、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R6aは、 H またはメチル;
R7aは、メチルまたはCH2OH;
R8a は、C2-6 アルキルまたは -(CR5aR5b)pR9a、ここで該 C2-6 アルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシまたはC1-4 ハロアルコキシによって置換されていてもよい;
R9a は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OR10b、SR10b、C(O)R10b、C(O)NR10bR11b、C(O)OR10b、OC(O)R10b、OC(O)NR10bR11b、NR10bR11b、NR10bC(O)R11b、NR10bC(O)OR11b、S(O)R10b、S(O)NR10bR11b、S(O)2R11b、S(O)2NR10bR11b、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ここで該 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール は１以上のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、 CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R10aは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
R10bおよびR11bは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
あるいはR10bおよびR11bは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Cy2は:
【化８】
【化９】
または、
【化１０】
;
Cy3は、1、2、3、4または5のR1bによって置換されていてもよいフェニル;
Uは、CH2、NH、またはO;
W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C2-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ここで該 C2-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、またはシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
W’’は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X’’は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y’’は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z’’は、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共に1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールを形成していてもよい;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;
tは、2または3;
sは、1または2
pは、1、2、3、4または5;
q1は、0、1、2、3または4;
q2は、0、1、2または3;
q3は、1、2または3;
qは、0、1、2、3、4または5;そして、
rは、1または2;
ここでLが非存在であり、R4 が(CR4aR4b)tCy3である場合、R4aおよびR4bの少なくとも１つはH以外、
である、請求項18の化合物。
【請求項３１】
R3が、Hまたはシクロプロピルである、請求項 30の化合物。
【請求項３２】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩形態:
N-シクロヘキシル-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(フェニルチオ)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(フェニルチオ)-N-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(フェニルチオ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(2-フェニルシクロプロピル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(1-メチル-3-フェニルプロピル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-(3-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)プロピル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(1,1-ジメチル-2-フェニルエチル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド
N-[3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1-(フェニルチオ)-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-メトキシエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-1-(フェニルチオ)-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-{[(2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(4-フルオロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(3,5-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ}シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2,5-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-(シクロヘキシルメチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[4-(2-フリル)フェニル]チオ}シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-(シクロヘキシルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-{(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-1-(フェニルチオ) シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(2-クロロベンジル)チオ]-N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(2-クロロベンジル)チオ]-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(ベンジルオキシ)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-1-(ピリジン-2-イルメトキシ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;および
N-シクロヘキシル-1-(シクロヘキシルスルホニル)-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド。
【請求項３３】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩形態:
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
エチル 4-({[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルシクロプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[1-(3-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)プロピル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1,1-ジメチルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-3-フェニルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)エチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-メトキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-シクロヘキシル-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-(4-クロロベンジル)-2-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-(メトキシメチル)-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1,1-ジメチル-2-フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-シクロプロパンカルボキサミド;
エチル 3-({[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)ブタノエート;
エチル (シス)2-({[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート;
エチル (トランス)-2-({[1-(4-クロロフェニル)-シクロプロピル]カルボニル}アミノ)-シクロヘキサンカルボキシラート;
メチル 4-(4-{1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-(4-{1-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル] ピペラジン-1-カルボキシラート;
N-{1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-1-フェニルシクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-メトキシフェニル)-N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-メトキシフェニル)-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
N-{(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-1-(4-メトキシフェニル) シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルシクロヘキシル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ピリジン-4-イルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-フェニルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェノキシエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-{[(2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロプロピル-N-(シクロプロピルメチル)-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロペンチル-N-シクロプロピル-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロペンチル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパン カルボキサミド;
tert-ブチル 4-[{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド トリフルオロアセテート;
N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
メチル 4-(4-{1-[(シクロヘプチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル) ピペラジン-1-カルボキシラート;
N-シクロヘプチル-1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル} シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘプチル-1-[2-フルオロ-4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロパン カルボキサミド;
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-[4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
5-(4-{1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(4-{1-[(シクロヘプチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[4-(1-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル]-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[メチル(フェニル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;および、
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド。
【請求項３４】
請求項1、18、または32の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項３５】
11βHSD1またはMRを式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグと接触させることを含む11βHSD1またはMRの調節方法:
【化１１】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5 は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、または NReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリール または5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項３６】
該調節が阻害である、請求項 35の方法。
【請求項３７】
細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを接触させることを含む、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法:
【化１２】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、 それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’ およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3 ;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項３８】
細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを接触させることを含む細胞におけるコルチゾール産生を阻害する方法:
【化１３】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、 それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4 は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、 それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項３９】
細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグとを接触させることを含む細胞におけるインスリン感受性を上昇させる方法:
【化１４】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)p または(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4 は、それぞれ、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項４０】
患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療方法であって、該患者に治療上有効量の式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法:
【化１５】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Z は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、 0、1、2または3］。
【請求項４１】
該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、抑欝、認知症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群または汎アルドステロン関連標的器官損傷である、請求項 40の方法。
【請求項１】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
【化１】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、SO2、(CR6R7)nO(CR6R7)p または(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
ここでR3が C1-6 アルキルである場合、R4 は、C1-6 アルキル以外である;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、または NReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいは、Rc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいは、ReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3;
ただし、L が SCH2 でありR3 がHである場合、R4 は4-ベンジルオキシカルボニル-6-オキソ-1,3,4,7,8,12b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-7-イルではない］。
【請求項２】
Cyが、 それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
【請求項３】
Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールである、請求項 1の化合物。
【請求項４】
Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Z によって置換されていてもよいフェニルである、請求項1の化合物。
【請求項５】
Cyが、1、2、3、4または5のハロによって置換されていてもよいフェニルである、請求項1の化合物。
【請求項６】
LがOCH2である、請求項1の化合物。
【請求項７】
LがSまたはSCH2である、請求項1の化合物。
【請求項８】
R1およびR2が、それらが結合しているC原子とともに1、2または3のR5 によって置換されていてもよいシクロプロピルを形成する、請求項1の化合物。
【請求項９】
R1およびR2が、それらが結合しているC原子とともにシクロプロピルを形成する、請求項1の化合物。
【請求項１０】
R3が、H、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ-フラン-2-オン-イル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、 フェニルプロピル、フェニルブチル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルメチル、1H-インドリルエチル、1H-インドリルプロピルまたは1H-インドリルブチルである、請求項1の化合物。
【請求項１１】
R3が、H、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1の化合物。
【請求項１２】
R3が、Hまたはシクロプロピルである、請求項1の化合物。
【請求項１３】
R4が、それぞれ、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、アダマンチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル (ノルボニル)、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ-フラン-2-オン-イル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルメチル、 ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、1H-インドリルエチル、1H-インドリルプロピルまたは1H-インドリルブチルである、請求項1の化合物。
【請求項１４】
-W-X-Y-Zが、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、 C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、(アルコキシ)-CO-シクロアルキル、(アルコキシ)-CO-ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１５】
-W-X-Y-Zが、ハロ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１６】
-W-X-Y-Zがハロである、請求項1の化合物。
【請求項１７】
-W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-COO-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、ハロにより置換されたアリール、ハロにより置換されたヘテロアリールである、請求項1の化合物。
【請求項１８】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
【化２】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5のR1aによって置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール;
Lは、非存在または(CR6R7)m;
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピルまたはシクロブチルを形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
R4は、シクロプロピル、(CR4aR4b)nCy2、(CR4aR4b)tCy3、(CHR4c)Cy3、(CR4aR4b)t1Cy4、(CR4aR4b)tCH2OH、(CR4aR4b)t-O-フェニル、 -CR6aR7aR8a、または(CH2)tCy5、ここで該 シクロプロピルは1、2または3のハロ、C1-3 アルキル、C1-3 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、C(O)OR10a またはOR10aによって置換されていてもよい;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R1aおよびR1b は、それぞれ独立に、ハロ、CN、NO2、OH、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、アリールスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリールスルホニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R4cは、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R6a は、Hまたはメチル;
R7aは、メチルまたはCH2OH;
R8aは、C2-6 アルキルまたは -(CR5aR5b)pR9a、ここで該 C2-6 アルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシまたはC1-4 ハロアルコキシによって置換されていてもよい;
R9a は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OR10b、SR10b、C(O)R10b、C(O)NR10bR11b、C(O)OR10b、OC(O)R10b、OC(O)NR10bR11b、NR10bR11b、NR10bC(O)R11b、NR10bC(O)OR11b、S(O)R10b、S(O)NR10bR11b、S(O)2R11b、S(O)2NR10bR11b、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ここで該 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１以上のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、 CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R10aは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
R10bおよびR11bは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
あるいは、R10bおよびR11b は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Cy2は:
【化３】
【化４】
【化５】
または、
【化６】
;
Cy3は、1、2、3、4または5のR1b によって置換されていてもよいフェニル;
Cy4は、1、2、3、4または5のR1bによって置換されていてもよいピリジニル;
Cy5は、1、2、3、4または5のハロまたはOHによって置換されていてもよいフェニル;
Uは、CH2、NH、またはO;
W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、または S(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共に カルボニルを形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;
t1は、1、2または3;
tは、2または3;
sは、1または2;
pは、1、2、3、4または5;
q1は、0、1、2、3または4;
q2 は、0、1、2または3;
q3は、1、2または3;
qは、0、1、2、3、4または5; そして、
rは、1または2;ここで:
a) L が非存在であり、R4 が(CR4aR4b)tCy3である場合、R4aおよびR4bの少なくとも１つはH以外である;
b) L が非存在であり、R4 が(CR4aR4b)nCy2であり、nが0である場合、Cy2は、非置換シクロペンチル、2-メチルシクロヘキシル、4-[(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]シクロヘキシル、3-(9-クロロ-3-メチル-4-オキソイソキサゾロ[4,3-c]キノリン-5(4H)-イル)シクロヘキシル、 1-[3-(2-メトキシフェノキシ)ベンジル]-ピペリジン-4-イル、1-[3-(2-メトキシフェノキシ)ベンジル]-ピロリジン-3-イル、または1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルではない;
c) Lが非存在であり、R4が(CR4aR4b)nCy2であり、nが1である場合、Cy2は、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-メトキシ-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-イルではない;
d) L が非存在であり、R4 が(CR4aR4b)nCy2であり、Cy2が非置換アダマンチルである場合、Cyはフェニルではない;
e) Lが非存在であり、 R4 が(CHR4c)Cy3であり、R4c がメチルである場合、Cy は非置換フェニルではない;そして、
f) Lが非存在であり、R4 が(CR4aR4b)t1Cy4 であり、 t1が1である場合、Cyは非置換フェニルではない］。
【請求項１９】
Lが非存在である、請求項18の化合物。
【請求項２０】
Cyが、1、2、3、4または5のR1aによって置換されていてもよいフェニルである、請求項18の化合物。
【請求項２１】
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピルを形成する、請求項18の化合物。
【請求項２２】
R1aが、ハロ、C1-4 アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで該 ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール は1、2または3のC(O)ORa、CONRcRd、またはCORbによって置換されていてもよい、請求項18の化合物。
【請求項２３】
R1aが、ハロまたはC1-4 アルコキシである、請求項18の化合物。
【請求項２４】
R3が、H またはC1-6 アルキルである、請求項18の化合物。
【請求項２５】
R4が、(CR4aR4b)nCy2である、請求項18の化合物。
【請求項２６】
R4が、
【化７】
である、請求項18の化合物。
【請求項２７】
UがCH2である、請求項 26の化合物。
【請求項２８】
UがNHまたはOである、請求項 26の化合物。
【請求項２９】
R4がシクロヘキシルである、請求項18の化合物。
【請求項３０】
Cyは、1、2、3、4または5のR1aによって置換されていてもよいフェニル;
Lは、非存在または(CR6R7)m;
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピルを形成する;
R3は、H、シクロプロピル、またはC1-6 アルキル;
R4は、シクロプロピル、(CR4aR4b)nCy2、(CR4aR4b)tCy3、または-CR6aR7aR8a、ここで該 シクロプロピルは1、2または3のハロ、C1-3 アルキル、C1-3 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、C(O)OR10aまたはOR10aによって置換されていてもよい;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R1a およびR1bは、それぞれ独立に、ハロ、CN、NO2、OH、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
R4aおよびR4b は、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R5a およびR5b は、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ここで該 C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R6aは、 H またはメチル;
R7aは、メチルまたはCH2OH;
R8a は、C2-6 アルキルまたは -(CR5aR5b)pR9a、ここで該 C2-6 アルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシまたはC1-4 ハロアルコキシによって置換されていてもよい;
R9a は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OR10b、SR10b、C(O)R10b、C(O)NR10bR11b、C(O)OR10b、OC(O)R10b、OC(O)NR10bR11b、NR10bR11b、NR10bC(O)R11b、NR10bC(O)OR11b、S(O)R10b、S(O)NR10bR11b、S(O)2R11b、S(O)2NR10bR11b、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ここで該 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール は１以上のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、 CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
R10aは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
R10bおよびR11bは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
あるいはR10bおよびR11bは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Cy2は:
【化８】
【化９】
または、
【化１０】
;
Cy3は、1、2、3、4または5のR1bによって置換されていてもよいフェニル;
Uは、CH2、NH、またはO;
W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C2-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ここで該 C2-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、またはシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
W’’は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X’’は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y’’は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z’’は、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共に1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールを形成していてもよい;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;
tは、2または3;
sは、1または2
pは、1、2、3、4または5;
q1は、0、1、2、3または4;
q2は、0、1、2または3;
q3は、1、2または3;
qは、0、1、2、3、4または5;そして、
rは、1または2;
ここでLが非存在であり、R4 が(CR4aR4b)tCy3である場合、R4aおよびR4bの少なくとも１つはH以外、
である、請求項18の化合物。
【請求項３１】
R3が、Hまたはシクロプロピルである、請求項 30の化合物。
【請求項３２】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩形態:
N-シクロヘキシル-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(フェニルチオ)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(フェニルチオ)-N-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(フェニルチオ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(2-フェニルシクロプロピル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(1-メチル-3-フェニルプロピル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-(3-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)プロピル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(1,1-ジメチル-2-フェニルエチル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド
N-[3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1-(フェニルチオ)-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-メトキシエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-1-(フェニルチオ)-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-{[(2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(4-フルオロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(3,5-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ}シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2,5-ジクロロフェニル)チオ]シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-(シクロヘキシルメチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[4-(2-フリル)フェニル]チオ}シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-(シクロヘキシルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-{(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-1-(フェニルチオ) シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(2-クロロベンジル)チオ]-N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-1-(フェニルチオ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(2-クロロベンジル)チオ]-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(ベンジルオキシ)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-1-(ピリジン-2-イルメトキシ)シクロプロパンカルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)チオ]-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;および
N-シクロヘキシル-1-(シクロヘキシルスルホニル)-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド。
【請求項３３】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩形態:
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド;
エチル 4-({[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルシクロプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[1-(3-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)プロピル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1,1-ジメチルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-3-フェニルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)エチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-メトキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-シクロヘキシル-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-(4-クロロベンジル)-2-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-(メトキシメチル)-2-フェニルエチル]-シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1,1-ジメチル-2-フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-シクロプロパンカルボキサミド;
エチル 3-({[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)ブタノエート;
エチル (シス)2-({[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート;
エチル (トランス)-2-({[1-(4-クロロフェニル)-シクロプロピル]カルボニル}アミノ)-シクロヘキサンカルボキシラート;
メチル 4-(4-{1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-(4-{1-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル] ピペラジン-1-カルボキシラート;
N-{1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-1-フェニルシクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-メトキシフェニル)-N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-メトキシフェニル)-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
N-{(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-1-(4-メトキシフェニル) シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルシクロヘキシル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]シクロプロパン カルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ピリジン-4-イルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-フェニルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェノキシエチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-{[(2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロプロピル-N-(シクロプロピルメチル)-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロペンチル-N-シクロプロピル-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロペンチル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパン カルボキサミド;
tert-ブチル 4-[{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド トリフルオロアセテート;
N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-N-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
メチル 4-(4-{1-[(シクロヘプチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル) ピペラジン-1-カルボキシラート;
N-シクロヘプチル-1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル} シクロプロパンカルボキサミド;
N-シクロヘプチル-1-[2-フルオロ-4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロパン カルボキサミド;
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-[4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-[4-(1-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
5-(4-{1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-(4-{1-[(シクロヘプチルアミノ)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[4-(1-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル)-3-フルオロフェニル]-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[メチル(フェニル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;および、
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド。
【請求項３４】
請求項1、18、または32の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項３５】
11βHSD1またはMRを式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグと接触させることを含む11βHSD1またはMRの調節方法:
【化１１】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5 は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、または NReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリール または5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項３６】
該調節が阻害である、請求項 35の方法。
【請求項３７】
細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを接触させることを含む、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法:
【化１２】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、 それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’ およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3 ;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項３８】
細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを接触させることを含む細胞におけるコルチゾール産生を阻害する方法:
【化１３】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、 それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4 は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、 それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項３９】
細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグとを接触させることを含む細胞におけるインスリン感受性を上昇させる方法:
【化１４】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)p または(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4 は、それぞれ、1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共に それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、0、1、2または3］。
【請求項４０】
患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療方法であって、該患者に治療上有効量の式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法:
【化１５】
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、(CR6R7)m、(CR6R7)nO(CR6R7)pまたは(CR6R7)nS(CR6R7)p;
R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにそれぞれ1、2または3のR5によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R4は、それぞれ1、2または3の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル;
R5は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、またはNRcC(O)ORa;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Z は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W-X-Y-Zは、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらがともに結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または 3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらがともに結合している炭素原子と共にカルボニルを形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 縮合 シクロアルキル基または 3-20 員環 縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6-員環 縮合 アリールまたは5-または6-員環 縮合 ヘテロアリール 基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdは、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’は、 それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、1、2、3または4;
nは、0、1、2または3;そして、
pは、 0、1、2または3］。
【請求項４１】
該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、抑欝、認知症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群または汎アルドステロン関連標的器官損傷である、請求項 40の方法。
【公表番号】特表２００８−５０４２７６（Ｐ２００８−５０４２７６Ａ）
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８２７８（Ｐ２００７−５１８２７８）
【出願日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２３０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１２２２７
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０５１９３４５０）インサイト・コーポレイション (52)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２３０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１２２２７
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０５１９３４５０）インサイト・コーポレイション (52)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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