正のアロステリックなモジュレーターとしてのアミド誘導体およびこれらの使用方法

本発明は、ニューロンのニコチン性受容体の正のアロステリックなモジュレーターである新規なアミド誘導体、それを含む組成物、このような化合物の調製方法、ならびにこのような化合物および組成物の使用方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロンのニコチン性受容体の正のアロステリックなモジュレーターである新規なアミド誘導体、これを含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のスーパーファミリーに属し、カチオンの流れをゲート開閉し、これはアセチルコリン（ＡＣｈ）により制御される。ｎＡＣｈＲは、筋接合部のニコチン性受容体、およびニューロンのニコチン性受容体（ＮＮＲ）に分けることができる。ＮＮＲは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）に広く分布している。ＮＮＲは、ＣＮＳの機能ならびに多くの神経伝達物質、例えば、ＡＣｈ、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡの放出を調節し、特に、広範囲にわたる生理作用を生じることにおいて重要な役割を果たしている。
【０００３】
ｎＡＣｈＲは、一般に、中枢のイオンチャネルを囲むタンパク質サブユニットから構成される五量体の集合体である。１６種のサブユニットが、現在までに報告されており、これらは、α２−α１０、β１−β４、γ、δおよびεと識別される。これらのサブユニットのうち、α２からα７およびβ２からβ４は、哺乳動物の脳内で高度に発現される。他の機能的に異なるｎＡＣｈＲ複合体も存在し、例えば、５つのα７サブユニットはホモマーの機能のペンタマーとして受容体を形成することができ、または異なるサブユニットの組合せはα４β２およびα３β４の受容体の場合（例えば、Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００年、６１、７５−１１１頁；Ｈｏｇｇ，Ｒ．Ｃ．他、Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４７、１−４６頁；Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００４年、７４、３６３−３９６頁を参照されたい。）のように一緒に複合化することができる。
【０００４】
ホモマーのα７受容体は、α４β２受容体とともに、ヒトの脳内において最も豊富なニコチン性受容体の１つであり、海馬、皮質、視床核、腹側被蓋野および黒質に発現する（例えば、Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．他、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、２００７年、３２（２）、１６１−１７０頁を参照されたい。）。
【０００５】
ＣＮＳ中のニューロン信号伝達におけるα７ＮＮＲの役割も、活発に調査されている（例えば、Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，Ｓ．他、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９０年、５、８４７−５６頁を参照されたい。）。α７ＮＮＲは、介在ニューロンの興奮性を調節し、興奮性および抑制性の神経伝達物質の放出を調節し、細胞の損傷の実験的なインビトロモデルにおいて神経保護効果をもたらすことが示されている（例えば、Ａｌｋｏｎｄｏｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｇ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．、２００４年、１４５、１０９−２０頁を参照されたい。）。
【０００６】
生物物理学的な研究は、α７サブユニットを含むイオンチャネルが、異種発現系において発現した場合に迅速に活性化および脱感作し、そのうえ、他のＮＮＲの組合せに比べて比較的より高いカルシウム透過性を示すことを表している（例えば、Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，Ｆ．他、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００４年、２５、３１７−２４頁を参照されたい。）。
【０００７】
ＮＭＲｓは、一般に、学習、記憶、注意等の様々な認知機能に、したがって、ＣＮＳ障害、すなわち、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、統合失調症、双極性障害、疼痛、ＴＮＦ−α放出、炎症およびタバコ依存性に関与する（例えば、Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．他、Ｂｅｈａｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．、２００５年、１６２、１４３−５２頁；Ｇｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００５年、１５（９）、１２２１−１２３９頁；ＤｅＬｕｃａ，Ｖ．他、ＡｃｔａＰｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．、２００６年、１１４、２１１−５頁；Ｗｏｎｇ，Ｈ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２００３年、４２１、３８４頁；Ｐａｖｌｏｖ，Ｖ．Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、２００６年、３４（６）、１０３７頁を参照されたい。）。
【０００８】
より詳細には、α７ＮＭＲｓは、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老年認知症、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、エイズ認知症、ピック病および統合失調症に伴う認知障害に関連する状態および障害に関連している（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｆ．他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７４、５４−６４頁；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７年、１７（１１）、１３６５−１３７７頁を参照されたい。）。α７ＮＮＲは、ＡＤの疾患進行を遅らせることも報告されている（Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍ．Ｒ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６、１２、６７７−８４頁）。
【０００９】
したがって、α７ＮＮＲの活性の調節は、例えば、学習、記憶および注意の態様を包含する認知機能を含む、根底にある病理をもつ、ＡＤ、他の認知症、統合失調症および神経変性等の、上述の様々な疾患を予防および治療する有望な可能性を示している（例えば、Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６年、１２、４０７−４２８頁を参照されたい。）。
【００１０】
ＮＮＲリガンドは、禁煙、体重管理においておよび潜在的な鎮痛剤として関係することも示唆されている（例えば、Ｂａｌｂａｎｉ，Ａ．Ｐ．Ｓ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、２８７−２９７頁；Ｇｕｒｗｉｔｚ，Ｄ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、８（６）、７４７−７６０頁；Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００５年、１４（１０）、１１９１−１１９８頁；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、１００３−１０２１頁；Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００１年、１０（１０）、１８１９−１８３０頁；Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７年、１１（７）、８９１−８９７頁を参照されたい。）。
【００１１】
ニコチンは、注意および認知の能力を向上させ、不安を低減させ、知覚のゲート開閉を向上させ、投与時に鎮痛および神経保護の効果をもたらすことが知られている。このような効果は、様々なニコチン性受容体のサブタイプにおけるニコチンの非選択的効果により媒介される。しかし、ニコチンは、心血管および胃腸管の問題等の不利な結果ももたらす。したがって、サブタイプ選択性のニコチン性リガンドは、望まれない効果を伴わずに、ニコチンの有益な効果を有することができる可能性がある。
【００１２】
ＰＮＵ−２８２９８７およびＳＳＲ１８０７１１Ａ等の、報告されたＮＮＲリガンドの例は、α７ＮＮＲアゴニストである（例えば、Ｈａｊｏｓ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００５年、３１２、１２１３−２２頁；Ｐｉｃｈａｔ，Ｐ．他、ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＡｂｓｔｒａｃｔ、２００４年、ｎｕｍｂｅｒ５８３．３を参照されたい。）。
【００１３】
別の化合物ＡＲ−Ｒ１７７７９は、社会的認識、水迷路または認知領域の抑制回避モデルにおけるラットの能力を改善することが報告されている（ＶａｎＫａｍｐｅｎ，Ｍ．、他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７２、３７５−８３頁）。ＡＲ−Ｒ１７７７９は、報告によれば、ラットにおける学習および記憶についての提案された細胞モデルにおいて、海馬の長期増強（ＬＴＰ）の誘導も促進する（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｂ．Ｅ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、１６８、１３０−４頁）。化合物Ａ−５８２９４１、α７ＮＮＲアゴニストは、ＡＤおよび統合失調症等の神経変性疾患を伴う認知能力を向上させることが示されている（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、２７（３９）、１０５７８−１０５８７頁）。
【００１４】
ＮＮＲリガンドの有益な効果にもかかわらず、ＮＮＲに影響を及ぼすアゴニストによる長期的治療が、ＮＮＲの持続的な活性化および脱感作により最適以下の利益をもたらし得るかどうかは不確かなままである。アゴニストと対照的に、正のアロステリックなモジュレーター（ＰＡＭ）を投与することにより、目標受容体を直接的に刺激することなく内因性のコリン作動性伝達を強化することができる（例えば、Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．他、ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１年、１５Ｓｕｐｐｌ１、Ｓ１９−２５を参照されたい。）。ニコチン性ＰＡＭは、α７ＮＮＲにおけるＡＣｈの活性を選択的に調節することができる。それゆえに、つい最近、α７ＮＮＲ選択性ＰＡＭが登場した（例えば、Ｆａｇｈｉｈ，Ｒ．他、ＲｅｃｅｎｔＰａｔｅｎｔｓｏｎＣＮＳＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００７年、２（２）、９９−１０６頁を参照されたい。）。
【００１５】
したがって、アゴニストのようにα７ＮＮＲを直接的に活性化することなく内因性のコリン作動性神経伝達を強化することができるＰＡＭにより内在性の神経伝達物質アセチルコリンの効果を向上させることによって、α７ＮＮＲの機能を対象に定めたことは有益になる。実際に、チャネル活性を向上させるためのＰＡＭは、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩および神経ステロイドが明確な部位で作用するＰＡＭとして振舞うＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して、臨床的に好結果であることが証明されている（例えば、Ｈｅｖｅｒｓ，Ｗ．他、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９８年、１８、３５−８６頁を参照されたい。）。
【００１６】
現在のところ、５−ヒドロキシインドール（５−ＨＩ）、イベルメクチン、ガランタミン、ウシ血清アルブミンおよびＳＬＵＲＰ−１、アセチルコリンステラーゼ（ＡＣｈＥ）由来のペプチド等のいくつかのＮＮＲのＰＡＭのみが知られている。最近、ゲニステイン、キナーゼ抑制剤が、α７の応答を増大させることが報告され、ＰＮＵ−１２０５９６、尿素誘導体が、ＡＣｈの効能および最大効力を増大させ、ラット中のアンフェタミンにより誘導される聴覚のゲート開閉の欠陥を改善することが報告されている。他のＮＮＲのＰＡＭは、キヌクリジン、インドール、ベンゾピラゾール、チアゾールおよびベンゾイソチアゾールの誘導体を包含する（例えば、Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００５年、２５、４３９６−４４０５頁；Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．他、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、２００７年、３２（２）、１６１−１７０頁；ＵＳ７１６０８７６を参照されたい。）。
【００１７】
したがって、α７ＮＮＲを伴う状態を治療または予防するための新規なＮＮＲのＰＡＭおよび組成物を確認および製造することは有益である。このような化合物が、α７ＮＮＲを選択的に調整することによりニューロンのニコチン性受容体を対象とする化合物に伴う不利な効果を低減させつつ、改善された治療の効力をもたらすことができるならば、そのことは、さらに、特に有益である。
【００１８】
したがって、本発明の様々な実施形態は、α７ＮＮＲのＰＡＭの活性を示す新規なアミド誘導体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第７１６０８７６号明細書
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００年、６１、７５−１１１頁
【非特許文献２】Ｈｏｇｇ，Ｒ．Ｃ．他、Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４７、１−４６頁
【非特許文献３】Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００４年、７４、３６３−３９６頁
【非特許文献４】Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．他、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、２００７年、３２（２）、１６１−１７０頁
【非特許文献５】Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，Ｓ．他、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９０年、５、８４７−５６頁
【非特許文献６】Ａｌｋｏｎｄｏｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｇ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．、２００４年、１４５、１０９−２０頁
【非特許文献７】Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，Ｆ．他、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００４年、２５、３１７−２４
【非特許文献８】Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．他、Ｂｅｈａｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．、２００５年、１６２、１４３−５２頁
【非特許文献９】Ｇｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００５年、１５（９）、１２２１−１２３９頁
【非特許文献１０】ＤｅＬｕｃａ，Ｖ．他、ＡｃｔａＰｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．、２００６年、１１４、２１１−５頁
【非特許文献１１】Ｗｏｎｇ，Ｈ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２００３年、４２１、３８４頁
【非特許文献１２】Ｐａｖｌｏｖ，Ｖ．Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、２００６年、３４（６）、１０３７頁
【非特許文献１３】Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｆ．他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７４、５４−６４頁
【非特許文献１４】Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７年、１７（１１）、１３６５−１３７７頁
【非特許文献１５】Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍ．Ｒ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６年、１２、６７７−８４頁
【非特許文献１６】Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２００６年、１２、４０７−４２８頁
【非特許文献１７】Ｂａｌｂａｎｉ，Ａ．Ｐ．Ｓ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、２８７−２９７頁
【非特許文献１８】Ｇｕｒｗｉｔｚ，Ｄ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、８（６）、７４７−７６０頁
【非特許文献１９】Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００５年、１４（１０）、１１９１−１１９８頁
【非特許文献２０】Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、１３（７）、１００３−１０２１頁
【非特許文献２１】Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００１年、１０（１０）、１８１９−１８３０頁
【非特許文献２２】Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７年、１１（７）、８９１−８９７頁
【非特許文献２３】Ｈａｊｏｓ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００５年、３１２、１２１３−２２頁
【非特許文献２４】Ｐｉｃｈａｔ，Ｐ．他、ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＡｂｓｔｒａｃｔ、２００４年、ｎｕｍｂｅｒ５８３．３
【非特許文献２５】ＶａｎＫａｍｐｅｎ，Ｍ．、他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４年、１７２、３７５−８３頁
【非特許文献２６】Ｈｕｎｔｅｒ，Ｂ．Ｅ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、１６８、１３０−４頁
【非特許文献２７】Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、２７（３９）、１０５７８−１０５８７頁
【非特許文献２８】Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．他、ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２００１年、１５Ｓｕｐｐｌ１、Ｓ１９−２５
【非特許文献２９】Ｆａｇｈｉｈ，Ｒ．他、ＲｅｃｅｎｔＰａｔｅｎｔｓｏｎＣＮＳＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００７年、２（２）、９９−１０６頁
【非特許文献３０】Ｈｅｖｅｒｓ，Ｗ．他、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９８年、１８、３５−８６頁
【非特許文献３１】Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００５年、２５、４３９６−４４０５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
（発明の要旨）
ある実施形態は、式（Ｉ）
【００２２】
【化１】

の化合物（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲンであり、
存在するそれぞれのＲ^ｘは、独立して、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ^１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｒ^２またはＲ^３の少なくとも１つがＮＲ^５Ｒ^６であるという条件で、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲンまたはＮＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、またはＲ^５、Ｒ^６およびこれらが結合している窒素原子は、場合によって置換されている単環式ヘテロアリールもしくは場合によって置換されている単環式複素環を形成している。）
またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【００２３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの使用方法に関する。
【００２４】
なお別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の治療に有効な組成物またはこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを用いた、ＮＮＲにより調節される状態および障害の治療方法を対象とする。
【００２５】
さらなる実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与することを含む、その治療を必要とする患者におけるα７ニコチン性アセチルコリン受容体により調節される障害または状態を治療する方法を対象とする。
【００２６】
別の実施形態は、同位体標識した形の式（Ｉ）の化合物を、内在性のα７ＮＮＲを発現する細胞または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させ、このような細胞に対するこのような同位体標識した形の化合物の効果を測定することを含む、α７ＮＮＲの活性に関連する状態または障害を評価および診断する方法に関する。
【００２７】
様々な実施形態により、細胞ベースの検定において、例えば、新規なα７ＮＮＲアゴニストまたはα７ＮＮＲのＰＡＭを確認する目的のための未変性なα７ＮＮＲ受容体を発現する細胞または組織を用いる高処理方式において、ＮＮＲの機能に関連する疾患または状態を、治療もしくは予防または両方をするための他の有用な目標化合物を確認するための、ＮＮＲリガンド、より詳細にはＰＡＭ化合物の使用も説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】最大下のＡＣｈに誘発されたα７電流の増強の応答が、濃度が増加するＰＡＭ（実施例１７）の存在下で測定され、１０μＭの参照ＰＡＭ（Ｎ’−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素）の効果に規格化された濃度応答曲線のグラフ表示である。
【図２】ＰＡＭ（実施例１２）について同じ方法で得られた濃度応答曲線である。１０μＭの参照ＰＡＭ（Ｎ’−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素）の存在下で、最大下のＡＣｈにより得られた応答は、１００％とみなされ、いかなるＰＡＭもなく最大下のＡＣｈの応答は、０％とみなされる。規格化されたＰＡＭの増強は、（Ｘ軸に沿って表された）試験モジュレーターの濃度の関数として、Ｙ軸上にプロットされている。
【図３】媒体またはＰＡＭ（実施例２０）で治療してから、マウス体内でホルマリンに暴露させた後の侵害防御応答（リッキング時間）のグラフ表示である。２期（ホルマリン注射後２０−４５分）において、この時間間隔における疼痛緩和を表すリッキング行動の著しい低下（６８％）が観測された。
【図４】知覚のゲート開閉のＴ：Ｃ（試験：条件付け）比に対する、媒体またはＰＡＭ（実施例２０）の効果のグラフ表示である。用量０．０１μｍｏｌ／ｋｇで、Ｔ：Ｃ比は２３．７±８．９％減少した。ＰＡＭ（実施例２０）により知覚のゲート開閉を改善するこの効果は、統合失調症患者が、関連性のある知覚刺激に集中し、暗雑音を無視できることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
用語の定義
任意の置換基において、または本発明の化合物、もしくは本明細書における任意の他の式の化合物において１回より多く現れる変数について、それぞれの存在に対する変数の定義は、すべての他の存在における変数の定義から独立している。置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離され得る化合物である。
【００３０】
本明細書中および添付の特許請求の範囲において用いられるように、以下の用語は以下の意味を有する。
【００３１】
「アセチル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３基を意味する。
【００３２】
「アシル」の用語は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アシルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アシルオキシ」の用語は、酸素原子を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアシル基を意味する。アシルオキシの代表例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチリルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「アルケニル」の用語は、２から１０個の炭素、好ましくは２、３、４、５または６個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する、直鎖または分鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「アルコキシアルコキシ」の用語は、本明細書において定義される別のアルコキシ基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「アルコキシアルキル」の用語は、本明細書において定義されるアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」の用語は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「アルコキシイミノ」の用語は、イミノ基としても定義される−Ｃ（＝ＮＨ）−基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表例には、イミノ（メトキシ）メチル、エトキシ（イミノ）メチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシ（イミノ）メチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「アルコキシスルホニル」の用語は、本明細書において定義されるスルホニル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「アルキル」の用語は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「アルキルカルボニル」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなカルボニル基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「アルキルシクロアルキル」の用語は、本明細書において定義されるシクロアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルの代表例には、４−エチルシクロヘキシル、３−メチルシクロペンチルおよび２−イソプロピルシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「アルキルスルホニル」の用語は、本明細書において定義されるスルホニル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
「アルキルチオ」の用語は、硫黄原子を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「アミノ」の用語は、−ＮＲ^９０Ｒ^９１を指し、式中、Ｒ^９０およびＲ^９１は、水素および本明細書において定義されるようなアルキルから独立して選択される。アミノの代表例には、アミノ、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジエチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「アルキニル」の用語は、２から１０個の炭素原子、好ましくは２、３、４または５個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含有する、直鎖または分鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「アミド」の用語は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親の分子の部分に付加された、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノの基を意味する。アミドの代表例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
「アリール」の用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに融合したフェニル、またはシクロアルケニルに融合したフェニルである。二環式アリールは、フェニル環の中に含有される任意の利用可能な炭素原子を介して親の分子の部分に結合されていなければならない。二環式アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレン、シクロアルキルに融合した二環式アリール、シクロアルケニルに融合した二環式アリール、またはフェニルに融合した二環式アリールである。三環式アリールは、フェニル環の中に含有される任意の炭素原子を介して親の分子の部分に結合されている。三環式アリール環の代表例には、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本発明のアリール基は、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシおよびチオアリールオキシからなる群から独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換され得る。
【００５１】
「アリールアルキル」の用語は、本明細書において定義されるアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
「アリールオキシ」の用語は、親の分子の部分に酸素原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシおよびトリルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「カルボニル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００５４】
「カルボキシ」の用語は、−ＣＯ_２Ｈ基を意味する。
【００５５】
「カルボキシアルキル」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなアルキル基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
「シアノ」の用語は、炭素を介して親の分子の部分に付加された−ＣＮ基を意味する。
【００５７】
「シアノアルキル」の用語は、アルキル基を介して親の分子の部分に付加された−ＣＮ基を意味する。「シアノアルキル」の代表例には、３−シアノプロピルおよび４−シアノブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
「シクロアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に酸素原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を意味する。シクロアルコキシの代表例には、シクロヘキシルオキシおよびシクロプロポキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「シクロアルコキシアルキル」の用語は、アルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるシクロアルコキシ基を意味し、アルキルは、本明細書において定義される通りである。シクロアルコキシアルキルの代表例には、シクロブトキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、２−（シクロペンチルオキシ）エチルおよびシクロヘキシルオキシメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
「シクロアルキル」の用語は、３から１０個の炭素を含有する飽和した環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００６１】
シクロアルキルは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、オキソ、−ＮＲ^９８Ｒ^９９、（ＮＲ^９８Ｒ^９９）カルボニル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９８）（Ｒ^９９）、−ＮＲ^９８（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９８Ｒ^９９、−ＮＲ^９８（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｎ（Ｒ^９８）ＳＯ_２（Ｒ^９９）からなる群から独立して選択される、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基で置換されており、Ｒ^９８およびＲ^９９は、アシル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニル、アミド、アリール、シアノアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、複素環、水素、ホルミル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」の用語は、本明細書において定義されるアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
「フルオロアルコキシ」の用語は、本明細書において定義されるアルコキシ基を介して親の分子の部分に付加された、少なくとも１個のフルオロ基を意味する。フルオロアルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
「ホルミル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」の用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００６６】
「ハロアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなアルコキシ基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるような少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
「ハロアルキル」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなアルキル基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるような少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、ジフルオロメチル、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
「ハロシクロアルキル」の用語は、本明細書において定義されるシクロアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロシクロアルキルの代表例には、フルオロシクロヘキシル、ブロモシクロプロピルおよびｔｒａｎｓ−２，３−ジクロロシクロペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
「ハロシクロアルキルアルキル」の用語は、アルキル基を介して親の分子の部分に結合された、本明細書において定義されるハロシクロアルキル基を意味する。ハロシクロアルキルアルキルの代表例には、（４−フルオロシクロヘキシル）メチルおよび（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
「ハロチオアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に、本明細書において定義されるようなチオアルコキシ基を介して付け加えられた、本明細書において定義されるような少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロチオアルコキシの代表例には、２−クロロエチルスルファンおよびトリフルオロメチルスルファンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
「ヘテロアリール」の用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる基から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する５または６員環である。５員環は２つの二重結合を含有し、６員環は３つの二重結合を含有する。５または６員環のヘテロアリールは、適切なバランスが維持されるという条件で、ヘテロアリール中に含有される任意の炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して、親の分子の部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに融合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに融合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに融合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに融合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式へテロアリールは、適切なバランスが維持されるという条件で、二環式ヘテロアリール中に含有される任意の炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して、親の分子の部分に接続される。二環式ヘテロアリールの代表例には、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、キノキサリニルおよびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
ヘテロアリール基は、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ハロチオアルコキシ、フェニル、クロロフェニル、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、チオアリールオキシ、ニトロおよび−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立して選択される、１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されており、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、アシル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニル、アミド、アリール、シアノアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、複素環、水素、ホルミル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」の用語は、本明細書において定義されるアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義されるヘテロアリールを意味する。
【００７４】
「複素環」または「複素環式」の用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６または７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環は、環が、置換基と一緒になった場合、芳香環を形成している置換基、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子により互変異性化しないという条件で、０、１または２個の二重結合を含有する。単環式複素環は、単環式複素環の中に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親の分子の部分に結合されている。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に融合した単環式複素環、シクロアルキルに融合した単環式複素環、シクロアルケニルに融合した単環式複素環または単環式複素環に融合した単環式複素環である。二環式複素環は、単環式複素環の中に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親の分子の部分に結合されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
複素環は、水素で置換されている、またはアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＲ^９８Ｒ^９９、（ＮＲ^９８Ｒ^９９）カルボニル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９８）（Ｒ^９９）、−ＮＲ^９８（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９８Ｒ^９９、−ＮＲ^９８（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｎ（Ｒ^９８）ＳＯ_２（Ｒ^９９）から独立して選択される、０、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で場合によって置換されており、Ｒ^９８およびＲ^９９は、それぞれ独立して、アシル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニル、アミド、アリール、シアノアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、複素環、水素、ホルミル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである。
【００７６】
「複素環アルキル」の用語は、本明細書において定義されるアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義される複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（モルホリン−４−イル）エチルおよび（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」の用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」の用語は、本明細書において定義されるアルキル基を介して親の分子の部分に付加された、本明細書において定義される少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
「イミノ」の用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
【００８０】
「メルカプト」の用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００８１】
「ニトロ」の用語は、−ＮＯ_２基を意味する。
【００８２】
「オキソ」の用語は、（＝Ｏ）を意味する。
【００８３】
「チオアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に硫黄原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
「チオシクロアルコキシ」の用語は、親の分子の部分に硫黄原子を介して付け加えられた、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を指す。チオシクロアルコキシの代表例には、シクロペンチルスルファンおよびシクロヘキシルスルファンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
「チオアリールオキシ」の用語は、親の分子の部分に硫黄原子を介して付け加えられる、本明細書において定義されるようなアリール基を意味する。チオアリールオキシの代表例には、チオフェノキシおよびトリルスルファンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
「非経口的」の用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内の注射および点滴を含む投与のモデルを指す。
【００８７】
「正のアロステリックなモジュレーター（ＰＡＭ）」は、限定するものではないがＡＣｈ等の内在性のリガンド、または外因的に投与されたアゴニストの活性を向上させる化合物を意味する。
【００８８】
「薬学的に許容できる塩」または「塩」の用語は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触しての使用に適しており、合理的な利益／危険比に相応で、これらの意図した使用に有効である、それらの塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野において周知である。この塩は、遊離した塩基の官能基を適切な有機酸と反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、または別々に調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ぺクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等のより低級なハロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩等のジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖のハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物および他のもの等のハロゲン化アリールアルキル等の薬剤で四級化され得る。これにより、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。
【００８９】
薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、薬学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機の第一級、第二級もしくは第三級のアミンと、カルボン酸含有部分を反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製され得る。薬学的に許容できる塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウム等を含む無毒性の第四級のアンモニアおよびアミンのカチオンを含むが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアンモニウム、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、ピリジニウムおよびピペラジニウムが挙げられる。
【００９０】
「薬学的に許容できるエステル」または「エステル」の用語は、インビボで加水分解する、本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親の化合物またはこの塩を残すものが挙げられる。薬学的に許容できる無毒性の本発明のエステルの例には、Ｃ_１からＣ_６のアルキルエステルおよびＣ_５からＣ_７のシクロアルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製され得る。薬学的に許容できるエステルは、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と、ヒドロキシ基を含有する化合物を反応させることにより、ヒドロキシ基に付け加えられ得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合において、薬学的に許容できるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、この化合物を、トリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル等の塩基、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルまたはアルキルトリフレートと反応させることにより調製される。これらは、この化合物を、塩酸等の酸およびエタノールまたはメタノール等のアルコールと反応させることによっても調製され得る。
【００９１】
「薬学的に許容できるアミド」または「アミド」の用語は、アンモニア、第一級のＣ_１からＣ_３のアルキルアミン、第一級のＣ_４からＣ_６のアルキルアミン、第二級のＣ_１からＣ_２のジアルキルアミンおよび第二級のＣ_３からＣ_６のジアルキルアミンから得られる本発明の無毒性なアミドを指す。第二級アミンの場合において、アミンは、１個の窒素原子を含有する５または６員環のヘテロ環の形でもあり得る。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って調製され得る。薬学的に許容できるアミドは、第一級または第二級のアミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物を、アルキル酸無水物、アリール酸無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることにより調製され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合において、薬学的に許容できるアミドは、カルボン酸基を含有する化合物から、この化合物を、トリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミンと、例えば、メチルアミン、ジエチルアミンおよびピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、この化合物を、硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と、モレキュラーシーブを添加する等の脱水条件下で反応させることによっても調製され得る。組成物は、薬学的に許容できるプロドラッグの形の本発明の化合物を含有することができる。
【００９２】
「薬学的に許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」の用語は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触しての使用に適しており、合理的な利益／危険比に相応で、これらの意図した使用に有効である、本発明の化合物のそれらのプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、式（Ｉ）の親の化合物に、例えば血液中の加水分解により、インビボで速やかに変形され得る。徹底的な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＶ．１４に、ならびにＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ（１９８７年）に示されている。
【００９３】
「薬学的に許容できる担体」または「担体」の用語は、無毒性、不活性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル封入材料または任意の種類の製剤の助剤を意味する。薬学的に許容できる担体として作用することができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉等の澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびこの誘導体、粉末トラガント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐薬ワックス、落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギン酸、パイロジェン不含の水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコールならびにリン酸緩衝溶液であり、同様に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の無毒性の相溶性潤滑剤の他に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料、保存料および抗酸化剤は、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に存在することもできる。
【００９４】
「治療有効量」の語句は、任意の医学的治療に適用可能な合理的な利益／危険比で障害を治療するための化合物の十分な量を意味する。
【００９５】
アスタリスクは、受容体の正確なサブユニットの組成が不確かであることを示すために用いられ、例えば、α３β４＊は、他のサブユニットとの組合せのα３およびβ４のタンパク質を含有する受容体を示すものと一般に認識され得るが、本明細書において用いられるα７の用語は、正確なサブユニットの組成が確かでも不確かでもある受容体を含むことを意図される。例えば、本明細書で用いられるα７は、ホモマーの（α７）_５受容体、および少なくとも１つのα７サブユニットを含有するＮＮＲを示すα７＊受容体を包含する。
本発明の化合物
ある実施形態は、式（Ｉ）
【００９６】
【化２】

である。
【０１２４】
アミドは、同様に、アミノ基またはカルボキシ基のいずれかを含有する、式（Ｉ）の基体から調製され得る。エステルは、アミンまたはアンモニアと反応して、アミドを形成することもできる。
【０１２５】
【化４】

【０１２６】
式（Ｉ）の化合物からアミドを作製する別の方法は、カルボン酸およびアミンを一緒に加熱することである。
【０１２７】
【化５】

【０１２８】
スキーム２および３において、ＲおよびＲ’は、独立して、式（Ｉ）の基体、アルキルまたは水素である。プロドラッグ、アミドおよびエステルのための基体である、式（Ｉ）の様々な実施形態には、実施例９、１９、２０、２２、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１および６２が挙げられるが、これらに限定されるものではない。実施例５、１５、２７および４６は、本発明の代表的なプロドラッグである。
【０１２９】
本発明の組成物
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。この組成物は、１種または複数の無毒性の薬学的に許容できる担体と一緒に配合された、本発明の化合物を含む。この医薬組成物は、固体または液体の形の経口投与のため、非経口注射のため、または直腸内投与のために配合され得る。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは他の哺乳動物に、経口で、直腸内で、非経口で、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所的に（粉末、軟膏または点滴により）、頬側に、または経口もしくは経鼻のスプレーとして投与され得る。
【０１３１】
非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌の粉末を含む。適切な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロール等ならびにこれらの適切な混合物）、植物油（オリーブ油等）および（オレイン酸エチル等の）注射可能な有機エステルまたはこれらの適切な混合物が挙げられる。組成物の適切な流動度は、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散液の場合における必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１３２】
これらの組成物は、保存料、加湿剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントも含有することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸等により確実になり得る。等張剤、例えば糖および塩化ナトリウム等を含むことが望ましいこともある。注射可能な医薬の形の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらされ得る。
【０１３３】
いくつかの場合において、薬剤の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性をもつ結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。薬剤の吸収速度は、同様に結晶サイズおよび結晶の形に依存し得るその溶解速度に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬剤の形は、油媒体中に薬剤を溶解または懸濁することにより投与され得る。
【０１３４】
活性化合物の他に、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有することができる。
【０１３５】
必要に応じて、より有効な分布のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフェア等の徐放性または標的輸送のシステムに組み込まれ得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または無菌の水または他のいくつかの無菌の注射可能媒体に使用直前に溶解され得る、無菌の固体組成物の形の無菌化剤を組み込むことにより無菌化され得る。
【０１３６】
注射可能なデポーの形は、ポリ乳酸−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中の薬剤のマイクロカプセル封入されたマトリックスを形成することにより作製される。薬剤のポリマーに対する比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポーの注射可能な製剤は、体組織に相溶性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を捕捉することによっても調製される。
【０１３７】
この注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または無菌の水または他の無菌の注射可能媒体に使用直前に溶解または分散され得る、無菌の固体組成物の形の無菌化剤を組み込むことにより無菌化され得る。
【０１３８】
注射可能な製剤、例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤、加湿剤および懸濁剤を用いる公知技術に従って配合され得る。無菌の注射可能な製剤は、１，３−ブタンジオール中溶液等の、無毒性の非経口で許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳液でもあり得る。使用され得る許容できる媒体および溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、人工のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能物質の製剤中に用いられる。
【０１３９】
経口投与のための固体製剤の形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体製剤の形において、本発明の１種または複数の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１種の不活性な薬学的に許容できる担体ならびに／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等のバインダー、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液緩染剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の加湿剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトの粘土等の吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物等の潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、製剤の形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１４０】
同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
【０１４１】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体製剤の形は、腸溶コーティング等のコーティングおよびシェルならびに医薬製剤の分野において周知の他のコーティングにより調製され得る。これらは、場合によって乳白剤を含有することができ、これらが（１種もしくは複数の）活性成分のみを、または遅延性の方法で腸管の特定の部分において放出する組成物でもあることができる。活性剤の遅延性の放出に有用な材料の例には、ポリマー基体およびワックスが挙げられ得る。
【０１４２】
本発明のある実施形態では、直腸内または膣内の投与のための組成物は、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス等の、周囲温度で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣の空洞中で融解し活性化合物を放出する適切な非刺激性の担体と、本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐薬である。
【０１４３】
経口投与のための液体製剤の形には、薬学的に許容できる乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物の他に、液体製剤の形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物等の他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の、当技術分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
【０１４４】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料および香料等のアジュバントを含有することもできる。
【０１４５】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための製剤の形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。本発明の所望の化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体、および必要とされ得るときには任意の必要な保存料または緩衝剤と混合される。眼の製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１４６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物の他に、動物および植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛ならびにこれらの混合物を含有することができる。
【０１４７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの基体の混合物を含有することができる。スプレーは、さらに、塩化フッ化炭化水素等の通例の噴霧剤を含有することができる。
【０１４８】
本発明の化合物および組成物は、リポソームの形でも投与され得る。当技術分野において知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散された単層状または多層状の水和液晶により形成される。リポソームを形成可能な任意の無毒性な生理学的に許容できる代謝可能な脂質が用いられ得る。リポソームの形の本組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤および保存料等を含有することができる。本発明のある実施形態では、脂質は、別々にまたは一緒に用いられる、天然および人工のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当技術分野において公知である。例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州、（１９７６年）、３３頁以降を参照されたい。
【０１４９】
本発明の化合物の局所投与のための製剤の形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体および任意の必要な保存料、緩衝剤または噴霧剤と混合される。眼の製剤、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であるとみなされる。本発明の水性液体組成物も、特に有用である。
【０１５０】
なお別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、放射標識または同位体標識された形を含む、放射標識または同位体標識された医薬組成物に関する。
【０１５１】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ＮＮＲの効果を、特にアロステリックな調整により調節するために有用である。このような化合物は、いくつかのＮＮＲ媒介の疾患および状態の治療および予防に有用であり得る。
【０１５２】
α７ＮＮＲは、学習、記憶および注意の態様を含む認知機能の向上に重要な役割を果たすことが示されている（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、５３、６３３−６４０頁）。このように、α７リガンドは、例えば、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、ＭＣｌ、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症およびダウン症候群に伴う認知症ならびに統合失調症に伴う認知障害を含む認知障害の治療に適している。
【０１５３】
さらに、α７ＮＮＲは、インビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、２００１年、６６、５６５−５７２頁）およびインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．、ＢｒａｉｎＲｅｓ．、１９９８年、７７９、３５９−３６３頁）の両方におけるニコチンの神経保護効果に関係することが示されている。より詳細には、神経変性は、ＡＤ、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体に関連する認知症および外傷性脳障害に起因するＣＮＳ機能減退が挙げられるが、これらに限定されるものではないいくつかの進行性ＣＮＳ疾患の根底にある。例えば、ＡＤに関連するβ−アミロイドペプチドによるα７ＮＮＲの機能障害は、疾患に伴う認知障害の発生における重要な要因に関係があるとされている（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．他、ＰＮＡＳ、２００１年、９８、４７３４−４７３９頁）。α７ＮＮＲの活性化は、この神経毒性を妨げることが示されている（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、２７６、１３５４１−１３５４６頁）。このように、α７の活性を向上させる選択性リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患における欠乏に対抗することができる。
【０１５４】
統合失調症は、知覚、認知および感情における異常を特徴とする複雑な疾患である。死後の患者においてこれらの受容体の欠乏が測定されることを含む重要なエビデンスは、この疾患におけるα７ＮＮＲの関与を示す（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、３９３、２３７−２４２頁）。知覚の処理（ゲート開閉）における欠乏は、統合失調症の特徴の１つである。これらの欠乏は、α７ＮＮＲにおいて作動するニコチン性リガンドにより規格化され得る（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．、ＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａＢｕｌｌ．、１９９８年、２４、１８９−２０２頁；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、１３６、３２０−３２７頁）。このように、α７ＮＮＲリガンドは、統合失調症の治療において可能性を示す。
【０１５５】
脊髄中におけるα７ＮＮＲの集合は、ニコチン化合物の疼痛緩和効果に伴うセロトニン作動性伝達を調節する（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００１年、９８、２８０３−２８０７頁）。α７ＮＮＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛ならびに炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む慢性疼痛状態を含む、疼痛状態の治療のための治療上の可能性を示す。そのうえ、α７ＮＮＲは、炎症性応答に関係し、α７ＮＮＲの活性化が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）および炎症性応答を誘発する他のサイトカインの放出を抑制する初代マクロファージの表面に発現される（Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｎａｔｕｒｅ、２００３年、４２１、３８４−３８８頁）。ＴＮＦ−αは、関節炎および乾癬および子宮内膜症を含む多様な炎症性疾患において、病理学的役割を果たす。したがって、選択性のα７ＮＮＲのリガンドおよびモジュレーターは、炎症および疼痛を含む状態の治療のための可能性を示す。
【０１５６】
本発明の化合物は、認知、神経変性および統合失調症に影響を及ぼす状態または障害を治療および予防するために有用である。統合失調症に伴う認知障害、すなわち、一般に利用可能な治療、例えば非定型の抗精神病薬による治療により適切に治療されない症状は、患者の能力が通常に機能するのをしばしば制限する（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、４４、４７７−５０１頁）。このような認知障害は、特にα７ＮＮＲ受容体の活性の減退を伴う、ニコチン性のコリン作動系の機能障害に関係している（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２年、５１、３４９−３５７頁）。このように、α７ＮＮＲ受容体の活性化因子は、非定型の抗精神病薬により治療されている統合失調症患者の認知機能を向上させるための有用な治療を提供することができる。したがって、α７ＮＮＲモジュレーターおよび非定型の抗精神病薬の組合せは、改善された治療上の有用性を提供する。
【０１５７】
適切な非定型の抗精神病薬の例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピンおよびイロペリドン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、式（Ｉ）の化合物が、非定型の抗精神病薬と組み合わせて投与され得ることも考えられる。
【０１５８】
統合失調症患者における測定可能な異常の１つは、Ｐ５０の聴覚のゲート開閉欠乏、情報処理障害の徴候、および重要ではないまたは反復性の知覚情報を「濾過」する能力の減退である。これらの欠乏がニコチンにより規格化された臨床所見に基づくと、統合失調症をもつ患者の間における喫煙の高い普及率（＞８０％）が自己治療の形であり得ることを示唆している。薬理学的な研究は、ニコチンの作用のメカニズムが、α７ＮＮＲによるものであることを示している。α７選択性のリガンド、アゴニストおよびＰＡＭによる、ヒトにおけるＰ５０のゲート開閉欠乏の修復は、継続的な喫煙の中断につながり得る。したがって、α７のサブタイプに選択性があるＮＮＲリガンドは、ニコチンに比べて改善された副作用特性を伴う、禁煙のための治療において用いられ得る。
【０１５９】
ある実施形態は、哺乳動物におけるＮＮＲの調整または調節に関する状態および障害を治療または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの使用方法である。本発明の別の実施形態において、この方法は、α７ＮＮＲモジュレーターにより調節される状態および障害の治療または予防に有用である。
【０１６０】
ＮＮＲの調整または調節に関する状態および障害には、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、ＭＣＩ、統合失調症、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳障害に伴うＣＮＳ機能減退、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、抑うつおよび様々な他の状態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
別の実施形態は、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、ＭＣＩ、老年認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳障害に伴うＣＮＳ機能減退、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛および抑うつから選択される状態または障害を治療または予防するために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、これらを必要とする哺乳動物に投与する方法である。
【０１６２】
α７およびα４β２のＮＮＲリガンド等の外因的に適用されるニコチン性リガンドのＰＡＭとの組合せは、有益な効果を高めることが期待される。したがって、別の実施形態は、α７ＮＮＲおよびα４β２ＮＮＲのリガンドの少なくとも１種と組み合わせて、哺乳動物におけるＮＮＲの調整または調節に関する状態および障害を治療または予防するために、式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを使用する方法に関する。
【０１６３】
ある実施形態は、α７もしくはα４β２のＮＮＲリガンドと組み合わせられる独立型の製品として、またはα７もしくはα４β２のＮＮＲリガンドとの多剤混合薬の製品の成分として、式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与することを含む、α７ＮＮＲにより調整または調節される障害または状態の治療方法である。
【０１６４】
別の実施形態は、ニコチン性アゴニストと共投与されるまたはこれと組み合わせた製剤中のニコチン性リガンドと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを含有する組成物を投与する方法である。
【０１６５】
ニコチン性リガンドの例には、５−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−２−クロロピリジン；（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−アミン；２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（Ｒ，Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２．３−ｈ］［３］ベンゾアゼピン；７，８，９，１０−テトラヒドロ−（２Ｓ，４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン；（２Ｓ．４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン；（２Ｓ．４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン；（２Ｓ，４Ｅ）−Ｎ−メチル−３−ピリミジン−４−ペンテン−２−アミン；（５ａＳ．８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９．１０−テトラヒドロ−７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５．６］ピラノ［２．３−ｄ］アゼピン：３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；３−［１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル：および４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
ある実施形態は、α７のニコチン性受容体のサブタイプにおける効果の強化につながる、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、ドーパミンＤ１アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニストおよびカリウムチャネル遮断剤等の、内在性アセチルコリンの放出を増大させるコリンエステラーゼ抑制剤または別の薬剤と組み合わせた、式（Ｉ）の組成物もしくは化合物またはこの薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの使用方法に関する。
【０１６７】
本発明の医薬組成物中における活性成分の実際の投与量は、特定の患者のために所望の治療上の応答を達成するのに有効である（１種または複数の）活性化合物の量、組成および投与の様式が得られるように変化され得る。選択された投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度ならびに治療される患者の状態および前の病歴に依存する。しかし、所望の治療上の効果を達成するために必要な量より少ない量で、この化合物の投与を開始すること、および所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野における技術の範囲内である。
【０１６８】
上記または他の治療において用いられる場合において、治療有効量の化合物の１つは、純粋な形で、またはこのような形が薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形に存在して用いられ得る。あるいは、この化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物として投与され得る。
【０１６９】
しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内において、治療する医師により決定されるものと理解される。任意の特定の患者についての具体的な治療上有効な用量は、治療される疾患および疾患の重症度、用いられる具体的な化合物の活性、用いられる具体的な組成、患者の年齢、体重、健康状態全体、性および食物、用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度、治療の期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬剤ならびに医療分野において周知の同様な要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望の治療上の効果を達成するために必要な量より少ない量で、この化合物の投与を開始すること、および所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当技術分野における技術の範囲内である。
【０１７０】
ヒトまたは下等動物に投与される、本発明の化合物の１日の全用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり得る。必要に応じて、有効な１日の用量は、投与の目的のために、多数の用量に分割され得る。その結果、単一の用量の組成物は、１日の用量を成すために、こうした用量またはこの約数を含有することができる。組み合わせて、共投与されて、または多剤混合薬として用いられる際に、用量は、最大限の利益を達成するように調節され得る。
【０１７１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の同位体標識された形を、内因性α７ＮＮＲを発現する細胞、または組換え型α７ＮＮＲを発現する細胞と相互作用させることと、このような化合物の同位体標識された形の、このような細胞に対する効果を測定することとを含む、α７ＮＮＲの活性に関する状態または障害を評価または診断する方法に関する。放射標識化合物は、本明細書に記載の結合検定においてα７ＮＮＲのリガンドまたはモジュレーターの有効性を決定するための標準として用いられ得る。
【０１７２】
様々な実施形態は、公知のプロトコールにより、または生物活性の決定の節に記載のように、新規なα７ＮＮＲアゴニストまたはα７ＮＮＲのＰＡＭを確認する目的で、未変性のα７ＮＮＲを発現する細胞または組織を用いる、細胞ベースの検定で、例えば高処理方式で、ＮＮＲの機能に関連する疾患または状態を、治療もしくは予防または両方のための他の有用な標的の化合物を確認するための、ＮＮＲリガンド、特にＰＡＭ化合物の使用も説明している。
【０１７３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を、α７ＮＮＲを内在的に発現する細胞もしくは細胞系または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞と、蛍光性媒体中で相互作用させること、および公知または生物活性の測定の節に記載の手順によりこうした蛍光の変化を測定することを含む、α７ＮＮＲアゴニストを確認する方法である。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の調製
以下に記載の方法は、様々な鏡像異性体の使用を伴い得る。本発明の化合物は、この節、本発明の方法および実施例の節に記載の合成法に従って調製され得る。スキームに記載の特定の基は、本発明の範囲内に含有される特定の置換基を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。代表的な手順をスキーム４−６に示すが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
スキーム４において概説されるように、式（３）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｘ、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物を代表し、適宜調製され得る。式（１）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の塩基およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等のカップリング試薬の存在下で、室温でまたは室温付近で、６から２４時間の間、式（２）の化合物で処理されると、式（Ｉ）の化合物を代表する式（３）の化合物を与える。
【０１７６】
【化６】

【０１７７】
式（３）の化合物を形成するための代替的な条件および試薬には、式（１）の化合物および式（２）の化合物の等モル混合物を、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない塩基の存在下または不存在下において、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびクロロホルム等であるがこれらに限定されない溶媒中で、場合によって１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等であるがこれらに限定されないカップリング助剤と一緒に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）等であるがこれらに限定されないカップリング試薬と合わせることが挙げられる。一般的な反応は、０−６５℃の間で行われることがあり、マイクロ波反応器中で行われてカップリングを促進することができる。
【０１７８】
あるいは、式（１）のカルボン酸は、一般に、ジクロロメタン等の溶媒中にカルボン酸を懸濁させ、次いで、塩化オキサリルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することにより、初めに、酸塩化物に転換され得る。溶媒を、蒸発により除去し、酸塩化物を、ピリジン中に再溶解することができる。ヒューニッヒ塩基の存在下で式（２）の化合物を添加することにより、式（３）の化合物を得る。この反応は、周囲温度または高温において、数時間から数日の範囲の時間にわたって行われ得る。
【０１７９】
スキーム５に概説するように、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｘ、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、式（Ｉ）において定義した通りである、式（Ｉ）の化合物を表す式（６）の化合物は、適宜調製され得る。
【０１８０】
【化７】

【０１８１】
式（５）の化合物を、室温または室温付近で６から２４時間の時間の間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒中において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の塩基、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等のカップリング試薬の存在下で、式（４）の化合物で処理すると、式（Ｉ）の化合物を表す式（６）の化合物が得られる。
【０１８２】
式（６）の化合物を形成するための代替的な条件および試薬には、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン等であるがこれらに限定されるものではない塩基の存在下または不存在下において、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびクロロホルム等であるがこれらに限定されるものではない溶媒中で、式（４）の化合物および式（５）の化合物の等モル混合物を、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）等であるがこれらに限定されるものではないカップリング試薬と、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等であるがこれらに限定されないカップリング助剤と一緒に合わせることが挙げられる。一般的な反応は、０−６５℃の間において行われ得る、またはマイクロ波反応器の中において行われてカップリングを促進し得る。
【０１８３】
あるいは、式（５）のカルボン酸は、一般に、ジクロロメタン等の溶媒中にカルボン酸を懸濁させ、次いで、塩化オキサリルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することにより、初めに酸塩化物に転換され得る。溶媒を、蒸発により除去し、酸塩化物を、ピリジン中に再溶解することができる。ヒューニッヒ塩基の存在下で式（５）の化合物を添加することにより、式（６）の化合物を得る。この反応は、周囲温度または高温において、数時間から数日の範囲の時間にわたって行われ得る。
【０１８４】
スキーム６に概説するように、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｘ、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、式（Ｉ）において定義した通りである、式（Ｉ）の化合物を表す式（９）の化合物は、適宜調製され得る。
【０１８５】
【化８】

【０１８６】
式（７）の化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール（１：１）等の溶媒混合物中において、マクロ孔質樹脂担持シアノボロハイドライド等の還元剤の存在下で、２０から６０℃の温度において、２から２４時間、酢酸の存在下で、Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であり、またはＲ^４およびＲ^５ならびにこれらが結合している炭素原子が、シクロアルキルまたは複素環を形成している、式（８）のアルデヒドまたはケトンで処理すると、式（Ｉ）の化合物を表す式（９）の化合物が供給される。
【０１８７】
式（９）の化合物を形成するための代替的な条件および試薬には、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドおよびナトリウムトリアセトオキシボロハイドライド等の還元剤の存在下において、式（７）の化合物および式（８）の化合物の混合物を合わせることが挙げられる。水素は、炭素上パラジウムまたは炭素上白金等の適切な触媒の存在下で、場合によって高圧において、還元剤にもなることができる。水素源には、水素ガス、ギ酸、シクロヘキシルジエン等のシクロジエン、またはギ酸アンモニウム等のギ酸塩が挙げられる。ボロハイドライドが還元剤として用いられる場合に、酢酸または塩酸等であるがこれらに限定されるものではない酸の存在下において反応を行うのが有利であり得る。４Ａモレキュラーシーブ等の水除去試薬は、反応速度および反応の完全性を向上させることができる。この反応は、反応を促進するために、上述のように加熱され得る。マイクロ波加熱も反応を促進する。例えば、適切な溶媒には、エステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル等）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタンおよびトリクロロメタン等）、双極性非プロトン溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド等）およびアルコール（例えばメタノール等）またはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
【０１８８】
さらに、窒素保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成中において、アミン基を保護するために用いられ得る。このような方法およびいくつかの適切な窒素保護基は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。例えば、適切な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸での処理により除去され得る。ＣｂｚおよびＢｎの保護基を、接触水素化により除去することができ、アセチルおよびトリフルオロアセチルの保護基は、水性の有機またはアルコールの溶媒中で、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化物の使用を含む様々な条件により除去され得る。
【０１８９】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に周知の方法により単離および精製され得る。化合物を単離および精製するための従来の方法の例には、例えば、ＬｏｎｇｍａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、エセックスＣＭ２０２ＪＥ、イングランド出版の、Ｆｕｒｎｉｓｓ他による「Ｖｏｇｅｌ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）に記載のように、場合による活性炭での前処理を伴う高温または低温における再結晶によりアルキルシラン基で誘導体化されたシリカゲル、アルミナまたはシリカ等の固体担体によるクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力における蒸留、真空下での昇華および粉砕が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
本発明のいくつかの化合物は、少なくとも１つの塩基性部位を有し、これにより、この化合物は、酸で処理されて所望の塩を形成することができる。例えば、化合物は、室温でまたは室温超で酸と反応して、堆積し、冷却後の濾過により回収される所望の塩を提供することができる。この反応に適切な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸の他に、マンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
本発明は、化学的に合成される、または式（Ｉ）の化合物へのインビボでの生体内変換により形成される、薬学的に活性な化合物を予期する。
【０１９２】
本発明の化合物、組成物および方法は、本発明の範囲の例示であり限定ではないものとして意図された、以下の実施例および参照例を参照することによりよく理解される。
【実施例】
【０１９３】
略語
ＡＣｈはアセチルコリン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＲＫは細胞外信号調節キナーゼ、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー、ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、ＰＡＭは正のアロステリックなモジュレーター、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＳＤＳはドデシル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎはポリオキソエチレンソルビタンモノラウレートである。
【０１９４】
アミド形成の一般的手順（方法Ａ）
９６個の深いウエルのプレートの中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中に溶解した４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中に溶解したＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中に溶解したトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．４当量）、最後にアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．２Ｍ溶液０．７ｍＬ、１．４当量）を添加した。これを、室温で終夜振盪した。反応溶液を、真空下で乾燥するまで濃縮し、１：１ジメチルスルホキシド／メタノール中に溶解し、水中アセトニトリル１０−１００％（Ａ）およびトリフルオロ酢酸０．１％（Ｂ）の勾配を、２．０ｍＬ／分（０−０．１分１０％Ａ、０．１−２．６分１０−１００％Ａ、２．６−２．９分１００％Ａ、２．９−３．０分１００−１０％Ａ。）の流速で用いた、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃｏｍｂｉ−ＨＴＳＣ８（２）５μｍ１００Å（２．１ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
【０１９５】
アミド形成のための一般的手順（方法Ｂ）
アミン（０．５ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ_２ＮＥｔ、２４５μＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量、Ａｃｒｏｓ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。この混合物を、室温で終夜攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、希塩化アンモニウム水溶液（２×７ｍＬ）、希重炭酸ナトリウム水溶液（２×７ｍＬ）および鹹水（２×７ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥、濾過および真空濃縮した。生成した材料を、フラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘのあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ、５−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサン］または分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ_１８３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、５−９５％勾配の緩衝剤（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）中アセトニトリル］のいずれかにより精製して、所望のアミド生成物をこの遊離塩基として得た。あるいは、この化合物を、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ_８３０×１００ｍｍカラム（流量４０ｍＬ／分、５−９５％勾配の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中アセトニトリル）により精製して、溶媒の蒸発後にアミド生成物を得た。
【０１９６】
アミド形成の一般的手順（方法Ｃ）
フェニル酢酸（０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ_２ＮＥｔ、２４５μＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および４−（ジフルオロメチルチオ）アニリン（０．５ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。この混合物を、室温で終夜攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、希塩化アンモニウム水溶液（２×７ｍＬ）、希重炭酸ナトリウム水溶液（２×７ｍＬ）および鹹水（２×７ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成した材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘのあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ、５−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサン］または分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ_１８３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、５−９５％勾配の緩衝剤（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）中アセトニトリル］のいずれかにより精製して、所望のアミド生成物をこの遊離塩基として得た。
【０１９７】
あるいは、この化合物を、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ_８３０×１００ｍｍカラム（流量４０ｍＬ／分、５−９５％勾配の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中アセトニトリル）により精製して、溶媒の蒸発後にアミド生成物を得た。
【０１９８】
還元的アミノ化の一般的手順（方法Ｄ）
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例２８）（５０ｍｇ、１：１メタノール／ジクロロメタン１．０ｍＬ中０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、アルデヒドまたはケトン（１：１メタノール／ジクロロメタン１．０ｍＬ中０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物に、酢酸（３４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびマクロ孔質樹脂担持シアノボロハイドライド（２．２４ｍｍｏｌ／ｇ、１５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、５５℃で終夜振盪した。冷却後に、この樹脂を、濾過により除去し、メタノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ１００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）、（流量５０ｍＬ／分、１０−１００％勾配の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中アセトニトリル）］により精製して、溶媒の蒸発後に生成物を得た。
【実施例１】
【０１９９】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ４．５４−４．５８（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、９．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例２】
【０２００】
Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルベンジル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ，４Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、９．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例３】
【０２０１】
Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルベンジル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ，４Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３−８．０４（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例４】
【０２０２】
Ｎ−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．０３−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．７０−６．７６（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３−７．９８（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例５】
【０２０３】
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）アセトアミドから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．０３（ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２−８．０１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例６】
【０２０４】
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例７】
【０２０５】
Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．５２（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例８】
【０２０６】
Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）メタンスルホンアミドから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．９７（ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例９】
【０２０７】
Ｎ−［３−（メチルアミノ）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、３−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１０】
【０２０８】
Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、１−（４−（アミノメチル）フェニル）ピロリジン−２−オンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１１】
【０２０９】
Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）メタンスルホンアミドから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．９５（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１２】
【０２１０】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ４．５８（ｓ，２Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８−８．０３（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１３】
【０２１１】
Ｎ−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８−８．０３（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、９．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１４】
【０２１２】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、３−（ジメチルアミノ）ベンジルアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０９（ｓ，６Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４−８．０５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１５】
【０２１３】
Ｎ−｛３−［アセチル（メチル）アミノ］ベンジル｝−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、９．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１６】
【０２１４】
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ａに従って、（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）メタンアミンから調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ４．５１（ｓ，２Ｈ）、６．２７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１７】
【０２１５】
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ｂに従って、４−トリフルオロメチルチオ安息香酸（１３３ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミンジヒドロクロリド（１３４ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．８５（ｓ，６Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７−６．７５（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８−７．２３（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．８６（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２−８．０６（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２ＯＳ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１８】
【０２１６】
Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルベンジル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ｂに従って、４−トリフルオロメチルチオ安息香酸（１３３ｍｇ）および（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（１２７ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．８４−１．９９（ｍ，４Ｈ）、３．１２−３．２３（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）、９．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例１９】
【０２１７】
Ｎ−（４−アミノベンジル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ｂに従って、４−トリフルオロメチルチオ安息香酸（４４４ｍｇ）および４−（アミノメチル）アニリン（３４２ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ４．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、６．４７−６．５４（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３−８．０２（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２ＯＳ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２０】
【０２１８】
Ｎ−［４−（メチルアミノ）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド
この生成物を、方法Ｂに従って、４−トリフルオロメチルチオ安息香酸（６１ｍｇ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリン（１２８ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ２．８４（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例２１】
【０２１９】
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］ベンズアミド
密封管に、Ｎ，Ｎ−ジミチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（０．５２５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２８４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を充填した。この容器を窒素でパージし、４−メルカプト安息香酸（０．３５ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０℃に３時間温めた。３時間後に、反応混合物を冷却および濾過して、沈殿物を除去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ジエチルエーテル２００ｍＬおよびジクロロメタン７５ｍＬで希釈し、酢酸０．５ｍＬでｐＨ４．８に酸性化した。生成した濁った溶液を、塩化ナトリウム水溶液３×１５０ｍＬおよび鹹水２×１５０ｍＬで抽出した。有機層を、カラムにかけるために、シリカ上に集めた。生成物を、シリカ（４０ｇカラム、１：１酢酸エチル／ヘキサン溶離液）による濾過後に回収した。粗生成物、４−（ジフルオロメチルチオ）安息香酸を、そのまま次のステップにおいて用いた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ７．２１（ｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．７０（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ）８．００−８．０８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２０２．８（Ｍ−Ｈ）⁻。
【０２２０】
この生成物を、方法Ｂに従って、４−ジフルオロメチルチオ安息香酸（６１ｍｇ）および（４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４５ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．８５（ｓ，６Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、９．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２ＯＳ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２２】
【０２２１】
４−［（ジフルオロメチル）チオ］−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ベンジル］ベンズアミド
表題の化合物を、方法Ｂに従って、４−ジフルオロメチルチオ安息香酸（実施例２２における通りに調製）（１５０ｍｇ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリン（１２０ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ２．８４（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）６．６０（ｍ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）６．８５（ｔ，Ｊ＝５６．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｍ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｍ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１−７．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３４０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【実施例２３】
【０２２２】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）アセトアミド
この生成物を、方法Ｃに従って、２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）酢酸（１３３ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ１．９７−２．０３（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、６．５１−６．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例２４】
【０２２３】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アセトアミド
この生成物を、方法Ｃに従って、２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸（６５ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝５７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例２５】
【０２２４】
２−（４−アゼチジン−１−イルフェニル）−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｃに従って、２−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）酢酸（２９３ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、６．４７−６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝５７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例２６】
【０２２５】
２−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｃに従って、２−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］酢酸（１３３ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ３．６７（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）、６．５１−６．５５（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝５７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例２７】
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニルカルバメート
この生成物を、方法Ｃに従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）酢酸（２．７６ｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ１．５３（ｓ，９Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２６．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【実施例２８】
【０２２７】
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニルカルバメート（実施例２７）（３．６３ｇ）を、室温で４５分間、２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中で攪拌した。この混合物を、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）で希釈し、２回蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびヘキサン（１５ｍＬ）から再結晶させた。生成物を、２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミドの、１：１のトリフルオロ酢酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４５−４．１３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋：元素分析Ｃ_１５Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２ＯＳＣ_２ＨＦ_３Ｏ_２：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２９】
【０２２８】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］アセトアミド
ギ酸（０．３５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．６９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を、６０℃に２時間温め、次いで０℃に冷却した。この無水物混合物に、メチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中溶液を添加した。この混合物を、室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、エーテルで希釈した。エーテル層を分離し、硫酸ナトリウム下で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカにより濾過（１％メタノール／ジクロロメタン溶離剤）して、メチル２−（４−ホルムアミドフェニル）アセテート（０．８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。生成物を、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ボランメチルスルフィド複合体（０．３９３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、混合物を室温に３０分間温めた。この混合物を、再度０℃に冷却し、メタノール５ｍＬを添加した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤）により精製して、メチル２−（４−（メチルアミノ）フェニル）アセテートを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、６．５１−６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．１５（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２２９】
メチル２−（４−（メチルアミノ）フェニル）アセテート（７２１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（４．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液で処理した。３時間後に、混合物を、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水相を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、乾燥および濃縮して、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）酢酸（３０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３０】
この生成物を、方法Ｃに従って、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）酢酸（５４ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３−６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７３（ｍ，２Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例３０】
【０２３１】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド
この生成物を、方法Ｃに従って、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸（５４ｍｇ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、６．６４−６．７１（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例３１】
【０２３２】
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸（２３ｍｇ）および４−トリフルオロメチルチオアニリン（２８ｍｇ）から、方法Ｃに従って調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ２．９８（ｓ，６Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例３２】
【０２３３】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−［４−（イソブチルアミノ）フェニル］アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、イソブチルアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．６９−１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、６．５４−６．６６（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例３３】
【０２３４】
２−｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、シクロヘキサンカルボアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．５８（ｍ，Ｊ＝１８．０，１４．５，７．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ＡＢＸ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例３４】
【０２３５】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、２−メトキシベンズアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例３５】
【０２３６】
２−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、４−クロロベンズアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４４（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、６．４７−６．５５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例３６】
【０２３７】
２−｛４−［（２−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、２−クロロベンズアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．４４−６．５３（ｍ，２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２．Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例３７】
【０２３８】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（３−メトキシベンジル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、３−メトキシベンズアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例３８】
【０２３９】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（３−メチルブチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、３−メチルブタナールを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６６（七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例３９】
【０２４０】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、キノリン−４−カルボアルデヒドを用い、トリフルオロ酢酸塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４７（ｓ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４０】
【０２４１】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（４−｛［（５−エチル−２−フリル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、２−（５−エチルフラン−２−イル）アセトアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４１】
【０２４２】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．５６（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，１１．２，４．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４２】
【０２４３】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、４−フェノキシベンズアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、６．５６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ，４Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４３】
【０２４４】
２−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，４．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例４４】
【０２４５】
２−（４−｛［（４−ブロモチエン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４６（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５０−６．６３（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８２．９（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４５】
【０２４６】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、キノリン−２−カルボアルデヒドを用いて、トリフルオロ酢酸塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４６（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、６．５９−６．６８（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４６】
【０２４７】
２−（４−｛［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４７】
【０２４８】
２−［４−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、シクロヘキサノンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１３（ｑｔ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｑｔ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ，２Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４８】
【０２４９】
２−［４−（｛［５−（２−クロロフェニル）−２−フリル］メチル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、５−（２−クロロフェニル）フラン−２−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４８（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９７．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例４９】
【０２５０】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、４−メトキシベンズアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．７２（ｍ，２Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例５０】
【０２５１】
２−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、シクロペンタノンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．５２−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例５１】
【０２５２】
２−｛４−［（３−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、３−クロロベンズアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、６．４４−６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例５２】
【０２５３】
２−［４−（シクロブチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、シクロブタノンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６１．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例５３】
【０２５４】
２−［４−（シクロヘプチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、シクロヘプタノンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例５４】
【０２５５】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（２−メチルブチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、２−メチルブタナールを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄｑｄ，Ｊ＝７．６，７．５，６．３，１Ｈ）、１．４１−１．５１（ｄｑｄ，Ｊ＝７．６，７．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄｄｑｄｄ，Ｊ＝７．３，７．２，６．７，６．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例５５】
【０２５６】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（４−｛［（５−メチルチエン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、６．５９−６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１７．０（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例５６】
【０２５７】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（２−ナフチルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、２−ナフトアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４５（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、６．６０−６．６７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例５７】
【０２５８】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（３，３，５，５，−テトラメチルシクロヘキシル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９１（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例５８】
【０２５９】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（チエン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、チオフェン−２−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４６（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．５６−６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４０３．０（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例５９】
【０２６０】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−［４−（ネオペンチルアミノ）フェニル］アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、ピバルアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９７（ｓ，９Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７３（ｍ，２Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例６０】
【０２６１】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．３０−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【実施例６１】
【０２６２】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、トリフルオロアセトアルデヒドを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８９．０（Ｍ−Ｈ）⁻。
【実施例６２】
【０２６３】
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−｛４−［（３−フェニルシクロヘキシル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
この生成物を、方法Ｄに従って、３−フェニルシクロヘキサノンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．９２（ｍ，６Ｈ）、２．９９（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ−Ｈ）⁻。
【０２６４】
生物活性の測定
アロステリックなモジュレーターとしての有効性を測定するために、本発明の化合物を、ゼノパス・オーサイト（Ｘｅｎｏｐｕｓｏｏｃｙｔｅ）、内因性または組換え型のα７ＮＮＲを発現する細胞または細胞系を用いた以下の検定に従って評価した。
【０２６５】
検定は、（ｉ）α７ＮＮＲのｃＲＮＡまたはｃＤＮＡを注入したゼノパス・オーサイト（Ｘｅｎｏｐｕｓｏｏｃｙｔｅ）およびアセチルコリンまたは別のアゴニストにより誘発される電流応答に対する複合的効果の評価と、（ｉｉ）α７ＮＮＲを内在的に発現するＩＭＲ−３２細胞、および蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ）に基づく検定を利用した、Ｃａ^２＋流束または膜電位の変化の測定と、（ｉｉｉ）ウエスタンブロット検定を用いたリン酸ＥＲＫ活性の測定とを含む。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物の、疼痛の低減における有効性を測定するために、本発明の化合物を、ホルマリンに誘導される持続的な侵害受容挙動の検定で評価した。
【０２６７】
ＤＢＡ／２マウスの中での知覚のゲート開閉（Ｎ４０）の検定を、本発明の化合物が、重要な刺激に集中し無関係な暗雑音を無視する試験動物の能力を向上させるか否かを測定するために用いた。
【０２６８】
シグマ受容体（σ１およびσ２）への結合を、選択性の検定として用いた。
（ｉ）ゼノパス・ラエビス・オーサイト（Ｘｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓｏｏｃｙｔｅ）における二電極電位固定
ゼノパス・ラエビス・オーサイトを、文献（例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｂｒｉｇｇｓ，Ｃ．Ａ．他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、３４、５８３−５９０頁；Ｂｒｉｇｇｓ，Ｃ．Ａ．他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、３７、１０９５−１１０２頁を参照されたい。）に記載のように、電気生理学実験のために調製した。手短に言えば、メスの成体のゼノパス・ラエビスのカエルの卵巣から３から４個の葉を除去し、低Ｃａ^２＋のバルト溶液（９０ｍＭＮａＣｌ、１．０ｍＭＫＣｌ、０．６６ｍＭＮａＮＯ_３、２．４ｍＭＮａＨＣＯ_３、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．８２ｍＭＭｇＣｌ_２および０．５％（体積／体積）ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、ｐＨ＝７．５５、Ｓｉｇｍａ）中で調製したコラゲナーゼ型１Ａ（２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）で、約１．５時間から約２時間の間、約１８℃において、一定した攪拌の下で処理した後に濾胞除去して、単離された卵母細胞を得た。
【０２６９】
単離された卵母細胞に、約４ｎｇから約６ｎｇのヒトのα７ＮＮＲのｃＲＮＡを注入し、変形バルト溶液（９０ｍＭＮａＣｌ、１．０ｍＭＫＣｌ、０．６６ｍＭＮａＮＯ_３、２．４ｍＭＮａＨＣＯ_３、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．７４ｍＭＣａＣｌ_２、０．８２ｍＭＭｇＣｌ_２、０．５％（体積／体積）ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、ｐＨ７．５５）中で、加湿されたインキュベータ中において約１８℃に保持し、注入後、約２から７日で使用した。応答を、ＰａｒａｌｌｅｌＯｏｃｙｔｅＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙＴｅｓｔＳｔａｔｉｏｎ（Ａｂｂｏｔｔ、ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ、イリノイ州）を用いた二電極電位固定により測定した（例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｔｒｕｍｂｕｌｌ，Ｊ．Ｄ．他、ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＣｈａｎｎｅｌｓ、２００３年、９、１９−２８頁を参照されたい。）。記録中は、卵母細胞を、Ｂａ^２＋−ＯＲ２溶液（９０ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＫＣｌ、２．５ｍＭＢａＣｌ_２、１．０ｍＭＭｇＣｌ_２、５．０ｍＭＨＥＰＥＳおよび０．０００５ｍＭアトロピン、ｐＨ７．４）中に浴して、Ｃａ^２＋依存電流の活性化を防止し、室温（約２０℃）において−６０ｍＶに保持した。試験化合物を、単独で約６０秒間、次いでアゴニストとして０．１ｍＭのアセチルコリン（ＡＣｈ）の存在下で予備適用した。データを、参照ＰＡＭ（１０μＭで、Ｎ’−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素）の応答を１００％として、いかなるＰＡＭも含まない最大下のＡＣｈに対する応答を０％として規格化したアセチルコリン誘発電流のパーセンテージの強化として表した。
【０２７０】
図１は、卵母細胞中において０．１ｍＭのＡＣｈに誘発されたα７の電流の強化における、実施例１７についての濃度−応答の関係を示している。このグラフにおいて、ＥＣ_５０値は、０．１８μＭであり、規格化された強化の程度は９４％である。図２は、卵母細胞中において０．１ｍＭのＡＣｈに誘発されたα７の電流の強化における、実施例１２についての濃度−応答の関係を示している。このグラフにおいて、ＥＣ_５０値は、３．７μＭであり、強化の程度は６１％である。
【０２７１】
（ｉｉ）内在性α７ＮＮＲ発現細胞を用いた高処理カルシウム流束の検定
アロステリックなモジュレーターは、チャネル機能の速度論に影響を及ぼし、したがって、カルシウムの動態に影響を及ぼすので、検定が選択性アゴニストの存在下で行われた際に、新規なモジュレーターを確認でき、逆に、アロステリックなモジュレーターの存在下でスクリーニングまたは試験が行われた際に、新規なアゴニストを確認できることが示されている。このように、ＰＡＭおよびＮＮＲアゴニストは、α７ＮＮＲを含む様々なニコチン性受容体を内在的に発現するＩＭＲ−３２細胞を用いることにより確認され得る。このような検定は、α７ＮＮＲサブユニットを発現し、α７ニコチン性化合物のスクリーニングを従来的に行うことができないいくつかの細胞系とともに利用され得ることが考えられる。したがって、本明細書に記載のアロステリックなモジュレーター化合物は、ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫または一次の分離ニューロン等の細胞系を用いた蛍光系の処理量の機能性検定を用いて確認され得る。
【０２７２】
ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫およびニューロン等の細胞系は、いくつかのニコチン性受容体サブユニットを含有することが知られているが、現在の検定におけるα７の選択性アゴニストは、ＰＡＭ存在下でのみ、カルシウムの応答を選択的に刺激する。任意の適切な選択性のα７アゴニストが用いられ得る。ＰＮＵ−２８２９８７、ＳＳＲ１８０７１１ＡおよびＡＲ−Ｒ１７７７９を含む文献に記載のもの、ならびに２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（例えばＵＳ２００５００６５１７８を参照されたい。）、５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（例えばＵＳ２００５００６５１７８を参照されたい。）、３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（例えばＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１を参照されたい。）および４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（例えばＷＯ２００４／０２９０５３を参照されたい。）等の、先の特許出願に記載の他のもの等の、一連の構造種からの選択性のα７アゴニストが用いられ得る。
【０２７３】
ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ）を、１６２ｃｍ^２の組織培養フラスコ中において、１０％ウシ胎児血清ならびに１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭの非本質的なアミノ酸および１％抗菌抗真菌剤を追加した最低限の本質的な媒体中で集蜜するまで成長させた。次いで、この細胞を、細胞解離緩衝剤を用いて解離させ、１００μＬの３．５×１０^５細胞／ｍＬ細胞懸濁液を、透明な底をもち、ポリ−Ｄ−リジンであらかじめコーティングした黒色の９６個のウエルのプレート中に入れ（約７５０００−１０００００細胞／ウエル）、５％ＣＯ_２、９５％空気の雰囲気下の３７℃の組織培養インキュベータ中で、２４−４８時間維持した。内在性のα７ニコチン性受容体を発現する、他のクローン細胞系または解離した一次皮質ニューロンも、この検定において用いられ得る。
【０２７４】
カルシウムの流束を、ｃａｌｃｉｕｍ−３検定キット（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州）またはＦｌｕｏ−４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールズバッド、カリフォルニア州）を用いて測定した。色素の保存溶液を、１０または２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するハンクのバランス電解液の緩衝剤（ＨＢＳＳ）に、供給元により供給されたそれぞれのバイアルを溶解することにより調製した。この保存溶液を、使用前に同じ緩衝剤を用いて１：２０に希釈した。成長媒体を細胞から除去し、１００μＬの色素を入れ、室温で１から３時間インキュベーションした。蛍光測定を、励起波長４８０ｎｍおよび発光波長５２０ｎｍでの蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ）により、すべてのウエルから同時に読み取った。ベースラインの蛍光を、３倍濃縮のモジュレーター／試験化合物５０μＬを細胞プレートに添加し３から５分間インキュベーションした最初の１０秒間に測定した。蛍光強度を、最初の１分間において毎分、次いでさらに２から４分間において２−５秒ごとに捕捉した。この手順に、４倍濃縮のアゴニスト５０μＬが続き、上述のように３から５分の時間の間、読み取りを行った。
【０２７５】
この検定は、３８４または１５３６個のウエルの方式等の他の方式にも適合し得る。蛍光の応答の変化の濃度依存性を、非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ、サンディエゴ、カリフォルニア州）またはＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＭＤＬ、サンラモン、カリフォルニア州）により合わせて、ＥＣ_５０値を得た。アゴニスト単独では、いかなる応答をも誘発しなかった。しかし、アロステリックなモジュレーターの存在下において、アゴニストは、濃度に依存したカルシウムの応答の増大を誘発した。α７ＮＮＲの選択性アンタゴニスト、メチルリカコニチン（ＭＬＡ）は、この効果がα７ＮＮＲにより媒介されることを示す応答を消失させた。
【０２７６】
ＰＡＭを、α７ＮＮＲを未変性に発現する細胞を用い、選択性のα７ＮＮＲアゴニストの存在下において、蛍光プレートリーダで、細胞内カルシウムに対する蛍光の変化を測定することにより確認した。ＰＡＭ活性をもつ化合物は、検定がα７ＮＮＲのアゴニストの存在下で行われた場合にＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞系、内在性のα７ＮＮＲを発現する細胞系中でのカルシウムの蛍光の応答を誘発した。アゴニスト単独では、カルシウムの応答を誘発しなかった。しかし、アゴニストおよびモジュレーターを一緒に同時適用した場合にカルシウムの応答が誘発された。上記の実施例において、４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（例えばＷＯ２００４／０２９０５３を参照されたい。）を、濃度変化させた本発明の化合物の存在下における、１μＭのアゴニストとして用いた。この検定において測定されるＰＡＭ化合物のＥＣ_５０値は、一般に、１ｎＭから＞３０μＭの範囲であり得る。２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８において公開）、５−［６−（５−メチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８において公開）、様々なキヌクリジン誘導体（例えば、ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１を参照されたい。）およびＰＮＵ−２８２９８７（例えば、Ｈａｊｏｓ，Ｍ．他、ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．ＥｘｐＴｈｅｒ．、２００５年、３１２、１２１３−２２頁を参照されたい。）を含む他のα７ＮＮＲアゴニストも、この検定に適している。同様に、α７ＮＮＲを未変性に発現する一次ニューロンおよび他のクローン細胞系も利用され得る。膜電位の変化をモニターするもの等の他の蛍光測定も、この検定に適している。
【０２７７】
（ｉｉｉ）内在性α７ＮＮＲ発現細胞を用いた高処理ＥＲＫリン酸化検定
ラット褐色細胞腫（ＰＣ−１２）細胞（ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州）を培養し、３７℃のポリ−Ｄリジンでコーティングされたディッシュに、１５％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清および２ｍＭのＬ−グルタミン、ならびに５％ＣＯ_２を追加したＦ−１２Ｋ媒体中に維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒色の壁で透明な底の９６個のウエルのＢｉｏｃｏａｔ（商標）プレート（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ベッドフォード、マサチューセッツ州）に入れ、２−３日間成長させた。その後、培養媒体を、血清不含の媒体に置き換えて、終夜細胞を欠乏状態にした。結果のセクションで示すように、検定の日に、細胞媒体を除去し、細胞（６０−８０％の集密度）を、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含む。）中で、アゴニストおよび／またはモジュレーターで処理した。
【０２７８】
別に示されなければ、ＰＣ−１２細胞を、３７℃で１０分間、試験ＰＡＭ化合物で処理し、次いで、１００μＬ／ウエルの最終的な体積中で、３７℃で５分間、選択性のα７ＮＮＲアゴニストに暴露する。処理後、媒体を処分し、付着細胞を、１５０μＬ／ウエルの３．７％ホルムアルデヒド／リン酸緩衝生理食塩水の存在下で、すぐに室温において３０−６０分間固定した。次いで、細胞を洗浄（４回／５分）し、２００μＬ／ウエルの０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳで透過化した。透過化された細胞を、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ブロッキング緩衝剤（１００μＬ／ウエル）を用いてブロッキングし、プレートを４℃で終夜振盪した。抗トータルＥＲＫ（ウサギ）および抗リン酸ＥＲＫ（マウス）の抗体を両方とも、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ブロッキング緩衝剤中で、それぞれ１／１０００および１／５００に希釈し、室温で２−３時間の間に５０μＬ／ウエルで一緒に添加した。多クローン性ウサギ抗ＥＲＫ１／２および単クローン性マウス抗リン酸ＥＲＫ１／２を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州）から購入した。このプレートを、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳ（２００μＬ／ウエル）で４回洗浄し、０．２％Ｔｗｅｅｎを追加したブロッキング緩衝剤中で１時間、二次抗体（１／１０００希釈）とともにインキュベーションした。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６８０で標識したヤギ抗ウサギ抗体を添加して、トータルＥＲＫ標識（赤色）を認識し、ＩＲＤｙｅ（商標）８００で標識したロバ抗マウス抗体を添加して、リン酸ＥＲＫ標識（緑色）を認識した。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６８０で標識したヤギ抗ウサギ抗体を、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｌｏｂｅｓ（ユージーン、オレゴン州）から得た。ＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷで標識したロバ抗マウス抗体を、Ｒｏｃｋｌａｎｄ（ギルバーツビル、ペンシルベニア州）から購入した。プレートを、０．２％Ｔｗｅｅｎおよび０．０１％ＳＤＳ／ＰＢＳで４回洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）の赤外線走査装置を用いて走査した。ウエルの強度を定量化し、リン酸ＥＲＫ信号を、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）のソフトウエアによりトータルＥＲＫ信号に規格化した。データ解析を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて行った。
【０２７９】
ＰＡＭは、ｉｎ−ｃｅｌｌウエスタン解析により、ＥＲＫ（細胞外受容体キナーゼ）のリン酸化の変化を測定することにより確認され得る。アロステリックなモジュレーターの活性をもつ化合物は、ＥＲＫリン酸化の濃度依存的な増大を誘発する。データを得るために、ＰＮＵ−２８２９８７（例えば、Ｈａｊｏｓ他ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．ＥｘｐＴｈｅｒ．２００５年、３１２、１２１３−２２頁を参照されたい）等のα７ＮＮＲアゴニストを、α７の選択性アゴニストとして用いた。この検定における一般的なＥＣ_５０値は、約１０ｎＭから約３０μＭの範囲である。２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８に公開）、様々なキヌクリジン誘導体（例えばＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１を参照されたい。）ならびに４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンおよび関連する類似物（例えばＷＯ２００４／０２９０５３を参照されたい。）を包含する他のα７ニコチン性受容体アゴニストも、この検定に適している。
【０２８０】
（ｉｖ）ホルマリン誘導の持続性侵害受容挙動の検定
侵害受容を、ホルマリン試験を用いて評価した。マウスを、開放したプレキシガラスの観察容器内に３０分間置いて、マウスをこれらの周囲に慣らし、次いで、マウスをホルマリン投与のために取り出した。マウスを穏やかに保持しつつ、後足の背側に、２．５％ホルマリン２０μＬを、３０番径の針で右後足の足底表面に注射した。この動物を、容器に戻し、ホルマリン注射後すぐに侵害受容挙動を観察した。鏡を、それぞれの容器内に置いて、邪魔のない観察を可能にした。侵害受容挙動を、ホルマリン注射後、連続した５分間（Ｉ期）および２０−４５分間（２期）の間、注射した足をリッキングする時間として定量化した。ホルマリンに誘導されるフリンチング／リッキングの挙動は二相性であった。最初の急性期（Ｉ期、０−５分）の後に、比較的短い静止した期間があり、次いで、持続的な強直性の応答（ＩＩ期、２０−４５分）が続いた。
【０２８１】
ホルマリン注射前１０分において、皮下に投与した参照ＰＡＭ化合物（１０％ＤＭＳＯ／ＨＢＣ中で１０ｍｇ／ｋｇの（Ｎ−［４−（メチルアミノ）ベンジル］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンズアミド（実施例２０）は、注射した足のフリッキング時間の侵害受容挙動を２期で６８％低減し、ＰＡＭ化合物がホルマリン誘導中枢神経感作への抑制的な効果を有することを示す図３において示されるように、この時間内における疼痛緩和を示している。
【０２８２】
（ｖ）ＤＢＡ／２マウスにおける知覚のゲート開閉の欠乏（Ｎ４０のゲート開閉）の検定
知覚のゲート開閉は、重要な刺激に注意を払い、無関係な暗雑音を無視することを促進する、基本的な中枢神経系の機能である。知覚のゲート開閉の実例は、騒々しいパーティーで会話についていく能力である。知覚のゲート開閉の実験的測定は、反復性の聴覚刺激に応答した脳波（誘発電位）の抑制である。統合失調症患者は、反復性の刺激への応答を抑制することができないので、知覚のゲート開閉の欠乏を有しているとみなされる。ＤＢＡ／２マウスは、反復性の聴覚刺激に応答するＮ４０の誘発電位を抑制することが同様にできないことを示す系統である。
【０２８３】
ＤＢＡ／２マウス（２０−２５ｇ、８−１０週、Ｈａｒｌａｎ）を、ゲート開閉の実験のために用い、実験動物管理公認協会の承認された手順に従って取り扱った。マウスは、適宜、食物および水を与えられ、１２時間の明／暗サイクル（照明点灯０６００時間）に維持された。
【０２８４】
使用した外科的な技術は、すでに記載されたものと同様であった（ＣｏｎｎｏｌｌｙＰＭ、他（２００３年）ＢｒａｉｎＲｅｓ９９２（１）、８５−９５頁）。マウスに、海馬のＣＡ３領域内における脳波図（ＥＥＧ）を記録するために、定位的に三極のステンレス鋼ワイヤ電極（ＰｌａｓｔｉｃｓＯｎｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、バージニア州、米国）を埋め込んだ。マウスを、まず、ケタミン１４０ｍｇ／ｋｇで、２．８％ケタミン（ＦｏｒｔＤｏｄｇｅＡｎｉｍａｌＨｅａｌｔｈ、オーバーランドパーク、カンザス州、米国）、０．２８％キシラジン（ＰｈｏｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓセントジョセフ、ミズーリ州、米国）および０．０５％アセプロマジン（ＰｈｏｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓセントジョセフ、ミズーリ州、米国）の溶液で麻酔した。頭皮の切開を中心線に沿って行い、露出した頭蓋骨を３．０％過酸化水素で殺菌および乾燥した。３つのドリル穴（＃６８ドリルバイト）を、中央の頭蓋骨縫合から内外方向（ＭＬ）で１．０、１．８および２．６ｍｍに開けた。すべての３つの穴は、十字縫合から前後方向（ＡＰ）で−１．８ｍｍに位置し、したがって、それらの穴は、中央の頭蓋骨縫合に垂直な平面内にあった。ＭＬ２．６およびＡＰ−１．８ｍｍの穴は、海馬に向ける電極のためであった。ＭＬ１．０、ＡＰ−１．８ｍｍおよびＭＬ１．８、ＡＰ−１．８ｍｍの穴は、それぞれ、皮質および参照の電極のためであった。海馬の電極チップの深さは、皮質表面の下に、背腹方向（ＤＶ）で１．６５−１．７０ｍｍであった。皮質および参照の電極の深さは、頭蓋骨表面からＤＶ０．５ｍｍ、すなわち電極が、皮質組織に接触しているが貫入していない距離であった。２つの追加の穴を、固着ネジ（＃００−９０、１／１６”）を配置するために反対側の頭蓋骨に開けた。次いで、これらのネジを、頭蓋骨中に打ち込んだ後に、定位的な電極ホルダーで脳内に三極の電極を下げた。電極を完全に挿入する前に、シアノアクリル酸系接着剤を、電極台座の下の頭蓋骨上に滴下した。次いで、電極および台座を完全に下げ、接着剤を数分間乾燥させた。台座を、歯科用アクリルで頭蓋骨に恒久的に貼り付けた。次いで、マウスを、実験を行う前に少なくとも４日間回復させた。
【０２８５】
ＥＥＧおよび誘発電位（ＥＰ）を得るために、無麻酔のマウスを、聴覚的に隔離された容器（ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ）の中で記録した。ＥＥＧの生体信号を、屈曲性のケーブルロープおよび電気的な回り継手（ＰｌａｓｔｉｃｓＯｎｅ）を用い、自由に動くマウスから記録し、差動ＡＣ増幅器（ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＤｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ、ウエストワーウィック、ロードアイランド州、米国）で増幅した。ＥＥＧは、１０００倍増幅され、バンドパスフィルターを、１および３００Ｈｚに設定した。聴覚のＥＰを、マウスから約１５−２０ｃｍの距離の、記録容器内のスピーカーから、白色雑音対バースト（５ｍ秒持続）１２０組を与えることにより生成した。対の最初の聴覚刺激、すなわち条件付け刺激の０．５秒後に、試験刺激と呼ぶ同一の聴覚刺激が続く。刺激対の間の時間の長さは１５秒であった。対の間の間隔は、一般に、前の刺激対からの潜在的な影響を最小化する範囲である１０−１５秒であると報告されている（ＡｄｌｅｒＬＥ、他（１９８６年）ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ２１、７８７−７９８頁；ＣｏｎｎｏｌｌｙＰＭ、他（２００３年）ＢｒａｉｎＲｅｓ９９２（１）、８５−９５頁；ＳｔｅｖｅｎｓＫＥ、他（１９９５年）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１１９、１６３−１７０頁）。記録容器内の聴覚刺激の音量は６５ｄＢであり、これは、記録容器の一定の６０ｄＢの暗雑音を５ｄＢ上回っていた。驚きの応答は、この比較的低水準の刺激によっては誘発されなかった。データ取得ソフトウエア（ＳｃｉＷｏｒｋｓ、ＤａｔａｗａｖｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、バーソード、コロラド州、米国）を、１０００ＨｚのＥＥＧ信号をデジタル化し、最初の条件付け刺激の１００ｍ秒前に開始し、９００ｍ秒後に終了する、１秒のデータを取得するように設定した。このソフトウエアにより、１２０対の応答を、１つの複合的な誘発応答に平均化した。海馬のＥＰの振幅の測定を、ピーク検出分析ソフトウエア（ＳｃｉＷｏｒｋｓ）を用い、完全にコンピュータ自動化した。聴覚刺激に対するＥＰの応答は、刺激後２５−５０ｍ秒の反対の極性のピークが後にくる、刺激後１０−２５ｍ秒の潜伏期におけるピークの偏差として確認された。これらの２つのピークの間の振幅の差異を、マイクロボルト（μＶ）でのＮ４０の振幅として定義した。ヒトのＰ５０に類似した、マウスのＮ４０の振幅を、平均化された条件付け（ＣＡＭＰ）および試験（ＴＡＭＰ）の両方のＥＰについて測定し、２つの応答の間の比を、試験の振幅を条件付けの振幅で割ることにより得た。Ｔ：Ｃ（試験：条件付け）比と呼ぶこの計算は、治療を知覚のゲート開閉に対する効果について評価する測定であった。Ｔ：Ｃ比を、それぞれのマウスにおいて、全記録時間の間測定した。０．６０未満の対照のＴ：Ｃ比をもつ、したがって知覚のゲート開閉の欠乏がないＤＢＡ／２マウスは、データ分析から除外した。
【０２８６】
マウスを記録容器内に置き、聴覚のＥＰの記録を開始する５分前に、薬剤を投与した。ＥＰの記録を、記録開始後３０分間続けた。すべての実験について、それぞれのマウスに、媒体の対照を含むすべての治療を、別々の日に、治療の間は少なくとも７２時間で投与した。この被験体内の計画により、それぞれのマウスが、これ自体の対照として役立つことが可能になった。治療の順序を、すべての実験におけるそれぞれの動物について無作為化した。
【０２８７】
実施例２０を、ジメチルスルホキシド５％、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）５％およびリン酸緩衝食塩水（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ）９０％の媒体の組合せを用いて溶解した。パーセンテージは、最終的な溶液の体積のものである。
【０２８８】
用量応答のために利用した統計分析は、有意な用量を確認するためのＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多重比較事後試験が後にくる、反復測定ＡＮＯＶＡであった。
【０２８９】
Ｔ：Ｃ比は、誘発される潜在的な抑制の指標であり、大きな比は弱い抑制を、小さな比はより大きな抑制を示す。したがって、薬剤によるＴ：Ｃ比の減少は、知覚のゲート開閉の治療上の改善とみなされる。図４は、０．０１μｍｏｌ／ｋｇの用量のＰＡＭ（実施例２０）が、ＤＢＡ／２マウスにおけるＴ：Ｃ比を、媒体と比べて２３．７±８．９％低下させたことを示している。したがって、ＰＡＭ（実施例２０）によるα７のニューロンのニコチン性受容体の正のアロステリックな調整は、知覚のゲート開閉を改善する能力を有する。これは、ＰＡＭ（実施例２０）が、統合失調症患者の、関連のある知覚刺激に集中し、無関係な雑音に気を散らさない能力を改善できることを示唆している。
【０２９０】
（ｖｉ）シグマ受容体の結合検定
本発明の化合物は、α−７ＮＮＲのＰＡＭであり、シグマ受容体の阻害剤ではない、すなわち、シグマ受容体へのいかなる顕著な結合をも示さない（シグマ受容体リガンドおよびこれらの使用の例については、例えば米国特許第６０５７３７１号を参照されたい。）。
【０２９１】
シグマ受容体は、いくつかの精神活性剤と相互作用する結合部位である。シグマ受容体（σ１およびσ２）に対する公知のリガンドの特定の結合を阻害することを、試験化合物の選択性を測定するために用いた。この検定を、文献（非選択性σ：Ｓｈｉｒａｙａｍａ，Ｙ．、他Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）、２３７、１１７−１２６頁、σ１：Ｇａｎａｐａｔｈｙ，Ｍ．Ｅ．、他Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９９年）２８９、２５１−２６０頁、σ２：Ｂｏｗｅｎ，Ｍ．Ｄ．、他Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）３、１１７−１２６頁）にすでに記載されている通りに行った。非選択性σ受容体の供給源は、ラットの大脳皮質であった。σ１およびσ２の受容体の供給源は、それぞれ、ジャーカット細胞およびラットの大脳皮質であった。
【０２９２】
受容体に対する親和性を、試験化合物による特異的なリガンド（非選択性σについて、８ｎＭの［^３Ｈ］１，３−ジ（２−トリル）グアニジン、σ１について、８ｎＭの［^３Ｈ］（＋）ペンタゾシン、σ２について、５ｎＭの［^３Ｈ］１，３−ジ（２−トリル）グアニジン）の競合的置換により測定した。非特異的な結合を、過剰な非標識の結合剤（１０μＭハロペリドール）を添加することにより測定した。
【０２９３】
結果を、表１に示すように、試験化合物（１０μＭ）の存在下で得られた対照の特異的な結合のパーセント阻害（１００−（（測定した特異的な結合／対照の特異的な結合）×１００））として表す。さらに、表１は、ゼノパス・ラエビス・オーサイト（Ｘｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓｏｏｃｙｔｅ）の検定における電位固定から選択された化合物についてのデータを含む。
【０２９４】
【表１】

【０２９５】
本発明の化合物は、天然の神経伝達物質、アセチルコリン、または外因的に投与されたアゴニストの効果を増大させることができるα７ＮＮＲのＰＡＭである。理論により限定されるものではないが、ＰＡＭは、一般に、（ｉ）受容体がより長い期間の間、開口なままであるように、受容体の脱感作を弱めることにより、および／または（ｉｉ）最大の受容体活性化を増大させることによりＡＣｈの効能を直接的に増幅することにより、アゴニスト（アセチルコリン）の応答を増幅する。いずれの場合においても、このような化合物は、一般に、アセチルコリンの内因的な伝達を促進し、このような効果は、α７受容体が発現される領域に局在化されるので、時間的および空間的に限定された様式でこのようにすることができる。アロステリックなモジュレーターの化合物は、本明細書に記載のカルシウムの応答により測定されるようなイオンチャネル機能の向上、または電流もしくは膜電位の研究等の他の取組みにより、α７ＮＮＲの機能を調節することができる。
【０２９６】
実施形態において、それらの化合物は、約０．１ｎＭから約１０μＭの濃度範囲の間のこれらの検定においてＰＡＭとして挙動する。α７ＮＮＲのアロステリックな調整は、記憶、細胞保護作用、遺伝子転写および疾患の改変に対する効果に重要である、重要な信号伝達過程を引き起こすことができる。したがって、哺乳動物への治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与は、α７ＮＮＲの効果を選択的に調節する方法を提供する。
【０２９７】
前述の詳細な説明および実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲に対する限定としてとらえられるべきではないと理解される。開示された実施形態に対する様々な変化および変更は、当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関するものを限定なく含むこのような変化および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。このような改変は、添付の特許請求の範囲の中に含まれることが意図される。
【０２９８】
本明細書に引用したすべての参照文献は、これにより、これら全体を参照により本明細書に組み込む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公表番号】特表２０１１−５１９３５４（Ｐ２０１１−５１９３５４Ａ）
【公表日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】

【出願番号】特願２０１１−５０３０５１（Ｐ２０１１−５０３０５１）
【出願日】平成２１年３月２７日（２００９．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８４７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４５９９６
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ　ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】

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正のアロステリックなモジュレーターとしてのアミド誘導体およびこれらの使用方法

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