炎症性疾患および細菌性疾患の処置のための化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体に関し、これらは、ＭＭＰ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αまたはこれらの組合せによって媒介される疾患または状態の治療に有用でありうる。多くの実施態様において、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭの産生、またはこれらの任意の組合せの阻害剤としての、新規なクラスの化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を１種以上含む医薬組成物、そのような化合物を１種以上含む医薬製剤を製造する方法、およびそのような化合物または医薬組成物を用いる、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する１以上の疾患の治療、予防、抑制または改善方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１−１】
【化１−２】
【化１−３】
【化１−４】
【化１−５】
【化１−６】
【化１−７】
【化１−８】
【化１−９】
【化１−１０】
【化１−１１】
【化１−１２】
【化１−１３】
【化１−１４】
【化１−１５】
【化１−１６】
【化１−１７】
【化１−１８】
【化１−１９】
【化１−２０】
【化１−２１】
【化１−２２】
【化１−２３】
【化１−２４】
からなる群から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
化合物が、
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
活性成分として、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項４】
さらに、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
腫瘍壊死因子−α−変換酵素（ＴＡＣＥ）、アグリカナーゼ、アグレカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）、またはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６】
ＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、またはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する医薬組成物を製造する方法であって、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを密接に接触させることを含む方法。
【請求項７】
ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害の治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む、対象におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
精製された形態での請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項９】
対象におけるＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、ＭＭＰ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはこれらの任意の組合せによって媒介される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記アグリカナーゼが、アグリカナーゼ１、アグリカナーゼ２、アグリカナーゼ３またはアグリカナーゼ４である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるリウマチ関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯内炎、角膜潰瘍、二次転移による固体腫瘍増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１２】
対象における、発熱、心血管疾患状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象における、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、マイコ細菌感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、不適当な血管形成に関与する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、骨およびリウマチ関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線傷害、高酸素肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存型糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維症、乾癬、移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＣＯＰＤと関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１５】
リウマチ関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１６】
クローン病と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１７】
乾癬と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１８】
強直性脊椎炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１９】
坐骨神経痛と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２０】
複合性局所疼痛症候群と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２１】
乾癬性関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２２】
多発性硬化症と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを、アボネックス（登録商標）、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の治療用であることが示されている他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項２３】
さらに、前記対象に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、免疫応答調節剤（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
さらに、前記対象に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、前記対象に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳類における微生物感染症を治療する方法であって、該哺乳類に、治療的有効量の、請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記感染症が、グラム陰性感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記感染症が、グラム陽性感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、１種以上の追加の抗細菌剤を投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗細菌剤が、グラム陰性菌に対して活性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗細菌剤が、グラム陽性菌に対して活性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記微生物感染症が、
【数１】
【数２】
からなる群から選択される少なくとも１種の微生物によって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
微生物が、
【数３】
からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記微生物感染症が真菌感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に関連する障害を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ａは、
【化４】
および−ＣＯ２Ｒ１からなる群から選択され；
ｄは０〜４であり；
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｔは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２が、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４〜８員複素環式環はそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｈまたはアルキルであり、あるいは、Ｒ３０およびＲ４０は、Ｒ４０が式（Ｉ）において結合していることが示されているＮと一緒になって、４〜７員複素環式環を形成し、該複素環式環は非置換、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換され；
Ｒ４０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）または共有結合、あるいは２個のＲ１３基が縮合し、３〜８員シクロアルキルを形成してよく、該３〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ６基の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｘは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｘは、共有結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の基から選択される）で置換されていてよく；
Ｙは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１または２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＳＯｖ−（式中、ｖは１〜２である）、−ＳＯｎ（ＣＲ６２）ｐ−（式中、ｎは１または２であり、ｐは１〜４である）、−Ｏ（ＣＲ６２）ｑ−または−（ＣＲ６２）ｑＯ−（式中、ｑは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）−（式中、ｎは１または２である）、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択的に、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルで縮合され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は独立して、以下のＲ７０部分の基から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、アルキルおよびアルキルアリールからなる群から選択され；
各Ｒ６は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１３は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１４、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルアミノおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキルであり；
各Ｒ７０は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なり、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、ｑは１〜２である）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）からなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合することが示されているＮと一緒になって、４〜８員複素環式環を形成し、該４〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下に記載するＲ７５部分の群から選択される）で置換され；
各Ｒ７５は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
で表される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記障害が、微生物感染症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記微生物感染症が、細菌感染症または真菌感染症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌感染症が、グラム陰性感染症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記細菌感染症が、グラム陽性感染症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項１】
【化１−１】
【化１−２】
【化１−３】
【化１−４】
【化１−５】
【化１−６】
【化１−７】
【化１−８】
【化１−９】
【化１−１０】
【化１−１１】
【化１−１２】
【化１−１３】
【化１−１４】
【化１−１５】
【化１−１６】
【化１−１７】
【化１−１８】
【化１−１９】
【化１−２０】
【化１−２１】
【化１−２２】
【化１−２３】
【化１−２４】
からなる群から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
化合物が、
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
活性成分として、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項４】
さらに、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
腫瘍壊死因子−α−変換酵素（ＴＡＣＥ）、アグリカナーゼ、アグレカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）、またはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６】
ＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、またはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する医薬組成物を製造する方法であって、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを密接に接触させることを含む方法。
【請求項７】
ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害の治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む、対象におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
精製された形態での請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項９】
対象におけるＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、ＭＭＰ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはこれらの任意の組合せによって媒介される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記アグリカナーゼが、アグリカナーゼ１、アグリカナーゼ２、アグリカナーゼ３またはアグリカナーゼ４である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるリウマチ関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯内炎、角膜潰瘍、二次転移による固体腫瘍増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１２】
対象における、発熱、心血管疾患状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象における、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、マイコ細菌感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、不適当な血管形成に関与する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、骨およびリウマチ関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線傷害、高酸素肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存型糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維症、乾癬、移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＣＯＰＤと関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１５】
リウマチ関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１６】
クローン病と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１７】
乾癬と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１８】
強直性脊椎炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１９】
坐骨神経痛と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２０】
複合性局所疼痛症候群と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２１】
乾癬性関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２２】
多発性硬化症と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを、アボネックス（登録商標）、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の治療用であることが示されている他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項２３】
さらに、前記対象に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、免疫応答調節剤（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
さらに、前記対象に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、前記対象に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳類における微生物感染症を治療する方法であって、該哺乳類に、治療的有効量の、請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記感染症が、グラム陰性感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記感染症が、グラム陽性感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、１種以上の追加の抗細菌剤を投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗細菌剤が、グラム陰性菌に対して活性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗細菌剤が、グラム陽性菌に対して活性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記微生物感染症が、
【数１】
【数２】
からなる群から選択される少なくとも１種の微生物によって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
微生物が、
【数３】
からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記微生物感染症が真菌感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に関連する障害を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ａは、
【化４】
および−ＣＯ２Ｒ１からなる群から選択され；
ｄは０〜４であり；
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｔは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２が、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４〜８員複素環式環はそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｈまたはアルキルであり、あるいは、Ｒ３０およびＲ４０は、Ｒ４０が式（Ｉ）において結合していることが示されているＮと一緒になって、４〜７員複素環式環を形成し、該複素環式環は非置換、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換され；
Ｒ４０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）または共有結合、あるいは２個のＲ１３基が縮合し、３〜８員シクロアルキルを形成してよく、該３〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ６基の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｘは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｘは、共有結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の基から選択される）で置換されていてよく；
Ｙは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１または２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＳＯｖ−（式中、ｖは１〜２である）、−ＳＯｎ（ＣＲ６２）ｐ−（式中、ｎは１または２であり、ｐは１〜４である）、−Ｏ（ＣＲ６２）ｑ−または−（ＣＲ６２）ｑＯ−（式中、ｑは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）−（式中、ｎは１または２である）、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択的に、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルで縮合され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は独立して、以下のＲ７０部分の基から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、アルキルおよびアルキルアリールからなる群から選択され；
各Ｒ６は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１３は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１４、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルアミノおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキルであり；
各Ｒ７０は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なり、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、ｑは１〜２である）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）からなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合することが示されているＮと一緒になって、４〜８員複素環式環を形成し、該４〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下に記載するＲ７５部分の群から選択される）で置換され；
各Ｒ７５は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
で表される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記障害が、微生物感染症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記微生物感染症が、細菌感染症または真菌感染症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌感染症が、グラム陰性感染症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記細菌感染症が、グラム陽性感染症である、請求項３７に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１８２９４（Ｐ２００９−５１８２９４Ａ）
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４３４３９（Ｐ２００８−５４３４３９）
【出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５７７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６４７４９
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５７７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６４７４９
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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