複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤

【課題】複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、該化合物を含む医薬組成物、循環器疾患、認知性および神経変性疾患の治療におけるこれらの用途、およびヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンDおよび原生動物の酵素の阻害剤としてのこれらの用途を提供すること。
【解決手段】式(I)の化合物、立体異性体または互変異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物;ならびに、式(I)の化合物を含む医薬組成物を開示する。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、特に循環器疾患、認知性および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンDおよび原生動物の酵素を阻害する方法も開示する。また、式Iの化合物を、コリンエステラーゼ抑制剤またはムスカリン性mアゴニストまたはmアンタゴニストと組合わせて使用して、認知性または神経変性疾患を治療する方法も開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(関連出願への相互参照)
本発明は、2007年2月27日に出願された、米国仮特許出願第11/710,582号に対する優先権を主張し、この出願の全開示は本明細書中で参考として援用される。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、該化合物を含む医薬組成物、循環器疾患、認知性および神経変性疾患の治療におけるこれらの用途、およびヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンDおよび原生動物の酵素の阻害剤としてのこれらの用途に関する。
【背景技術】
【0003】
(背景)
A1(ペプシン様)ファミリーの8種のヒトアスパラギン酸プロテアーゼは、今までに、病的状態におけるペプシンAおよびC、レニン、BACE、BACE2、ナプシンA、カテプシンDが知られている。
【0004】
血圧および電解液の調節におけるレニン−アンジオテンシン系(RAS)の役割は、十分実証されている(非特許文献1)。強力な血管収縮剤および副腎性アルドステロンの放出の刺激剤であるオクタペプチドアンギオテンシン−IIは、前駆体デカペプチドアンギオテンシン−Iからプロセシングされ、前駆体デカペプチドアンギオテンシン−Iは、同様に、レニン酵素によってアンギオテンシノーゲンからプロセシングされた。また、アンギオテンシン−IIは、血管平滑筋細胞成長、炎症、活性酸素種の産生および血栓形成においてある役割を果たし、アテローム発生および血管損傷に影響することも発見された。臨床的には、アンギオテンシン−Iの変換の拮抗作用による、アンギオテンシン−II産生の妨害の利点は、よく知られており、数多くのACE阻害剤が上市されている。アンギオテンシノーゲンのアンギオテンシン−Iへのより早い段階での変換の遮断、すなわち、レニン酵素の阻害は、類似するが同一ではない効果があることが予測される。レニンは、その唯一の天然基質がアンギオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるので、高血圧およびアンギオテンシン−IIによってその阻害を介して調節される関連症状を制御することに対する有害作用の頻度が減ると考えられる。
【0005】
他のプロテアーゼであるカテプシンDは、リソソーム生合成およびタンパク質標的化に関与し、また、抗原プロセシングおよびペプチドフラグメントの症状にも関与する。アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳がんを始めとする数多くの疾患に関連している。
【0006】
アルツハイマー病(AD)は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行により、記憶、理論、見当識および判断に関連する認知性機能が徐々に失われていく。疾患が進むにつれ、混乱、うつ状態および攻撃性などの行動変化も現れる。認知性および行動性機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞の機能低下および神経細胞の欠損が原因と考えられる。現在実施可能なAD治療は対処的なものであり、認知性および行動性障害は寛解されるが、疾患の進行は予防されない。したがって、AD治療には、疾患の進行を停止するという満たされていない医学的な要求がある。
【0007】
ADの病理的特徴は、異常なリン酸化タンパク質タウで構成された、細胞外β−アミロイド(Aβ)プラークおよび細胞内神経原線維濃縮体が堆積することである。ADを患う
個人には、記憶および認識に重要であることが知られている脳内の領域に、特徴的なAβ堆積物が示される。Aβは、認知性および行動性減退に関連する、神経細胞欠損および機能障害の基本的な原因物質と考えられる。アミロイドプラークは、40〜42個のアミノ酸残基で構成されるAβペプチドで主として構築され、これらは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングから誘導される。APPは、複数の異なるプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Aβペプチドは、AβのN末端に対応する位置でβ−セクレターゼによって、およびC末端でγ−セクレターゼ活性によって、APPの開裂によって産生する。またAPPはα−セクレターゼ活性によっても開裂し、可溶性APPとして知られている、分泌された非アミロイド形成性フラグメントになる。
【0008】
BACE−1として知られているアスパルチルプロテアーゼは、AβペプチドのN末端に対応する位置で、APPの開裂に関与しているβ−セクレターゼ活性として同定されてきた。
【0009】
蓄積された生化学的および遺伝的証拠により、ADの原因において、Aβの中心的な役割が支持されている。たとえば、Aβは、インビトロで、およびゲッ歯類の脳に注射した際に、神経細胞に対し毒性を示している。さらに、早期発症型ADの遺伝形態が知られ、そこには、APPの詳細に明らかにされた変異体、すなわちプレセニリンが存在する。これらの変異体は、Aβの産生を増大し、ADの原因と考えられる。
【0010】
β−セクレターゼ活性のためにAβペプチドが形成されるので、BACE−1の阻害によって、Aβペプチドの形成は阻害されるはずである。したがって、BACE−1の阻害は、ADおよびAβプラーク堆積によって起こる他の認知性および神経変性疾患の治療に対する治療手段である。
【0011】
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因物質である。HIVアスパルチルプロテアーゼの阻害剤である、インジナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物は、ウィルス負荷を下げる結果をもたらすことは、臨床的に実証されてきた。そのため、ここで記載される化合物は、AIDSの治療に有用であることが期待されるだろう。従来、研究者の主な標的は、HIV−1プロテアーゼ、レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼである。
【0012】
さらに、ヒトT細胞白血病ウィルスI型(HTLV−I)は、成人T細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連してきたヒトレトロウィルスである。他のレトロウィルスと同様に、HTLV−Iは、ウィルス性前駆体タンパク質をプロセッシングするために、アスパルチルプロテアーゼを必要とし、これにより成熟ヴィリオンが産生する。このことは、阻害剤を設計する際、該プロテアーゼを、魅力のある標的とする。(非特許文献2)
プラスメプシンは、マラリア病原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを阻害する化合物、特に、I、II、IVおよびHAPは、マラリアの治療において開発中である(非特許文献3)。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを標的とするために使用される化合物(たとえば、I、II、IVおよびHAP)は、マラリア病原虫を殺すために使用されてきており、したがって、マラリアにおかされた患者を治療するために使用されてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Oparil,S,ら、N Engl J Med1974;291:381−401/446−57
【非特許文献2】Moore,ら、Purification of HTLV−I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV−I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society,Atlanta,GA,US2003年11月16−19日(2003),1073.CODEN;69EUCH Conference,AN 2004:137641CAPLUS。
【非特許文献3】Freireら、WO2002074719.Na Byoung−Kukら、Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Prasitology(2004年6月),42(2)61−6.Journal code:9435800
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
【化606】

【化607】

【化608】

【化609】

【化610】

【化611】

【化612】

【化613】

【化614】

【化615】

【化616】

【化617】

【化618】

【化619】

【化620】

【化621】

【化622】

【化623】

【化624】

【化625】

【化626】

【化627】

【化628】

【化629】

【化630】

【化631】

【化632】

【化633】

【化634】

【化635】

【化636】

【化637】

【化638】

【化639】

【化640】

【化641】

【化642】

【化643】

【化644】

【化645】

【化646】

【化647】

【化648】

【化649】

【化650】

【化651】

【化652】

【化653】

【化654】

【化655】

【化656】

【化657】

【化658】

【化659】

【化660】

【化661】

【化662】

【化663】

【化664】

【化665】

【化666】

【化667】

【化668】

【化669】

【化670】

【化671】

【化672】

【化673】

【化674】

【化675】

【化676】

【化677】

【化678】

【化679】

【化680】

【化681】

【化682】

【化683】

【化684】

【化685】

【化686】

【化687】

【化688】

【化689】

【化690】

【化691】

【化692】

【化693】

【化694】

【化695】

【化696】

【化697】

【化698】

【化699】

【化700】

【化701】

【化702】

【化703】

【化704】

【化705】

【化706】

【化707】

【化708】

【化709】

【化710】

【化711】

【化712】

【化713】

【化714】

【化715】

【化716】

【化717】

【化718】

【化719】

【化720】

【化721】

【化722】

【化723】

【化724】

【化725】

【化726】

【化727】

【化728】

【化729】

【化730】

【化731】

【化732】

【化733】

【化734】

【化735】

【化736】

【化737】

【化738】

【化739】

【化740】

【化741】

【化742】

【化743】

【化744】

【化745】

【化746】

【化747】

【化748】

【化749】

【化750】

【化751】

【化752】

【化753】

【化754】


からなる群から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目2) 式:
【化755】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目3) 式:
【化756】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目4) 式:
【化757】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目5) 式:
【化758】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目6) 式:
【化759】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目7) 式:
【化760】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目8) 式:
【化761】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目9) 式:
【化762】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目10) 式:
【化763】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目11) 式:
【化764】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目12) 式:
【化765】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目13) 式:
【化766】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目14) 式:
【化767】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目15) 式:
【化768】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目16) 式:
【化769】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目17) 式:
【化770】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目18) 式:
【化771】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目19) 式:
【化772】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しう
る塩、溶媒和物またはエステル。
(項目20) 式:
【化773】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目21) 式:
【化774】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目22) 式:
【化775】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目23) 式:
【化776】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目24) 式:
【化777】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目25) 式:
【化778】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目26) 式:
【化779】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目27) 式:
【化780】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目28) 式:
【化781】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目29) 式:
【化782】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目30) 式:
【化783】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目31) 式:
【化784】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目32) 式:
【化785】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目33) 式:
【化786】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目34) 式:
【化787】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目35) 式:
【化788】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目36) 式:
【化789】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目37) 式:
【化790】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目38) 式:
【化791】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目39) 式:
【化792】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目40) 式:
【化793】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目41) 式:
【化794】


で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目42) 単離され、精製された形態の項目1の化合物。
(項目43) 有効量の少なくとも1種の項目1の化合物と、医薬的に有効な担体とを含む医薬組成物。
(項目44) アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも1種の項目1の化合物を有効量投与することを含む方法。
(項目45) 循環器疾患、認知性および神経変性疾患を治療する方法であり、該方法は、ヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンDおよび原生動物の酵素を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも1種の項目1の化合物を有効量投与することを含む方法。
(項目46) 認知性または神経変性疾患が治療される項目45の方法。
(項目47) アルツハイマー病が治療される項目46の方法。
(項目48) 医薬的に有効な担体中に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性mアゴニストまたはmアンタゴニストとを含む医薬組成物。
(項目49) 認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤と組合わせて投与することを含む方法。
(項目50) アルツハイマー病が治療される項目49の方法。
(項目51) 認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物を、有効量のN−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤と組合わせて投与することを含む方法。(項目52) アルツハイマー病が治療される項目51の方法。
(項目53) HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである項目51の方法。
(項目54) 非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである項目51の方法。
(項目55) N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが、メマンチンである項目51の方法。
(項目56) 有効量の少なくとも1種の項目1の化合物と、有効量のN−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤とを含む医薬組成物。
(項目57) 認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物を、コリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン性mアゴニストまたはmアンタゴニスト、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される1種以上の化合物の有効量と組合わせて投与することを含む方法。
(項目58) 式B:
【化795】


の化合物を製造する方法であって、
(a)式A:
【化796】


の化合物を、溶剤中、塩基の存在下、約−78〜0℃で、R−X(式中、Xは、Cl、Br、IまたはOTfである)、および場合によってはZnClおよびパラジウム/ホスフィン触媒と反応させるステップと、
(b)反応混合物の温度を約50〜100℃に上げるステップと、
(c)酸で処理し、式Bの化合物を得るステップとを含む方法であり、ここで、
式中、
Wは、−C(O)−または−S(O)−であり、
は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
は、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群から選択され、
およびRは、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、方法。
(項目59) 溶剤が、エーテル、炭化水素、アミドまたはスルホキシドである項目58の方法。
(項目60) パラジウム/ホスフィン触媒が、Pd(dba)、PdCl、PdOAc/Davephos、Q−Phos、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−ジ−tert−ブチルホスフィノエチルフェロセン(CyPF−tBu)、DPEphos、キサントホス、DPPF、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、トリ−tertブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン、1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン、トリ−o−トリルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ジ−tert−ブチルフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、ファイバーキャット、またはX−Phosである項目58の方法。
(項目61) 酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される項目58の方法。
(項目62) Xが、臭素である項目58の方法。
(項目63) 塩基が、LIHMDS、LDA、BuLi、s−BuLiおよびtert−ブチルリチウムからなる群から選択される項目1の方法。
(発明の要旨)
本発明は、式I
【0015】
【化1】

で表わされる化合物、あるいは立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルに関する。
(式中、
Wは、結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O)−、−C(=O)−、−O−、−C(R)(R)−、−N(R)−または−C(=N(R))−であり;
Xは、−O−、−N(R)−または−C(R)(R)−であり;ただしXが−O−の場合、Uは−O−、−S(O)−、−S(O)−、−C(=O)−あるいは−C(=NR)−ではなく;
Uは、結合、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR15)−、−C(=NR)−、−(C(R)(R))−または−N(R)−であり;ここでbは1または2であり;ただしWが、−S(O)−、−S(O)−、−O−または−N(R)−の場合、Uは−S(O)−、−S(O)−、−O−または−N(R)−ではなく;Xが−N(R)−であり、Wが−S(O)−、−S(O)−、−O−または−N(R)−の場合、Uは結合ではなく;
、RおよびRは、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR15、−CN、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R10、−S(O)10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−NO、−N=C(Rおよび−N(Rからなる群から選択され、ただし、RおよびRは、両方、−NO、−N=C(Rおよび−N(Rから選択されることはなく;
、R、RおよびRは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH−O−Si(
)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)ORおよび−C(=NOH)Rからなる群から選択され;ただしUが−O−または−N(R)−の場合、R、R、RおよびRは、ハロ、−SH、−OR、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)または−N(R11)C(O)ORではなく;Wが−O−または−N(R)−の場合、RおよびRは、ハロ、−SH、−OR、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)または−N(R11)C(O)ORではなく;Xが−N(R)−であり、Wが−C(O)−であり、およびUが結合の場合、RおよびRは、ハロ、−CN、−SH、−OR、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)または−S(O)N(R11)(R12)ではなく;あるいはR、R、RおよびRは、これらが結合する炭素と一緒になって、場合によってはR14で置換された3〜7員シクロアルキル基、または場合によってはR14で置換された3〜7員シクロアルキルエーテルを形成し;あるいは
およびR、またはRおよびRは、これらが結合する炭素と一緒になって結合し、
【0016】
【化2】

(ここで、Mは、−CH−、S、−N(R19)−またはOであり、AおよびBは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、qは、0、1または2であり、ただしqが2の場合、1個のMは、炭素原子でなければならず、およびqが2の場合、Mは、場合によっては二重結合である)のような多環式の基を形成し、ただしR、R、RおよびRが、該多環式の基
【0017】
【化3】

を形成する場合、隣接するRおよびR、またはRおよびR基は、結合して該多環式の基を形成することができず;
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(
O)R16、−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群から選択され;
11、R12およびR13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R10、−S(O)10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)および−CNからなる群から選択され;
14は、1〜5個の置換基であって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
15、R16およびR17は、
【0018】
【化4】

(式中、R23は、0〜5個の置換基であり、mは0〜6であり、nは1〜5である)であり;
18は、1〜5個の置換基であり、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)
19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH、−C(O)NH−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)20、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR19、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OCF、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR20、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)20、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から選択され;または
隣り合う炭素上の2個のR18部分は、一緒に結合し、
【0019】
【化5】

を形成することができ;
19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールで置換されたハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13およびR14中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−R15、−CHN(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N、−NOおよび−S(O)15からなる群から独立して選択される1〜5個のR21基で置換され;および
21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、
非置換、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−N、=NOR15、−NO、−S(O)R15および−S(O)15からなる群から独立して選択される1〜5個のR22基で置換され;あるいは
隣り合う炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し
【0020】
【化6】

を形成することができ;および
21またはR22は、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され、R15およびR16は、共に、C〜C鎖でもよく、該鎖中、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えられることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
23は、1〜5個の基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択され;ここで、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25
、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択される1〜5個のR27基で置換され;
24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO、ハロ、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)29、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR28、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR29、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)29、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、Wが−C(O)−でありかつUが結合の場合、Rは、場合によっては置換されたフェニルではなく、およびUが−C(O)−でありかつWが結合の場合、Rは、場合によっては置換されたフェニルではなく;
もRも、−C(O)−アルキル−アゼチジノンおよび(−COOR15または−C(O)N(R15)(R16))と(−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−N(R15)C(O)OR16)とで2置換されたアルキルではなく;
がメチルであり、Xが−N(R)−であり、RがHであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R,R)は、(H,H)、(フェニル,フェニル)、(H,フェニル)、(ベンジル,H)、(ベンジル,フェニル)、(i−ブチル,H)、(i−ブチル,フェニル)、(OH−フェニル,フェニル)、(ハロ−フェニル,フ
ェニル)および(CHO−フェニル,NO−フェニル)ではなく;およびWが結合であり、かつUが−C(O)−の場合、(R,R)は、(H,H)、(フェニル,フェニル)、(H,フェニル)、(ベンジル,H)、(ベンジル,フェニル)、(i−ブチル,H)、(i−ブチル,フェニル)、(OH−フェニル,フェニル)、(ハロ−フェニル,フェニル)および(CHO−フェニル,NO−フェニル)ではなく;
Xが−N(R)−であり、RおよびRがそれぞれHであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R,R)は、(場合によっては置換されたフェニル,場合によっては置換されたベンジル)、(場合によっては置換されたフェニル,ヘテロアリールアルキル)または(ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル)ではなく;
Uが結合であり、Wが−C(O)−であり、かつRおよびRが、これらが結合する炭素とともに環を形成する場合、Rは2−CF−3−CN−フェニルではなく;
Xが−N(R)−であり、Uが−O−であり、かつWが結合または−C(R)(R)−である場合、(R,R)は、(H,−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)および(H,アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)ではなく;およびXが−N(R)−の場合、RおよびRは、−アルキルアリール−アリール−SO−N(R15)(R16)(式中、R15はHであり、R16はヘテロアリールである)ではなく;
が、R21−アリールまたはR21−アリールアルキル(式中、R21は、−OCF、−S(O)CF、−S(O)CF、−S(O)アルキル、−S(O)アルキル、−S(O)CHF、−S(O)CFCF、−OCFCHF、−OCHF、−OCHCF、−SFまたは−S(O)NR1516であり、ここで、R15およびR16は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群から選択される)であり;Uが結合または−CHであり;かつXが−N(R)−の場合、RはHであり;
Uが結合であり、RおよびRは、アルキル、
【0021】
【化7】

(式中、R21は、ハロ、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである)、またはRおよびRが、これらが結合する炭素と一緒になって3〜7員シクロアルキル基を形成し、かつRが、
【0022】
【化8】

(式中、aは0〜6であり、R22は、アルキル、アルコキシ、ハロ、−CN、−OH、−NOまたはハロアルキルである)の場合、R21aは、H、−C(O)15(式中、R15は、アルキル、シクロアルキル、およびフェニル、アルキルまたはアルキル−R22で置換されたアルキルからなる群から選択され、R22は、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、および
【0023】
【化9】

からなる群から選択され、および
22は、H、メトキシ、ニトロ、オキソ、−OH、ハロおよびアルキル、および
【0024】
【化10】

からなる群から選択される)ではない。)
他の態様では、本発明は、少なくとも1種の式Iの化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【0025】
他の態様では、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、少なくとも1種の式Iの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【0026】
より具体的には、本発明は、高血圧のような循環器疾患、腎不全またはレニン阻害によって調整される疾患を治療する方法;ヒト免疫不全ウィルスを治療する方法;アルツハイマー病のような認知性または神経変性疾患を治療する方法;マラリアの治療のためにプラスメピン(plasmepin)IおよびIIを阻害する方法;アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の治療のためにカテプシンDを阻害する方法;および真菌感染症の治療のためにたとえば熱帯マラリア原虫(Plasmodium falciparnum)の阻害のような原生動物の酵素を阻害する方法を含む。該治療法は、少なくとも1種の式Iの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。特に、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、少なくとも1種の式Iの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【0027】
他の態様では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも1種の式Iの化合物と、コリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性mアゴニストまたはmアンタゴニストとを組合わせて投与することを含む方法を含む。
【0028】
最終態様では、本発明は、組合せて使用するために単一包装医薬組成物中に別々の容器を含むキットであって、1つの容器は、医薬的に許容しうる担体中に式Iの化合物を含み、第2の容器は、医薬的に許容しうる担体中にコリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性mアゴニストまたはmアンタゴニストを含み、合わせた量が、アルツハイマー病のような認知性疾患または神経変性疾患を治療するのに有効な量であるキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【0029】
(詳細な説明)
式I(式中、X、WおよびUは、先に定義した通りである)の化合物として、独立して、以下の好ましい構造体が挙げられる。
【0030】
【化11】

式IA〜IFの化合物において、Uは、結合または−C(R)(R)−が好ましい。式IG〜IHの化合物において、Uは、−C(O)−が好ましい。
【0031】
の定義は、Rの定義と同一であるので、Xが−N(R)−の場合、式I(式中、Wは結合であり、Uは、結合、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、−O−、−C(R)(R)−または−N(R)−である)の化合物は、式I(式中、Uは結合であり、Wは、結合、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、−O−、−C(R)(R)−または−N(R)−である)の化合物と等価であることは理解されるであろう。
【0032】
本発明のさらに好ましい化合物は、式IB(式中、Uは結合である)の化合物、または式IB(式中、Uは−C(R)(R)−である)の化合物である。
【0033】
式Iの化合物の好ましい他の群は、RがHである化合物群である。
【0034】
、R、RおよびRは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH−O−Si(R)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)ORおよび−C(=NOH)Rからなる群から選択されるものが好ましい。
【0035】
、R、RおよびRは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択されるものが好ましい。
【0036】
好ましい化合物の群において、
Uは、結合または−C(O)−であり;
Wは、結合または−C(O)−であり;
Xは、−N(R)−であり;
は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
はHであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
15、R16およびR17は、H、R18−アルキル、アルキルまたは
【0037】
【化12】

であり;
21は、アルキル、アリール、ハロ、−OR15、−NO、−C(O)R15、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)であり;
nは1であり;
mは1であり;
18は−OR20であり;
20はアリールであり;および
23はアルキルである。
【0038】
好ましい化合物の群において、
、R、RおよびRは、
【0039】
【化13】

であり、および
およびRは、H、CH
【0040】
【化14】

である。
【0041】
好ましい化合物の他の群では、
Uは、結合または−C(O)−であり;
Wは、結合または−C(O)−であり;
Xは、−N(R)−であり;
は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
はHであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
15、R16およびR17は、H、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R18−アルキル、アルキル、アリール、R18−アリール、R18−アリールアルキル、アリールアルキル、
【0042】
【化15】

であり;
nは、1または2であり;
mは、0または1であり;
18は、−OR20またはハロであり;
20は、アリールまたはハロ置換アリールであり;
21は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R22−アルキル、R22−アリール、R22−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R15)(R16)、−OR15、−NO、−C(O)R15、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)であり;R22は、−OR15またはハロであり;および
23は、Hまたはアルキルである。
【0043】
式Iの炭素は、全ての原子価の必要条件が満たされる限り、1〜3個のケイ素原子と置き換えられてもよいことに注意される。
【0044】
先に、および明細書全体で使用する以下の用語は、他に指示がない限り、以下の意味を持つと理解すべきである。
【0045】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【0046】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【0047】
「アルキル」は、直鎖または分岐してもよく、鎖中に約1〜約20個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を含む。分岐とは、1個以上のメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を有する基であって、直鎖または分岐してもよい基を意味する。適切なアルキル基の限定ではない例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。R21置換アルキル基として、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【0048】
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を持つ脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分岐してもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有する。分岐とは、1個以上のメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐してもよい鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の限定ではない例として、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【0049】
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分岐してもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む基を意味する。アルキニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有するのが好ましく、より好ましくは鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分岐とは、1個以上のメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐してもよい鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の限定ではない例として、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
【0050】
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、場合によっては、1個以上の置換基(たとえば、R18、R21、R22など)で置換されることがあり、該置換基は、同じまたは異なってもよく、本明細書に規定する通り、または隣合う炭素上の2個の置換基は、一緒に結合し、
【0051】
【化16】

を形成することがある。適切なアリール基の限定ではない例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【0052】
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味し、該環構造中の1〜8個の環原子は、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素または硫黄単独または組合わせである。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、場合によっては、1個以上のR21置換基で置換されることがあり、該置換基は、同じまたは異なってもよく、これらは本明細書に規定する通りである。ヘテロアリールの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によっては対応するN−オキシドに酸化されることがある。適切なヘテロアリールの限定ではない例示として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【0053】
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、場合によっては、同じまたは異なってもよく、先に規定したようなR21置換基、1個以上で置換されることがある。適切な単環式シクロアルキルの限定ではない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの限定ではない例として、1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルの限定ではない例として、以下が挙げられる。
【0054】
【化17】

「シクロアルキルエーテル」は、1個の酸素原子および2〜7個の炭素原子を含む3〜7員非芳香族環を意味する。環の炭素原子は置換されうるが、環酸素に隣接する置換基は、ハロまたは酸素、窒素または硫黄原子を介して環に結合する置換基を、含まない。
【0055】
「シクロアルケニル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環構造であって、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む環構造を意味する。シクロアルケニル環は、場合によっては、同じまたは異なってもよく、先に規定したようなR21置換基、1個以上で置換されることがある。好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの限定ではない例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの限定ではない例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【0056】
「ヘテロシクレニル」は、約3〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造であって、該環構造内の1個以上の原子が、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素または硫黄原子単独または組合せであり、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環構造を意味する。該環構造内では酸素および/または硫黄原子が隣接して存在することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5〜約6の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素、酸素または硫黄原子が環原子と
して存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合によっては、1個以上の環構造の置換基であって、先に規定した「環構造置換基」で置換されることがある。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されることがある。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の限定ではない例として、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルが挙げられる。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の限定ではない例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【0057】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【0058】
「ハロアルキル」は、先に規定したアルキルであって、アルキル上の1個以上の水素原子が先に規定したハロ基で置き換わっているアルキルを意味する。
【0059】
「ヘテロシクリル」(またはヘテロシクロアルキル)は、約3〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環構造であって、該環構造中の1〜3個、好ましくは1または2個の原子が、炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素または硫黄単独、または組合せである環構造を意味する。該環構造内では酸素および/または硫黄原子が隣接して存在することはない。好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、場合によっては、同じまたは異なってもよく、本明細書で規定したようなR21置換基、1個以上で置換されることがある。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されることがある。適切な単環式ヘテロシクリル環の限定ではない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【0060】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基であって、アリールおよびアルキルは、先に記載した通りである基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定ではない例として、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【0061】
「アリールシクロアルキル」は、縮合アリールおよび本明細書で規定するようなシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールはフェニルであり、シクロアルキルは、約5〜約6個の環原子で構成されるアリールシクロアルキルである。アリールシクロアルキルは、場合によっては、1〜5個のR21置換基で置換されることがある。適切なアリールシクロアルキルの限定ではない例として、インダニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【0062】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、縮合アリールおよび本明細書で規定するようなヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、ア
リールはフェニルであり、ヘテロシクロアルキルは約5〜約6個の環原子で構成されるアリールシクロアルキルである。アリールヘテロシクロアルキルは、場合によっては、1〜5個のR21置換基で置換されることがある。適切なアリールヘテロシクロアルキルの限定ではない例として、
【0063】
【化18】

が挙げられる。
【0064】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【0065】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール−、シクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル−アルキル−基であって、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、先に記載したような基を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。
【0066】
「アシル」は、H−C(O)−、アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基であって、種々の基は先に記載したような基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の限定ではない例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【0067】
「アルコキシ」は、アルキル−O−基であって、アルキル基は、先に記載したような基を意味する。適切なアルコキシ基の限定ではない例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【0068】
「アルコキシアルキル」は、本明細書に規定するようなアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【0069】
「アリールアルケニル」は、本明細書に規定するようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールはフェニルであり、アルケニルは約3〜約6個の原子で構成されるアリールアルケニルである。アリールアルケニルは、場合によっては、1個以上のR27置換基で置換されることがある。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【0070】
「アリールアルキニル」は、本明細書で規定するようなアリールおよびアルキニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールはフェニルであり、アルキニルは、約3〜約6個の原子で構成されるアリールアルキニルである。アリールアルキニルは、場合によっては、1個以上のR27置換基で置換されることがある。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【0071】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどの接尾辞「エン」は、2価の部分を示し、たとえば、−CHCH−はエチレンであり、
【0072】
【化19−1】

は、パラ−フェニレンである。
【0073】
用語「場合によっては置換された」は、可能な位置または可能な複数の位置での、指定された基、ラジカルまたは部分による、任意の置換を意味する。
【0074】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、基の環部分および/またはアルキル部分での置換を含む。
【0075】
ある基において変化しうる部分が複数現れる場合、たとえば−N(R中のR、または式Iの構造中において変化しうる部分が複数現れる場合、たとえばR15は、RおよびRの両方に現れることがあるが、その場合、該変化しうる部分は、同じまたは異なってもよい。
【0076】
化合物中の部分(たとえば、置換基、基または環)の数に関して、他に規定がない限り、語句「1以上」および「少なくとも1」は、化学的に容認される限りの数が存在しうることを意味し、そのような部分の最大の数の決定は、当業者の知識の範囲内で十分である。「少なくとも1種の式Iの化合物」の使用を含む組成物および方法に関し、1〜3種類の式Iの化合物を、同時に投与することができ、好ましいのは1種である。
【0077】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む産物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られる産物も包含するものである。
【0078】
結合を表わす波線
【0079】
【化19−2】

は、一般的に、存在しうる異性体の混合物またはそれらのどちらか、たとえば(R)−および(S)−立体化学構造を示すものである。たとえば、
【0080】
【化20】


【0081】
環構造内部に引かれた線、たとえば、
【0082】
【化21】

は、示された線(結合)は、置換しうる環炭素原子のどれに結合してもよいことを示す。
【0083】
当該分野で周知のように、特定の原子から引かれている結合で、該結合末端の部分が示
されていない場合は、他に記載がない限り、該原子に結合する該結合を介して、メチル基が結合することを示す。たとえば、
【0084】
【化22】


【0085】
本明細書中の文章、スキーム、例示、構造式および任意の表中の不十分な原子価を持つ任意のヘテロ原子は、原子価を満足する水素原子または原子を持つと想定されることは注意すべきである。
【0086】
式Iのある化合物は、互変異性体であり、そのような互変異性体形態は全て、本明細書において、本発明の一部として考えられていることを当業者は理解するであろう。たとえば、Xが−N(R)−で、RおよびRはそれぞれHである化合物は、以下の構造式:
【0087】
【化23】

で表わすことができる。
【0088】
21およびR22が、たとえば、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)であり、R15およびR16が環を形成する場合、形成された部分は、
【0089】
【化24】

である。
【0090】
化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離し精製された形態で」は、合成プロセスから(たとえば、反応混合物から)、天然資源またはこれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を言う。したがって、化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離し精製された形態で」は、本明細書で記載され、または当業者に周知の精製プロセス(複数を含む)(たとえば、クロマトグラフィ、再結晶など)から得られた後の、本明細書に記載されたまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けるのに十分な純度を持つ化合物の物理的状態を言う。
【0091】
また、本明細書中の文章、スキーム、例示、構造式および任意の表中の不十分な原子価を持つ任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満足するのに十分な水素原子(複数を含む)を持つと想定されていることも注意すべきである。
【0092】
化合物中の官能基が、「保護されている」と記載されている場合、これは、該化合物が反応を受ける場合、該基は、保護された部位で望ましくない副作用を排除する変形形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および標準的な教科書、たとえばT.W.Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991)、Wiley、New Yorkを参照することによって理解されるであろう。
【0093】
任意の変化しうる部分(たとえば、アリール、ヘテロ環、Rなど)が、任意の構成成分または式Iにおいて複数存在する場合、各場所におけるその定義は、他の場所での定義とは独立している。
【0094】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む産物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られる産物も包含するものである。
【0095】
また、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、ここで想定されるものである。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、対象に投与する時は薬物前駆体であり、代謝または化学プロセスによって化学変換を受け、式Iの化合物またはその塩および/または溶媒和物を産生する化合物を示す。プロドラッグに関する検討は、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、(1987)Edward B.Roche、ed.、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressにあり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。たとえば、式(I)の化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、該プロドラッグは、酸基の水素原子が、たとえば、(C−C)アルキル、(C−C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C−C)アルキルアミノ(C−C)アルキル(たとえば、β−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C−C)アルキル、N,N−ジ(C−C)アルキルカルバモイル−(C−C)アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C−C)アルキルなどで置換えられることによって形成されるエステルを含みうる。
【0096】
同様に、式(I)の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば、(C−C)アルカノイルオキシメチル、1−((C−C)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C−C)アルカノイルオキシ)エチル、(C−C)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C−C)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C−C)アルカノイル、α−アミノ(C−C)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、または
α−アミノアシル−α−アミノアシル、(ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然の対応するL−アミノ酸、P(O)(OH)、−P(O)(O(C−C)アルキル)またはグリコシルから選択され、該ラジカルは、炭水化物のヘミアセタール形態からの水酸基の脱離により得る)などと置き換えることによって形成することができる。
【0097】
式(I)の化合物が、アミン官能基と対応する場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、たとえば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル(式中、RおよびR’は、それぞれ独立して、(C−C10)アルキル、(C−C)シクロアルキル、ベンジルであり、またはR−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである)、−C(OH)C(O)OY(式中、Yは、H、(C−C)アルキルまたはベンジルである)、−C(OY)Y(式中、Yは(C−C)アルキルであり、Yは(C−C)アルキル、カルボキシ(C−C)アルキル、アミノ(C−C)アルキル、あるいはモノ−N−またはジ−N,N−(C−C)アルキルアミノアルキルである)、−C(Y)Y(式中、Yは、Hまたはメチルであり、Yは、モノ−N−またはジ−N,N−(C−C)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イル、あるいはピロリジン−1−イルなどのような基で置き換えることによって形成することができる。
【0098】
1種以上の本発明の化合物は、非溶媒和物形態として存在してもよく、また、水、エタノールなどのような医薬的に許容しうる溶剤とともに溶媒和物形態として存在してもよく、本発明は、溶媒和物の形態も非溶媒和物の形態も包含するものである。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、1種以上の溶剤分子との物理的な結合を意味する。この物理的な結合は、水素結合を始めとする、種々の程度のイオン結合、共有結合を含む。ある例では、溶媒和物を単離することができ、たとえば、1種以上の溶剤分子が、結晶性固体の結晶格子中に導入される場合である。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定ではない例として、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶剤分子がHOである溶媒和物である。
【0099】
1種以上の本発明の化合物は、場合によっては、溶媒和物に変換してもよい。溶媒和物の製造法は、一般的に公知である。したがって、たとえば、M.Cairaら、J.Pharmaceutical Sci.、93(3)、601−611(2004)は、酢酸エチル中の抗菌性フルコナゾールの溶媒和物、および水からの溶媒和物の製造を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造が、E.C.van Tonderら、AAPS PharmSciTech.、5(1)、article12(2004);およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603−604(2001)によって記載されている。限定ではない典型的な方法として、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶剤(有機物、水またはこれらの混合物)に、周辺温度より高い温度で溶解し、結晶が形成するのに十分な速度で、該溶液を冷却し、ついで標準的な方法で単離することが挙げられる。分析技術、たとえば、IRスペクトル観測によって、結晶中に溶媒和物(または水和物)として、溶剤(または水)が存在することがわかる。
【0100】
「有効量」または「治療的有効量」は、アスパルチルプロテアーゼの阻害および/またはBACE−1の阻害に有効であり、したがって適切な患者において目的とする治療効果を生み出す本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【0101】
式Iの化合物は塩を形成し、これも本発明の範囲内である。本明細書における式Iの化合物の記載は、他に示唆がない限り、それらの塩類の記載も含むと理解される。本明細書で使用される用語「塩(類)」は、無機酸および/または有機酸で形成される酸性塩、および無機塩基および/または有機塩基で形成される塩基性塩も示す。さらに、式Iの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール(これらに限定されない)のような塩基性部分および
カルボン酸(これに限定されない)のような酸性部分の両方を含む場合、双性イオン(「分子内塩」)を形成する場合があり、これも本明細書で使用される用語「塩(類)」のなかに包含される。医薬的に許容しうる(すなわち、毒性がなく、生理学的に許容しうる)塩類が好ましいが、他の塩類も有用である。式Iの化合物の塩は、たとえば、式Iの化合物を、等量などのある量の酸または塩基と、塩が析出するような溶媒または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成してもよい。塩基性(または酸性)医薬化合物から医薬的に有用な酸を形成するのに適切であると一般的に考えられている酸(および塩基)は、たとえば、S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould、International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217; Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996)、Academic Press、New York;in The Orange Book(Food & Drug Administration、Washington、D.C.on their website);およびP.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002) Int’l.Union of Pure and Applied Chemistry、pp.330−331に検討されている。これらの開示は、参照により、本明細書に組み込まれる。
【0102】
代表的な酸性付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルピロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(たとえば、本明細書に記載されるもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても知られる)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【0103】
代表的な塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンで形成)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンのような有機塩基(たとえば有機アミン)との塩、および、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(たとえば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩(たとえば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩)、長鎖ハライド(たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(たとえば、ベンジル臭化物およびフェネチル臭化物)などのような薬剤で四級化されてもよい。
【0104】
このような酸塩および塩基性塩は、全て、本発明の範囲内の医薬的に許容しうる塩であることが意図され、全ての酸および塩基性塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の
遊離の形態と等価であると考えられる。
【0105】
本発明の化合物の医薬的に許容しうるエステル類として、以下の群が挙げられる。(1)ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のあるカルボン酸部分の非カルボニル部は、直鎖または分岐鎖状アルキル(たとえば、アセチル、n−プロピル、t−ブチルまたはn−ブチル)、アルコキシアルキル(たとえば、メトキシメチル)、アラルキル(たとえば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(たとえば、フェノキシメチル)、アリール(たとえば、場合によっては、たとえばハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシまたはアミノで置換されたフェニル)から選択されるカルボン酸エステル;(2)スルホン酸エステル、たとえば、アルキルまたはアラルキルスルホニル(たとえば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(たとえば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)リン酸エステルおよび(5)モノ、ジまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、たとえば、C1−20アルコールまたはその反応性誘導体、あるいは2,3−ジ(C24)アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【0106】
式Iの化合物、ならびにその塩類、溶媒和物、エステル類およびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態(たとえば、アミドまたはイミノエーテル)として存在してもよい。そのような互変異性体形態は全て、本発明の一部としてここで想定されている。
【0107】
式(I)の化合物は、不斉またはキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。式(I)の化合物の全ての立体異性体形態およびラセミ混合物を始めとするそれらの混合物は、全て、本発明の部分を形成するものである。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。たとえば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み入れている場合、シスおよびトランス型の両方、および混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【0108】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、たとえば、クロマトグラフィおよび/または分別結晶化により、それらの物理化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学活性な化合物(たとえば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物のようなキラル補助剤)との反応により、エナンチオマー混合物を、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(たとえば加水分解)することにより、分離することができる。また、式(I)の化合物の中には、アトロプ異性体(たとえば、置換ビアリール)も存在し、これらも本発明の部分と考えられる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムを使用して分離することもできる。
【0109】
また、式(I)の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在することも可能で、そのような形態全てが本発明の範囲内に包含される。また、たとえば、化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も全て本発明に含まれる。
【0110】
本発明の化合物(該化合物の塩類、溶媒和物、エステル類およびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩類、溶媒和物およびエステル類を含む)の全ての立体異性体(たとえば、幾何異性体、光学異性体など)、たとえば、種々の置換基上の不斉炭素によって存在するもの、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在することがある)、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態は、位置異性体(たとえば、4−ピリジルおよび3−ピリジル)と同様に、本発明の範囲内と想定される(たとえば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み入れている場合、シスおよびトランス型の両方、および混合物も、本発明の範囲内に包含される。また、たとえば、該化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。)。
【0111】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、他の異性体を実質的に含まないものもあり、またはたとえばラセミ体のように、他の全てのあるいは他の選択された立体異性体と混合されているものもある。本発明のキラル中心は、IUPAC1974推奨規格によって定義される、SまたはR立体配置を有しうる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同じように適用されるものである。
【0112】
また、本発明は、本発明の同位体的に標識化された化合物、すなわち、1個以上の原子が、通常自然界で発見される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を持つ原子によって置き換えられていること以外は、本明細書に列挙する化合物と同じである化合物も包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえば、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが挙げられる。
【0113】
ある同位体的に標識化された式(I)の化合物(たとえば、Hおよび14Cで標識化された化合物)は、化合物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわちH)および炭素−14(すなわち14C)同位体は、特に、製造の容易性および検出性のため好ましい。さらに、重水素(すなわち、H)のようなより重い同位体による置換は、より安定した代謝安定性(たとえば、インビボ半減期の増加または必要な投与量の減少)によりある治療的な利点をもたらすことがあり、したがって、ある環境では好ましい場合がある。式(I)の同位体的に標識化された化合物は、一般的に、本発明の以下にあるスキームおよび/または実施例に記載された手順に類似する手順に倣って、同位体的に標識化されていない試薬を、適正な、同位体的に標識化された試薬でおきかえることにより、製造することができる。
【0114】
式Iの化合物の多形相、ならびに式Iの化合物の塩類、溶媒和物、エステル類およびプロドラッグは、本発明内に含まれるものである。
【0115】
本発明による化合物は薬理学的な特性を有し、特に式Iの化合物は、複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤でありえる。
【0116】
また、用語「医薬組成物」は、任意の医薬的に不活性の賦形剤をともに含む、バルク組成物、あるいは1種以上(たとえば、2種)の医薬的に活性な薬剤、たとえば、本発明の化合物と本明細書に記載する追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤とから構成される個々の薬剤単位の両方を包含するものである。バルク組成物および個々の投薬単位は、一定量の前記「複数の医薬的に活性な薬剤」を含むことができる。バルク組成物は、まだ個々の投薬単位に形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、ピルなどのような経口投薬単位がある。同様に、本明細書で記載した本発明の医薬組成物を投与することにより、患者を治療する方法も、前記バルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含するものである。
【0117】
式Iの化合物は、当該分野で公知の手順を使用して製造することができる。出発物質および式Iの化合物を製造する調製方法は、一般的反応スキーム(方法A、方法B、その他)、次いで具体的な手順として以下に示すが、当業者であれば、他の手順も適切である可能性があることを認識するであろう。以下のスキームおよび実施例では、以下の略語を使用する。
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn;第三級
ブチルオキシカルボニル:BocまたはBOC
高圧液体クロマトグラフィ:HPLC
液体クロマトグラフィ質量分析法:LCMS
室温:RTまたはrt
日:d;
時間:h;
分:min
保持時間:R
マイクロ波:μW
飽和:sat.;無水:anhyd.
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCl
酢酸エチル:EtOAc
ベンジルオキシカルボニル:CBZ
[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)]:Selectfluor
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン:DBU
テトラヒドロフラン:THF;N,N−ジメチルホルムアミド:DMF;メタノール:MeOH;ジエチルエーテル:EtO;酢酸:AcOH;アセトニトリル:MeCN;トリフルオロ酢酸:TFA;ジクロロメタン:DCM;ジメトキシエタン:DME;ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf);n−ブチルリチウム:n−BuLi;リチウムジイソプロピルアミド:LDA
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
4−N,N−ジメチルアミノピリジン:DMAP;ジイソプロピルエチルアミン:DIEA;N−メチルモルホリン:NMM
微多孔性トルエンスルホン酸樹脂(MP−TsOH樹脂)
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリスアミン)
メチルイソシアネートポリスチレン(PS−NCO)
飽和(sat);無水(anhyd);室温(rt);時間(h);分(Min)、保持時間(R);分子量(MW);ミリリットル(mL);グラム(g);ミリグラム(mg);当量(eq);日(d);マイクロ波(μW);マイクロリットル(μL)。
【0118】
全てのNMRデータは、他に示唆がない限り、400MHzのNMR分光器で集めた。C−18カラムおよび水中の5%〜95%MeCNを移動相として使用するLC−電子スプレー−質量分析法を、分子質量および保持時間を測定するために使用した。表は、化合物と、保持時間/観察したMWおよび/またはNMRデータとを含む。
【0119】
方法A〜DFに示す反応スキームにおける内部整合性のために、各方法の生成物を、構造式A4、B4、C3、その他として示し、ここで、ある変化しうる部分は、その方法で規定するが、たとえば、A4は、C3と同じ構造を持つことは明らかであろう。すなわち、類似する化合物を製造するために、異なる方法を使用することができる。
【0120】
本発明の化合物は、当業者に公知の手順、以下の反応スキームおよび以下の製造例および実施例に示すような手順によって製造してもよい。表は、化合物と、質量分析法から観察されたm/e値および/またはNMRデータを含む。これらの化合物は、適正な試薬を使用する最後のカラムに挙げた方法に類似する合成方法で得ることができる。
【実施例】
【0121】
【化25】

方法A、ステップ1:
30mlの無水CHCl中のA1(R=CHおよびR=CHCH(CH)(10mmol、1当量)の溶液に、チオカルボニルジピリドン(1.2当量)を加えた。一晩攪拌した後、該溶液を、CHClで希釈し、1NのHCl、HO(2×)および飽和NaCl水溶液(2×)で洗浄した。有機溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィで精製し、A2(R=CHおよびR=CHCH(CH)を得た。
【0122】
方法A、ステップ2:
3,5−ジフルオロベンジルアミン(0.15mmol,1.5当量)のTHF(0.15mL)溶液を、A2(R=CHおよびR=CHCH(CH)(0.1mmol,1当量)の無水CHCl(1mL)溶液に加えた。反応混合物を一晩還流した。反応溶液を、MP−TsOH樹脂(2〜3当量)に加え、CHCNで希釈した。懸濁液を一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、A3(R=3,5−ジフルオロベンジル,R=CHおよびR=CHCH(CH)を得た。
【0123】
方法A、ステップ3:
A3(R=3,5−ジフルオロベンジル,R=CHおよびR=CHCH(CH)(10mg)のCHOH(1mL)溶液に、NHOH(0.44mL)およびt−ブチル過酸化水素(0.1mL)を加え、反応混合物を2日間攪拌した。該溶液を濃縮し、得られた残渣をCHOH(1.2mL)に溶解し、スルホン酸樹脂で処理した。懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をCHOH(4×10分)で洗浄し、その後CHOH中、2NのNHで1時間処理した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗物質を得、これをCHCN/HO勾配で溶出する分取HPLC/LCMSで精製し、A4(R=3,5−ジフルオロベンジル,R=H,R=CHおよびR=CHCH(CH)を得た。
【0124】
【化26】

以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0125】
【化27】

【0126】
【化28】

【0127】
【化29】

【0128】
【化30】

【0129】
【化31】

【0130】
【化32】

【0131】
【化33】

【0132】
【化34】

【0133】
【化35】

【0134】
【化36】

【0135】
【化37】

【0136】
【化38】

【0137】
【化39】

【0138】
【化40】

【0139】
【化41】

【0140】
【化42】

【0141】
【化43】

【0142】
【化44】

【0143】
【化45】

【0144】
【化46】

【0145】
【化47】

【0146】
【化48】

【0147】
【化49】

【0148】
【化50】

【0149】
【化51】

文献の手順を変更して使用した(Ugi,I.Angew.Chem.1962,74
9−22)。
【0150】
方法B、ステップ1:
B1(HCl塩,R=3−クロロフェネチル)(1.1g,5.73mmol)の無水CHOH(15mL)溶液に、カリウムチオシアネート(0.56g,5.73mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。懸濁液をろ過し、ろ液をB5(R=Me,RBu)(0.72mL,5.73mmol)およびベンジルイソシアニド(0.77mL,6.3mmol)に加えた。混合物を一晩攪拌し、その後溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、0.28gのB2(R=CH,R=CHCH(CHおよびR=3−クロロフェネチル)を得た。
【0151】
方法B、ステップ2:
40%濃HClのCHCHOH溶液を、B2(R=CH,R=CHCH(CHおよびR=3−クロロフェネチル)に加え、該溶液をマイクロ波中、160℃で30分加熱した。溶液を濃縮し、CHCN/HO(0.1%ギ酸を含む)勾配で溶出する逆相分取HPLCで精製し、B3(R=CH,R=CHCH(CH,およびR=3−クロロフェネチル)を得た。
【0152】
方法B、ステップ3:
化合物B4(R=H,R=CH,R=CHCH(CHおよびR=3−クロロフェネチル)を、B3(R=CH,R=CHCH(CHおよびR=3−クロロフェネチル)から、方法A、ステップ3に類似する手順に倣って製造した。
【0153】
【化52】

以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0154】
【化53】

【0155】
【化54】

方法C、ステップ1:
C1(R=R=CHCHCHCH)(50mg,0.25mmol)およびC4(R=3−クロロフェニル)(38μL,0.26mmol)の溶液を一晩還流した。トリスアミン樹脂(2当量)およびポリスチレンイソシアネート樹脂(2当量)を加え、混合物を攪拌した。3時間後、懸濁液をろ過し、樹脂をCHCl(3×)およびCHOH(3×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、C2(R=3−Cl−C,R=R=CHCHCHCH)(60mg,68%)を得た。
【0156】
方法C、ステップ2:
化合物C3(R=3−Cl−C,R=H,R=R=CHCHCHCH)を、C2(R=3−Cl−C,R=R=CHCHCHCH)から、方法A、ステップ3に類似する手順にならって製造した。
【0157】
【化55】

以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0158】
【化56】

【0159】
【化57】

【0160】
【化58】

【0161】
【化59】

方法D、ステップ1:
エタノール(100mL)およびHO(200mL)中のD1(R=R=CH)(20g)、シアン化カリウム(40g)および炭酸アンモニウム(15g)の混合物を、密閉フラスコ中、130℃で一晩加熱し、ろ過し、次いで水洗の後、25gのD2(R=R=CH)を得た。
【0162】
方法D、ステップ2:
2NのKOH(3当量)の溶液を、D2(R=R=CH)(1当量)に加え、マイクロ波で185℃で3時間照射し、次いで濃HClを該溶液にpH=2〜3となるまで加えた。固体をろ過し、水洗し、D3(R=R=CH)を得た。
【0163】
方法D、ステップ3:
トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2N)(2当量)を、D3(R=R=CH)(1当量)の無水CHOH(30mL)溶液に滴下した。1時間後、さらにヘキサン中の2当量のトリメチルシリルジアゾメタン(2N)を加え、反応系を20分攪拌し、その後濃縮した。残渣を0.2NのHCl溶液(25mL)に溶解し、エーテル(3×)で洗浄した。NaCOの飽和溶液を、水相に溶液のpHが塩基性になるまで加えた。溶液を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、NaSOで乾燥し、濃縮し、D4(R=R=CH)を得た。
【0164】
以下のアミノエステル類を、類似の方法を使用して製造した。
【0165】
【化60】

【0166】
【化61】

方法E、ステップ1:
塩化チオニル(0.47,6.38mmol)をE1(R=CHCH)(2g,6.38mmol)およびベンズアルデヒドジメチルアセタール(0.96mL,6.38mmol)の無水THF溶液に、N下、0℃で滴下した。5分後、ZnCl(0.87g,6.38mmol)を加え、反応混合物を0℃で攪拌した。3時間後、追加量のZnCl(0.18g,1.28mmol)および塩化チオニル(0.1mL,1.28mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷/HOの懸濁液に注ぎいれた。混合物を、氷が解けるまで時々攪拌した。水溶液をエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、HO(3×)、NaHCOの飽和水溶液(1×)およびHO(2×)で洗浄した。有機溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、化合物E2(R=CHCH)を得た。
【0167】
方法E、ステップ2:
リチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン溶液(1.0M,1.65mL,1.64mmol)を、−78℃に冷却したE2(R=CHCH)(600mg,1.49mmol)およびHMPA(0.85mL)のTHF(6.5mL)溶液に、N下、滴下した。15分後、ヨウ化イソブチル(0.52mL,4.48mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で3時間攪拌した。反応系を−65℃に加熱し、2時間攪拌し、一晩で室温に暖めた。反応溶液を飽和NaHCO(水溶液)/エーテル/氷の混合物に注ぎ入れた。水層をエーテル(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(2×)で洗浄した。有機溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、化合物E3(R=CHCH,R=CHCH(CH)を得た。
【0168】
方法E、ステップ3:
リチウムメトキシド(CHOH中1N)(0.36mL,0.36mmol)の溶液を、化合物E3(R=CHCH,R=CHCH(CH)に加えた。反応混合物を室温で50分間振盪した。さらに0.55当量のリチウムメトキシドを加えた。2.5時間後、NaHSOの飽和水溶液(0.75mL)および酢酸エチル(3mL)を、反応混合物に加え、15分間振盪した。懸濁液をろ過した。得られた白色固体を、NaHSOの飽和水溶液(1×)および酢酸エチル(1×)で洗浄した。ろ液の水相を分離し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、NaHSOの飽和水溶液(8×)で洗浄した。有機溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮し、E4(R=CHCH,R=CHCH(CH)(109mg,87%)を得た。
【0169】
方法E、ステップ4:
E4(R=CHCH,R=CHCH(CH)(109mg,0.28mmol)のCHOH(4mL)溶液に、1NのHCl(0.28mL,0.28mmol)および炭素上20%水酸化パラジウム(22mg)を加えた。反応混合物を40psiで水素化した。2.5時間後、反応系をろ過し、触媒をCHOH(3×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、E5(R=CHCH,R=CHCH(CH)(78mg,96%)を得た。
【0170】
以下のアミノエステル類を、類似の方法を使用して製造した。
【0171】
【化62】

20gのD5(R=ベンジル,n=1)および1.5当量のHClの500mLのメタノール溶液を、1gのRh/C(5%w/w)および2gのPt/C(5%w/w)を用い、60psiで2日間水素化した。固体をろ過し、過剰のメタノールで洗浄した。合わせた溶液を蒸発させ、20gのF1(R=シクロヘキシルメチル,n=1)をHCl塩として得た。
【0172】
以下のアミノエステル類は、類似の方法を使用して製造した例である。
【0173】
【化63】

方法G、ステップ1:
G1(R=CH(3−ClC)およびR=CH)(400mg,1.23mmol,方法C、ステップ1に類似する手順に倣って生成)のエタノール(5mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(100mg,2.45mmol)のHO(0.5mL)溶液を加えた。2.5時間後、さらに、水酸化リチウム一水和物(100mg,2.45mmol)を加えた。5.5時間後、反応混合物をHO(15mL)で希釈し、エーテル(2×)で抽出した。30%HClの溶液を水相にそのpHが1〜2になるまで加えた。溶液をNaClで飽和し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮し、G2(R=CH(3−ClC)およびR=CH)(357mg,93%)を得た。
【0174】
方法G、ステップ2:
ベンジルアミン(1.2当量)の溶液を、1:1のTHF:CHCN中(1mL)のG2(R=CH(3−ClC)およびR=CH)(1当量)、HOBT(1.5当量)およびポリスチレンEDC樹脂(94mg,1.53mmol/g,3当量)に加えた。反応混合物を室温で一晩振盪した。トリスアミン樹脂(85mg,3.38mmol/g,6当量)およびイソシアネート樹脂(100mg,1.47mmol/g,3当量)を加えた。6時間後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、G3(R=CH(3−ClC),R=CH,R15=CHおよびR16=H)を得た

【0175】
方法G、ステップ3:
化合物G4(R=CH(3−ClC),R=H,R=CH,R15=CHおよびR15=H)を、G3(R=CH(3−ClC),R=CH,R15=CHおよびR16=H)から、方法A、ステップ3に類似する手順に倣って製造した。
【0176】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0177】
【化64】

【0178】
【化65】

【0179】
【化66】

【0180】
【化67】

【0181】
【化68】

方法H、ステップ1:
H1(R=CH)(5g,39mmol)の0.5MのNaHCO:CHCHOHの1:1混合物溶液に、R−NCS(R=3−クロロベンジル)(11.5mL,78mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応系を冷却し、水で希釈した。水相を酢酸エチル(5×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水洗(2×)し、NaSOで乾燥した。溶液をろ過し、溶剤を除去し、少量の溶液を得た。ヘキサンを加え、得られた懸濁液をろ過し、6.8gの固体H2(R=CH,R=CH(3−ClC))(61%)を得た。
【0182】
方法H、ステップ2:
化合物H3(R=CH,R=CH(3−ClC))を、H2(R=C
,R=CH(3−ClC))から、方法A、ステップ3に類似する手順に倣い合成した。
【0183】
方法H、ステップ3:
粗H3(R=CH,R=CH(3−ClC))(14mmol)のCHOH:THFの1:3混合物溶液に、HO中の0.5MのNaHCO(28mL,14mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.69g,16.9mmol)を加えた。反応系を室温で2.5時間攪拌し、次いで−10℃で一晩保存した。反応系をブラインで希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×)で洗浄した。有機溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、1.5gのH4(R=CH(3−ClC)およびR=CH)を得た。
【0184】
方法H、ステップ4:
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(128μL,0.76mmol)のCHCl(5mL)溶液を、H4(R=CH(3−ClC)およびR=CH)(200mg,0.55mmol)および2,6−ルチジン(176μL,2.18mmol)の溶液に、−30℃で滴下した。反応混合物を1.5時間攪拌した。水(10mL)を−20℃で加え、氷浴をはずした。反応系を0℃になるまで攪拌した。有機層を分離し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮し、310mgのH5(R=CH(3−ClC)およびR=CH)を得た。
【0185】
方法H、ステップ5:
粗H5(R=CH(3−ClC)およびR=CH)(0.11mmol)および7Nのアンモニアのメタノール溶液(R21−H=NH−H)(10当量)を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した。粗物質を、0.1%ギ酸を含むCHCN/HO勾配で溶出する逆相分取HPLCを使用して精製し、H6(R=CH(3−ClC),R=CH,R21=NH)を得た。
【0186】
方法H、ステップ6:
50%トリフルオロ酢酸のCHCl(2mL)溶液を、H6(R=CH(3−ClC),R=CH,R21=NH)に加えた。40分後、溶剤を蒸発させ、残渣を、CHCN/HO勾配で溶出する分取HPLC/LCMSで精製し、H7(R=CH(3−ClC),R=CH,R21=NH2)を得た。
【0187】
【化69】

以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0188】
【化70】

【0189】
【化71】

【0190】
【化72】

方法I、ステップ1:
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)を、I1(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR16=H)のギ酸塩のCHCl溶液に加え、該懸濁液を攪拌した。15分後、混合物をろ過し、樹脂をCHCl(4×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、遊離塩基I1(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR16=H)を得た。
【0191】
15COOH(R15=フェネチル)(1.3当量)の溶液を、1:1のCHCN:THF中のEDC樹脂(41mg,1.53mmol/g,3当量)、HOBT(1.5当量)およびI1(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR16=H)(0.021mmol)の遊離塩基の混合物に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂(45mg,3当量)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg,6当量)およびCHCN:THFの1:1混合物(0.5mL)を加えた。混合物を6時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、I2(R=CH(3−ClC),R=CH,R16=HおよびR15=CHCH)を得た。
【0192】
方法I、ステップ2:
I3(R=CH(3−ClC),R=CH,R16=HおよびR15=CHCH)を、I2(R=CH(3−ClC),R=CH,R16=HおよびR15=CHCH)から、方法H、ステップ6に類似する方法を使用して製造した。
【0193】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0194】
【化73】

【0195】
【化74】

【0196】
【化75】

方法J、ステップ1:
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)を、J1(TFA塩,R=CH(3−ClC)およびR=CH)のCHCl溶液に加え、懸濁液を攪拌した。15分後、混合物をろ過し、樹脂をCHCl(4×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、遊離塩基を得た。R15NCO(R15=ブチル)(2当量)のCHCl溶液を、1:1のCHCN:THF中のJ1(R=CH(3−ClC)およびR=CH)(0.021mmol)の遊離塩基に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂(45mg,3当量)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg,6当量)およびCHCN:THFの1:1混合物(0.5mL)を加えた。混合物を6時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、J2(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR15=CHCHCHCH)を得た。
【0197】
方法J、ステップ2:
化合物J3(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR15=CHCHCHCH)を、J2(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR15=CHCHCHCH)から、方法H、ステップ2に記載の手順に倣って製造した。
【0198】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0199】
【化76】

【0200】
【化77】

方法K、ステップ1:
15SOCl(R15=プロピル)(1.5当量)の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂(18mg,3.45mmol/g,3当量)および方法Hを使用して製造したK1(R=CH(3−ClC)およびR=CH)の遊離塩基(0.021mmol)の1:1のCHCN:THF中の懸濁液に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂(45mg,3当量)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg,6当量)およびCHCN:THFの1:1混合物(0.5mL)を加えた。混合物を6時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、K2(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR15=CHCHCH)を得た。
【0201】
方法K、ステップ2:
化合物K3(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR15=CHCHCH)を、K2(R=CH(3−ClC),R=CHおよびR15=CHCHCH)から、方法H、ステップ6に記載する手順に倣って製造した。
【0202】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0203】
【化78】

【0204】
【化79】

(該スキームにおいて、−Z−NH−C(O)R16−は、R21で置換されたR、またはアルキル−R22で置換されたRと等価であり、ここで、R21およびR22は、−N(R15)C(O)R16であり、R15はHであり、Zは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。)
方法L、ステップ1:
L1(R=CHおよびR=CHCH(CH)(1当量)およびZ=−パラ−メチレン−ベンジル)(1.05当量)のCHCl溶液を室温で攪拌した。反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製した。該物質を、CHCl中の50%トリフルオロ酢酸で30分間処理した。該溶液を濃縮した。残渣を1NのHCl(1
0mL)に溶解し、エーテル(2×)で洗浄した。HO中のNaCOの飽和水溶液を、水相に溶液が塩基性になるまで加えた。溶液をCHCl(3×)で抽出した。CHCl抽出物を合わせ、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮し、L2(R=CH,R=CHCH(CH、Z=パラ−(CH)C(CH)−)を得た。
【0205】
方法L、ステップ2:
化合物L3(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R16=CHCHCHCH)を、L2(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−)から、方法I、ステップ1に記載する手順に倣って製造した。
【0206】
方法L、ステップ3:
化合物L4(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R=CHCHCHCH)を、(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R16=CHCHCHCH)から、方法A、ステップ3に記載する手順に倣って製造した。
【0207】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0208】
【化80】

【0209】
【化81】

【0210】
【化82】

【0211】
【化83】

【0212】
【化84】

【0213】
【化85】

(該スキームにおいて、−Z−NH−C(O)−NHR15−は、R21で置換されたRまたはアルキル−R22で置換されたRと等価であり、ここで、R21およびR22は、−N(R16)−C(O)−NHR15であり、R16はHであり、Zは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである)
方法M、ステップ1:
化合物M2(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R15=3,4−ジフルオロフェニル)を、M1(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−)から、方法J、ステップ1に記載する手順に倣って製造した。
【0214】
方法M、ステップ2:
化合物M3(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R15=3,4−ジフルオロフェニル)を、M2(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R15=3,4−ジフルオロフェニル)から、方法A、ステップ3に記載する手順に倣って製造した。
【0215】
【化86】

以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0216】
【化87】

【0217】
【化88】

【0218】
【化89】

【0219】
【化90】

【0220】
【化91】

【0221】
【化92】

【0222】
【化93】

【0223】
【化94】

【0224】
【化95】

【0225】
【化96】

【0226】
【化97】

【0227】
【化98】

【0228】
【化99】

【0229】
【化100】

【0230】
【化101】

【0231】
【化102】

【0232】
【化103】

【0233】
【化104】

【0234】
【化105】

【0235】
【化106】

【0236】
【化107】

【0237】
【化108】

【0238】
【化109】

【0239】
【化110】

【0240】
【化111】

【0241】
【化112】

【0242】
【化113】

【0243】
【化114】

【0244】
【化115】

【0245】
【化116】

【0246】
【化117】

【0247】
【化118】

(該スキームにおいて、−Z−NH−S(O)16−は、R21で置換されたRまたはアルキル−R22で置換されたRと等価であり、ここで、R21およびR22は、−N(R16)−C(O)−NHR15であり、R16はHであり、Zは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。)
方法N、ステップ1:
化合物N2(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R16=CHCH(CH)を、N1(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−)から、方法K、ステップ1に記載する方法に倣って製造した。
【0248】
方法N、ステップ2:
化合物N3(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R16=CHCH(CH)を、N2(R=CH,R=CHCH(CH,Z=パラ−(CH)C(CH)−,R16=CHCH(CH)から、方法A、ステップ3に記載する手順に倣って製造した。
【0249】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0250】
【化119】

【0251】
【化120】

【0252】
【化121】

方法O、ステップ1:
インドール−6−メタノール(400mg,2.72mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(816mg,5.41mmol)およびイミダゾール(740mg,10.9mmol)のCHCl溶液を室温で一晩攪拌し、その後、溶剤を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、生成物O2を得た。
【0253】
方法O、ステップ2:
O2(200mg,0.77mmol)のTHF(10mL)溶液に、−78℃で、ブチルリチウム(1.2当量)を加えた。該溶液を−78℃で5分間攪拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を−78℃に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリドを加えた。溶液を室温に温め、一晩攪拌した。反応系をKCOの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよびCHClで抽出した。粗物質を酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製し、360mgのO3を得た。
【0254】
方法O、ステップ3:
ブチルリチウム(1.2当量)の溶液を、O3(340mg,0.829mmol)のTHF(20mL)溶液に加えた。反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで、二酸化硫黄を該溶液に15分間バブリングした。ヘキサン(100mL)を反応混合物に加えた。反応混合物を蒸発させ、O4を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【0255】
方法O、ステップ4:
0℃に冷却したO4(0.829mmol)のCHCl溶液に、N−クロロスクシンイミド(220mg,1.66mmol)を加えた。2時間攪拌した後、該溶液をセライトプラグでろ過した。ろ液を濃縮し、O5を得た。
【0256】
方法O、ステップ5:
O5の無水ピリジン溶液(3mL)に、ブチルアミン(100μL)を加えた。反応系を室温で4日間攪拌した。反応混合物を、1NのHClとCHClとの間で分配した。有機層を分離し、1NのHCl(3×)で洗浄した。有機溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製し、O6を得た。
【0257】
方法O、ステップ6:
O6(70mg)のTHF溶液にTBAFを加えた。反応系を室温で攪拌し、その後反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、50mgのO7(95%)を得た。
【0258】
方法O、ステップ7:
O7(50mg)のCHCl(5mL)溶液に塩化チオニル(1mL)を加え、反応系を5分間攪拌し、次いで蒸発させ、O8を得た。
【0259】
方法O、ステップ8:
O8のCHOH溶液(5mL)にアジ化ナトリウム(50mg)を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌し、溶剤を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、精製した後、O9を得た。
【0260】
方法O、ステップ9:
O9(70mg)のCHOH懸濁液に、1当量のHCl(水溶液)および炭素上のパラジウムを加えた。反応混合物を、1気圧で20分間水素化し、90mgの粗生成物O10を得た。
【0261】
方法O、ステップ10:
水酸化リチウム(30mg)のHO溶液を、O10(40mg)のCHOH(3mL)溶液に加えた。反応系を室温で2時間攪拌し、追加のLiOH(40mg)を加え、該溶液をさらに2時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、O11を得た。
【0262】
【化122】

方法P、ステップ1:
100gのP1(R23=n−Pr)の300mLのTHF溶液を、0℃で、38gのLAHの2Lの無水THF懸濁液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後30mlのHO、90mlの15%NaOHを0℃で加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、その後NaSO(無水物)を加え、混合物をろ過し、該溶液を蒸発させ、生成物を得、これを一晩真空乾燥した。この生成物を、600mlのDCMに溶解し、該溶液を塩化オキサリル(37.3ml)およびDMSO(60.8ml)の1.4LのDCM溶液に−78℃で40分かけて加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(299ml)を−78℃で加えた。反応系を−10℃とした。反応系を−10℃で1LのHOを用いてクエンチし、混合物をDCMで抽出した。溶剤を除去した後、P2(R23=Pr,106g)を得た。粗物質を、精製することなく次のステップに使用した。
【0263】
方法P、ステップ2:
P2(R23=Pr,106g)の1.5LのDCM溶液に、p−Boc−アミノメチルベンジルアミン(1.1当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.1当量)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。反応系をHOでクエンチし、内容物をDCMで抽出した。溶剤を除去した後、残渣を、DCM中の3%MeOHで溶出するシリカゲルカラムを使用するクロマトグラフに供し、42.5gのP3(R23=Pr)を得た。
【0264】
方法P、ステップ3:
P3(R23=Pr,110mg)の10mlのMeOH溶液を、Pd/C(5%,11mg)を使用し、水素1気圧で水素化し、溶剤および触媒を除去した後、生成物P4(R23=Pr)を得た。
【0265】
方法P、ステップ4:
P4(R23=Pr)の10mlのDCM溶液に、0℃で、トリホスゲン(1.2当量)およびトリエチルアミン(2.4当量)を加え、該溶液を0℃で2時間攪拌し、その後反応系をDCM/HOで抽出した。溶剤を除去した後、残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフに供し、白色固体を得、これをジオキサン中の2NのHClで2時間処理した。溶剤を除去した後、化合物P5(R23=Pr)を白色固体として得た(80mg)。
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0266】
【化123】

方法Q、ステップ1
室温で、Q1(R=Me;R=iBu)(1.00g)およびQ8(n=1,p=2,m=1)(1.24g)を、ジクロロメタン(30mL)中で42時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、琥珀色の油状物を得、これを、酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(200mL)のカラムで精製し、Q2(n=1,p=2,m=1,R=Me;R=iBu)を無色油状物(1.59g)として得た。
【0267】
方法Q、ステップ2
化合物Q3(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBu)を、Q2(n=1,p=2,m=1,R=Me;R=iBu)から、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して製造した。
【0268】
方法Q、ステップ3
無水ジクロロメタン(25mL)中の化合物Q3(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBu)(1.37g)を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.68g,1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.66mL,1.1当量)で処理した。得られた溶液を室温で20時間攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈し、1N塩酸で洗浄した。乾燥したジクロロメタン溶液を真空濃縮し、無色のフィルム状物(1.32g)を得、これを、シリカゲル(125mL)のカラムで精製し、ヘキサン:酢酸エチルで溶出し、化合物Q4(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBu)を白色泡状物(0.74g)として得た。
【0269】
方法Q、ステップ4
化合物Q4(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBu)(0.540g)を無水EtOH(20mL)中で、10%Pd/C(0.400g)を用い、1気圧で2時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し、Q5(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBu)を無色油状物(0.35g)として得た。
【0270】
方法Q、ステップ5
アセトニトリル(0.8mL)およびテトラヒドロフラン(0.25mL)に溶解した化合物Q5(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBu)(0.012g)およびHOBt(0.005g)を、マイクロタイター・プレート・ウェル中で、EDC樹脂(0.080g,3当量,1.53mmol/g)を用いて処理し、次いでR15−COOH(40uL,1.25当量)の1Mのジクロロエタン溶液を加えた。ウェルをキャップした後、18時間振盪し、混合物をろ過し、樹脂をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂(0.050g,6当量,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g,3当量,1.53mmol/g)で18時間処理し、その後該溶液をろ過し、溶剤を真空除去し、Q6(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBu,R15=Me)を得た。
【0271】
方法Q、ステップ6
Q6(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBu,R16=Me)のジクロロメタン溶液(1.0mL)を、トリフルオロ酢酸(1.0mL)と混合し、該溶液を2時間振盪し、その後濃縮した。ジエチルエーテル(0.5mL)を加え、次いで真空濃縮し、残渣を得、これを分取LCMSユニットで精製し、Q7(=1,p=2,m=1,R2=H,R=Me;R=iBu,R15=Me)を得た。
【0272】
【化124】

以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0273】
【化125】

【0274】
【化126】

【0275】
【化127】

【0276】
【化128】

【0277】
【化129】

【0278】
【化130】

【0279】
【化131】

【0280】
【化132】

【0281】
【化133】

【0282】
【化134】

【0283】
【化135】

【0284】
【化136】

【0285】
【化137】

【0286】
【化138】

【0287】
【化139】

【0288】
【化140】

【0289】
【化141】

【0290】
【化142】

【0291】
【化143】

【0292】
【化144】

【0293】
【化145】

【0294】
【化146】

【0295】
【化147】

【0296】
【化148】

【0297】
【化149】

【0298】
【化150】

【0299】
【化151】

【0300】
【化152】

【0301】
【化153】

【0302】
【化154】

【0303】
【化155】

【0304】
【化156】

方法R、ステップ1
(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBu)(0.010g)のアセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)溶液を、マイクロタイター・プレート・ウェルに充填し、次いで0.12mlの0.5Mフェニルイソシアネートのジクロロエタン溶液を加えた。ウェルを密封し、プレートを20時間振盪し、その後混合物をろ過し、固体をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂(0.050g,6当量,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g,3当量,1.53mmol/g)で処理し、混合物を18時間振盪した。混合物をろ過し、溶液を蒸発させ、R2(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBuおよびR15=Ph)を得た。
【0305】
方法R、ステップ2
方法Q、ステップ6に類似する手順を使用して、R2(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBuおよびR15=Ph)をR3(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBuおよびR15=Ph)に変換した。
【0306】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0307】
【化157】

【0308】
【化158】

【0309】
【化159】

【0310】
【化160】

【0311】
【化161】

【0312】
【化162】

【0313】
【化163】

【0314】
【化164】

【0315】
【化165】

【0316】
【化166】

方法S、ステップ1
S1(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBu)(0.010g)のアセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)溶液を、マイクロタイタープレートに充填し、次いでDIPEA−MP樹脂(0.030g,4当量)およびジオキサン中のフェニルスルホニルクロリド(1M,45μL,0.045mmol)を加えた。ウェルをキャップし、18時間振盪し、その後ろ過し、残渣をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂(0.040g,6当量,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.060g,3当量,1.53mmol/g)で処理し、18時間振盪し、その後混合物をろ過し、溶剤を除去し、S2(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBuおよびR15=Ph)を得た。
【0317】
方法S、ステップ2
方法Q、ステップ6に類似する手順を使用して、S2をS3(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBuおよびR15=Ph)に変換した。
【0318】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0319】
【化167】

【0320】
【化168】

【0321】
【化169】

【0322】
【化170】

【0323】
【化171】

【0324】
【化172】

【0325】
【化173】

【0326】
【化174】

【0327】
【化175】

【0328】
【化176】

方法T、ステップ1
1mlのT1(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBu)のDCM溶液(0.010g)およびR15C(O)R16(5当量,R15=H,R16=Ph)を含むマイクロタイタープレートウェルに、ジクロロエタン中のナトリウムシアノボロハイドライド(14.3mg/mL,2当量)を加えた。ウェルをキャップし、20時間振盪し、その後MP−TsOH樹脂(100mg,1.29mmol/g)をウェルに加え、次いで2時間後にMP−TsOH樹脂(50mg)を加えた。混合物をさらに1
時間振盪した後、混合物をろ過し、樹脂を、ジクロロエタン(1ml)(3×)、次いでMeOH(1mL)(2×)で洗浄した。樹脂をMeOH(1mL)中の7Nアンモニアで30分間処理(2×)し、次いで、ろ過し、溶剤を蒸発させ、T2(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBuおよびR15=PhおよびR16=H)を得た。
【0329】
方法T、ステップ2
方法Q、ステップ6に類似する手順を使用して、T2(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;R=iBuおよびR15=PhおよびR16=H)をT3(n=1,p=2,m=1,R=H,R=Me;RBuおよびR15=PhおよびR16=H)に変換した。
【0330】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0331】
【化177】

【0332】
【化178】

あるいは、類似の合成方法を使用して、化合物の他のタイプを生成することができる。すなわち、
【0333】
【化179】

マイクロ波用バイアルに、トルエン(4mL)中のU1(R=H;R=i−Bu,R=Me)(0.025g)、炭酸カリウム(0.035g)、Pd(dppf)Cl(0.020g)を充填し、水(0.02mL)およびR21B(OH)(R21=m−メトキシフェニル)(3当量)を充填した。該バイアルを、マイクロ波中に150℃で10分間置いた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、2.5NのNaOHで抽出した。乾燥(MgSO)したジクロロメタン溶液を真空濃縮し、茶色の残渣を得、これを、RP分取LCMS系で精製し、生成物U2(R=H;RBu:R=Me;R21=m−メトキシフェニル)を得た。
【0334】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0335】
【化180】

【0336】
【化181】

【0337】
【化182】

【0338】
【化183】

【0339】
【化184】

【0340】
【化185】

【0341】
【化186】

【0342】
【化187】

【0343】
【化188】

【0344】
【化189】

方法V、ステップ1
化合物V1(R=R=Me)(14.76mmol)、EDCl(14.76mmol)、HOAt(14.76mmol)およびDIEA(14.76mmol)を36mlのDCMと混合した。この混合物を、室温で15分間攪拌し、その後3−クロロベンジルアミンを加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した後、炭酸ナトリウム(3×)、水、1NのHCl(4×)および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムで精製し、アミド生成物V2(R=3−クロロベンジル;R=R=Me)を得た。
【0345】
方法V、ステップ2
化合物V2(R=3−クロロベンジル;R=R=Me)(8.33mmol)を、35mlの無水DCMに溶解し、0〜5℃に冷却した。10mlのDCM中のチオホス
ゲン(9.16mmol)をN下で滴下し、次いでDIEA(11.96mmol)を加えた。溶液を氷浴中で0.5時間攪拌し、その後反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム(3×)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムで精製し、チオヒダントインV3(R=3−クロロベンジル;R=R=Me)を得た。
【0346】
方法V、ステップ3
チオヒダントインV3(R=3−クロロベンジル;R=R=Me)を、MeOH中のt−ブチルヒドロパーオキシドおよび水酸化アンモニウムを用い、室温で48時間処理し、化合物V4(R=3−クロロベンジル;R=H;R=R=Me)を得た。
【0347】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0348】
【化190】

【0349】
【化191】

方法A(n=1,R=m−Cl−Bn,R=Me)を使用して得た化合物W1を、MeOH中の2当量のLiOHを使用して、W2(n=1,R=m−Cl−Bn,R=Me)に加水分解した。
【0350】
以下の化合物を類似の方法で合成した。
【0351】
【化192】

【0352】
【化193】

(該スキームにおいて、−Z−NH−C(O)−N(R16)(R17)−は、R21で置換されたRまたはアルキル−R22で置換されたRと等価であり、ここで、R21およびR22は−NH−C(O)−N(R16)(R17)であり、R15はHであり、Zは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである)
方法X、ステップ1
DCM中の方法L(R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)(10mg)を使用して得たアミンX1および飽和NaHCO(1:1体積)の混合物に、トリホスゲン(0.33当量)を室温で加えた。該溶液を激しく40分間攪拌し、その後有機層を分離し、無水NaSOで乾燥した。有機溶液を蒸発させ、化合物X2(R=Me;R=i−Bu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)を得た。
【0353】
方法X、ステップ2
化合物X3(R15=H;R16=シクロプロピルメチル;R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)を、X2(R=Me;R=i−Bu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)から、方法M、ステップ1に類似する方法を使用して製造した。
【0354】
方法X、ステップ3
化合物X4(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R=H;R=Me;R
Bu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)を、X3(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R=H;R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)から、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して製造した。
【0355】
【化194】

以下の化合物を類似を方法を使用して製造した。
【0356】
【化195】

【0357】
【化196】

【0358】
【化197】

【0359】
【化198】

【0360】
【化199】

【0361】
【化200】

(該スキームにおいて、
【0362】
【化201】

は、R21で置換されたRまたはアルキル−R22で置換されたRに等価であり、ここで、R21およびR22は、−N(R15)−C(O)−N(R16)(R17)であり、R15およびR16は、先に規定したように環を形成し、Zは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘ
テロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。)
方法Y、ステップ1
方法L(R=Me;R=i−Bu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)(0.1639mmol)で得た化合物Y1、Y2(R23=H;R23=Pr)(0.1967mmol)、PS−EDC樹脂(0.4917mmol)およびHOBT(0.2459mmol)の反応混合物を、THF、MeCNおよびDMF(1:1:0.3)の3.5mlの混合物中、室温で一晩振盪し、その後、6当量のPS−トリスアミン樹脂、3当量のPS−イソシアネート樹脂を加えた。6時間後、反応混合物をろ過し、樹脂を、THF、DCMおよびMeOHで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、粗生成物を、DCM中の40%TFAで40分間処理し、その後溶剤を蒸発させ、残渣をRP HPLC系で精製し、生成物Y3(R=Me;R=i−Bu;Z=パラ−(CH)C(CH)−,R23=H;R23=Pr)を得た。
【0363】
方法Y、ステップ2
0.5mlのDCM中のY3(R=Me;R=i−Bu;Z=パラ−(CH)C(CH)−,R23=H;R23=Pr)(0.030mmol)、カルボニルジイミダゾール(0.032mmol)およびDIEA(0.09mmol)の反応溶液を、室温で週末の間振盪した。次いで、粗生成物を逆相カラムで精製し、チオヒダントイン生成物を得、これをY4(R=H;R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−,R23=H;R23=Pr)に変換した。
【0364】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0365】
【化202】

(該スキームにおいて、−Z−NH−C(O)−N(R16)(R17)−は、R21で置換されたRまたはアルキル−R22で置換されたRと等価であり、ここで、R21およびR22は、−N(R15)−C(O)−N(R16)(R17)であり、R15はHであり、Zは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。)
方法Z、ステップ1
Phoxime(商標)樹脂(1.23mmol/g)のDCM溶液に、方法L(R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)(2当量)から得
られたアミンZ1を加えた。混合物を一晩振盪し、その後樹脂をろ過し、DCM、MeOH、THF(3回)、次いでDCM(×2)で洗浄し、真空乾燥し、樹脂Z2(R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)を得た。
【0366】
方法Z、ステップ2
DCMで膨潤させた樹脂Z2(R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−)にトルエン中で、N−メチルベンジルアミン(4当量)を加えた。混合物を80〜90℃で一晩加熱し、その後MP−TSOH樹脂(1.3mmol/g,12当量)を加えた。混合物を1.5時間振盪し、該溶液をろ過し、樹脂をDCMおよびMeOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空濃縮し、Z3(R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−;R16=Me;R17=Bn)を得た。
【0367】
方法Z、ステップ3
化合物Z4(R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−;R16=Me;R17=Bn)を、Z3(R=Me;RBu;Z=パラ−(CH)C(CH)−;R16=Me;R17=Bn)から、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して生成した。
【0368】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0369】
【化203】

【0370】
【化204】

【0371】
【化205】

【0372】
【化206】

【0373】
【化207】

8,11−ジクロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン(AA2)(18mg)を、方法Qで得たAA1およびジイソプロピルエチルアミン(14uL)と、アセトニトリル(2.5mL)中で反応させた。得られた混合物を65℃で18時間加熱した。反応混合物を分取シリカゲルプレート上に置き、ヘキサン:酢酸エチル3:1で溶出し、目的生成物を得、これを40%TFAで処理した。溶剤の蒸発、次いで精製し、化合物AA3を得た。
【0374】
以下の化合物を類似の方法で製造した。
【0375】
【化208】

方法AB、ステップ1:
(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.0g,8.3mmol,1当量)およびAB1(R=Ph,R=n−Bu)(3mL,9.1mmol,1.1当量)の無水THF(30mL)溶液に、室温で、Ti(OEt)(7mL,17mmol,2当量)を加えた。混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、激しく攪拌しながら、30mLのブラインに注ぎ入れた。得られた懸濁液を、セライトのパッドでろ過し、固体をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。ろ液をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtO(5:1)で溶出するシリカのクロマトグラフに供し、1.9g(85%)の(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチリデン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。
【0376】
【化209】

HPLCt=7.24,7.58分(E/Z=5.5:1)
酢酸メチル(0.6mL,6.9mmol,2当量)のTHF(5mL)溶液に、LDA(ヘプタン/THF中2M,3.4mL,6.9mmol,2当量)をシリンジを介して−78℃で滴下した。−78℃で30分間攪拌後、ClTi(Oi−Pr)(1.8mL,7.6mmol,2.2当量)のTHF(5mL)溶液を滴下した。さらに30分間攪拌した後、(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(0.9g,3.4mmol,1当量)のTHF(2mL)溶液を、シリンジを介して滴下した。混合物を−78℃で3時間攪拌し、TLCが、出発物質が残っていないことを示した。NHClの飽和水溶液(10当量)を加え、懸濁液を室温に温めた。混合物をHO(50mL)で希釈し、10分攪拌した。次いで、混合物をHO(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、1.1gの茶色の油状物を得た。溶出液として50%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィにより、0.8g(76%)のメチル3−((R)−2−メチルプロパン−2−イルスルフィンアミド)−3−フェニルヘプタノエートを黄色の油状物として得た。
【0377】
【化210】

HPLCt=7.50,7.6分(E/Z=1.5:1)
メチル3−((R)−2−メチルプロパン−2−イルスルフィンアミド)−3−フェニルヘプタノエート(0.4g,1.1mmol)の12mLのMeOH溶液に、16mLの4NのHCL/ジオキサンを加えた。30分間攪拌した後、揮発物を真空除去した。残渣をMeOH(6mL)に再び溶解し、5分間攪拌し、再び蒸発させ、0.30g(97%)のAB2(R=Ph,R=n−Bu)を黄色固体として得た。
【0378】
【化211】

HPLCt=4.72分。
【0379】
方法AB、ステップ2:
化合物AB2(R=Ph,R=n−ブチル)を、CHCl中で、NaHCO水溶液の存在下、チオホスゲンを用い0℃で処理し、イソチオシアネートAB3(R=Ph,R=n−ブチル)を生成し、これを、方法A、ステップ2および方法A、ステップ3に類似する方法を使用して最終生成物に変換し、生成物AB5(R=Ph,R=n−ブチル,R=Me)を得た。
【0380】
【化212】

HPLCt=5.09分。
【0381】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0382】
【化213】

【0383】
【化214】

【0384】
【化215】

合成は、Hull,R.ら、J.Chem.Soc.1963,6028−6033による手順を変更した。つまり、AC2(R=ベンジル)(0.72g,5.9mmol)のAC1(R=Me,R=Me)(1.4mL)溶液に、シアナミド(0.31mL,8.0mmol)の50%水溶液を加えた。反応系を還流温度(約40℃)で攪拌しながら0.5時間加熱し、次いで25℃に冷却し、さらに16時間攪拌した。揮発物を真空除去し、残渣をエーテルとHOとの間で分配した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、揮発物を真空除去した。残渣を、5−10%CHOH/CHClを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィ、ついで逆相分取HPLCで精製し、0.15g(8.0%)のAC3(R=ベンジル,R=MeおよびR=Me)を白色固体として得た。
【0385】
【化216】

【0386】
【化217】

方法AD、ステップ1:
AD2(R=Ph,Rブチル)を、AD1から、方法AB、ステップ2に類似する方法を使用して製造した。
【0387】
方法AD、ステップ2:
合成は、Hussein,A.Q.ら、Chem.Ber.1979,112,1948−1955による手順を変更した。つまり、CCl(25mL)中のAD2(R=Ph,R=tert−ブチル)(0.56g,2.7mmol)および沸騰石の混合物に、N−ブロモスクシンイミド(0.49g,2.7mmol)を加えた。混合物を200ワットの光源で1時間照射した。反応系を冷却し、固体をろ取し、揮発物を真空除去した。5%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにより、0.57g(73%)の1−(1−ブロモ−1−イソチオシアナト−2,2−ジメチルプロピル)ベンゼンを、ベージュ色の粉末として得た。
【0388】
【化218】

1−(1−ブロモ−1−イソチオシアナト−2,2−ジメチルプロピル)ベンゼン(0.13g,0.47mmol)およびN−メチルヒドロキシルアミンの塩酸塩(0.047g,0.57mmol)のTHF(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.18mL,1.32mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌し、ろ過し、揮発物を真空除去した。残渣を、CHOH/CHClを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィで精製し、0.050g(42%)のAD3(R=Ph,R=tert−ブチル)をガラス様の固体として得た。
【0389】
【化219】

方法AD、ステップ3:
AD3(R=Ph,R=tert−ブチル)(0.065g,0.26mmol)のCHOH(5mL)溶液に、0℃で、アンモニア水溶液(2mL)、次いでt−ブチルヒドロパーオキシドの70%水溶液(2mL)を加えた。反応系を25℃に温め、16時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣を逆相HPLCで精製し、2.0mg(2.2%)のAD4(R=Ph,R=tert−ブチル)を無色油状物として得た。
【0390】
【化220】

以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0391】
【化221】

【0392】
【化222】

方法AE、ステップ1:
TBDMS−Cl(5.3g,35.19mmol)およびイミダゾール(2.4g,35.19mmol)を、H2(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)(8.2g,31.99mmol)の220mlのDCM懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を1200mlのEtOAcで希釈した。有機相を、飽和NaHCOで3回およびブラインで3回洗浄し、無水NaSOで乾燥し、12gのAE2(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【0393】
方法AE、ステップ2:
AE2(R=Me,R=シクロヘキシルメチル;12グラム粗生成物)を、方法A、ステップ3に類似する条件を使用して、イミノヒダントインに変換し、次いでこれをDCM中の75%TFAを用いて室温で24時間処理した。溶剤を真空蒸発させ、13.6gの生成物を得、これをBoc無水物と反応させ、カラム精製の後、5.8gのAE3(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)を得た。
【0394】
方法AE、ステップ3:
AE4(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)(8.2g)を、AE3(5.8g)から、方法Hのステップ4に従って得た。
【0395】
方法AE、ステップ4:
AE4(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)((3.95g,8.38mmol)の無水THF(98mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7mL,40mmol)を加えた。反応系をN(ガス)下、室温で攪拌した。5.5時間後、反応系を濃縮し、粗物質を、ヘキサン中0〜75%の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、AE5(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)(2.48g,92%)を得た。
【0396】
方法AE、ステップ4:
15OH(R15=シクロブチル)(10μl)およびHBF(1当量)の無水塩化メチレン(0.5mL)溶液に、AE5(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)(20mg,0.062mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)を反応混合物に加え、該溶液を室温で1時間攪拌した。反応系を濃縮し、粗物質を、0.1%ギ酸を含むHO中の5〜95
%CHCNの7分勾配で溶出する逆相分取HPLC/MSで精製し、AE5(R=Me,R=シクロヘキシルメチル,R15=シクロブチル)を得た。
【0397】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0398】
【化223】

【0399】
【化224】

【0400】
【化225】

【0401】
【化226】

【0402】
【化227】

tBuOK(9.5mg,0.0848mmol)の0.5mlの無水THF溶液に、0.5mlの無水THF中のArOH(Ar=m−クロロフェニル)(13μl,0.1273mmol)を加え、次いで0.5mlの無水THF中のAE4(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)(20mg,0.0424mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌し、その後1mlのMeCNで希釈し、100mgのMP−TsOH樹脂および100mgのアンバーリストA26樹脂で処理した。樹脂をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させ、生成物を得、これを50%TFAで1時間処理した。TFAを真空蒸発させた後、残渣を2mlのMeCNに溶解し、100mgのMP−TsOH樹脂で処理した。樹脂をTHF、MeCNおよびMeOHで十分に洗浄し、次いでMeOH中の2MのNHで処理し、AF2(R=Me,R=シクロヘキシルメチルおよびR15=3
−クロロフェニル)を得た。
【0403】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0404】
【化228】

【0405】
【化229】

【0406】
【化230】

【0407】
【化231】

【0408】
【化232】

【0409】
【化233】

【0410】
【化234】

【0411】
【化235】

【0412】
【化236】

【0413】
【化237】

【0414】
【化238】

【0415】
【化239】

【0416】
【化240】

【0417】
【化241】

方法AG、ステップ1:
21−H(R21=PhS−)(33μl,0.318mmol)を、0.5mlの無水THF中で、NaH(10.2mg,鉱物油中60%)を用いて処理した。AE4(R=Me,R=シクロヘキシルメチル)(20mg,0.0424mmol)の0.5ml無水THF溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、エーテルとNaHCO飽和水溶液との間で分配した。水相をエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで2回洗浄し、無水NaSOで乾燥した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製し、9mgのAG1(R21=PhS−,R=Me,R=シクロヘキシルメチル)(49.2%の収率)を得た。
【0418】
方法AG、ステップ2:
方法Hのステップ6に従って、AG1(R21=PhS−,R=Me,R=シクロヘキシルメチル)を50%TFAで処理し、AG2(R21=PhS−,R=Me,R=シクロヘキシルメチル)を得た。
【0419】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0420】
【化242】

方法AH、ステップ1:
ベンゾフェノンイミン(3.27g,18.04mmol)を、AH1(R=シクロヘキシルメチル)(4g,18.04mmol)の65mlのDCM懸濁液に加えた。反応混合物を、N下、室温で一晩攪拌し、その後固体をろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を100mlのエーテルに溶解し、2回水洗し、無水MgSOで乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムで精製し、5.08g(80.57%の収率)のAH2(R=シクロヘキシルメチル)を得た。
【0421】
方法AH、ステップ2:
AH2(R=シクロヘキシルメチル)(1g,2.86mmol)の12ml無水THF溶液を、N下、18−クラウン−6(0.76g,2.86mmol)および鉱物油中の30%KH(1.16g,8.58mmol)の4ml無水THF懸濁液に加えた。混合物を氷浴で冷却し、次いでRBr(R=3−ピリジルメチル,臭化水素塩として)を加えた。反応混合物を、氷浴中で30分間、室温でさらに2時間攪拌し、その後反応系を2mlのHOAc/THF/HO(0.25:0.75:1)でクエンチした。混合物を40mlのEtOAc/HO(1:1)で希釈した。水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで3回洗浄し、無水MgSOで乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、0.44g(35.14%の収率)の生成物を得、これを、氷浴中で3mlエーテル中の1NのHCl(2.2ml,2.22mmol)を用いて処理し、次いで室温で一晩攪拌した。水相を蒸発させ、C−18逆相カラムで精製し、0.22g(66%の収率)のAH3(R=3−ピリジルメチル;R=シクロヘキシルメチル)を得た。
【0422】
【化243−1】

化合物AI1(R=Me,R=n−Bu)(34mg,0.105mmol)のメタノール(1ml)溶液に、10%Pd/C(5mg)を加えた。混合物をHバルーン下に1時間保持した。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。この残渣をRP HPLCで精製し、化合物AI2(R=Me,R=n−Bu)(25mg,100%)を得た。観察されたMW(M+H)246.1;正確な質量:245.15。
【0423】
【化243−2】

以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0424】
【化244】

【0425】
【化245】

化合物AJ1(R=Me,R=n−Bu)(70mg,0.165mmol)およびブチル臭化亜鉛(1.32ml,0.6mmol)の混合物に、Pd(dppf)Clを加えた。混合物を脱ガスし、密封し、55℃で1日加熱した。混合物をCHClおよびNH/HOで希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、RP HPLCで精製し、生成物を得、次いでこれを、4NのHCl/ジオキサンで30分間処理し、化合物AJ2(R=Me,R=n−Bu)(12mg,25%)を得た。観察されたMW(M+H)302.1;
【0426】
【化246−1】

以下の化合物を類似の方法で合成した。
【0427】
【化246−2】

AK1(R=Me,R=n−ブチル,R21=n−Bu)(9mg,0.03mmol)のメタノール(1ml)溶液に、5%Pt/C(5mg)、Rh/C(5mg)および濃HCl(0.05ml)を加えた。混合物をH(50psi)下で2日間保持した。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮し、化合物AK2(R=Me,R=n−ブチル,R21=n−Bu)を得た。観察されたMW(M+H)308.1。
【0428】
【化247】

以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0429】
【化248】

【0430】
【化249】

方法AL、ステップ1:
化合物AL1(R=n−Bu)(418mg,1.39mmol)のメタノール(8ml)溶液に、PtO(40mg)および濃HCl(0.4ml)を加えた。混合物を、1日水素化した(50psi)。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮した。粗残渣を1NのNaOHによってpH=11〜12の塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物AL2(R=n−Bu)(316mg,100%)を得た。
【0431】
方法AL、ステップ2:
化合物AL2(R=n−Bu)(300mg,1.32mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に、(BOC)O(316mg,1.45mmol)を加えた。該混合物を室温で1.5時間攪拌した。これを水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物AL3(R=n−Bu)(464mg,100%)を得た。
【0432】
【化250】

方法AM、ステップ1:
化合物AM1(R=Me,R=n−ブチル)を、ジオキサン中で、4NのHClを用いて2時間処理した。混合物を濃縮し、化合物AM2をHCl塩(R=Me,R=n−ブチル)として得た。観察されたMW(M+H)470.1;
【0433】
【化251】

【0434】
【化252】

方法AM、ステップ2:
化合物AM2(R=Me,R=n−ブチル)(32mg,0.068mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、塩化アセチル(5ul,0.072mmol)を加えた。該混合物を2時間攪拌した。次いでこれをCHClおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、RP HPLCで精製し、化合物AM3(R=Me,R=n−ブチルおよびR15=Me)を得た。観察されたMW(M+H)512.3;
【0435】
【化253】

以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0436】
【化254】

【0437】
【化255】

化合物AN2(R=4−N−(α−フェノキシアセチル)ピペリジニルメチル,R3=n−ブチル)(28mg,0.06mmol)のジクロロエタン(2ml)溶液に、ブチルアルデニド(5.3ul,0.06mmol)、トリエチルアミン(8.4ul,0.06mmol)およびNaBH(OAc)(18mg,0.084mmol)を加えた。該混合物を一晩攪拌した。次いでジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、RP HPLCで精製し、AN2(R=4−N−(a−フェノキシアセチル)ピペリジニルメチル,R=n−ブチル,R15=プロピルおよびR16=H)(5.4mg,17%)を得た。観察されたMW(M+H)526.1;正確な質量525.37。
【0438】
【化256】

以下の化合物を類似の方法を用いて合成した。
【0439】
【化257】

【0440】
【化258】

塩化銅(2.06g,20.8mmol)および塩化リチウム(1.76g,41.6mmol)の混合物を、100mlのTHF中で、−78℃に冷却した。この混合物に、AO1(R=n−ブチル)(10ml,20mmol)の2.0M溶液を徐々に加えた。反応系を−60℃まで温め、AO2(R=m−Br−Ph)(2.9ml,22mm
ol)を注入した。混合物を−60℃で15分間攪拌し、次いでドライアイス浴を取り去ることにより室温まで急激に温めた。反応系を水および飽和NaHCOでクエンチした。ジエチルエーテルを添加した後、大量の析出物が形成され、ろ過した。2相になったろ液から有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、ケトンAO3(R=m−BrPh,R=n−Bu)(3.93g,82%)を得た。観察されたMW(M+H)241.1;正確な質量240.01。
【0441】
【化259】

以下のケトン類を方法9に従って製造した。
【0442】
【化260】

方法AP、ステップ1:
AP1(R=3−ブロモフェニル)(5g,25mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.56g,26.25mmol)および4−メチルモルホリン(2.95ml,26.25mmol)を加えた。次いでEDCl(5.04g,26.25mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで1NのHCl(60ml)でクエンチした。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1NのHClおよびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮し、ワインレブアミドAP2(R=m−ブロモフェニル)(5.96g,98%)を得た。観察されたMW(M+H)244.1;正確な質量243.99。
【0443】
【化261】

この物質を、精製することなく次のステップで使用した。
【0444】
方法AP、ステップ2:
削り屑状マグネシウム(1.19g,48.8mmol)の30mlのTHF懸濁液に、RBr(R=シクロヘキシルエチル)(5.73ml,36.6mmol)の24mlのTHF溶液を滴下した。該臭化物の溶液を半分添加した後、数種のヨウ素の結晶を加え、反応を開始させた。混合物はにごり始め、熱を発生した。臭化物溶液の残りを滴下した。混合物を室温で30分攪拌し、次いで0℃に冷却し、AP2(R=m−ブロモフェニル)(5.96g,24.4mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで残っているMg(0)がなくなるまで1NのHClでクエンチした。相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィ(15%EtOAc/ヘキサン)で精製し、ケトンAP3(R=m−ブロモフェニル,R=シクロヘキシルエチル)(8.06g,100%)を得た。観察されたMW(M+H)295.2;正確な質量294.06。
【0445】
【化262】

【0446】
【化263】

−78℃のAQ1(R=シクロプロピル)(2.55g,38.0mmol)のジエチルエーテル(100ml)溶液に、AQ3(R=n−Bu)(38ml,ヘキサン中1.5M,57mmol)を加えた。45分後、冷却浴を取り外した。室温で3時間後、反応系に水を滴下して加えることによってクエンチし、次いでEtOAcおよび水でさらに希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機相部分をあわせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,0%→100%CHCl/ヘキサン)に供し、目的のケトンAQ4(R=シクロプロピル,R=n−ブチル)(2.57g,20.4mmol,54%)を得た。
【化264】

【0447】
【化265】

方法AR:
化合物B2(R=m−Cl−フェネチル,R=Me,R=i−ブチルおよびR=ベンジル)を、方法A、ステップ3を使用して、AR2(R=m−Cl−フェネチル,R=Me,R=i−ブチルおよびR=ベンジル)に変換した。
【0448】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0449】
【化266】

【0450】
【化267】

【0451】
【化268】

方法AS、ステップ1
トルエン(10ml)中のAS1(R=Ph)(3.94g)混合物に、塩化チオニル(1.61ml)を加え、得られた混合物を還流下で6時間(HCl発生がなくなるまで)加熱した。反応混合物を、室温で一晩保持し、その後真空濃縮した。トルエン(10ml)を加え、混合物を再び真空濃縮した。反応混合物をCHClに溶解し、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、ろ過し、次いでCHCl溶液を真空濃縮し、AS2(R=Ph)を得た。
【0452】
方法AS、ステップ2:
AS2(R=Ph)(0.645g)およびAS5(R=4−クロロフェニル)(0.464g)、および無水THF(20ml)中の1,3−ジメチルイミダゾリウムヨウ化物(0.225g)に、油中の60%水素化ナトリウム(0.132g)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、HOとEtOとの間で分配した。乾燥EtO溶液を真空濃縮し、黄色の残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、CHClで溶出し、AS3(R=Ph,R=p−ClPh)を得た。(Miyashita,A.,Matsuda,H.,Hiagaskino,T.,Chem.Pharm.Bull.,1992,40(10),2627−2631)。
【0453】
方法AS、ステップ3:
塩酸(1N,1.5ml)をTHF(10ml)中のAS3(R=Ph,R=p−ClPh)に加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いでCHClとHOとの間で分配した。乾燥したCHClを真空濃縮し、残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、CHCl:ヘキサン1:1で溶出し、AS4(R=Ph,R=p−ClPh)を得た。
【0454】
方法AS、ステップ4:
AS4(R=Ph,R=p−ClPh)(0.12g)およびメチルグアニジン、HCl(AS6,R=Me)(0.055g)を、無水EtOH(5ml)中でトリエチルアミン(0.2ml)と共に混合し、次いで還流下20時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、次いでCHClとHOとの間で分配した。乾燥したCHClを真空濃縮し、残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、CHCl:MeOH9:1で溶出し、AS5(R=Ph,R=p−ClPhおよびR=Me)を得た。
【0455】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0456】
【化269】

【0457】
【化270】

【0458】
【化271】

方法AT、ステップ1:
MeOH(3ml)中で方法H、ステップ1、2および3(n=4,R=R=n−Bu)(0.146g)に類似する方法を使用して製造したAT1、および1NのNaOH(0.727ml)を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで水(pH約3、濃HClを使用して調整)とEtOAcとの間で分配した。乾燥したEtOAc層を真空濃縮し、AT2(n=4,R=R=n−Bu)を得た。
【0459】
方法AT、ステップ2:
MeCN(1ml)中の化合物AT2(n=4,R=R=n−Bu)(0.012g)を、EDC樹脂(0.12g,1.44mmol/g)、THF(1ml)中のHOBT(0.004g)、およびn−ブチルアミン(R15=H,R16=n−ブチル)(0.007ml)で処理した。反応を室温で一晩行い、その後アルゴノートPS−NCO樹脂(0.150g)、PS−ポリアミン樹脂(0.120g)およびTHF(2ml)を加え、該混合物を4時間振盪した。反応混合物をろ過し、樹脂をTHF(2ml)で洗浄した。合わせた有機相を真空濃縮し、その後残渣を、MeOH(1ml)中で1NのHClで4時間処理し、次いで溶剤を蒸発させ、AT3(n=4,R=R=n−Bu,R15=HおよびR16=n−ブチル)を得た。
【0460】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0461】
【化272】

【0462】
【化273】

【0463】
【化274】

公開された手順を適用した(Varga,I.;Nagy,T.;Kovesdi,I.;Benet−Buchholz,J.;Dormab,G.;Urge,L.;Darvas,F.Tetrahedron,2003,(59)655−662)。
【0464】
Furniss,B.S.;Hannaford,A.J.;Smith,P.W.G.;Tatchell,A.R.,(Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry.第5編.Longman:new
York,1989;pp1034−1035)に記載された手順に従って製造したAU1(R15=H,R16=H)(0.300g)、AU2(HCl塩,R=Me)(0.237g)、50%KOH(0.305ml)、30%H(0.115ml)およびEtOH(4.6ml)を、密閉した管の中で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、CHClで抽出した。乾燥した有機溶液を真空濃縮し、残渣を得、これを、CHCl:MeOH9:1で溶出する分取シリカゲルプレートに置き、AU3(R15=H,R16=H,R=Me)を得た。
【0465】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0466】
【化275】

【0467】
【化276】

方法AV、ステップ1:
マイクロ波用管中で、イソプロパノール(2ml)中のAV1(R=Me,R=Bu−i)(0.0012g)およびAV2(R22=OPh)(0.0059ml)に、125℃で5分間マイクロ波を照射した。反応混合物を真空濃縮し、AV3(R=Me,R=i−Bu,R22=OPh)を得た。
【0468】
方法AV、ステップ2:
CHCl(1ml)およびTFA(1ml)中のAV3(R=Me,R=i−
Bu,R22=OPh)を、2時間振盪し、真空濃縮し、分取LCMSで精製し、AV4(R=Me,R=i−Bu,R22=OPh)を得た。
【0469】
以下の化合物を、類似の方法で合成した。
【0470】
【化277】

【0471】
【化278】

方法Uに類似する方法を使用して、この変換を行った。以下の化合物を、類似の方法を使用して生成した。
【0472】
以下の化合物を類似の方法で合成した。
【0473】
【化279】

【0474】
【化280】

方法AX、ステップ1
文献の手順を適用した。(J−Q Yuおよび E.J.Corey,Organic
Letters,2002,4,2727−2730)。
【0475】
氷浴中の、AX1(n=1,R=フェネチル)(52グラム)400mlDCM溶液に、5gのPd/C(5%w/w)、50gの炭酸カリウムおよび100mlの無水t−BuOOHを加えた。混合物を大気中で一晩攪拌し、その後DCMで希釈し、水洗した。有機溶剤を除去し乾燥した後の残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、25gのAX2(n=1,R=フェネチル)を得た。
【0476】
方法AX、ステップ2
AX2(4.5g,n=1,R=フェネチル)のMeOH(50ml)溶液を、0.4gのナトリウムボロハイドライドで処理し、反応系を30分間攪拌し、その後溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフに供し、AX3(n=1,R=フェネチル)およびAX4(n=1,R=フェネチル)の混合物を得、これをヘキサン(0.05%DEA)中の8%IPAで溶出するASキラルパックカラムを使用して分離し、2.1gのAX3(n=1,R4=フェネチル)を最初の画分として、および2.2gのAX4(n=1,R=フェネチル)を第二画分として得た。
【0477】
方法AX、ステップ3
AX4(n=1,R=フェネチル)(2.2g)および1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)フェロセン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロホウ酸塩(0.4g,0.57mmol)の100mlメタノール性溶液を、55psiで一晩水素化した。反応系を濃縮し、茶色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、AX6(n=1,R=フェネチル)(1.7g)を得た。
【0478】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【0479】
【化281】

AY1(n=1;1.5g,3.4mmol)、5%Rh/C(1.5g)、5%Pd/C(0.5g)のAcOH(30mL)溶液を、パル装置中、55psiで18時間振盪した。容器をNで洗い流し、反応系をセライトのパッドでろ過した。濃縮した後、AY2が得られ、これを精製することなく使用した。MS m/e:312.0(M+H)。
【0480】
AY3を類似の方法を使用して生成した。
【0481】
【化282】

方法AZ、ステップ1
方法Cおよび方法H、ステップ3を使用してAY2から生成したAZ1(n=1,R=Me,R=2−シクロヘキシルエチル)(0.441g,1.01mmol)のDCM溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.880g,2.07mmol)を加えた。反応系を室温で3時間攪拌した。反応をHOでクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を除去した後、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(NaSO)し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、AZ2(n=1,R=Me,R=2−シクロヘキシルエチル)(0.408g,0.94mmol,93%の収率)を得た。MS m/e:434.1(M+H)。
【0482】
方法AZ、ステップ2:
AZ2(n=1,R=Me,R=2−シクロヘキシルエチル)(0.011g,0.025mmol)およびAZ5(R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.0067mL,0.066mmol)のDCE(1.8mL)およびMeOH(0.2mL)溶液に、AcOH(4滴)およびMP−シアノボロハイドライド樹脂(0.095g,2.42mmol/g)を加えた。反応系を室温で40時間攪拌した。反応系を7NのNH/MeOHで処理し、溶液をろ過した。濃縮した後、残渣を、シリカゲルHPLC(0−4%[(5%7NのNH/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/ヘキサン)で精製し、溶剤を除去した後、画分1および画分2を得、これらを室温で3時間、DCM中の20%TFAを用いて処理し、それぞれ、AZ4(n=1,R=Me,R=2−シクロヘキシルエチル,R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.005g,0.009mmol)およびAZ3(n=1,R=Me,R=2−シクロヘキシルエチル,R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.012g,0.022mmol)を得た。
【0483】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【0484】
【化283】

【0485】
【化284】

【0486】
【化285】

【0487】
【化286】

【0488】
【化287】

【0489】
【化288】

【0490】
【化289】

【0491】
【化290】

【0492】
【化291】

【0493】
【化292】

方法BA、ステップ1:
文献の手順(Terao,Y;Kotaki,H;Imai,NおよびAchiwa K.Chemical and Pharmaceutical Bulletin,33(7),1985,2762−2766)に従って製造したBA1を、Coldham,I;Crapnell,K.M;Fernandez,J−C;Moseley J.D.およびRabot,R.(Journal of Organic Chemistry,67(17),2002,6185−6187)に記載された手順を使用して、BA2に変換した。
【0494】
【化293】

方法BA、ステップ2:
Winkler J.D.;Axten J.;Hammach A.H.;Kwak,Y−S;Lengweiler,U.;Lucero,M.J.;Houk,K.N.(Tetrahedron,54 1998,7045−7056)に記載された文献の手順を使用して、BA3をBA2から生成した。化合物BA3に関する分析データ:MS
m/e:262.1,264.1(M+H)。
【0495】
【化294】

【0496】
【化295】

方法BB、ステップ1;
化合物BB1(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)を、BB2
(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)およびBB3(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)に変換し、これらを、ヘキサン中のEtOAc(0−15%)で溶出するシリカゲルカラムによって分離した。
【0497】
方法BB、ステップ2;
化合物BB4(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)を、DCM中の20%TFAを使用して、BB2(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)から生成した。
【0498】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【0499】
【化296】

方法BC、ステップ1;
化合物BC2(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を、方法L、ステップ2を使用してBC1(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)から得た。
【0500】
方法BC、ステップ2;
化合物BC3(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を、方法L、ステップ3を使用して、BC2(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から得た。
【0501】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【0502】
【化297】

【0503】
【化298】

【0504】
【化299】

【0505】
【化300】

【0506】
【化301】

【0507】
【化302】

【0508】
【化303】

方法BD、ステップ1;
化合物BD2(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を、方法N、ステップ1を使用して、BD1(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)から得た。
【0509】
方法BD、ステップ2;
化合物BD3(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を、方法N、ステップ2を使用して、BD2(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から得た。
【0510】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【0511】
【化304】

方法Mに類似する方法を適用して、これらの変換を行った。以下の化合物を類似の方法で生成した。
【0512】
【化305】

【0513】
【化306】

方法BF、ステップ1:
方法T、ステップ1に類似する方法を使用して、BF2(n=1,R=MeおよびR=フェネチル,R15=HおよびR16=n−プロピル)の合成を行った。
【0514】
方法BF、ステップ2:
方法L、ステップ3に類似する方法を適用して、この変換を行った。以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【0515】
【化307】

【0516】
【化308】

方法BG:
BG1(n=1,R=シクロヘキシルエチル)(0.136g,0.31mmol)のCHCl溶液に、2,6−ルチジン、AgOTfおよびヨウ化ブチルを加えた。反応系を室温で96時間攪拌した。反応系をセライトのパッドでろ過し、溶液を濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、BG2(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R15=n−ブチル)(0.124g,0.25mmol,80%の収率)を得た。MS m/e:426.1(M−OBu)。
【0517】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【0518】
【化309】

方法BH、ステップ1
化合物BH1(n=1,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.060g,0.12mmol)および5%Pd(OH)/C(0.040g)を、EtOAc(1mL)/MeOH(0.2mL)中で、Hの雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応系をセライトのパッドでろ過し、溶液を濃縮した。粗生成物混合物BH2(n=1,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)を、精製することなく次のステップで使用した。
【0519】
方法BH、ステップ2
BH2(n=1,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)の溶液を、方法C、ステップ1に類似する方法を使用して、BH4およびBH3の生成物混合物に変換した。該混合物を、EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、BH4(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.032g,0.078mmol,56%の収率)、およびBH3(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.008g,0.020mmol,14%の収率)を得た。BH4(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)に関して、MS m/e:409.1M+H)である。BH3(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)に関して、MS m/e:409.1(M+H)である。
【0520】
方法BH、ステップ3
化合物BH4(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.032g,0.078mmol)を、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して、BH5(n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.016g,0.043mmol,57%の収率)に変換した。MS m/e:392.1(M+H)。
【0521】
以下の化合物を、類似の方法を使用して生成した。
【0522】
【化310】

【0523】
【化311】

BI1(0.020g,0.040mmol)のDCM(1mL)溶液を、凍結/ポンプ/解凍(4×)方法を使用して脱ガスした。4回目の最後に、クラブトリー触媒を加え、系を蒸発させた。解凍中に系に水素を加え、反応系を、H雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応系を濃縮し、茶色の油状物を逆相HPLCで精製し、BI2(0.011g,0.022mmol,55%の収率)を得た。MS m/e:368.2(M+H)。
【0524】
【化312】

方法BJ、ステップ1
方法BK、ステップ1および2を使用して生成したBJ1(R=Me,R=Me)(140mg,0.5mmol)の2mlジオキサン溶液、インドール(1.2当量)、カリウムt−ブトキシド(1.4当量)、Pd(dba)(0.02当量)および2−ジ−t−ブチルホスフィノビフェニル(0.04当量)の混合物を、マイクロ波中、密閉した管の中で、120℃で10分間照射し、混合物をシリカゲルカラムによって分離し、BJ2(R=Me,R=Me)(0.73mg)を得た。
【0525】
方法BJ、ステップ2
BJ2(R=Me,R=Me)を、方法BK、ステップ3および4を使用して、BJ3(R=Me,R=Me)に変換した。BJ3(R=Me,R=Me)の観察された質量:319.2。
【0526】
【化313】

方法BK、ステップ1:
ヒダントインBK2(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)を、方法D、ステップ1に従って、対応するケトンBK1(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)から製造した。BK2(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)の分析データ:(M+H)=330.1。
【0527】
方法BK、ステップ2:
ヒダントインBK2(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)(138mg,0.419mmol)のDMF(1.5ml)懸濁液に、ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール(0.11ml,0.84mmol)を加えた。得られた混合物を、100℃の油浴で16時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィ(MeOH/DCM)で精製し、生成物BK3(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)(140mg,0.408mmol,97%)を得た。(M+H)=344.1。
【0528】
方法BK、ステップ3:
BK3(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)(70mg,0.20mmol)のトルエン(1ml)溶液の一部に、ローソン試薬(107mg,0.26mmol)を加えた。得られた混合物を、油浴中に60℃で16時間、次いで100℃で24時間置いた。室温に冷却した後、1NのHClを数滴加えて反応をクエンチし、次いでEtOAcおよび1NのKOHで希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機相部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗残渣を、分取TLC(1000μmシリカ,15%EtOAc/DCM)で精製し、2つに分離したジアステレオマーBK4(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)(24mg,0.067mmol,33%,MS:(M+H)=360.2)およびBK5(R=N−ベンジル−m−ピペリジル,R=n−Bu)(22mg,0.062mmol,31%,MS:(M+H)=360.2)を得た。
【0529】
方法BK、ステップ4:
ジアステレオマーBK5(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)を、MeOH(4ml)中、NHOH(2ml)およびt−ブチル過酸化水素(70%水溶液,2ml)を用いて、24時間処理した。濃縮した後、粗サンプルを、分取TLC(1000mmシリカ,DCM中7.5%7NのNH/MeOH)で精製した。得られたサンプルをDCM(1ml)に溶解し、ジオキサン中で4NのHClを用い、5分間処理し、最後に濃縮して、ジアステレオマー性生成物BK7(R=N−ベンジル−3−ピペリジル,R=n−Bu)(12mg,0.029mmol,43%)を得た。
【0530】
【化314】

LCMS:t(二重プロトン化)=0.52分,(単一プロトン化)=2.79分;両ピークに関する(M+H)=343.2.
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0531】
【化315】

BL1(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)(10mg)の2mlのメタノール性溶液に、BL3(HCl塩,R15=H,2当量)およびNaOAc(2当量)を加え、該混合物を60℃で16時間加熱した。溶剤を除去した後、残渣をDCM中の20%TFAで30分間処理し、その後溶剤を蒸発させ、残渣を、逆相HPLCを使用して精製し、BL2(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=MeおよびR15=H)を得た。
【0532】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0533】
【化316】

【0534】
【化317】

方法BM、ステップ1:
BM1(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)(0.050mg)のトルエン溶液(3ml)に、1.5当量のジフェニルホスホリルアジドおよび1.5当量のDBUを加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1%HOAc水溶液で洗浄し、その後有機層を乾燥し、溶剤を蒸発させた。残渣を、EtOAc/Hexを使用するクロマトグラフに供し、生成物を得、これをTHF(1%水)中、トリフェニルホスフィン(2当量)で一晩処理し、逆相精製の後、BM2(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)を得た。
【0535】
方法BM、ステップ2:
BM2(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)のDCM溶液に、1当量のベンジルオキシオキシカルボニル−OSuを加え、反応系を一晩攪拌し、その後溶剤を蒸発させ、残渣をクロマトグラフに供し、BM3(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)を得た。
【0536】
化合物BM4(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)およびBM5(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)を、Boc脱保護によって、BM2(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)およびBM3(n=1,R=シクロヘキシルエチル,R=Me)から生成した。
【0537】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【0538】
【化318】

Pd(OAc)(9mg)、トリエチルアミン(17マイクロリッター)、トリエチルシラン(11マイクロリッター)およびBN1(20mg)の混合物を、DCM中で、1気圧、室温で1.5時間水素化し、その後、反応系をセライトパッドでろ過し、溶剤を除去した後、BN2を得た。
【0539】
方法BO
以下の化合物を、DCM中の50%TFAを、室温で30分使用して、対応する出発物質の脱保護によって生成した。
【0540】
【化319】

【0541】
【化320】

【0542】
【化321】

方法BP、ステップ1
BP1(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.012g,0.028mmol)のCHCl(0.5mL)溶液に、2,6−ルチジン(0.010mL,0.086mmol)、AgOTf(0.024g,0.093mmol)および臭化ベンジル(0.010mL,0.084mmol)を加えた。反応系を室温で16時間攪拌した。固体をろ過し、濃縮した後、残渣を逆相HPLCで精製し、BP2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.010g,0.019mmol)を得た。MS m/e:526.1(M+H)。
【0543】
方法BP、ステップ2
BP3(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)を、30%TFA/DCMを使用して、BP2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)から製造した。MS m/e:426.1(M+H)。
【0544】
【化322】

【0545】
【化323】

方法BQ、ステップ1:
BQ1を、方法AZに従って製造した。
【0546】
BQ1(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.004g,0.007mmol)のCHCl(0.3mL)溶液に、DIEA(0.007mL,0.040mmol)、酢酸(0.001mL,0.017mmol),HOBt(0.003g,0.019mmol)およびEDCl(0.003g,0.016mmol)を加えた。反応系を室温で16時間攪拌した。反応系を濃縮し、逆相HPLCで精製し、BQ2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.003g,0.005mmol)を得た。MS m/e:627.1(M+H)。
【0547】
方法BQ、ステップ2:
BQ2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.003g,0.005mmol)を、PS−チオフェノール樹脂(0.030g,1.42mmol/g)の存在下、20%TFA/CHCl(1mL)で3時間処理した。該溶液をろ過し、濃縮し、BQ3(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.002g,0.005mmol)を製造した。MS m/e:377.2(M+H)。
【0548】
【化324】

【0549】
【化325】

方法BR、ステップ1:
BR1(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.004g,0.007mmol)のピリジン(0.2ml)溶液に、DMAP(数個の結晶)および塩化メチルスルホニル(3滴)を加えた。反応系を室温で6日間攪拌した。反応を水でクエンチし、CHClで希釈した。有機層を除去し、水相をCHCl(3×)で抽出した。濃縮後、茶色の残渣を逆相HPLCで精製し、BR2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.003g,0.004mmol)を得た。MS m/e:663.2(M+H)。
【0550】
方法BR、ステップ2:
BR3(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ
ステップ2に類似する手段に倣って、BR2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)から製造した。MS m/e:413.1(M+H)。
【0551】
【化326】

【0552】
【化327】

方法BS、ステップ1:
BS1(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.003g,0.006mmol)のCHCl(0.3mL)溶液に、フェニルイソシアネート(2滴)を加えた。反応系を室温で16時間攪拌した。反応系を濃縮し、逆相HPLCで精製し、BS2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.002g,0.002mmol)を得た。MS m/e:823.5(M+H)。
【0553】
方法BS、ステップ2:
化合物BS2(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ、ステップ2と同じ条件に供した。先に製造した粗混合物を、MeOH(0.3mL)中のLiOH(0.006g,0.25mmol)で2時間処理した。反応系を濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、BS3(n=1,R=Me,R=H,R=シクロヘキシルエチル)(0.0012g,0.002mmol)を得た。MS m/e:454.1(M+H)。
【0554】
【化328】

【0555】
【化329】

方法BT:
丸底フラスコに、化合物BT1(R=Me,R=Me)(100mg,0.29mmol)、無水トルエン(2ml)、3−アミノピリジン(55mg,0.58mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(17mg,0.058)を加えた。次いで、該溶液をNによって2分間脱ガスし、その後、NaO−t−Bu(61mg,0.638mmol)およびPd(dba)(27mg,0.029mmol)を加えた。反応系を80℃で22時間攪拌した。室温に冷却した後、反応系を冷水に注ぎ入れ、CHClで抽出した。次いで、合わせた有機層をNaSOで乾燥した。ろ過後、濃縮した残渣を、TLC(CHOH:CHCl=1:10)および逆相HPLC(水w/0.1%ギ酸中、10%〜100%アセトニトリル)によって分離し、目的とする化合物BT2(R=Me,R=MeおよびR21=m−ピリジル)をギ酸塩(23.6mg,白色固体,20%)として製造した。
【0556】
【化330】

【0557】
【化331】

【0558】
【化332】

方法BU、ステップ1
5mlのDCM中のピロリジン誘導体のトルフルオロ酢酸塩のBU1(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)(99mg,0.307mmol)を含む丸底フラスコに、(86μL,0.614mmol)のトリエチルアミンを加え、次いで(76mg,0.307mmol)のN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを加えた。室温で18時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、NaHCOの飽
和溶液、次いで水で抽出した。有機相部分を集め、NaSOで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、BU2(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)(130mg,0.284mmol,93%の収率)を得た。MS m/e:458.1(M+H)。
【0559】
方法BU、ステップ2
反応バイアル中のBU2(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)(130mg)の1mlのMeOH溶液に、0.5mlの70%tBuOOHの水溶液および0.5mlのNHOHを加えた。バイアルを密封し、室温で72時間振盪した。混合物を真空濃縮した。混合物を1mlのMeOHで希釈し、30mgのNaHCOおよびBocO(87mg,0.398mmol)の混合物を加えた。該溶液混合物を室温で18時間攪拌し、その後濃縮し、残渣を、EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、BU3(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)(90mg,0.167mmol,58%の収率)を得た。MS m/e:541.1,441.1(M+H)。
【0560】
方法BU、ステップ3
BU3(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)(90mg,0.167mmol)の5mlのMeOH溶液を、l00mgのPd(OH)−C(20%w/w)を使用し、1気圧で1時間水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、該パッドをMeOHで洗浄した。集めた有機相部分を真空濃縮し、BU4(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)(47mg0.116mmol,70%の収率)を得た。MS m/e:407.1(M+H)。
【0561】
方法BU、ステップ4
10mgの粉末状44Åモレキュラーシーブを含むバイアルに、3−メトキシフェニルホウ酸(60mg,0.395mmol)、次いで3mlの無水MeOHを加えた。この混合物に、ピリジン(100ml,0.650mmol)、Cu(OAc)(7mg,0.038mmol)およびBU4(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチル)(7.83mg,0.019mmol)を加え、混合物を室温で96時間攪拌し、その後0.25mlの7Nアンモニアのメタノール溶液でクエンチした。反応混合物を水およびDCMで抽出し、有機層を乾燥し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製し、生成物を得、これを、5mlのDCM中の40%のTFAで5時間処理した。揮発物を除去した後、残渣を、逆相HPLCシステムを使用して精製し、BU5(m=1,n=1,R=Me,R=シクロヘキシルエチルおよびR21=m−MeOPh)をギ酸塩(0.7mg,0.0015mmol,30.1%の収率)として得た。MS m/e:413.1(M+H)。
【0562】
【化333】

方法BV、ステップ1:
該方法は、文献の手順(Pageら、Tetrahedron1992,35,7265−7274)から適用した。
【0563】
nBuLi(4.4mL,11mmol)のヘキサン溶液を、−78℃のBV2(R=フェニル)(2.0g,10mmol)のTHF(47mL)溶液に加えた。−78℃で60分後、BV1(R=3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(2.24g,11mmol)の溶液を加え、反応系を18時間でゆっくり室温に温めた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、CHCl(2×)で抽出し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた油状物を、4〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィに供し、白色固体BV3(R=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR=フェニル)(1.69g,4.23mmol,42%)を得た。
【0564】
【化334】

方法BV、ステップ2:
BV3(R=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR=フェニル)(1.69g,4.23mmol)のアセトン(40mL)溶液を、添加ロートを介して、0℃のN−ブロモスクシンイミド(NBS,11.3g,63.3mmol)のアセトン(200mL)および水(7.5mL)溶液にゆっくり加えた。混合物を室温までゆっくり温め、60分後、10%のNaSO水溶液でクエンチした。CHClで希釈した後、層を分離し、有機層を、水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSOで乾燥した。真空濃縮し、油状物を得、これを5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィに供し、固体のBV4(R=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR=フェニル)(690mg,2.24mmol,53%)を得た。
【0565】
【化335】

方法BV、ステップ3:
BV5(R=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR=フェニルおよびR=MeおよびR=H)を、方法AS、ステップ4を使用して、BV4(R=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR=フェニル)から製造した。
【0566】
【化336】

オーブンで乾燥したバイアルに、Pd(dba)(15.4mg,0.0168mmol)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(10.0mg,0.0336mmol)、次いでBW1(R=Me;R=Meおよびn=1)(56.8mg,0.168mmol)の2mLの無水THF溶液を加えた。2−ブロモピリジン(17.0mL,0.178mmol)、次いで0.80mLの1.0NのLHMDSのTHF溶液を加えた。反応混合物を、35℃で90分攪拌し、次いでMeOHを加え、シリカゲルパッドでろ過した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中、0〜100%EtOAc)による精製により、生成物を得、これを5mLの30%TFAのDCM溶液で処理し、濃縮および逆相カラムによる精製の後、BW2(R=Me;R=Me;R22=2−ピリジルおよびn=1)(69.3mg,99%)を得た。ES_LCMS(m/e):416.2
【0567】
【化337】

方法BX、ステップ1
BX1(R=Meおよびn=1)(0.78g,3.63mmol)の10mLの無水DMFに、N−Boc−N’−メチルチオウレア(0.70g,3.70mmol)、EDCl・HCl(0.90g,4.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5mL)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、その後水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムによるクロマトグラフに供し、BX2(R=R4=Meおよびn=1)(1.23g,100%)を得た。ES_LCMS(m/e):340.1。
【0568】
方法BX、ステップ2
BX2(R=R=Meおよびn=1)(1.23g,3.63mmol)の40mL無水THF溶液に、トリフェニルホスフィン(1.43g,5.44mmol)を加え、混合物を0℃に冷却し、次いでジイソプロピルカルボジイミド(1.07mL,5.44mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で15分攪拌した後、ニコチノイルアジド(Synthesis,2004(17),2886)(0.66g,4.71mmol)を一度に加え、反応系を室温に温め、3時間攪拌した。反応系をEtOAc(200mL)で希釈し、水洗(3×100mL)した。有機層からの残渣を、シリカゲルカラムで精製し、アジド生成物を得、これを、MeOH中の20%Pd(OH)/C(0.64mg)を使用して水素化し、BX3(R=R=Meおよびn=1)を得た。ES_LCMS(m/e):339.1。
【0569】
方法BY
以下の化合物を、方法AOまたはAPに類似する方法を使用して合成した。
【0570】
【化338】

方法BZ
以下のアミノ酸を、方法Dに類似する方法を使用して生成した。
【0571】
【化339】

化合物CA2(R=R=Ph;Z=m−フェニレン,R15=HおよびR16=シクロペンチル)を、方法Gに類似する方法を使用して、CA1(R=R=Ph;Z=m−フェニレン,R15=HおよびR16=シクロペンチル)から得た。
【0572】
方法CB
以下の化合物を、方法Eおよび/またはAXに類似する方法を使用して合成した。
【0573】
【化340】

方法CC、ステップ1
0℃に冷却したCC1(5g)のメタノール溶液(20mL)に、ナトリウムボロハイドライド(1当量)を加え、反応系を30分間攪拌し、その後反応混合物を蒸発乾固し、次いでDCM/水で抽出した。DCM画分を集め(pool)、乾燥(MgSO)し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を20mLの無水DCMに溶解した。この溶液に、t−ブチルジメチルクロロシラン(2当量)およびイミダゾール(2当量)を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、その後DCMおよび飽和NaHCOでクエンチした。有機相を乾燥(MgSO)し、ろ過し、蒸発乾固し、粗生成物CC2を得た。
【0574】
方法CC、ステップ2
文献の手順を適用した(Aust.J.Chem.1990,43(7),1195)。80mLのTHF中の化合物CC2(50g)を、540mLのTHF/HO(5:1)中の酸化水銀(1.5当量)およびボロントリフルオライドエーテレート(1.6当量)に加え、混合物を窒素下、2時間攪拌し、その後反応系を飽和NaHCO(水溶液)およびエーテルでクエンチした。エーテル相を無水NaSOで乾燥し、シリカパッドでろ過し、濃縮し、粗CC3を得た。
【0575】
方法CC、ステップ3
200mLのMeOH中のCC3(10.4グラム)に、1.1当量のナトリウムボロハイドライドを加え、混合物を30分間攪拌し、その後反応混合物を濃縮し、残渣をDCM/HOで分配した。有機相をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフに供し、生成物CC4を得た。
【0576】
方法CC、ステップ4
5mLの無水DCM中の化合物CC4(2.5)を、ビス(1,2−ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE;1.2当量)に加え、次いで四臭化炭素(1.1当量)を0℃で加え、反応系を30分間攪拌した。反応をヘキサンでクエンチし、シリカパッドに注いだ。有機溶液を蒸発させ、生成物CC5を油状物として得た。
【0577】
【化341】

方法CC、ステップ5
化合物CC6を、方法Eに類似した手順を使用して、CC5から生成した。粗化合物CC6を、フラッシュクロマトグラフィ(勾配:ヘキサン中の0〜10%EtOAc)で精製した。2種の異性体を精製中に単離し、異性体Aが最初に溶出し、次いで異性体Bが溶出した。
【0578】
【化342】

収率 26%異性体Aおよび22%異性体B。
【0579】
方法CC、ステップ6
化合物CC7を、CC6(異性体B)から、THF中の1NのTBAFで30分間処理し、次いでエーテル/水で抽出することにより得た。有機相を分離し、水で4回洗浄した。水相を集め、EtO(pH約6〜7)で1回洗浄した。有機相をNaSOで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、生成物CC7を94%の収率で得た。
【0580】
【化343】

【0581】
【化344】

ステップ1:tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(CD1;R=Me)(1.5g,4.6mmol)のEtOAc(150mL)溶液に、還流温度で、IBX(3.82g,13.6mmol,3当量)を加えた。還流をさらに2時間続け、次いで混合物を室温に冷却した。白色析出物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し、1.0g(66%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R=Me)を無色油状物として得た。
【0582】
【化345】

ステップ2:tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R=Me)(1.0g,3mmol)のジクロロエタン(50mL)溶液に、水(40%)中のメチルアミン(0.48g,6.1mmol,2当量)および1mLのAcOHを加えた。該溶液を、室温で1時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.8g,8.5mmol,2.8当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、MeOHでクエンチした。30分間攪拌した後、混合物を真空濃縮した。残渣を、EtOAc/MeOHで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し、0.62g(60%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R=Me,R=Me)を無色油状物として得た。
【0583】
【化346】

ステップ3:4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチルイミダゾリジン−2−イミン
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R=Me,R=Me)(0.62g,1.8mmol)を、DCM(25mL)中の25%TFAに溶解し、混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を真空濃縮し、残渣を、CHCl(20mL)に再溶解した。該溶液を、15%NaOH(10mL)で洗浄し、水層をCHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、真空濃縮し、0.33g(76%)の粗2−(3−ブロモフェニル)−N−メチルプロパン−1,2−ジアミンを無色油状物として得た。
【0584】
【化347】

該化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【0585】
2−(3−ブロモフェニル)−N−メチルプロパン−1,2−ジアミン(0.12g,0.50mmol)のEtOH(10mL)溶液に、BrCN(0.073g,0.70mmol,1.4当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣をCHCl(20mL)に再溶解し、該溶液を15%NaOH(10mL)で洗浄した。水層をCHCl(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO)し、濃縮し、0.14g(100%)の4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチルイミダゾリジン−2−イミン(CD4;R=Me,R=Me)を無色油状物として得た。
【0586】
【化348】

ステップ4:4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル)−1,4−ジメチルイミダゾリジン−2−イミン
4−(3−ブロモフェニル)−4−メチルオキサゾリジン−2−イミン(0.027g,0.1mmol,1当量)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.020g,0.13mmol,1.3当量)、ファイバーキャット(20mg)、無水エタノール(2mL)および1NのKCO水溶液(0.12mL,0.12mmol,1.2当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)中、110℃で15分間加熱した。該混合物を、MeOH/DCM(1:1)で調整した、Si−カーボネート(2g,0.79mmol/g)を予め詰めたカラムに移した。該カラムを、1:1のMeO
H/DCM(3×3mL)で溶出し、溶出液を集め、濃縮し、0.019g(63%)の4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル)−1,4−ジメチルイミダゾリジン−2−イミン(CD5;R=Me,R=Me,R21=3,4−ジフルオロフェニル)を白色固体として得た。
【0587】
【化349】

HPLC(A)R=5.48分。
化合物:R=OR15に関する方法CDの代替例
方法CDの代替例、ステップ2:tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R=Me)(2.7g,8.2mmol)のジクロロエタン(40mL)溶液に、メトキシルアミン塩酸塩(0.89g,10.7mmol,1.3当量)および1mLのAcOHを加えた。該溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、オキシム中間体を得た。該オキシムを、EtOH(20mL)に溶解し、ボラン−ピリジン複合体(0.74g,7.9mmol)を滴下した。室温で20分間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をDCM(50mL)に再溶解し、水洗(3×20mL)した。有機層を乾燥(NaSO)し、濃縮し、1.6g(54%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R=OMe,R=Me)を得た。
【0588】
【化350】

該粗化合物を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【0589】
方法CDの代替例、ステップ3:4−(3−ブロモフェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R=OMe,R=Me)(1.6g,4.4mmol)を、DCM(25mL)中の25%TFAに溶解し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を、CHCl(20mL)中に再溶解し、15%NaOH(10mL)で洗浄した。水層をCHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSOで乾燥し、真空濃縮した。残渣をEtOH(10mL)に溶解し、BrCN(0.096g,0.91mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を真空濃縮した。残渣をCHCl(20mL)に再溶解し、15%NaOH(10mL)で洗浄した。水層をCHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSOで乾燥し、濃縮し、0.2g(16%)の4−(3−ブロモフェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン(CD4;R=OMe,R=Me)を無色油状物として得た。
【0590】
【化351】

方法CDの代替例、ステップ4:4−(3−(3−クロロフェニル)フェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン
4−(3−ブロモフェニル)−4−メチルオキサゾリジン−2−イミン(CD4;R=OMe,R=Me)(0.027g,0.1mmol,1当量)、3−クロロフェニルボロン酸(0.023g,0.13mmol,1.3当量)、ファイバーキャット(0.020g)、無水エタノール(2mL)および1NのKCO水溶液(0.12mL,0.12mmol,1.2当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)中、110℃で15分加熱した。混合物を、MeOH/DCM(1:1)で調整された、Si−カーボネート(2g,0.79mmol/g)を予め詰めたカラムに移した。カラムを1:1のMeOH/DCM(3×3mL)で溶出し、溶出液を集め、濃縮し、0.008g(25%)の4−(3−(3−クロロフェニル)フェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン(CD5;R=OMe,R=Me,R21=3−ClC)を白色固体として得た。
【0591】
【化352】

,HPLC(A)R=5.64分。
【0592】
【化353】

方法CE、ステップ1
CE2(R=R=Me,R21=BrおよびR=Me)の合成を、Spanu,P.ら、Tet.Lett.,2003,44,671−675から適用した。つまり、(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CE1;R=R=Me,R21=Br)(0.24g,0.6mmol,1当量)のTHF(4mL)、LDA(ヘプタン/THF中2M,0.6mL,0.12mmol,2当量)溶液を、シリンジを介して−78℃で滴下した。−78℃で30分間攪拌した後、ヨードメタン(0.080mL,0.12mmol,2当量)のTHF(4mL)溶液を滴下し、オレンジ色の
エノレート溶液を形成した。該混合物を−78℃で3時間攪拌した。水を加え反応をクエンチし、懸濁液を室温に温めた。次いで、混合物をHOとEtOとの間で分配した。有機層を分離し、水層をEtO(3×25mL)で抽出した。
【0593】
合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、0.38gの茶色の油状物を得た。溶出液として50%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィにより、0.14g(54%)のtert−ブチル(4S,5R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,4,5−トリメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CE2;R=R=Me,R21=BrおよびR=Me)を白色固体として得た。
【0594】
【化354】

HPLC(A)R=7.20分。
【0595】
方法CE、ステップ2
(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CE2;R=R=Me,R=Me,R21=Br)(0.25g,0.6mmol)、5−シアノチエン−1−イルボロン酸(0.2g,1.3mmol,2当量)、ファイバーキャット(4.26%Pd,0.7g)および1NのKCO水溶液(0.5mL)の混合物を、20mLのスミスプロセスバイアル中、110℃で、Emrysマイクロ波合成機を使用して加熱した。冷却した後、反応混合物を、Si−カーボネートカラムを予め詰めたカラムに移し、MeOH/CHCl(1:1)で溶出した。溶出液を濃縮し、0.32gの黄色の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(20〜50%EtOAc/ヘキサンで精製し、0.13g(0.3mmol,48%の収率,シン:アンチ比:5:1)の(S)−tert−ブチル4−(3−(5−シアノチエン−1−イル)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメートを、白色固体として得た。
【0596】
【化355】

HPLC R=7.28分(合成異性体)。
【0597】
(S)−tert−ブチル4−(3−(5−シアノチエン−1−イル)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(23mg,0.05mmol)を、1mLの30%TFA/CHClを用い、室温で30分間処理した。揮発物を真空除去し、残渣をアセトニトリル(5mL)に再溶解し、再び蒸発させ、17mgの粗イミノピリミジノンを黄色固体として得た。該粗生成物を、逆相HPLC(B)で精製し、10mg(60%)の(S)−6−(3−(5−シアノチエン−1−イル)フェニル)−6−エチル−2−イミノ−3−メチル−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CE3;R=R=Me,R=Me,R21=5
−シアノチエン−1−イル)を白色固体として得た。
【0598】
【化356】

HPLC R=7.24分(合成異性体)。
【0599】
【化357】

方法CF、ステップ1
t−ブチルカルバメート(0.5g,4.3mmol,1当量)の無水THF(5.0mL)溶液に、室温で、NaH(0.17g,4.3mmol,1当量)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。メチルイソシアネート(0.3g,4.2mmol,1当量)の無水THF(5.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を25℃で15分間攪拌した。次いで、混合物を30mLの氷水に激しく攪拌しながら注ぎ入れた。反応溶液をEtO(2×25mL)で抽出した。有機層をあわせ、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)し、真空濃縮し、0.42g(50%の収率)のtert−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートCF1(R=Me)を、白色固体として得た。
【0600】
【化358】

方法CF、ステップ2
AB2(R=3−ブロモフェニルおよびR=Me)(0.2g,0.7mmol)のHCl塩およびCF1(R=Me)のDMF(2mL)溶液に、室温で、DIEA(0.5mL,2.8mmol,4当量)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドHCl(EDCl,0.2g,1.0mmol,1.4当量)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO)し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸発させ、0.34gの粗生成物を黄色の油状物として得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィを使用して精製し、0.17g(0.4mmol,60%)の(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF2;R=R=Me)を、白色固体として得た。
【0601】
【化359】

HPLC R=7.11分
方法CF、ステップ3
ジメトキシエタン(DME,10mL)またはtert−ブタノール(10mL)中の(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF2;R=R=Me)(0.25g,0.6mmol)、5−クロロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸(R21=5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル;0.2g,1.2mmol,2当量)、ファイバーキャット(4.26%のPd,0.7g)および1NのKCO水溶液(0.5mL)の混合物を、攪拌棒を備える20mLのスミスプロセスバイアルに密封し、Emrysオプティマイザを用い、110℃で15分間加熱した。冷却した後、反応混合物を、Si−カーボネートが予め詰められたカラムに移し、MeOH/CHCl(1:1)で溶出した。溶出液を集め、減圧濃縮し、0.32gの粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(20〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、0.13g(0.3mmol,48%)の(S)−tert−ブチル4−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF3;R=R=Me,R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)を白色固体として得た。
【0602】
【化360】

HPLC R(A)=6.99分。
【0603】
方法CF、ステップ4
(S)−tert−ブチル4−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF3;R=R=Me,R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)(23mg,0.05mmol)を、1mLの30%TFA/CHClを用い、室温で30分間処理した。揮発物を真空除去した。残渣をアセトニトリル(5mL)に再溶解し、再び蒸発させ、17mgの粗生成物を黄色固体として得た。該粗生成物を、逆相HPLCで精製し、10mg(60%)の(S)−6−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)フェニル)−6−エチル−2−イミノ−3−メチル−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CF4;R=R=Me,R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)を、白色固体として得た。
【0604】
【化361】

HPLC(A)R=5.07分
【0605】
【化362】

方法CG、ステップ1
CG1(R21=Br,12.29g,45mmol)およびNaOH(1.93g,49mmol)のMeOH(70mL)および水(10mL)溶液を3時間還流した。MeOHを真空下除去した後、水性残渣をpH3に調整し、得られた固体をろ取し、真空乾燥し、CG2(R21=Br,11.41g,98%)を得た。
【0606】
【化363】

方法CG、ステップ2
CG2(R21=Br,11.41g,44mmol),EDCl(8.6g,45mmol)、ジプロピルアミン(6.2mL,44.8mmol)、HOBt(6.0g,44.4mmol)およびNEt(10mL,72mmol)の混合物を、CHCl(100mL)中、室温で48時間攪拌した。反応系を飽和NaHCO、水(1×)、NHCl(1×)、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ(0%→40%EtOAc/ヘキサン)に供し、CG3(R21=Br,R15=R16=Pr,3.62g,24%)を得た。
【0607】
方法CG、ステップ3
CG3(R21=Br,R15=R16=Pr,3.6g,10.5mmol)、HN(Me)SOMe(1.4mL,16.3mmol)、Pd(OAc)(355mg,1.58mmol)、キサントホス(1.41g,2.44mmol)、CsCO(5.17g,15.8mmol)の混合物をトルエン(40mL)中、N気流下、10分間脱ガスし、次いで95℃で18時間加熱した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、ろ液をEtOAcと水との間で分配した。有機層を、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(0%→3%MeOH/CHCl)に2回供し、CG4(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,2.65g,68%)を得た。
【0608】
方法CG、ステップ4
LiBH(2MのTHF,8mL,16mmol)を、CG4(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,2.65g,7.15mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で加えた。室温で18時間後、反応を1MのHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブライン(1×)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(0%→5%MeOH/CHCl)に供し、CG5(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,1.77g,72%)を得た。
【0609】
方法CG、ステップ5
CG5(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,1.77g,5.17mmol)、アジ化ナトリウム(404mg,6.21mmol)およびPPh(2.85g,10.87mmol)の混合物を、CCl(5mL)およびDMF(20mL)中、90℃で5時間、次いで室温で18時間攪拌した。反応系を水(10mL)とともに10分間攪拌し、次いでEtOで希釈した。有機層を水で粉砕し、ろ過し、MgSOで乾燥し、真空蒸発させた。得られた物質を、次のステップ(アジド還元)で直接使用した。
【0610】
方法CG、ステップ6
方法CG、ステップ5の生成物をEtOH(5mL)に溶解し、10%Pd/炭素の存在下、水素(50psi)の雰囲気下で18時間、室温で攪拌した。反応混合物をPTFE−フィルターを通し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた材料を、分取薄層クロマトグラフィ(5%MeOH/CHCl)に供し、CG6(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,130mg,CG5から7.5%)を得た。
【0611】
方法CG、ステップ7
CG6(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,130mg,0.38mmol)、1,3−ジ(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルイソチオ尿素(110mg,0.38mmol)、NEt(55μl,0.38mmol)の混合物を、DMF(1.5mL)中、室温で48時間攪拌した。揮発物を真空で除去した後、得られた物質を分取薄層クロマトグラフィ(溶出液として、5%MeOH/CHCl)に供した。得られた中間体(140mg,0.24mmol)を、50%TFA/CHClを用い室温で3時間処理し、次いで全ての揮発物を真空下除去し、CG7(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,140mg,CG6から74%)を得た。
【0612】
方法CG、ステップ8
CG7(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,120mg,0.24mmol)、ベンジル(50mg,0.24mmol)およびNEt(134μL,
0.96mmol)の混合物を、EtOH(5mL)中、100℃で18時間加熱した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣を水とCHClとの間で分配した。有機層をブライン(1×)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた物質を、分取薄層クロマトグラフィ(溶出液として10%MeOH/CHCl)に供し、CG8(R21=N(Me)SOMe,R15=R16=Pr,R=R=Ph,69mg,50%)をギ酸塩として得た。
【0613】
【化364】

【0614】
【化365】

0.35mLの1MのBBrのDCM(0.35mmol)溶液を、CH1(52mg,0.11mol)の1.5mL無水DCM溶液に氷浴中で滴下した。反応溶液を、氷浴中で10分間、および室温で2時間攪拌した。反応を氷浴中で、5mLのMeOHを用いクエンチした。濃縮後、粗生成物をC18逆相カラムで精製し、CH2(37.3mg,67.%の収率)をギ酸塩として得た。
【0615】
【化366】

CI1(ギ酸塩として20mg;0.042mmol)の4mLのDCM溶液を、mCPBA(0.42mmol)を用いて室温で2時間処理した。粗混合物を、C18逆相カラムで精製し、化合物CI2を得た。
【0616】
【化367】

CJ1(R=R=Me;324mg,0.87mmol)の2.5mLのCHClおよび2.5mLのHOAc溶液に、氷浴で、NBS(312mg,1.75mmol)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。反応が終了した時、粗混合物をDCMで希釈し、Na飽和水溶液、NaHCO水溶液およびブラインで洗浄した。粗生成物を、フラッシュカラムで精製し、生成物を得、これをDCM中の50%TFAで処理し、蒸発の後、CJ2(R=R=Me,220mg,56.%の収率)を得た。
【0617】
【化368】

方法CK、ステップ1
文献の手順(Moloneyら、J.Med.Chem.1997,2347−2362)に類似して、メチルブロモメチルベンゾエート(7.00g,30.5mmol)を、CK1(R=R=Ph,7.00g,27.8mmol)およびKCO(3.85g,27.8mmol)のDMF(50mL)懸濁液に、室温で加えた。18時間後、反応混合物を水で希釈し、CHCl(3×)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO(1×)、水(3×)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、化合物CK2(12.7g,100%)を得た。
【0618】
方法CK、ステップ2
化合物CK3を、方法BK、ステップ3を使用して、CK2から得た。
【0619】
方法CK、ステップ3
CK3(1.18g,2.83mmol)をTHF(15mL)および2NのLiOH(4mL,8mmol)中、室温で一晩攪拌した。混合物を6NのHCl(2mL,12mmol)でクエンチし、次いで水とEtOAcとの間で分配した。乾燥したEtOAc層を、真空濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配:10%→95%CHCN/HO、0.1%HCOHを含む,分取C18逆相カラムにおいて流速30mL/分)に供し、CK4を得た。
【0620】
方法CK、ステップ4
化合物CK5を、方法G、ステップ2を使用して、CK4から得た。
【0621】
方法CK、ステップ5
化合物CK6を、方法A、ステップ3を使用して、CK5から得た。
【0622】
【化369】

方法CL、ステップ1
CL2を、方法AWに倣い、CL1(3−クロロフェニルボロン酸)から得た。
【0623】
方法CL、ステップ2
トリメチルシリルジアゾメタン(2M ヘキサン,2.5mL,5.0mmol)を、LDA(DIPAおよびBuLiから新しく製造)のTHF溶液に、−78℃で加えた。−78℃で30分後、アルデヒドCL2(900mg,4.13mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、反応液をゆっくり3時間で室温に温めた。反応を水でクエンチし、次いでEtO(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(1×)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ(100%ヘキサン)に供し、CL3(752mg,86%)を得た。
【0624】
【化370】

方法CL、ステップ3
CL3(202mg,0.95mmol)、臭化アリール(Ar=3,5−ピリミジニル,181mg,1.14mmol)、Pd(dba)(27mg,47.5μmol)、PPh(25mg,95μmol)、CuI(18mg,95μmol)およびDIPA(400μL,285μmol)の混合物を、DMF(2mL)中、Nの気流下で10分間脱ガスし、次いでスミス合成マイクロ波中で、100℃、30分間加熱した。反応系を室温に冷却し、ろ過し、EtOAcで希釈した。有機層を、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ(0→20%EtOAc/ヘキサン)に供し、CL4(R=3,5−ピリミジニル,220mg,80%)を得た。
【0625】
方法CL、ステップ4
CL4(R=3,5−ピリミジニル,210mg,0.72mmol)、KMnO(297mg,1.88mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(TBAB,55mg,0.17mmol)の混合物を、AcOH(263μL)およびCHCl
(5mL)中、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルのプラグでろ過し、MeOHで溶出し、ろ液を真空濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィ(5%MeOH/DCM)に供し、CL5(R=3,5−ピリミジニル,154mg,66%)を得た。
【0626】
方法CL、ステップ5
ジケトンCL5を、方法CG、ステップ8に記載されているように、CL6に変換した。LCMS(CL6,R=3,5−ピリミジニル):378.2(M+H)。
【0627】
【化371】

方法CM、ステップ1
丸底フラスコに、CM1(R=Me,R=Ph;500mg,1.22mmol)、メタノール(20mL)および10%Pd/C(200mg)を加えた。該混合物を、攪拌しながら、3時間40分水素バルーンによって水素化した。ろ過後、濃縮した残渣を、Analogixフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製し、CM2(R=Me,R=Ph;443mg,92%)を白色固体として製造した。観察されたMW(M+H)381.2。
【0628】
【化372】

【0629】
【化373】

Ace耐圧管に、CN1(R=フェニル;R=Me;100mg,0.290mmol),ビス(ピナコラト)ジボロン(81.0mg,0.319mmol)、KOAc(85.0mg,0.87mmol)、PdCl(dppf)−CHCl(24mg,0.029mmol)および無水DMSO(1.0mL)を加えた。次いで反応系を、2時間15分攪拌しながら、120℃(油浴温度)に加熱した。室温に冷却し、反応系に、3,5−ジブロモピリジン(206mg,0.87mmol)、無水DMSO(1.0mL)および1MのKCO水溶液(1.45mL,1.45mmol)を加えた
。次いで、反応系を45分間攪拌しながら、120℃に加熱した。室温に冷却した後、反応系を冷水に注ぎ入れた。水層をDCM(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥した。濃縮した残渣を先ず分取TLC(7MのNH/MeOH:DCM=1:10)で、次いで分取HPLC(逆相,C−18カラム,0.1%HCOOH/CHCN:0.1%HCOOH/HO=10%〜100%)で精製し、目的とする生成物CN2(ギ酸塩;R=フェニル;R=Me;R21=3’−(5−ブロモピリジル;53.5mg,40%)を白色固体として得た。観察されたMW(M+H)421.1。
【0630】
【化374】

【0631】
【化375】

マイクロ波用管に、CO1(R=Me,R=H;R=シクロプロピル,n=0)(30mg,0.097mmol)、PS−PhP−Pd(49mg,0.12mmol)およびR21SnBu(R21=2−ピラジニル)(43mg,0.12mmol)を1mLのPhCF溶液として充填した。管を密閉し、排気し、N(5×)で満たした。混合物を、マイクロ波照射(110℃,30分)に曝露した。得られた混合物を大量のMeOH洗浄液でろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得、これをRP−HPLCに供し、CO2(R=Me,R=H;R=c−Pr,n=0,R21=2−ピラジニル)をギ酸塩(12mg,0.063mmol,35%)として得た。LCMS R=3.58分,m/e=308.2(M+H)。
【0632】
【化376】

方法CP、ステップ1:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−オン,2−メトキシ−1−メチル−3,3−ジフェニル−2−オキシド(CP3)
I.V.Konovalovaら、(Zhurnal Obshchei Khimii,50(7),1653−1654)に記載された方法に類似する方法を使用し、1.0当量のホスホルイソシアナチド酸(phosphorisocyanatidous
acid)ジメチルエステル(CP2)を、ベンゾフェノンイミン(CP1)のトルエン溶液に加え、混合物を還元温度に4時間で温める。溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィでの精製により、標題化合物(CP3)を得る。
【0633】
方法CP、ステップ2:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−チオン,2−メトキシ−1−メチル−3,3−ジフェニル−2−オキシド(CP4)
CP3のトルエン(またはキシレン)溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、混合物を還流温度で2時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れた。有機相を乾燥(MgSO)し、ろ過し、溶剤を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(CP4)を得た。
【0634】
方法P1、ステップ3:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−イミン,2−メトキシ−1−メチル−3,3−ジフェニル−2−オキシド(CP5)
方法A、ステップ3で記載した経路と類似する経路を使用し、CP4を使用して標題化合物(CP5)を製造した。
【0635】
方法CPの変法として、ベンゾフェノンイミン(CP1)を1.0当量のホスホルイソシアナチド酸ジメチルエステル[(CHO)P−N=C=S]で処理し、直接CP4を得、これを、方法CP、ステップ3で記載したように、CP5に変換する。
【0636】
【化377】

方法CQ、ステップ1:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−チオン,2−メトキシ−1−メチル−3−メチル−3−(4−クロロ)フェニル−2−オキシド(CQ2)
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969)]に記載された手法に類似する手段を使用し、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、ジメチル[1−アミノ−1−(4−クロロ)フェニル]エチルホスホネート(CQ1)のクロロホルム溶液に加え、混合物をゆっくり還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を得る。
【0637】
方法CQ、ステップ2:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−イミン,2−メトキシ−1−メチル−3−メチル−3−(4−クロロ)フェニル−2−オキシド(CQ3)
方法Aステップ3に記載の経路に類似する経路を使用し、CQ2を使用して標題化合物を製造する。
【0638】
【化378】

方法CR、ステップ1:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−オン,2−メトキシ−1−メチル−3−メチル−3−(4−ブロモ)フェニル−2−オキシド(CR2)
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969))が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソシアネート(1.2当量)を、ジメチル[1−アミノ−1−(4−ブロモ)フェニル]エチルホスホネート(CR1)のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(CR2)を製造する。
【0639】
方法CR、ステップ2:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−チオン,2−メトキシ−1−メチル−3−メチル−3−(4−ブロモ)フェニル−2−オキシド(CR3)
CR2のトルエンまたはキシレン溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、混合物を還流温度で2時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥(MgSO)し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を製造する。
【0640】
方法CR、ステップ3:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−イミン,2−メトキシ−1−メチル−3−メチル−3−(4−ブロモ)フェニル−2−オキシド(CR4)
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CR3を使用して標題化合物を製造する。
【0641】
【化379】

方法CS、ステップ1:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−チオン,2−メトキシ−4−(4−メトキシ)フェニルメチル)−1−メチル−3−フェニルメチル−2−オキシド(CS2)
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969))が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、ジメチル[1−(4−メトキシ)フェニルメチルアミノ−2−(4−ブロモ)フェニル]エチルホスホネート(CS1)のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得る。
【0642】
方法CS、ステップ2:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−イミン,2−メトキシ
−4−(4−メトキシ)フェニルメチル)−1−メチル−3−フェニルメチル−2−オキシド(CS3)
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CS2を使用して標題化合物を製造する。
【0643】
方法CS、ステップ3:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−イミン,2−メトキシ−1−メチル−3−フェニルメチル−2−オキシド(CS4)
CS3のメタノール溶液を、1気圧で、5mol%Pd/Cの存在下で水素化し、ろ過およびフラッシュクロマトグラフィによる精製の後、標題化合物を得る。
【0644】
【化380】

方法CT、ステップ1:ジメチル[(4−ブロモフェニル)−1−イソチオシアナト]エチルホスホネート
DCM中のCT1および0.1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0当量)の混合物に、チオホスゲン(1.5当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌する。水を加え、有機相を乾燥(MgSO)し、ろ過し、濃縮し、生成物CT2を得、これを精製することなく使用する。
【0645】
方法CT、ステップ2:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−チオン,2−メトキシ−1−エチル−3−(4−ブロモ)フェニル−2−オキシド(CT3)
CT2のアセトニトリル溶液に、エチルアミン(2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加え、該溶液をゆっくり2時間で還流温度に温める。溶剤を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題生成物を得る。
【0646】
方法CT、ステップ3:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−イミン,2−メトキシ−1−エチル−3−(4−ブロモ)フェニル−2−オキシド(CT4)
方法A、ステップ3に記載の経路に類似する経路を使用し、CT3を使用して標題化合物を製造する。
【0647】
【化381】

方法CU、ステップ1:1,5,2−ジアザホスホリン−6(1H)−チオン,1−メ
チル−2−メトキシ−3−フェニル−2−オキシド(CU2)
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969))が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、ジメチル(2−アミノ−1−フェニル)エチルホスホネート(CU1)のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を製造する。
【0648】
方法CU、ステップ2:1,5,2−ジアザホスホリン−6(1H)−イミン,1−メチル−2−メトキシ−3−フェニル−2−オキシド(CU3)
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CU2を使用して標題化合物を製造する。
【0649】
【化382】

方法CV、ステップ1:ジメチル(2−イソチオシアナト−1−フェニル)エチルホスホネート(CV2)
塩化メチレン中のCV1および0.1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0当量)の混合物に、チオホスゲン(1.5当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌する。水を加え、有機相を乾燥(MgSO)し、ろ過し、濃縮し生成物を得、これを精製することなく使用する。
【0650】
方法CV、ステップ2:1,5,2−ジアザホスホリン−6(1H)−チオン,1−シクロプロピル−2−メトキシ−3−フェニル−2−オキシド(CV3)
CV2のアセトニトリル溶液に、シクロプロピルアミン(2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加え、該溶液を還流温度で2時間加熱する。溶剤を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題生成物を得る。
【0651】
方法CV、ステップ3:1,4,2−ジアザホスホリジン−5−イミン,2−メトキシ−1−シクロプロピル−3−(4−ブロモ)フェニル−2−オキシド(CV4)
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CV3を使用して標題化合物を製造する。
【0652】
【化383】

方法CW;ステップ1:Boc−1,5,2−ジアザホスホリン−5−イミン,2−メトキシ−1−メチル−4−(3−アリールフェニル)−2−オキシド(CW2)
DMF中でEDClおよびDIEAを使用して、tert−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートをCW1(R=Me)と反応させ、精製し、CW2(R=Me)を得る。
【0653】
方法CW、ステップ2:1,5,2−ジアザホスホリン−5−イミン,2−メトキシ−1−メチル−4−(3−(m−シアノフェニル)フェニル)−2−オキシド(CW3)
Sauer,D.R.ら、Org.Lett.,2004,6,2793−2796の手順に倣い、ポリマーに支持されたPd触媒、たとえば、ファイバーキャットまたはPS−PPh3−Pdを使用し、マイクロ波で加熱する条件下で、CW2(R=Me)をアリールボロン酸とスズキ反応させ、次いでBoc−脱保護を行い、本発明のCW3(R=MeおよびR21=m−CN−Ph)を得る。
【0654】
【化384】

方法CX、ステップ1:(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸
(S)−tert−ブチル−4−(フラン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメートCX1(R=Me)(1.12g,3.64mmol,方法CFを使用して製造)のDCM(7mL)溶液に、MeCN(7mL)およびHO(10.5mL)、次いでRuCl・HO(7.6mg,0.036mmol,1mol%)およびNalO(11.6g,54.2mmol,15当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥(NaSO)し、濃縮し、0.90g(86%)の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸CX2(R=Me)を、茶色の固体として得た。
【0655】
【化385】

方法CX、ステップ2:(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CX3):
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸(CX2,R=Me,0.035g,0.12mmol)のDMF(0.24mL)溶液に、TBTU(0.040mg,0.12mmol,1当量)、HOBt(0.0035mg,0.024mmol,0.2当量)およびDIEA(0.107mL,0.60mmol,5当量)を加えた。混合物を室温で10分攪拌し、次いでN’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン(0.028mg,0.13mmol,1.1当量)を加えた。さらに2時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、HO(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。粗残渣をTHF(0.4mL)に溶解し、次いでT
BAF(THF中1M,0.099mL,0.9当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。EtOAc(20mL)を反応混合物に加え、これをHO(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、30%TFA/DCM(1mL)を用い、室温で1時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を、逆相HPLC(B)で精製し、0.015g(26%)の(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CX3;R=Me,R=3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル))を白色固体として得た。
【0656】
【化386】

HPLC(A)R=6.234分。
【0657】
【化387】

(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸CX2(R=Me)(0.357g,1.25mmol)の1:5MeOH/トルエン(3mL)溶液に、TMSCHN(ヘキサン中2M,1.9mL,3.8mmol,3当量)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、0.37g(100%)の(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボキシレートを、茶色の固体として得た。
【0658】
【化388】

(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボキシレート(0.074g,0.25mmol)のEtOH(0.5mL)溶液に、NHNH(0.023mL,0.75mmol,3当量)を加え、該混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、0.074g(100%)の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド(CY1,R=Me)を、黄色固体として得た。
【0659】
【化389】

【0660】
【化390】

3−(5−((S)−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド(CY1;R=Me,0.037g,0.12mmol)のDCM(0.3mL)溶液に、0℃で、EtN(0.035mL,0.24mmol,2当量)、次いで3−シアノベンゾイルクロリド(0.027g,0.16mmol,1.3当量)を加えた。該混合物を室温で6時間攪拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、HO(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。次いで、残渣を、TsCl(0.035g,0.18mmol,1.5当量)、EtN(0.046mL,0.31mmol,2.6当量)、およびDCM(0.25mL)中のDMAP(0.002g,0.016mmol,0.13当量)を用い、室温で16時間処理した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、HO(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、30%TFA/DCM(1mL)を用い、室温で1時間処理した。混合物を真空濃縮し、残渣を、逆相HPLC(B)で精製し、0.006g(12%)の3−(5−((S)−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾニトリルを、白色固体(CZ1;R=Me)として得た。
【化391】

HPLC(A)R=4.175分。
【0661】
【化392】

(S)−6−(5−(3−クロロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド(CY1,R=Me,0.030g,0.10mmol)のDCM(0.25mL)溶液に、3−クロロフェニルイソシアネート(0.015mL,0.20mmol,2当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで揮発物を真空除去した。残渣を、DCM(0.25mL)中のTsCl(0.020g,0.10mmol,1当量)、EtN(0.083mL,0.60mmol,6当量)およびDMAP(0.002g,0.016mmol,0.16当量)を用い、室温で16時間処理した。該混合物をDCM(20mL)で希釈し、HO(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、30%TFA/DCM(1mL)を用い、室温で1時間処理した。混合物を真空濃縮し、残渣を、逆相HPLC(B)で精製し、0.006g(10%)の(S)−6−(5−(3−クロロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(DA1;R=Me)を得た。
【0662】
【化393】

HPLC(A)R=5.710分。
【0663】
【化394】

方法DB、ステップ1:(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)シアナミド(DB1,R=Me)
Cuccia,S.J.;Fleming,L.B.;France,D.J.Synth.Comm.2002,32(19),3011−3018の手順に倣う。3−ブロモアセトフェノン(2.0g,10mmol,1当量)を、20mLのDCMに溶解した。四塩化チタンのDCM(20mL,20mmol,2当量)1.0N溶液を15分かけて滴下し、得られた混合物を25℃で1時間攪拌した。5mLのDCM中のビス−トリメチルシリルカルボジイミド(5.0mL,22mmol,2.2当量)を15分で加え、反応系をアルゴン下、16時間攪拌した。反応系を200mLの氷/水混合物に注ぎ入れ、3×200mLのDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮し、2.3g(100%)の(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)シアナミド(DB1,R=Me)を、白色固体として得た。
【0664】
【化395】

方法DB、ステップ2:5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(DB2,R=Me)
25℃のメチルヒドロキシルアミン(0.19g,2.2mmol,1当量)のHCl塩のエタノール(25mL)溶液に、NaOEtのエタノール(0.75mL,2.0mmol,0.9当量)の21%溶液、次いで(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)シアナミド(0.50g,2.2mmol,1当量)を加えた。25℃で10分攪拌した後、溶剤を真空除去した。残渣を、CHCl(25mL)に再溶解し、混合物をろ過し、溶剤を真空除去し、0.5g(83%)の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(DB2,R=Me,R=Me)を、無色油状物として得た。
【0665】
【化396】

方法DB、ステップ3:5−(3−(3−クロロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(25mg,0.093mmol)および3−クロロフェニルボロン酸(17mg,0.11mmol)のエタノール(1mL)溶液に、KCO(0.22mL,0.22mmol)の1M水溶液およびPS−PPh−Pd(46mg,0.0046mmol)を加えた。サンプルを、Emrysオプティマイザマイクロ波中、110℃で10分間加熱した。樹脂をろ取し、CHCl(5mL)およびCHOH(5mL)で交互に3回濯いだ。合わせたろ液を濃縮し、残渣を、逆相分取−HPLCで精製し、12.3mg(44%)の5−(3−(3’−クロロフェニル)−フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(DB3;R=Me,R=Me,R21=3−クロロフェニル)を、無色油状物として得た。
【0666】
【化397】

類似の手順を使用し、以下の化合物も製造した。
5−(3−(3−メトキシフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0667】
【化398】

5−(3−(2,5−ジメトキシフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0668】
【化399】

5−(3−(3−フルオロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0669】
【化400】

5−(3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0670】
【化401】

5−(3−(3−ピリジル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0671】
【化402】

5−(3−(3,5−ジクロロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0672】
【化403】

5−(3−(2−クロロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0673】
【化404】

5−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン
【0674】
【化405】

【0675】
【化406】

方法DC、ステップ:1,5−(3−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
3−ブロモアセトフェノン(10g,50mmol)、KCN(8.16g,130mmol,2.5当量)および(NHCO(21.7g,225mmol,4.5当量)の混合物を、EtOH/HO(1:1,110mL)中、60℃で16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却した。得られた析出物をろ過し、水、ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥し、12.6g(93%)の5−(3−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをオフホワイトの固体(DC1;R=Me)として得た。
【0676】
【化407】

方法DC、ステップ2:2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸
5−(3−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(DC1;R=Me)(1.5g,5.6mmol)を、15mLの1NのKOHに溶解し、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)中、2時間で185℃に加熱した。その後、混合物を、濃HClを使用し、注意深くpH約2の酸性とした。混合物をEtO(20mL)で1回抽出した。水層を真空濃縮し、1.6g(100%)の2−アミノ−2−(
3−ブロモフェニル)−2−プロパン酸(DC2;R=Me)をオフホワイトの固体として得た。
【0677】
【化408】

方法DC、ステップ3:2−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)プロパン酸
0℃の2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)−プロパン酸(DC2;R=Me)(10.5g,43mmol)の1NのKOH(105mL)およびジオキサン(70mL)の溶液に、(Boc)O(20.6g,95mmol,2.2当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を100mLに濃縮した。EtOAc(100mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。2NのKHSOでpHを2〜3の酸性とした後、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、HO(2×50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)し、濃縮し、11.7g(79%)の2−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)プロパン酸を、白色固体として得た。
【0678】
【化409】

2−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)プロパン酸(11.3g,32.8mmol)のMeOH(35mL)溶液に、トルエン(175mL)、次いでTMSCHN(ヘキサン中2M,44mL,98mmol,3当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィに供し、11.8g(100%)のメチル2−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)プロパノエートを黄色油状物として得た。
【0679】
【化410】

−78℃のメチル2−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)プロパノエート(11.8g,33mmol)のTHF(150mL)溶液に、LAH粉末(3.1g,82.0mmol,2.5当量)を加えた。混合物を−78℃で攪拌し、16時間かけて室温に温めた。混合物を0℃に冷却し、反応を、3mLのHOをゆっくり加えることによってクエンチした。混合物をDCM(500mL)で希釈し、次いで1NのNaOH(6mL)およびHO(9mL)を加えた。0℃で30分攪拌した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、10g(95%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(DC3;R=Me)を無色油状物として得た。
【0680】
【化411】

方法DC、ステップ4:3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド
SOCl(5.7mL,2.5当量)の乾燥CHCN(37mL)溶液を、アルゴン下で−40℃に冷却し、tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(DC3;R=Me)(10.3g,31mmol)の乾燥CHCN(27mL)を滴下し、次いで乾燥ピリジン(12.4mL,160mmol,5当量)を加えた。次いで、該混合物を1時間で室温に温めた。該混合物を約30mLに濃縮した。EtOAc(30mL)を加え、析出物をろ取した。ろ液を真空濃縮し、10.4g(89%)の3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2−オキシドを、無色油状物として得た。
【0681】
【化412】

0℃の3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2−オキシド(10.4g,28mmol)のCHCN(50mL)溶液に、HO(10mL)中のRuO(安定化水溶液中0.5%,50mg,0.1重量%)およびHO(35mL)中のNaIO(8.9g,41.5mmol,1.5当量)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を、EtO(200mL)とHO(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtO(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、濃縮し、10.8g(100%)の3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC4;R=Me)を、白色固体として得た。(約10.8g,収率:100%)
【0682】
【化413】

方法DC、ステップ5:3−アリル−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド
3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC4;R=Me)(10.8g,28mmol)を、DCM(40mL,5当量)中の25%TFAに溶解し、該混合物を室温で3時間放置した。混合物を真空濃縮し、7.3g(91%)の4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシドを、黄色油状物として得た。
【0683】
【化414】

4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(7.3g,25mmol)のDCM(77mL)溶液に、ヨウ化アリル(9.1mL,100mmol,4当量)、次いでBnBuNCl(0.39g,1.3mmol)および40%NaOH(28mL)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。有機層を分離し、溶剤を蒸発させた。5〜20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィにより、8.3g(100%)の3−アリル−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC5;R=Me)を、無色油状物として得た。
【0684】
【化415】

方法DC、ステップ6:N−(2−(3−ブロモフェニル)−2−アミノ)プロパ−1−オキシ)−メチルアミン
NaH(60%,0.14g,1.5当量)の0.5mLの無水DMF懸濁液に、1.5mLのDMF中のtert−ブチルヒドロキシ(メチル)カルバメート(0.52g,1.5当量)を加えた。室温で15分間攪拌した後、3−アリル−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC5;R=Me)(0.78g,2.3mmol)の6mLの無水DMF溶液を滴下した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を、EtOAc(10mL)と1NのHCl(3mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥し、濃縮し、0.45g(41%)の生成物を得、これを精製することなく使用した。
【0685】
前記生成物(3.86g,8.1mmol)のTHF(30mL)溶液に、THF(5mL)中のPd(dba)(0.51g,0.41mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.25g,0.41mmol)の予め攪拌(15分)した混合物、次いでチオサリチル酸(2.2g,1.2当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィに供し、1.3g(37%)の生成物を油状物として得、これを4MのHCl/ジオキサン(11mL)に溶解し、該混合物を室温で2時間攪拌した。溶剤を真空蒸発させ、残渣をCHCl(10mL)で希釈し、次いで1NのNaOHで処理し、pH約12とした。有機層を分離し、水層をCHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、濃縮し、0.56g(76%)のN−(2−(3−ブロモフェニル)−2−アミノ)プロパ−1−オキシ)−メチルアミン(DC6;R=Me,R=Me)を、無色油状物として得た。
【0686】
【化416】

方法DC、ステップ7:5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
N−(2−(3−ブロモフェニル)−2−アミノ)プロパ−1−オキシ)−メチルアミン(DC6;R=Me,R=Me)(0.76g,2.9mmol)のEtOH(10mL)溶液に、BrCN(0.46g,4.4mmol,1.5当量)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、CHCl(20mL)に再溶解し、2NのNaOH(10mL)で洗浄した。水層をCHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥し、濃縮し、0.82g(100%)の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC7;R=Me,R=Me)を、浅黄色油状物として得た。
【0687】
【化417】

方法DC、ステップ8:5−(3−(3−シアノフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
マイクロ波用バイアル中の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC7;R=Me,R=Me)(0.025g,0.088mmol,1当量)、3−シアノフェニルボロン酸(0.019g,0.13mmol,1.5当量)、ファイバーキャット(40mg)、無水エタノール(1.5mL)および1NのKCO水溶液(0.12mL,0.12mmol,1.4当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)により、110℃で15分間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、分取HPLC(B)で精製し、0.012g(44%)の5−(3−(3−シアノフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC8;R=Me,R=Me,R21=3−シアノフェニル)を、白色固体として得た。
【0688】
【化418】

類似の手順を使用し、以下の化合物も製造した。
5−(3−(3−ピリジル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0689】
【化419】

5−(3−(5−ピリミジル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0690】
【化420】

5−(3−(3−クロロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0691】
【化421】

5−(3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0692】
【化422】

5−(3−(3−トルイル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0693】
【化423】

【0694】
【化424】

5−(3−(3,5−ジクロロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0695】
【化425】

5−(3−(2−フルオロ−5−シアノフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0696】
【化426】

5−(3−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0697】
【化427】

5−(3−(3−ジメチルアミノカルボニルフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0698】
【化428】

5−(3−(2,5−ジメトキシフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0699】
【化429】

5−(3−(3−ヒドロキシフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0700】
【化430】

5−(3−(3−フルオロフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0701】
【化431】

【0702】
【化432】

5−(3−(4−シアノフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0703】
【化433】

5−(3−(4−メトキシ−3−ピリジル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン
【0704】
【化434】

【0705】
【化435】

方法DD、ステップ1:
DD1(R=R=H,R=Me,1g)の10mLのMeOH溶液に、p−メトキシベンズアルデヒド(1当量)および4Aのモレキュラーシーブ(4g)を加えた。該溶液を一晩攪拌し、その後ナトリウムボロハイドライド(1当量)を加え、反応系を1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、MeOH/DCMを使用するクロマトグラフィに供し、化合物DD2(R=R=H,R=Me)を得た。
【0706】
方法DD、ステップ2:
方法CF、ステップ2に類似する手順を使用し、DD3(R=Me,R=R=H,R=Me,)を生成した。
【0707】
方法DD、ステップ3:
方法CF、ステップ3に類似する手順を使用し、DD3から、DD4(R=Me,R=R=H,R=Me)を生成した。
【0708】
方法DD、ステップ4:
メタノール中のPd(OH)/Cを使用し、化合物DD4を水素化した。触媒および溶剤を除去した後、粗生成物を、DCM中の20%TFAで処理し、精製した後、生成物DD5(R=Me,R=R=H,R=Me)を得た。
【0709】
【化436】

方法DE、ステップ1:5−(4−クロロフェニル)−3−メチルスルファニル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]チアジアジン1,1−ジオキシド
2−(4−クロロフェニル)エテンスルホニルクロリドDE1を、1.2当量のS−メチルイソチオ尿素ヘミスルフェートおよびアセトン中のやや過剰の1NのNaOHで処理する。室温で12時間後、混合物を真空濃縮し、析出物を集め、標題化合物を得る。
【0710】
方法DE、ステップ2:N−(2−(4−クロロフェニル)エテン−1−スルホニル)−S−メチルイソチオ尿素
K.HasegawaおよびS.Hirooka(Bull.Chem.Soc.Jap.,1972,45,1893)が記載する方法に類似する方法を使用し、DMF中のN−(2−(4−クロロフェニル)エチレン−1−スルホニル)チオウレアDE2を、1NのNaOH(2.4当量)およびジメチルスルフェート(1.2当量)を用い、0〜10℃で処理する。室温で3時間後、反応混合物を氷水に注ぎいれる。析出物を集め、水洗し、乾燥し、標題化合物DE3を得る。
【0711】
方法DE、ステップ2:5−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,4]チアジアジナン−3−オン
K.HasegawaおよびS.Hirooka(Bull.Chem.Soc.Jap.,1972,45,1893)が記載する方法に類似する方法を用い、アセトン中の5−(4−クロロフェニル)−3−メチルスルファニル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]チアジアジン−1,1−ジオキシドDE2を、1NのNaOHで処理し、混合物を2時間還流する。アセトンを蒸発させ、混合物を濃HClで酸性にし、標題化合物DE3を得る。
【0712】
方法DE、ステップ3:5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1,1−ジオキソ−[1,2,4]チアジアジナン−3−オン
A.Etienneら(Bull.Soc.Chim.Fr.,1974,1395)が記載する方法に類似する方法を用い、5−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ[1,2,4]チアジアジナン−3−オンDE3を、メタノール中のナトリウムメトキシド(1当量)で処理する。DMF中のヨウ化メチル(1.2当量)を加え、12時間攪拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、標題化合物DE4の析出物を集める。
【0713】
方法DE、ステップ4:5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1,1−ジオキソ−[1,2,4]チアジアジナン−3−チオン
DE4のトルエン(またはキシレン)溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、該混合物を還流温度で2時間攪拌する。該混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥(MgSO)し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(DE5)を得る。
【0714】
方法DE、ステップ5:5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1,1−ジオキソ−[1,2,4]チアジアジナン−3−イリデンアミン
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、DE5を使用して標題化合物(DE6)を製造した。
【0715】
この方法の変法として、DE2を、アンモニアで処理し、得られた生成物を、DMF中で、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理し、生成物DE6を得る。
【0716】
【化437】

方法DF、ステップ1:2−ヒドラジノカルボニルプロパン−2−スルホン酸シクロヘキシルアミド
S.PaikおよびE.H.White(Tetrahedron,1996,52,5303)が記載する方法に類似する方法を用い、エタノール中の2−シクロヘキシルスルファモイル−2−メチルプロピオン酸エチルエステルDF1(これは、A.De Blicら(Synthesis,1982,281)の方法により製造される)を、1.2当量の95%ヒドラジンを用いN下で処理し、該混合物を室温で12時間放置する。反応混合物を濃縮し、標題化合物DF2を得、これをステップ2で直接使用する。
【0717】
方法DF、ステップ2:2−シクロヘキシル−5,5−ジメチル−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン−1,1−ジオキシド
DF2のCHCl溶液を、N下で10時間還流する。溶剤を真空除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物DF3を得る。
【0718】
方法DF、ステップ3:2−シクロヘキシル−5,5−ジメチル−1,2,4−チアジアゾリジン−3−チオン−1,1−ジオキシド
DF3のトルエン(またはキシレン)溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、該混合物を還流温度で2時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥(MgSO)し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(DF4)を得る。
【0719】
方法DF、ステップ4:2−シクロヘキシル−5,5−ジメチル−1,2,4−チアジアゾリジン−3−イミン−1,1−ジオキシド
方法A、ステップ3に記載される経路に類似する経路を使用し、DF4を使用して標題化合物(DF5)を製造する。
【0720】
【化438】

方法DG、ステップ1,
窒素で保護された反応バイアル中の、−20℃のイミノピリミジノンDG1(R=Me,W=−(CO)−,R=Me,R=4−(m−シアノフェニル)チエン−2−イル;200mg,0.47mmol,1当量)の攪拌した1mLのTHF溶液に、THF中の1MのLiHMDS(1mL,1.04mmol,2.2当量)をゆっくり加えた。−20℃で20分後、塩化亜鉛(142mg,1.04mmol,2.2当量)のTHF(0.71mL)溶液を加えた。−20℃で30分後、該溶液を、THF(0.5mL)中の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2−(N,N−ジメチルアミノ)ジフェニル(Davephos)(14mg,35.3μmol,7.5mol%)、Pd(dba)(22mg,23.6μmol,5.0mol%)およびBr−R3(R3=Ph,50μL,0.47mmol,1当量)の混合物中に移した。反応混合物を、65℃で一晩加熱し、室温に冷却し、NHClの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を、NaHCO水溶液、ブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥した。粗生成物を、0〜50%のEtOAc/ヘキサンによるフラッシュカラムで25分間精製した。精製した物質を、DCM中の25%TFAで30分間処理した。TFAを真空蒸発した後、残渣をDCMに溶解し、NaHCO水溶液で中性にした。有機相をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥した。溶剤を真空蒸発させ、78mg(41.3%)のDG2(R=Me,W=−(CO)−,R=Me,R=4−(m−シアノフェニル)チエン−2−イル,R=Ph)を、遊離塩基として得た。
【0721】
【化439】

MS(LCMS):C2321OSに関する計算値(M+H):401.14.観測値:401.2。
【0722】
以下の表は、対応する項に挙げられた方法に類似する手順(複数を含む)で合成された、いくつかの例示化合物を含み、それらのLCMSデータ(観察された質量)(M+1)も挙げる。
【0723】
【化440】

【0724】
【化441】

【0725】
【化442】

【0726】
【化443】

【0727】
【化444】

【0728】
【化445】

【0729】
【化446】

【0730】
【化447】

【0731】
【化448】

【0732】
【化449】

【0733】
【化450】

【0734】
【化451】

【0735】
【化452】

【0736】
【化453】

【0737】
【化454】

【0738】
【化455】

以下の化合物は、それらの観察された質量(M+1)と共に、以下の表に挙げられる。
【0739】
【化456】

【0740】
【化457】

【0741】
【化458】

【0742】
【化459】

【0743】
【化460】

【0744】
【化461】

【0745】
【化462】

【0746】
【化463】

【0747】
【化464】

【0748】
【化465】

【0749】
【化466】

【0750】
【化467】

【0751】
【化468】

【0752】
【化469】

【0753】
【化470】

【0754】
【化471】

【0755】
【化472】

【0756】
【化473】

【0757】
【化474】

【0758】
【化475】

【0759】
【化476】

【0760】
【化477】

【0761】
【化478】

【0762】
【化479】

【0763】
【化480】

【0764】
【化481】

【0765】
【化482】

【0766】
【化483】

【0767】
【化484】

【0768】
【化485】

【0769】
【化486】

【0770】
【化487】

【0771】
【化488】

【0772】
【化489】

【0773】
【化490】

【0774】
【化491】

【0775】
【化492】

【0776】
【化493】

【0777】
【化494】

【0778】
【化495】

【0779】
【化496】

【0780】
【化497】

【0781】
【化498】

【0782】
【化499】

【0783】
【化500】

【0784】
【化501】

【0785】
【化502】

【0786】
【化503】

【0787】
【化504】

【0788】
【化505】

【0789】
【化506】

【0790】
【化507】

【0791】
【化508】

【0792】
【化509】

【0793】
【化510】

【0794】
【化511】

【0795】
【化512】

【0796】
【化513】

【0797】
【化514】

【0798】
【化515】

【0799】
【化516】

【0800】
【化517】

【0801】
【化518】

【0802】
【化519】

【0803】
【化520】

【0804】
【化521】

【0805】
【化522】

【0806】
【化523】

【0807】
【化524】

【0808】
【化525】

【0809】
【化526】

【0810】
【化527】

【0811】
【化528】

【0812】
【化529】

【0813】
【化530】

【0814】
【化531】

【0815】
【化532】

【0816】
【化533】

【0817】
【化534】

【0818】
【化535】

【0819】
【化536】

【0820】
【化537】

【0821】
【化538】

【0822】
【化539】

【0823】
【化540】

【0824】
【化541】

【0825】
【化542】

【0826】
【化543】

【0827】
【化544】

【0828】
【化545】

【0829】
【化546】

【0830】
【化547】

【0831】
【化548】

【0832】
【化549】

【0833】
【化550】

【0834】
【化551】

【0835】
【化552】

【0836】
【化553】

【0837】
【化554】

【0838】
【化555】

【0839】
【化556】

【0840】
【化557】

【0841】
【化558】

【0842】
【化559】

【0843】
【化560】

【0844】
【化561】

【0845】
【化562】

【0846】
【化563】

【0847】
【化564】

【0848】
【化565】

【0849】
【化566】

【0850】
【化567】

【0851】
【化568】

【0852】
【化569】

【0853】
【化570】

【0854】
【化571】

【0855】
【化572】

【0856】
【化573】

【0857】
【化574】

【0858】
【化575】

【0859】
【化576】

【0860】
【化577】

【0861】
【化578】

【0862】
【化579】

【0863】
【化580】

ヒトカテプシンD FRETアッセイ
このアッセイは、連続フォーマットでもエンドポイントフォーマットでも行うことができる。以下で使用する基質は、(Y.Yasudaら、J.Biochem.,125,1137(1999))に記載されている。基質および酵素は市販されている。
【0864】
該アッセイは、384ウェルのNuncブラックパネルを使用して、30ulの最終容積で行う。化合物の8つの濃縮物を、酵素を用い、37℃で30分間プレインキュベートし、次いで基質を加え、続けて37℃で45分間インキュベートする。蛍光増加は、1時間は直線状で、モレキュラーデバイスFLEXステーションプレートリーダーを使用し、インキュベーション期間の最後に測定する。Kiは、4uMのKm価および2.5uMの基質濃度を用い、IC50から補間する。
【0865】
試薬
酢酸Na pH5
10%ストックからの1%Brij−35(Calbiochem)
DMSO
精製(>95%)ヒト肝臓カテプシンD(Athens Research & Technology Cat#16−12−030104)
ペプチド基質(Km=4uM)Mca−Gly−Lys−Pro−Ile−Leu−Phe−Phe−Arg−Leu−Lys(Dnp)−D−Arg−NH Bachem Cat#M−2455
ペプスタチンは、コントロール阻害剤(Ki約0.5nM)として使用し、これは、Sigmaから入手可能である。
Nunc384ウェルブラックプレート
最終アッセイ緩衝液条件
100mMの酢酸Na pH5.0
0.02%Brij−35
1%DMSO
化合物を、3%DMSOを含むアッセイ緩衝液中、最終濃度の3倍に希釈する。10ulの化合物を、DMSOを含まないアッセイ緩衝液に希釈された10ulの2.25nM酵素(3×)に加え、おおまかに混合し、回転し、37℃で30分間インキュベートする。3×基質(7.5uM)を、DMSOを含まない1×アッセイ緩衝液で製造する。10ulの基質を、各ウェルに加え、大まかに回転し、反応を開始する。アッセイプレートを、37℃で45分間インキュベートし、328nmのExおよび393nmのEmを使用して、384比較蛍光プレートリーダーを読む。
【0866】
本発明の化合物は、約0.1〜約500nM、好ましくは約0.1〜約100nM、より好ましくは約0.1〜約75nMのhCathD Kiデータ範囲を示す。
【0867】
以下は、75nM下でhCathD Kiデータを示す化合物の例である。
【0868】
【化581】

【0869】
【化582】

【0870】
【化583】

以下の化合物
【0871】
【化584】

は、0.45nMのhCath D Ki値を示す。
【0872】
BACE−1クローニング、タンパク質発現および精製
ヒトBACE1(sBACE1,アミノ酸1−454に対応)の予測される可溶型を、完全長BACE1cDNA(pCDNA4/mycHisA構築物中の完全長ヒトBACE1cDNA;University of Toronto)から、advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech,Palo Alto,CA)を使用するPCRによって産生した。pCDNA4−sBACE1myc/HisからのHindlll/Pmelフラグメントを、クレノウを使用して平滑末端化し、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStu Iサイトにサブクローニングした。sBACE1mycHis組換えバクミドを、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)における転位によって産生した。続いて、組換えバキュロウィルスを産生するために、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を使用して、sBACE1mycHisバクミド構築物をsf9細胞にトランスフェクトした。3%熱不活性化FBSおよび0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を添加したSF900−11培地(Invitrogen)で、Sf9細胞を成長させた。5ミリリットルの高力価プラーク精製sBACEmyc/Hisウィルスを使用して、1Lの対数的に成長しているsf9細胞を72時間感染させた。無傷細胞を、3000×gで15分間遠心操作することによって、小球化した。分泌sBACE1を含む上澄み液を集め、100mMのHEPES,pH8.0で50%v/vに希釈した。希釈培地をQ−セファロースカラムに充填した。該Q−セファロースカラムを緩衝液A(20mMのHEPES,pH8.0,50mMのNaCl)で洗浄した。
【0873】
タンパク質を、緩衝液B(20mMのHEPES,pH8.0,500mMのNaCl)で、Q−セファロースカラムから溶出させた。Q−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ni−NTAアガロースカラムに充填した。次いで、該Ni−NTAカラムを、緩衝液C(20mMのHEPES,pH8.0,500mMのNaCl)で洗浄した。次いで、結合タンパク質を、緩衝液D(緩衝液C+250mMのイミダゾール)で溶出した。Bradfordアッセイ(Biorad,CA)により検出したピークのタンパク質画分を、Centricon30濃縮機(Millipore)を使用して濃縮した。sBACE1純度を、SDS−PAGEおよびクマシーブルー染色により評価し、約90%とした。N−末端配列分析は、90%を超える精製BACE1はプロドメインを含むことを示唆した。したがって、このタンパク質を、スピロBACE1と言う。
【0874】
ペプチド加水分解アッセイ
阻害剤、25nMのEuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK− KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μMの標識されていないAPPswペプチド(KTEEISEVNLDAEFRHDK;American Peptide社,Sunnyvale,CA)、7nMのスプロBACE1、20mMのPIPES,pH5.0、0.1%Brij−35(タンパク質グレード,Calbiochem,San Diego,CA)、および10%グリセロールを、30℃で30分間プレインキュベートした。5μlのアリコートで合計体積25μlの基質を加えることによって反応を開始した。30℃で3時間後、50mMのトリス−HCl,pH8.0、0.5MのKF、0.001%Brij−35、20μg/mlのSA−XL665(ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質;CIS−Bio International,France)(0.5μg/ウェル)を含む停止緩衝液の2倍の体積を添加することにより反応を停止させた。プレートを簡単に振盪し、1200×gで10秒回転させ、プレートの底に全ての液体を小球化し、その後インキュベートした。HTRF測定、および400μsでの620nmおよび665nmの両放出の同時測定を、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダーを用い、337nmレーザー光を用いサンプルを励起し、50μsまで遅延させることで行った。
【0875】
阻害剤(I)に関するIC50測定は、Iは濃度を変化させ、酵素および基質の濃度は固定し、665nmでの相対的蛍光を620nmでの相対的蛍光で割った、パーセント単位の変化(665/620比)を測定することで行った。このデータの非線型回帰分析を、GraphPad Prism3.0ソフトウェアを用い、種々の傾斜を考慮した4つのパラメータ理論方程式を選択して行った。Y=底部+(頂点−底部)/(1+10^(LogEC50−X)ヒルスロープ));ここで、XはIの濃度の対数であり、Yは変化率(%)であり、Yは、底部から出発し、S字型の曲線で頂点に至る。
【0876】
本発明の化合物のIC50範囲は、約0.001〜約500μM、好ましくは約0.001〜約100μM、より好ましくは約0.001〜約20μMである。
【0877】
ヒトBACE1IC50が<1μMの化合物の例を、以下に挙げる。
【0878】
【化585】

【0879】
【化586】

【0880】
【化587】

【0881】
【化588】

【0882】
【化589】

【0883】
【化590】

以下に示す化合物は、CAS名生成プログラムACD/Labsバージョン6.0;(Advanced Chemistry Development社/110Yonge Street/14th floor/Toronto,Ontario,Canada M5C 1T4)を用いて命名した。5マイクロモル(uM)未満のBACE−1Kiを持つ化合物の例を以下に挙げる。
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−
3−[5−[5−[(E)−3(4−フルオロフェニル)−2−プロペニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4−(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
3’−(4(R)−シクロプロピル−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)−4−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
3−シアノ−N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(ラセミ体)
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニ
ル)フェニル]シクロプロパンアセトアミド(ラセミ体)
5−[4−(3−クロロフェニル)−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,1−(3−アミノ−1−オキソプロピル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
2−イミノ−5−メチル−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−3−[[3−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−1,2−チアジン−2−イル)フェニル]メチル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
5(R)−[3−(5−クロロ−3−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]メタンスルホンアミド
5−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]ベンゾ[b]チエン−3−イル]−2−チオフェンカルボニトリル
2−イミノ−5−[3−(5−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−5−メチル−3−[[5−オキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]メチル]−4−イミダゾリジノン
ウレア,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N’−(4−クロロフェニル)−
5−(3−ブロモフェニル)−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−4−イミダゾリジノン
5(R)−エチルテトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−[3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[2−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−4−チアゾリル]ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4(1H)−ピリミジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−4(1H)−ピリミジノン(異性体2)
1−ピペリジンカルボキサミド,N−(3−フルオロフェニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
3−[5−(テトラヒドロ−3−イミノ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−5−イル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[2−エチル−5−(5(R)−エチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3(S)−[[4−[3’−クロロ「1’,1−ビフェニル」−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(メチルスルホニル)ピロリジン
1−[3−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)フェニル]−3−ピロリジンカルボニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(R)−[(2−オキソ−3(S)−ピロリジニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5(R)−[3−(5−ブロモ−3−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−[3−(5−ベンゾチアゾリル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−N,N−ジプロピル−1−イミダゾリジンペンタンアミド
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−メチル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−イミダゾリジノン
6(S)−[7−(3−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(2−ナフタレニルスルホニル)−
ピペリジン,1−(エチルスルホニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
5(R)−[3−(4−ブロモ−2−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−2−メチルベンゾニトリル
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,3−ベンゼンジカルボニトリル
6(S)−[4−ブロモ−5−(5−ブロモ−3−ピリジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−フルオロ−5−[4−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
6(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−3−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−[5’−メトキシ−2’−[(フェニルアミノ)メチル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[7−(4−ピリジニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(1−オキソブチル)−,(3S)−
6(S)−[3−(2−シクロプロピルエチル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,1−アセチル−3[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−,(3S)−
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−4−ピリダジンカルボキサミド
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4−(3−ピリジニル)−2−チエニル]−4−イミダゾリジノン
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]−2−チオフェンスルホンアミド(ラセミ体)
6(S)−[3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]
テトラヒドロ−2−イミノ−3,5,5,6−テトラメチル−4(1H)−ピリミジノン6(S)−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[4−(3−クロロフェニル)−2−ピリジニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−5,5−ジフェニル−4−イミダゾリジノン
6(S)−[4−(3−エトキシ−5−フルオロフェニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−5−メトキシ−1,4−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル(エナンチオマーC)
5(R)−[[3(R)−シクロヘキシルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4−(5−ピリミジニル)−2−チエニル]−4−イミダゾリジノン
6(S)−[3−(3−ブロモフェニル)−5−イソチアゾリル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−(3−ピリジニル)−2−チアゾリル]−4(1H)−ピリミジノン
4−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]ベンゾイル]モルホリン
5−[5−フルオロ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−ピリジニル]−4(1H)−ピリミジノン
1−アセチル−4−[[4−(3’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル−]−3−イル)−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン
2−イミノ−3−メチル−5(R)−(2−フェニルエチル)−5−[[3(S)−(3−ピリジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−1,3−ベンゼンジカルボニトリル
シクロペンタンカルボキサミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(メチルスルホニル)−
3−クロロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]−3−フランカルボキサミド(ラセミ体)
3−[4−(4−シクロプロピル−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
6−(5−ブロモ−2−チエニル)−6−シクロプロピルテトラヒドロ−2−イミノ−3−メチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[5−[5(R)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−2−フルオロ−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
3−フルオロ−5−[2−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−5−チアゾリル]ベンゾニトリル
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−(3−ピリジニルメチル)−4−イミダゾリジノン
3−[[4−(3−ブロモフェニル)−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−N,N−ジプロピルベンズアミド(ラセミ体)
1−[[5−[[4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピル−2−イミノ−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−3−ピリジニル]カルボニル]−2(R)−(メトキシメチル)ピロリジン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド
5[4−フルオロ−3−(3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(R)−[(2−フェニルエチル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−(S)−シクロヘキシル]−N’−フェニルウレア
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]−
4−フルオロ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チオフェンカルボニトリル
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−メチル−2−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−5(R)−[1−(4−メチルフェニル)−4−ピペリジニル]−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5(S)−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5[[3(R)−(2−キノリニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
N−エチル−N−[2−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]エチル]アセトアミド(ラセミ体)
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−4−メチル−3−チエニル]ベンゾニトリル
1−ブタンスルホンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−(3−ピリジニル)−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−,(3R)−
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−メチル−3−チエニル]−5−メトキシベンゾニトリル6(S)−(3−ブロモ−1H−インダゾール−6−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[4−(5−クロロ−3−ピリジニル)−2−チエニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−2−イミノ−
N−[3(S)−[[2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4(R)−(2−フェニル
エチル)−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−4−ピリジンカルボキサミド
2−イミノ−3,5−ジメチル−5−[3−(5−メチル−3−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
6(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)−5(R)−[1−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−プロパンスルホンアミド,N−[4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
2−イミノ−3−メチル−5(R)−(2−フェニルエチル)−5−[[3(R)−(3−ピリジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
ベンゼンアセトアミド,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−4(S)−[4−(3−シアノフェニル)−2−チエニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−5(R/S)−ピリミジンアセトニトリル
ピペリジン,1−(シクロプロピルカルボニル)−3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−,(3S)−
2−イミノ−5−[3−(5−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−5−メチル−3−[(5−オキソ−1−フェニル−3−ピロリジニル)メチル]−4−イミダゾリジノン3(R)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−N−フェニル−1−ピロリジンカルボキサミド
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−5(R)−[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(1−メチルエチル)−
5(R)−シクロプロピル−6(S)−[4−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5−[3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−5−メチル−3−[[3−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−1,2−チアジン−2−イル)フェニル]メチル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−シクロペンチル−5−シクロプロピル−2−イミノ−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
1−アセチル−4−[[4−[2’−ホルミル−5’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
5−[3−(3−クロロピラジニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
シクロヘキサンカルボキサミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
2,6−ジクロロ−N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2
−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−4−ピリジンカルボキサミド
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)シクロヘキシル]−2−ピリジンカルボキサミド
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
ウレア,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N’−フェニル−6(S)−(7−ブロモベンゾ[b]チエン−2−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−(1−エチルヘキサヒドロ−2−イミノー4(S)−メチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
1−[3−[(2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]ベンゾイル]−2(R)−(メトキシメチル)ピロリジン
6(S)−(ベンゾ[b]チエン−2−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,5(R),6−トリメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−シクロプロピル−5−[4−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−シクロプロピル−5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル(異性体2)
2−フルオロ−5−[5−(テトラヒドロ−3−イミノ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−5−イル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−[(E)−3−フェニル−2−プロペニル]−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3(S)−[[2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4(R)−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド
5(R)−シクロプロピル−5−(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−(4(S)−エチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1−メチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
2−イミノ−3,5(R)−ジメチル−5−[[3(R)−(ピラジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5−[2−(3,5−ジクロロフェニル)−4−ピリジニル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−5−シクロヘキシル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]シクロペンタンカルボキサミド
5−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−4−ヒドロキシベンゾニトリル
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピ
リミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[7−(3−チエニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル]−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(3−ピリジニルアセチル)−
N−[[[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]アミノ]カルボニル]ベンズアミド
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−2−ナフタレンアセトアミド
5−[5−(3,4−ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−2−チオフェンカルボニトリル
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]エタンスルホンアミド
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−1−プロパンスルホンアミド
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−ジヒドロ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
6(S)−エチルテトラヒドロ−2−イミノ−3−メチル−6−[4−(3−ピリジニル)−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[3−(2−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
4−クロロ−3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)ベンゾ[b]チエン−7−イル]ベンゾニトリル
1−ピペリジンカルボキサミド,N−(3−クロロフェニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
3’−(テトラヒドロ−3−イミノ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−5−イル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
6(S)−[5−(3−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(1−オキソブチル)−,(3R)−
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−[3−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
1−アセチル−4−[[4(R)−[3−(5−ブロモ−3−ピリジニル)フェニル]−4−シクロプロピル−2−イミノ−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
5−(3−ブロモフェニル)−5−シクロヘキシル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−[5−(3−ブロモフェニル)−2−チアゾリル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,1−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
5−[4−クロロ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(R)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−メチル−2−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル6(S)−[4−(6−クロロピラジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ
−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−5−メトキシベンゾニトリル
3−クロロ−5−[5−(5(R)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
3−[2−(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)エチル]−1−(メチルスルホニル)ピペリジン(ラセミ体)
3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(シクロヘキシルカルボニル)ピロリジン
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−メチル−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
2−チオフェンアセトアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(S)−(3(S)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(プロピルスルホニル)−,(3R)−
3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(シクロヘキシルアセチル)ピロリジン
5−[3’,5’−ジクロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−ジヒドロ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
6(S)−[1−(シクロペンチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
1−ベンゾイル−3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピロリジン
シクロプロパンスルホンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5−(3−ブロモフェニル)−5−シクロブチル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[3−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−3,5(R)−ジメチル−5−[[3(R)−(2−キノキサリニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]ベンズアミド(ラセミ体)
ブタンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−3,3−ジメチル−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[1−メチル−3−(2−チエニル)−1H−インドール−5−イル]−4(1H)−ピリミジノン
3−[3−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)ベンゾ[b]チエン−7−イル]ベンゾニトリル
3−[5−[(1R)−1’,2,3,3’,4’,6’−ヘキサヒドロ−2’−イミノ−5−メトキシ−1’,4’(S)−ジメチル−6’−オキソスピロ[1H−インデン−1,5’(2’Η)−ピリミジン]−4’−イル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
ベンズアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミ
ダゾリジニル)メチル]フェニル]−
テトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−[5−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−3−ピリジンカルボキサミド
5−[3’−(ヒドロキシメチル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
5−[3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル(ラセミ体)
6(S)−[5−クロロ[2,3’−ビチオフェン]−5’−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
1−アセチル−4−[[4−[3−(3−フラニル)フェニル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
6(S)−(2,6−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−5(R)−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
5−[5(R)−(4−シクロプロピルフェニル)ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チオフェンカルボニトリル
5−(3−ブロモフェニル)−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4−イミダゾリジノン
6(S)−[4−[3−クロロ−5−(1−メチルエトキシ)フェニル]−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[5−(5(S)−シクロブチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−3−ピリジンカルボニトリル
5−[5−(5−ブロモヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(R)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]メタンスルホンアミド(ラセミ体)
2−イミノ−3−[(4−メチルフェニル)メチル]−5,5−ジフェニル−4−イミダゾリジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5(R)−プロピル−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
5(R)−シクロプロピルテトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−4−イミダゾリジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チアゾリル]ベンゾニトリル
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−2−キノリンカルボキサミド
N−[3(S)−[[2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4(R)−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]アセトアミドN−エチル−N−[2−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]エチル]メタンスルホンアミド(ラセミ体)
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(2−ピリジニル)フェニル)−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
6(S)−(3−クロロ−2−チエニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3’−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(R)−ジメチル−5−メチレン−6−オキソ−4−ピリミジニル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(1−メチルプロピル)−
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−4−メチル−3−チエニル]ベンゾニトリル
2−イミノ−3−メチル−5(R)−(2−フェニルエチル)−5−[[3−(2−ピリジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
6(S)−[5−(3−クロロフェニル)−2−チアゾリル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−チアゾリル)−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
6(S)−[7−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−シクロプロピル−5−[3−(2−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−(3−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ベンゼンスルホンアミド,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−イミノ−3,5(R)−ジメチル−5−[[3(R)−(2−キノリニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
1−アセチル−4−[[4−[3−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]フェニル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン(ラセミ体)
6(S)−[2−(シクロヘキシルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−(ベンゾ[b]チエン−5−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3−(2−メトキシエチル)−6−メチル−4(1H)−ピリミジノン
5(S)−[[3(R)−[(8−クロロ−2−キノリニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−5−(2−シクロヘキシルエチル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−ベンゾ[b]チエン−5−イルテトラヒドロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミノ−6−メチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(R)−(3(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−ブロモ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オ
キソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[2−ブロモ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
6(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)−5(R)−[4−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−3−メチル−5(R)−[[3(R)−(フェニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−5−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジノン
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−6(S)−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
シクロペンタンアセトアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−(3−チエニルメチル)−4−イミダゾリジノンジヒドロ−5−[3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(S)−[(2−フェニルエチル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5−[5−(5(S)−シクロブチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
ベンズアミド,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−メトキシ−
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−シクロブチル−5−シクロプロピル−2−イミノ−
3−クロロ−5−[5−(5(S)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−(3−フェニルプロピル)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−2−メトキシベンズアミド
5−[3−(5−ブロモ−3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−4−イミダゾリジノン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(S)−[(2−オキソ−3(S)−ピロリジニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
3−[5−[5−[(E)−3−(3−フルオロフェニル)−2−プロペニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[3−ブロモ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]−3−ピリジンカルボニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[7−(3−ピリジニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]−4(1H)−ピリミジノン
5−[5’−クロロ−2’−(2−ヒドロキシエチル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
5−[5’−クロロ−2’−[2−(ホルミルオキシ)エチル][1,1’−ビフェニル
]−3−イル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
ブタンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−3−メチル−
5−シクロプロピル−2−イミノ−5−[4−(5−メトキシ−3−ピリジニル)−2−チエニル]−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−ピリミジニル)−4−イミダゾリジノン
エタンスルホンアミド,N−[4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5−[3’−ブロモ−5’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−4−ピリダジンカルボキサミド
6(S)−(4−エチル−2−チエニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
4−クロロ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チオフェンカルボニトリル
5−[5−(4−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1−メチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−[1−(3−ヨードフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3’−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5(R)−プロピル−4−ピリミジニル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−1,3−ベンゼンジカルボニトリル
1−[3−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ベンゾイル]−2(R)(メトキシメチル)ピロリジン
テトラヒドロ−2−イミノ−5(R)−(4−メトキシフェニル)−3,6(S)−ジメチル−6−(5−チアゾリル)−4(1H)−ピリミジノン
1−[[5−[(4−シクロプロピル−2−イミノ−5−オキソ−4−フェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−3−ピリジニル]カルボニル]−2(R)−(メトキシメチル)ピロリジン
5−(3−ブロモフェニル)−5−シクロペンチル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−2−イミノ−
5(R)−(4−シクロプロピルフェニル)−6(S)−[2’−フルオロ[2,3’−ビピリジン]−4−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[3−(6−メチル−2−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]エチル]−1(R)−シクロヘキシル][1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−4(S)−メチル−6−オキソ−1−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5(R)−シクロプロピル−5−[3’−(ヒドロキシメチル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−(3−ヨードフェニル)−3,6−ジメチル−5(R)−プロピル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5−フェニル−3−(4−ピペリジニルメチル)−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン
5−[5−[5(R)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル5(R)−[[3(R)−(シクロペンチルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジノン
6(S)−[4−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(S)−3(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(1−プロピル−1H−インダゾール−6−イル)−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(7−フェニルベンゾ[b]チエン−3−イル)−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(プロピルスルホニル)−
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−5−(シクロプロピルメチル)−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−(5−ピリミジニル)−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]−2−イミノ−
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−[3−(4−ピリジニル)プロピル]−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−4−イミダゾリジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−5−メチル−3−[(1−メチル−3(S)−ピロリジニル)メチル]−4−イミダゾリジノン
6(S)−(4−ブロモ−2−フラニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(フェニルアセチル)ピロリジン
3−(3−フラニルメチル)−2−イミノ−5,5−ジフェニル−4−イミダゾリジノン5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(R)−(ジメチルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−5(R)−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
ピペリジン,□4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]−
ブタンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−(3−フェニルプロピル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−N,N−ジプロピル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−4−ピリジンカルボキサミド
6(S)−[2’−フルオロ[2,3’−ビピリジン]−4−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
3−クロロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(ラセミ体)
2−フルオロ−5−[(4S)−2’,3’,5’,6,6’,7−ヘキサヒドロ−2’−イミノ−1’−メチル−6’−オキソスピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4(5H),4’(1’H)−ピリミジン]−2−イル]ベンゾニトリル
5−[3−(5−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
5−[2’−フルオロ−5’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−ジヒドロ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
5−[3−(3−フラニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
ピペリジン,1−(ブチルスルホニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン(エナンチオマーB)
5(S)−[[3(R)−[(6−クロロ−2−キノキサリニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−5−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−[5(R)−ベンゾ[b]チエン−3−イルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル5−[5(R)−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−1H−イミダゾール5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[4−メチル[2,3’−ビチオフェン]−5’−イル]−4−イミダゾリジノン
1−ブタンスルホンアミド,N−[4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5−[4−(3−フルオロフェニル)−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−[[1−(2−キノリニル)−4−ピペリジニル]メチル]−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,1−(アミノアセチル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4’−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−
3’−[1−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]−N−(2−フラニルメチル)[1,1’−ビフェニル−]−3−カルボキサミド
5(R)−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[3’−(メチルチオ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−4−イミダゾリジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−イミノ−
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−5−メトキシ−1,4−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル(エナンチオマーB)
5−[5(R)−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−2−チオフェンカルボニトリル
4−[4(S)−[4−(3−シアノフェニル)−2−チエニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−5(R)−ピリミジニル]−N,N−ジメチル−1−ピペリジンカルボキサミド
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル−4−ピリジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
ヒト成熟レニン酵素アッセイ:
ヒトレニンを、ヒト腎臓cDNAライブラリーおよびpCDNA3.1中のV5−6His配列で標識されたC−末端エピトープから、クローン化した。pCDNA3.1−レニン−V5−6Hisを、HEK293細胞中で安定に発現させ、標準Ni−アフィニティークロマトグラフィを使用し、>80%に精製した。組換えヒトレニン−V5−6Hisのプロドメインを、固定化TPCK−トリプシンを用いるタンパク質限定分解によって除去し、成熟−ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、50mMトリス−HCl,pH8.0、100mMのNaCl、0.1%Brij−35および5%DMSO緩衝液中、30℃で40分間、異なる濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、市販の蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)ペプチド基質,RS−1(Molecular Probes,Eugene,OR)を使用して、モニターした。成熟ヒトレニンは、約200nMで存在した。阻害活性は、40分インキュベートした最後のレニン誘発蛍光を、ビヒクルコントロールおよび酵素のないサンプルと比較した、減少率(%)として規定した。
【0884】
【化591】

構造式:
【0885】
【化592】

で表わされる式Iの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Wは、−C(=O)−であり;
Xは、−N(R)−であり;
Uは結合であり;
、RおよびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
およびRは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R
−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
18は、1〜5個の置換基であって、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH、−C(O)NH−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)20、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR19、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OCF、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR20、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)20、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から選択され;あるいは
隣接する炭素上の2個のR18部分は、互いに結合し、
【0886】
【化593】

を形成することができ;
19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R、R、R、RおよびR中のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−R15;−CHN(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R
)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N、−NOおよび−S(O)15からなる群から独立して選択され;
21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−N、=NOR15、−NO、−S(O)R15および−S(O)15からなる群から独立して選択され;あるいは
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、互いに結合し、
【0887】
【化594】

を形成することができ;
21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は一緒になって、C〜C鎖であってもよく、ここで場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり、ここで、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択され;
24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO、ハロ、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)29、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR28、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR29、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)29、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、Rがメチルである、Xが−N(R)−であり、RがHであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R,R)は、(H,H)、(ベンジル,H)および(i−ブチル,H)ではない。
【0888】
構造式:
【0889】
【化595】

で表わされる式Iの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Wは、−C(=O)−であり;
Xは、−N(R)−であり;
Uは、結合であり;
、RおよびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
は、独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH、−C(O)NH−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)20、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR19、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OCF、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR20、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)20、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;または隣接する炭素上の2個のR18部分は、互いに結合し、
【0890】
【化596】

を形成することができ;
19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R、R、R、RおよびR中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−R15;−CHN(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N、−NOおよび−S(O)15からなる群から独立して選択され;R21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−N、=NOR15、−NO、−S(O)R15および−S(O)15からなる群から独立して選択され;または
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し、
【0891】
【化597】

を形成することができ、および
21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は、一緒になって、C〜C鎖であってもよく、ここで、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置換することができ、R15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり;R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25,−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択され;
24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO、ハロ、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、
−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28−S(O)29、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR28、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR29、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)29、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ただし
がメチルであり、Xが−N(R)−であり、RがHであり、Wが−C(O)−であり、およびUが結合である場合、(R,R)は、(フェニル,フェニル)、(H,フェニル)、(ベンジル,フェニル)、(i−ブチル,フェニル)、(OH−フェニル,フェニル)、(ハロ−フェニル,フェニル)、および(CHO−フェニル,NO−フェニル)ではなく;
Xが−N(R)−であり、RおよびRがそれぞれHであり、Wが−C(O)−であり、およびUが結合である場合、(R,R)は、(場合によっては置換されたフェニル,場合によっては置換されたベンジル)、(場合によっては置換されたフェニル,ヘテロアリールアルキル)および(ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル)ではない。
【0892】
構造式:
【0893】
【化598】

で表わされる式Iの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Wは−C(=O)−であり;
Xは−N(R)−であり;
Uは−(C(R)(R))−であり;
、RおよびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
およびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−SH、−SR19、−CN、−OR、−N(R11)(R12)およびハロからなる群から選択され;
およびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群から選択され;
11およびR12は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R10、−S(O)10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)および−CNからなる群から選択され;
15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH、−C(O)NH−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)20、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR19、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OCF、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR20、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)20、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;または
隣接する炭素上の2個のR18部分は、一緒に結合し、
【0894】
【化599】

を形成することができ;
19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ここで、
、R、R、R、R、RおよびR中のアルキル、アリール、ヘテロアリール.シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−R15;−CHN(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N、−NOおよび−S(O)15からなる群から独立して選択され;およびR21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−N、=NOR15、−NO、−S(O)R15および−S(O)15からなる群から独立して選択され;または
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し、
【0895】
【化600】

を形成することができ;および
21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は、一緒になってC〜C鎖となり得、ここで、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25
−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり;ここで、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換、または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から選択され;
24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキ
ルからなる群から選択され;
27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO、ハロ、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)29、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR28、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR29、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)29、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【0896】
構造式:
【0897】
【化601】

で表わされる式Iの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Wは−O−であり;
Xは−N(R)−であり;
Uは−(C(R)(R))−であり;
、RおよびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
およびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルおよび−CNからなる群から選択され;
およびRは、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群から選択され;
15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH,−C(O)
OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH、−C(O)NH−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)20、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR19、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OCF、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR20、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)20、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;または
隣接する炭素上の2個のR18部分は、互いに結合して、
【0898】
【化602】

を形成することができ;
19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R、R、R、R、R、RおよびR中のアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−R15;−CHN(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N、−NOおよび−S(O)15からなる群から選択され;およびR21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH−N(R15)C(O)OR16、−N、=NOR15、−NO、−S(O)R15および−S(O)15からなる群から選択され;または
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し、
【0899】
【化603】

を形成することができ、および
21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)16、−CH−N(R15)S(O)16、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は、一緒になって、C〜C鎖であってもよく、ここで、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり;ここで
23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)25、−CH−N(R24)S(O)25、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)24からなる群から選択され;
24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO、ハロ、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)29、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR28、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH、−NHR29、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)29、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【0900】
本発明の他の実施形態は、式B:
【0901】
【化604】

の化合物を製造する方法であって、
(a)式A:
【0902】
【化605】

の化合物を、溶剤中、塩基、場合によってはZnCl、およびパラジウム/ホスフィン触媒の存在下、約−78〜0℃で、R−X(式中、Xは、Cl、Br、IまたはOTfである)と反応させるステップと、
(b)反応混合物の温度を、約50〜100℃に上げるステップと、
(c)酸で処理して、式Bの化合物を得るステップと、
を含み、ここで、前記式中、
Wは、−C(O)−または−S(O)−であり;
は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
は、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群から選択され;および
およびRは、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【0903】
式Bの化合物を製造する方法の他の実施形態では、溶剤は、エーテル(たとえば、THF、ジエチルエーテル)、炭化水素(たとえばトルエン)、アミド(たとえばDMF)、またはスルホキシド(たとえばDMSO)である。
【0904】
式Bの化合物を製造する方法の他の実施形態では、パラジウム/ホスフィン触媒は、Pd(dba)、PdCl、PdOAc/Davephos、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−PHOS)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−ジ−tert−ブチルホスフィノエチルフェロセン(CyPF−tBu)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス)または1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、トリ−tertブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン、1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン、トリ−o−トリルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ジ−tert−ブチルフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、ファイバーキャット(たとえば、ファイバーキャットアンカー型均質触媒(ファイバーキャット Anchored Homogenous Catalyst)、Johnson Matthey Catalystのファイバーキャット1001、1007、1026、1032)、または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)である。
【0905】
式Bの化合物を製造する方法の他の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される。
【0906】
式Bの化合物を製造する方法の他の実施形態では、Xは臭素化物である。
【0907】
式Bの化合物を製造する方法の他の実施形態では、塩基は、LIHMDS、LDA、BuLi、S−BuLiおよびtert−ブチルリチウムからなる群から選択される。
【0908】
少なくとも1種の式Iの化合物と、少なくとも1種のコリンエステラーゼ抑制剤との組合せに関する本発明の態様において、アセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤を使用することができる。コリンエステラーゼ抑制剤の例として、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンがあり、タクリン、ドネペジル、ルバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療に関係するのが好ましい。
【0909】
少なくとも1種の式Iの化合物と、少なくとも1種のムスカリン作用剤との組合せに関する本発明の態様では、mアゴニストまたはmアンタゴニストを使用することができる。mアゴニストは、当該分野で公知である。mアンタゴニストの例も当該分野で公知であり、特に、mアンタゴニストは、米国特許第5,883,096号、第6,037,352号、第5,889,006号、第6,043,255号、第5,952,349号、第5,935,958号、第6,066,636号、第5,977,138号、第6,294,554号、第6,043,255および号、第6,458,812号明細書、並びに国際公開第03/031412号に記載され、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【0910】
少なくとも1種の式Iの化合物と少なくとも1種の他の薬剤との組合せに関する本発明の他の態様では、たとえば、β−セクレターゼ阻害剤;γ−セクレターゼ阻害剤;HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、たとえば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタ
チン(simvistatin)、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン;コレステロール吸収阻害剤、たとえば、エゼチミブ;非ステロイド系抗炎症剤、たとえば、イブプロフェン、レラフェン(relafen)またはナプロキセン(必ずしもこれらに限定されない);N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、たとえば、メマンチン;ヒト化モノクローン抗体を含む抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆作用薬またはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質、たとえば、ドキシサイクリン;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABA逆作用薬;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼβ−阻害剤;α―セクレターゼ活性の促進剤がある。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療に関係するのが好ましい。
【0911】
本発明に記載される化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な、医薬的に許容しうる担体を、固体または液体状で使用することができる。固体型製剤として、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの活性成分で構成されてもよい。適切な固体担体は、当該分野で公知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースがある。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固形剤形として使用することができる。医薬的に許容しうる担体および種々の組成物を製造する方法の例は、A.Gennaro(ed.)、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18編(1990)、Mack Publishing社、Easton、Pennsylvaniaに見出すことができる。
【0912】
液体形態の製剤として、溶液、懸濁液および乳化液が挙げられる。非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳化液用に、甘味剤および乳濁液の添加が例として挙げられる。また、液体形態の製剤には、鼻腔内投与用の溶液も含まれる。
【0913】
吸入に適切なエアゾール製剤として、溶液および粉末形態の固体が挙げられ、不活性圧縮ガス、たとえば窒素のような医薬的に許容しうる担体と組合せてもよい。
【0914】
また、固体形態の製剤であって、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかの用途の液体形態に変換されることが意図される製剤も含まれる。そのような液体形態として、溶液、懸濁液および乳化液が挙げられる。
【0915】
また、本発明の化合物は、経皮的に送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび/または乳化液の形態を取ることができ、この目的のために当該分野では慣用されている、マトリックスまたは貯蔵形タイプの経皮パッチ中に含まれうる。
【0916】
化合物は、経口投与するのが好ましい。
【0917】
医薬製剤は、単位剤形の形態が好ましい。そのような形態では、製剤は、適正な量の活性成分、たとえば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【0918】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約1mg〜約100mg、好ましくは約1mg〜約50mg、より好ましくは約1mg〜約25mgから、特定の適用に従って変化または調節される。
【0919】
使用される実際の投与量は、患者の要求および治療される状態の重篤度によって様々である。特定の状況に関する正しい投与措置の決定は、当業者の技術の範囲内である。便宜上、日用量の全体を分割し、必要とされる日の間に分けて投与してもよい。
【0920】
本発明の化合物および/またはその医薬的に許容しうる塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさ、および治療される症状の重篤度のような要因を考え、担当医師の判断に従って調節されるであろう。経口投与に関する典型的な推奨される1日投与措置は、約1mg/日〜約300mg/日、好ましくは1mg/日〜50mg/日の範囲が可能で、2〜4回に分けて投与されうる。
【0921】
式Iの化合物をコリンエステラーゼ抑制剤と組合わせて、認知性障害を治療するために使用する場合は、これらの2種の活性成分を、同時にまたは連続して共投与してもよく、あるいは医薬的に許容しうる担体中に式Iの化合物とコリンエステラーゼ抑制剤とを含む単一の医薬組成物を投与することもできる。組合わせた成分は、カプセル、錠剤、粉末剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬剤、鼻内スプレー、その他のような任意の従来型の経口または非経口剤形で、別々にあるいは一緒に投与することができる。コリンエステラーゼ抑制剤の投与量は、公表されたものから決定することができ、0.001〜100mg/kg体重の範囲が可能である。
【0922】
式Iの化合物とコリンエステラーゼ抑制剤との分離した医薬組成物を投与する場合は、これらを、医薬的に許容しうる担体中に式Iの化合物を含む1つの容器および医薬的に許容しうる担体中にコリンエステラーゼ抑制剤を含む別の容器の単一の包装で構成されるキットであって、式Iの化合物およびコリンエステラーゼ抑制剤は、その組合せが治療的に効果的であるような量で入っているキットとして提供することができる。キットは、たとえば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、あるいはそれらが異なる剤形である場合に、組合せを投与するのに有利である。
【0923】
本発明を、先に記載した特定の実施形態と関連して説明したが、それらの多くの代替例、変更および変形は、当業者には明らかであろう。そのような代替例、変更および変形は、全て、本発明の精神および範囲内に包含されるものである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書中に記載の発明。

【公開番号】特開2013−14628(P2013−14628A)
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−232894(P2012−232894)
【出願日】平成24年10月22日(2012.10.22)
【分割の表示】特願2009−550601(P2009−550601)の分割
【原出願日】平成20年2月20日(2008.2.20)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】One Merck Drive,Whitehouse Station,New Jersey 08889,U.S.A.
【出願人】(509228466)ファーマコピア, エルエルシー (4)
【Fターム(参考)】