３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
【課題】インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物の提供。
【解決手段】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、各記号は明細書と同義である）で表わされる化合物およびその塩並びにそのプロドラッグは、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となる。
【解決手段】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、各記号は明細書と同義である）で表わされる化合物およびその塩並びにそのプロドラッグは、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を；
Ｅは結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−（Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、それぞれ結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
環Ｓ１はハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を；および
Ｒは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
ただし、Ｒ１とＲ３とは同時に水素原子でない。］
で表わされる化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよい複素環基であり、かつ、Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｅが結合手である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒがヒドロキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３が同一または異なってＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
環Ｓ１がＣ１−６アルコキシ基をさらに有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸；
3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸；
3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸；
3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１４】
糖尿病の予防・治療剤である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
糖尿病の予防・治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
【請求項１８】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１９】
式（Ｘ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｅおよび環Ｓ１は請求項１記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１記載と同義を、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｂ’）：
【化４】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｂ）：
【化５】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【請求項２０】
式（Ｉｅ’）：
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅおよび環Ｓ１は請求項１記載と同義を、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｒ’は請求項１９記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式：Ｒ２’−ＯＨ［式中、Ｒ２’は置換基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｆ’）：
【化７】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｄ）：
【化８】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を；
Ｅは結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｎ(Ｒ６)−Ｗ２−（Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、それぞれ結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
環Ｓ１はハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を；および
Ｒは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
ただし、Ｒ１とＲ３とは同時に水素原子でない。］
で表わされる化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよい複素環基であり、かつ、Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｅが結合手である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒがヒドロキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３が同一または異なってＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１０およびＲ１１が共に水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
環Ｓ１がＣ１−６アルコキシ基をさらに有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
3-[4-[[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸；
3-(4-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-2,2-ジフルオロプロパン酸；
3-[4-({4'-[2-(エチルスルホニル)エトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({4'-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[4-({2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸；
3-[4-({4'-[3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({6-イソプロポキシ-2',6'-ジメチル-4'-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸；
またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１４】
糖尿病の予防・治療剤である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
糖尿病の予防・治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
【請求項１８】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１９】
式（Ｘ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｅおよび環Ｓ１は請求項１記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１記載と同義を、Ｒ’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｂ’）：
【化４】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｂ）：
【化５】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【請求項２０】
式（Ｉｅ’）：
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅおよび環Ｓ１は請求項１記載と同義を、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｒ’は請求項１９記載と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩と、式：Ｒ２’−ＯＨ［式中、Ｒ２’は置換基を示す］で表わされる化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｆ’）：
【化７】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式（Ｉｄ）：
【化８】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【公開番号】特開２００６−８３１５４（Ｐ２００６−８３１５４Ａ）
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３７３７０１（Ｐ２００４−３７３７０１）
【出願日】平成１６年１２月２４日（２００４．１２．２４）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２４日（２００４．１２．２４）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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