フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬およびタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害薬として有用なある種のフェニルピロリジンエーテル化合物に関する。本発明はさらに、それらの化合物を有効成分として含む医薬製剤、ならびに嘔吐、抑鬱および不安などのある種の障害の治療における前記化合物およびそれの製剤の使用に関するものでもある。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然ウンデカペプチドであり、タキキニンの名は、血管外平滑筋組織に対するそれの迅速な収縮作用によって付けられたものである。タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰ以外に、既知の哺乳動物タキキニンには、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢなどがある。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢに対する受容体を、それぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状軽減、心血管変化、熱傷によって生じる浮腫などの浮腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症疾患、喘息／気管支過反応およびアレルギー性鼻炎などの他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの腸の炎症疾患、眼球外傷および眼球炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群ならびに膀胱炎および膀胱利尿筋反射亢進などの膀胱機能障害におけるタキキニン受容体拮抗薬の有用性についての証拠についての総覧がある。
【０００３】
さらに、タキキニン受容体拮抗薬が、不安、抑欝、気分変調性障害、慢性閉塞性気道疾患、毒ツタなどの過敏性障害、狭心症およびレイノルズ病などの血管痙攣性疾患、強皮症および好酸性肝蛭症などの線維化疾患およびコラーゲン疾患、肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜好性障害、ストレス関連の身体障害、神経障害、神経痛、全身性紅斑性狼瘡などの免疫増強または抑制に関係する障害、結膜炎や春期カタルなどの眼科疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、その他湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患において有用であることも示唆されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、下記構造式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関する。
【０００５】
【化７】
式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｙ、およびＺは下記で定義の通りである。構造Ｉの化合物はニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として、さらにはタキキニン、特にはサブスタンスＰの阻害薬として有用である。本発明はまた、これらの新規化合物を有効成分として含む医薬製剤ならびに嘔吐、抑鬱（気分障害）および不安などのある種の障害の治療でのその新規化合物およびそれの製剤の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、下記構造式Ｉの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩に関するものである。
【０００７】
【化８】
式中、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＳＨおよびＳＣＨ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され；
Ｙは、結合、ＣＨＣＨ３またはＣＨ２であり；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＳＯ２およびＳＯ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６によって置換されていても良いフェニル、ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５）−ベンジル、
【０００８】
【化９】
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０００９】
本発明の１実施形態は、下記式Ｉａの化合物に関するものである。
【００１０】
【化１０】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義の通りである。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ１はＨまたはＦである。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はＲ４であり、Ｒ４は、
【００１３】
【化１１】
からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ６ａは上記で定義の通りである。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はＣＯＲ４であり；Ｒ４は、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１５】
【化１２】
からなる群から選択され、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは上記で定義の通りである。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態は、下記のものからなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１７】
【化１３】
Ｒ２およびＲ１は下記の表から選択される。
【００１８】
【表２】
【００１９】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する可能性がある。不斉中心を有する化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）またはその両方を生じ、混合物中および純粋もしくは部分精製化合物としての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーはいずれも、本発明の範囲に含まれるものである。本発明は、これら化合物のそのような異性体型を全て包含するものである。
【００２０】
エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に豊富な化合物の独立の合成あるいはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法で行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、絶対配置既知の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００２１】
所望に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングによるジアステレオマー性混合物の形成とそれに続く分別結晶もしくはクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当業界で公知の方法によって行うことができる。そのカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次に、ジアステレオマー性誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当業界では公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００２２】
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当業界で公知の方法により、光学的に純粋な原料または立体配置が既知の試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【００２３】
製造
本発明の式Ｉの化合物の製造は、順次または収束的な合成経路で行うことができる。順次で行う式Ｉの化合物の製造について合成方法の詳細を、下記の反応図式に示してある。得られる反応生成物の反応および精製を行う上で必要とされる技術は、当業者には公知である。精製手順には、結晶化、順相または逆相クロマトグラフィーなどがある。
【００２４】
本発明の化合物の製造方法を、以下の図式および実施例に示してあり、図式において可変要素は、本明細書における一般構造式ＩおよびＩａの相当する位置での可変要素に関して定義された通りである。
【００２５】
置換３−ヒドロキシピロリジンの合成への一般的な手法を図式１に示した。ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などの保護基を用いた窒素保護２，５−ジヒドロピロールＩＩを、当業者に公知の方法により、触媒または有機過酸の存在下に有機過酸などの各種酸化試薬によってエポキシ化して、一般構造ＩＩＩの化合物とすることができる。そのエポキシド中間体は、ＣｕＩなどの触媒の存在下または非存在下にてグリニャール、有機リチウムその他などの各種有機金属種によって開環させることができる。反応の生成物は恐らくトランスジアキシャル開環の結果であることで、得られる置換ピロリジンＩＶの３，４位でトランスの相対的立体化学を有するラセミ生成物が得られる。
【００２６】
【化１４】
【００２７】
このラセミ混合物を、当業者には公知の各種方法または方法の組み合わせによって分離して、３，４−置換ピロリジンＩＶの単独のエナンチオマーを得ることができる（図式ＩＩ）。恐らく、メソのエポキシド中間体ＩＩＩからＮＫ−１拮抗薬用の中間体としての所望の立体化学の単独のエナンチオマーＩＶａまたはＩＶｂを与えると考えられるキラル触媒系が開発されるであろう（反応式１）。同様に、スパルテインその他の添加剤などの化学量論的キラル添加剤が、中間体ＩＶａまたはＩＶｂのエナンチオマー的に豊富な混合物を与えることができる。あるいは、分取キラルＨＰＬＣ法によって、エナンチオマーＩＶａおよびＩＶｂの両方の単離を行うことができる（反応式２）。別の方法は、キラル酸を用いたエステル化を行って、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することができる混合物またはジアステレオマーを形成することができる。それらジアステレオマーエステルの別個の加水分解によって、それぞれエナンチオマーのトランスピロリジンアルコールＩＶａおよびＩＶｂが得られると考えられる。当業者に公知の別のエナンチオマー分離方法は、アルコール類の酵素的アシル化である（反応式３）。酢酸ビニルなどのアシル化前駆体とともに有機溶媒中でリパーゼ酵素でラセミ混合物ＩＶを処理することで、一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的アシル化を行い、反対のエナンチオマーは未変化のままとすることができる。酢酸エステルからのアルコールの簡単なクロマトグラフィー分離および酢酸エステルの加水分解によって、それぞれエナンチオマーＩＶａおよびＩＶｂを得ることができる（変換酵素加水分解は、アルコールＩＶの混合物の酢酸エステルへの変換と、次に例えばアルコールＩＶｂへの酵素的加水分解を行いながら、エナンチオマーの酢酸エステルは未変化のままとすることでも応用可能である）。これらは、しかし一般構造ＩＶのアルコールのラセミ混合物を分離してエナンチオマー的に豊富または純粋なものとすることができるわずかな方法例である。
【００２８】
【化１５】
【００２９】
一般構造ＩＶのピロリジンアルコールは、当業者に公知の各種方法によってエーテル中間体に変換することができる（図式ＩＩＩ）。例えば、トリクロロアセトイミデート基（または当業者に公知の他のもの）などの脱離基Ｘを有する中間体ＩＶおよびアルコール誘導体ＶＩとトリフ酸（トリフルオロメタンスルホン酸）などの酸触媒またはＨＢＦ４との反応によって、相当するピロリジンエーテルＶに変換することができる。当業者に公知の方法による窒素保護基の脱離によって、ピロリジン窒素上の誘導体化の準備が整った一般構造ＶＩＩのピロリジン中間体が得られる。
【００３０】
【化１６】
【００３１】
同様に、アルコールＩＶを塩基で処理してアルコキシドを得て、次にハロゲンもしくはトリフレートなどの脱離基（ＬＧ）としてのＸを有するアルキル化剤ＶＩと反応させることで、中間体Ｖを得ることができる（図式ＩＶ）。図式ＩＩＩに示したような同様の脱保護によって、中間体ＶＩＩが得られる。
【００３２】
【化１７】
【００３３】
エーテル中間体Ｖを製造する別の多段階法を図式Ｖに示した。当業者には公知の各種方法によってカルボン酸または酸塩化物ＶＩＩＩ（Ｘ＝ＯＨ、Ｃｌなど）でアルコール中間体ＩＶをエステル化することで、エステル中間体ＩＸを得ることができる。当業者に公知の「ジメチルチタノセン」（ペタシス（Petasis）試薬）または「テッベ（Tebbe）試薬」などの各種試薬によるそのようなエステルのオレフィン化によって、エノールエーテル中間体Ｘを製造することができる。あるいは、エノールエーテルＸは、触媒存在下でのアルデヒド、ケトンまたは関連する中間体の縮合とそれに続く水の喪失によって、アルコール中間体ＩＶから直接製造することができる。得られたエノールエーテルＸは、金属触媒存在下での水素化、ハイドロボレーションその他の類似の水和反応または酸などの触媒存在下での水素化ケイ素その他の水素化物供与性酸を介した還元のような当業者に公知の各種方法によってエーテルＶに変換することができる。このようにして、一般構造Ｖの中間体を、多段階手順によってエノールエーテル中間体Ｘから製造することができる。前述のように、エノールエーテル中間体Ｘの還元用のキラル試薬系の使用によって、中間体であるピロリジンエーテルＶの製造におけるエナンチオまたはジアステレオ選択性を高めることができる。
【００３４】
【化１８】
【００３５】
ピロリジン環の３，４−位でトランスの相対的立体化学を有する中間体Ｖは、相当する３，４−トランスピロリジン立体化学を有するアルコール中間体ＩＶから製造することができる。３，４−位でシスの相対的ピロリジン立体化学を有する化合物は、図式ＶＩに示した方法に従って製造することができる。適切な溶媒中でのジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレート試薬およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン存在下におけるラセミ形またはキラル形でのトランスアルコールＩＶと適切なカルボン酸ＶＩＩＩとの反応によって、ピロリジン環の３−ヒドロキシル基での立体化学の反転によるエステル中間体ＩＸへの変換が可能である。それによって、得られる中間体のシスＩＸの相対的立体化学がシスとなる。例えば中間体ＩＶａなどのエナンチオマー的に純粋なアルコールからは、エナンチオマー的に純粋な３，４−シスピロリジン中間体ＩＸａが得られる。同様に、中間体ＩＸｂの対掌体を、アルコール中間体ＩＶｂから得ることができる。図式Ｖに示した方法によるエノールエーテル中間体Ｘおよびエーテル中間体Ｖへの変換では、ピロリジン環の３，４−位でシスの相対的立体化学を有するアミン中間体ＶＩＩが得られる。
【００３６】
【化１９】
【００３７】
３，４−シスまたはトランスの相対的立体化学で製造される一般構造ＶＩＩの中間体は、図式ＶＩＩに示した方法に従って、１位の窒素原子上で各種基によって誘導体化することができる。アミン誘導体は、当業者に公知の各種方法によってカルボキサミド、スルホンアミド、尿素、アミジン、グアニジン、ビニル系アミド、ビニル系ウレタンおよびビニル系尿素などの他の官能基を得るための各種反応において有用である。
【００３８】
【化２０】
【００３９】
より具体的には、一般構造ＶＩＩの中間体を、塩基またはカップリング試薬存在下にカルボン酸または酸塩化物などの誘導体と反応させることで、構造ＸＩで示したような構造Ｉのカルボキサミド誘導体を形成することができる。同様に、中間体ＶＩＩとスルホニルクロライドとの反応によって、スルホンアミド誘導体ＸＩＩを得ることができる（図式ＶＩＩＩ）。
【００４０】
【化２１】
【００４１】
図式ＩＸに示したように、塩基の存在下または非存在下での反応ofアミンＶＩＩとカルバモイルクロライドまたはイソシアネートとの反応によって、尿素誘導体ＸＩＩＩが得られる。あるいは、アミン中間体ＶＩＩをホスゲンまたはＣＤＩまたはトリホスゲンなどの等価な試薬と反応させて、中間体のカルバモイルクロライドＸＩＶを得ることができる。これらの中間体ＸＩＶを次に、アミンと反応させて、一般構造ＸＩＩＩの尿素を得ることができる。同様に、ＶＩＩとの反応用の適切なクロルギ酸エステルまたは当業者に公知の中間体ＸＩＶとの反応用のアルコールを選択することで、上記の中間体からカーバメート（ウレタン）を製造することができる（生成物は不図示）。
【００４２】
【化２２】
【００４３】
一般構造ＸＶのビニル系アミド誘導体は、酸触媒存在下での環状または非環状１，３−ジケトン誘導体ＸＶＩ（図示の１，３−シクロペンタンジオン誘導体）との縮合とそれに続く水の喪失によって、中間体アミンＶＩＩから製造することができる。同様に、適切な溶媒中にての塩基存在下での処理によって、中間体ＶＩＩを脱離基（Ｘ＝Ｃｌなど）を有する誘導体ＸＶＩＩとを縮合させることによって、誘導体ＸＶを得ることができる。やはり、これらの例も、当業者に公知の適切な原料からの環の大きさがより小さいまたはより大きい関連する中間体ＸＶＩおよびＸＶＩＩに応用することが可能である。
【００４４】
【化２３】
【００４５】
一般構造ＸＶＩＩＩのビニル系ウレタンおよびビニル系尿素誘導体は、酸触媒存在下での１，３−ケトエステルまたはケトアミド誘導体（それぞれ図示のテトロン酸またはトラミン酸誘導体ＸＩＸ；Ｙ＝ＯまたはＮＲ７ａ）との縮合とそれに続く水の喪失によって、中間体アミンＶＩＩから製造することができる。同様に、適切な溶媒中にて塩基存在下に処理することで、脱離基（Ｘ＝Ｃｌなど）を有するラクトンまたはラクタム誘導体ＸＸとアミン中間体ＶＩＩとを縮合することによって、誘導体ＸＶＩＩＩを得ることができる。やはり、これらの例も、当業者に公知の適切な原料からの環の大きさがより小さいまたはより大きい類似の中間体ＸＩＸおよびＸＸに応用することが可能である。
【００４６】
【化２４】
【００４７】
Ｐｄ−触媒またはＣｕ−触媒などの金属触媒存在下もしくは非存在下であって、塩基の存在下に、アミン中間体ＶＩＩをアリールまたはヘテロアリールハライドと反応させて、本発明Ｉのアミン誘導体（Ｒ１＝アリールまたはヘテロアリール、図式ＸＩＩ）を得ることができる。さらに、アミン中間体ＶＩＩアルデヒドおよびケトンと縮合させて、水が失われた時点でイミンを形成することができ、それは次に、金属触媒存在下での水素化または水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬を用いる還元で、アルキル化アミン誘導体Ｉ（Ｒ＝アルキル基）を与えることができる。あるいは、Ｎ−カルボキサミド（ＸＩ）を各種条件下で還元して本発明のアルキル化アミンＩとすることができる。
【００４８】
【化２５】
【００４９】
留意すべき点として、場合により、前記反応図式の実施順序を変えて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することが可能である。保護基を変えて、反応手順を容易にしたり、望ましくない副反応または副生成物を回避することもできる。さらに、加水分解、還元、酸化およびアルコール、カルボキサミド、カルボン酸などの他の官能基への変換のようなある種の官能基操作を中間体の置換基上で行って、上記の実施例の新たな誘導体を作ることが可能である。
【００５０】
上記の溶液相試薬に代えて、当業者に公知のポリマー結合試薬を、上記図式で用いることができる。あるいは、基質をポリマーに懸垂させ（例えば、保護基に代えて）、いくつかの反応段階を行い、そしてポリマーから開裂させることで、所望の生成物を得ることができる。
【００５１】
薬理活性
本発明の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスＰの活性過剰の存在を特徴とする非常に多様な臨床状態の予防および治療において有用である。例えばタキキニン、特にサブスタンスＰの活性過剰は、中枢神経系の各種障害で示唆される。そのような障害には、抑鬱あるいはより詳細には、例えば単発性または再発性の主要な抑鬱障害および気分変調障害などの抑鬱障害または例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病などの双極性Ｉ障害などの気分障害；広所恐怖症を伴うまたはそれを伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障害、ならびに汎発性不安障害などの不安障害；例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病障害、共有（shared）精神病障害および妄想もしくは幻覚を伴う精神病障害などの精神分裂症および他の精神病障害；アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆および例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病または多発的病因による他の痴呆などの、譫妄障害、痴呆障害および健忘性障害ならびに他の認識障害もしくは神経変性障害；パーキンソン病ならびに例えば神経抑制薬誘発性パーキンソニズム、神経抑制薬性悪性症候群、神経抑制薬誘発性急性失調症、神経抑制薬誘発性急性静座不能、神経抑制薬誘発性遅発性運動異常および薬剤誘発性体位性振戦のような薬剤誘発性運動障害などの他の錐体外路性運動障害；アルコール、アンフェタミン類（もしくはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入薬およびエアロゾル推進薬、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解薬の使用によって生じる物質関連の障害であって、薬物の依存および乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断症状性譫妄、持続性痴呆、精神病障害、気分障害、不安障害、性的機能障害および睡眠障害などの障害；癲癇；ダウン症候群；例えば糖尿病性および化学療法誘発性神経障害のような末梢神経障害などのＭＳおよびＡＬＳおよび他の神経病理障害、ならびに帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛もしくは肋間神経痛ならびに他の神経痛のような脱髄性疾患；ならびに脳梗塞、クモ膜下出血または脳浮腫などの急性もしくは慢性脳血管損傷による脳血管障害などがある。
【００５２】
タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は、侵害受容および疼痛にも関与するものである。従って本発明の化合物は、疼痛が強い疾患および状態の予防または治療において有用であり、そのような疾患および状態には、急性外傷、骨関節炎、慢性関節リウマチ、筋骨格疼痛（特に外傷後のもの）、脊髄疼痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛および火傷などの軟組織および末梢の損傷；心臓痛、筋肉痛、眼球痛、口顔痛（例：歯痛）、腹痛、婦人科系疼痛（例：月経困難症）および陣痛などの深部痛および内臓痛；例えば神経絞扼および腕神経叢捻除、切断術、末梢神経障害、三叉神経痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎などの末梢神経障害関連の疼痛のような、神経および神経根の損傷に関連する疼痛；多くの場合癌性疼痛と称される癌に関連する疼痛；脊髄または脳幹の損傷による疼痛などの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；ならびに瘢痕痛などがある。
【００５３】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、呼吸器系疾患、特に、慢性気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群ならびに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する疾患；炎症性腸疾患、乾癬、線維炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、心因性掻痒症および日焼けなどの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；毒ツタ症などの過敏障害；結膜炎、春季結膜炎などの眼球疾患；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖に関連する眼球状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用となり得る。
【００５４】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、乳房腫瘍、神経節芽細胞腫および小細胞肺癌などの小細胞癌のような腫瘍の治療にも有用となり得る。
【００５５】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群ならびに急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐（化学療法、放射線、毒物、ウィルスもしくは細菌感染、妊娠、前庭障害（例：乗物酔い、眩暈、立ち眩みおよびメニエール病）、手術、片頭痛、脳圧変動、胃食道逆流病、胃酸過多、食物もしくは飲料における耽溺、胃酸過多症、胸焼けもしくは逆流、胸焼け（例：偶発性、夜間性もしくは食事誘発の胸焼け）、ならびに消化不良によって誘発される嘔吐など）のような消化管の炎症性疾患および障害などの消化管障害の治療にも有用となり得る。
【００５６】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、ストレス関連の身体障害；肩／手症候群などの反射交感神経ジストロフィー；移植組織の拒絶などの有害免疫反応および全身性紅斑性狼瘡などの免疫の促進もしくは抑制に関連する障害；サイトカイン化学療法によって生じる血漿血管外漏出、膀胱炎、膀胱利尿筋反射亢進および失禁などの膀胱機能の障害；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維症および膠原病；狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレイノルズ病などの血管拡張性疾患および血管痙攣性疾患によって生じる血流の障害；ならびに上記の状態のいずれかが原因であるかまたはそれに関連する疼痛もしくは侵害受容（特に、片頭痛における疼痛の伝播）などの他の各種状態の治療にも有用となり得る。
【００５７】
本発明の化合物は、上記の状態の併発の治療、特に術後疼痛ならびに術後の吐き気および嘔吐の併発の治療にも有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛および脳圧変動によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐などの嘔吐の治療に特に有用である。とりわけ、本発明の化合物は、癌の化学療法に通常使われるものなどの抗新生物剤（細胞毒物）誘発の嘔吐、ならびに例えばロリプラムのような他の薬物誘発の嘔吐の治療に有用である。そのような化学療法剤の例としては、エチレンイミン化合物類、硫酸アルキル類およびニトロソ尿素類、シスプラチンおよびダカルバジンのようなアルキル化作用を有する他の化合物などのアルキル化剤；葉酸、プリンもしくはピリミジン拮抗薬などの代謝拮抗剤；ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシン誘導体などの分裂阻害剤；ならびに細胞毒性抗生物質などがある。化学療法剤の特定の例は、例えばスチュワートの著書（D.J.Stewart, Nausea and Vomitting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J.Kucharczyk et al, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA(1991), pp.177-203（特にp.188））に記載されている。一般に使用される化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フッ化ウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシルなどがある（R.J.Gralla et al, Cancer Treatment Reports (1984), 68(1), pp.163-172）。
【００５９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において、時間生物学的（日内周期相移動）効果を達成し、日内周期障害を軽減するための本発明の化合物の使用を含むものである。本発明はさらに、哺乳動物における光の相移動効果を遮断するための本発明の化合物の使用に関するものでもある。
【００６０】
本発明はさらに、哺乳動物において、睡眠の質の向上もしくは改善ならびに睡眠障害および睡眠の乱れの予防および治療のための、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。特には本発明は、睡眠効率を高め、睡眠維持を増大させることで睡眠の質を向上または改善する方法を提供する。さらに本発明は、哺乳動物において睡眠障害および睡眠の乱れを予防および治療する方法であって、本発明の化合物またはそれの化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を提供する。本発明は、精神生理学原因から、精神障害（特に不安に関係）の結果として、薬物およびアルコールの使用および乱用（特に、禁断症状段階時）から生じ得る睡眠の開始および維持の障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、小児期発症ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌスおよび不穏下肢症ならびに加齢で認められるような非特異性ＲＥＭ障害などの睡眠障害の治療において有用である。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施形態は、処置を必要とする被験者（ヒトまたは動物）に対して本発明の化合物を投与することによる嘔吐、抑鬱（気分障害）および不安の治療である。
【００６２】
さらにまたは別の態様によれば本発明は、タキキニン、特にはサブスタンスＰの過剰に関連する生理的障害の治療用の医薬製造で使用される本発明の化合物を提供する。本発明はさらに、治療で使用される本発明の化合物を提供する。
【００６３】
本発明はまた、タキキニン、特にはサブスタンスＰの過剰に関連する生理的障害の治療または予防方法であって、タキキニンを減少させる量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、処置を必要とする患者に対して投与する段階を有する方法を提供する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、上記の疾患状態を患っているか、それの臨床的指標を示す被験者（ヒトまたは動物）での、その状態の症状または基礎原因を軽減、緩和または排除することを目的とした本発明の化合物の投与を指す。
【００６５】
「予防」または「予防する」という用語は、上記の疾患状態に対して感受性であるかその素因を有する被験者（ヒトまたは動物）での、その状態のリスクまたは発生の可能性を軽減、緩和または排除することを目的とした本発明の化合物の投与を指す。
【００６６】
タキキニン拮抗作用アッセイ
本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物における消化器障害、中枢神経系障害、炎症疾患、疼痛もしくは片頭痛および喘息の治療で、タキキニン類、特にサブスタンスＰに対する拮抗を行う上で有用である。この活性は、以下のアッセイによって示すことができる。
【００６７】
Ａ．ＣＯＳにおける受容体発現
ＣＯＳで一時的にクローニングヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するため、ヒトＮＫ１Ｒに対するｃＤＮＡを、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することでｐＣＤＭ８（INVITROGEN）から誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０μｇの１０００万個のＣＯＳ細胞へのトランスフェクションを、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（IBI, New Haven, CT）を用いて、２６０Ｖおよび９５０μＦにてトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）８００μＬ中でエレクトロポレーションすることで行った。結合アッセイ前の３日間、細胞を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシンおよび９０％ＤＭＥＭ培地（GIBCO, Grand Island, NY）中、３７℃で５％ＣＯ２中にてインキュベートした。
【００６８】
Ｂ．ＣＨＯでの安定発現
クローニングヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するため、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（INVITROGEN）にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０μｇのＣＨＯ細胞へのトランスフェクションを、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（IBI）を用いて、３００Ｖおよび９５０μＦにて、０．６２５ｍｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡを補給したトランスフェクション緩衝液８００μＬ中でエレクトロポレーションすることで行った。トランスフェクションした細胞を、コロニーが肉眼観察されるまで、５％ＣＯ２中３７℃で、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS）、０．７ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（GIBCO））中にてインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。ヒトＮＫ１Ｒの数が最も多い細胞クローンを選択して、その後の薬剤スクリーニングなどの用途に供した。
【００６９】
Ｃ．ＣＯＳまたはＣＨＯを用いるアッセイプロトコール
ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞で発現されたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、未標識サブスタンスＰと競合する放射能標識リガンドとしての１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ、DUPONT, Boston, MAから）またはヒトＮＫ１Ｒへの結合の他のリガンドの使用に基づくものである。ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を、非酵素液（SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ）によって解離させ、適切な容量の結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍＬバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミドン）に再懸濁させて、細胞懸濁液２００μＬが特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合を約１００００ｃｐｍ生じるようにした（細胞約５万〜２０万個）。結合アッセイでは、１．５〜２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ ２０μＬおよび未標識のサブスタンスＰまたは他の被験化合物２０μＬを含む管中に、細胞２００μＬを加えた。管を緩やかな振盪下に４℃または室温で１時間インキュベートした。結合放射能を、０．１％ポリエチレンイミンで予め濡らしたＧＦ／Ｃフィルター（BRANDEL, Gaithersburg, MD）によって未結合放射能と分離した。フィルターを緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）３ｍＬで３回洗浄し、放射能をγ−カウンターによって測定した。
【００７０】
ＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化も、ＩＰ３の分解産物であるモノリン酸イノシトールの蓄積を測定することで、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、１２ウェルプレートにウェル当たり細胞２５万個で接種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベートした後、細胞に０．０２５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ミオイノシトールを終夜インキュベーションによって負荷する。細胞外放射能を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄することで除去する。被験化合物の存在下または非存在下で、ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭでウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加えて、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベートした後、培地を除去し、０．１ ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を、１ｍＬ Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１Ｘ８イオン交換カラムに負荷する。カラムを０．１Ｎギ酸と次に０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。モノリン酸イノシトールを、０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出させ、β−カウンターによって定量する。
【００７１】
特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性を、このアッセイによって示すことができる。後述の実施例の化合物は、上記アッセイで０．０５ｎＭから１０μＭの範囲で活性を有する。本発明の化合物の活性は、レイらの報告（Lei, et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992)）に開示のアッセイによっても示すことができる。
【００７２】
組成物
さらなるまたは別の態様によれば本発明は、身体におけるタキキニンまたはサブスタンスＰの量を減らす必要がある被験者に対して投与することができる組成物として使用される本発明の化合物を提供する。
【００７３】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量および割合で指定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に指定の成分を指定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。医薬組成物に関係するその用語は、１以上の有効成分および不活性成分を含む適宜の担体を含むもの、ならびに２以上のそれら成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集から、あるいは１以上のそれら成分の解離から、あるいは１以上のそれら成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じるものを包含するものである。医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれらの両方と均一かつ十分に混和し、次に必要に応じて取得物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物では、活性な目的化合物を、疾患のプロセスまたは条件に所望の効果を及ぼす上で十分な量で含有する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分と適合性であるべきであり、それの投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００７４】
経口使用向けの医薬組成物は、医薬組成物の製造に関する当業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含むことで、製薬的に見た目が良く口当たりの良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。それらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。
【００７５】
経口使用向けの組成物は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７６】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００７７】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００７８】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００７９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなどの天然ガム類；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００８０】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００８１】
医薬組成物は、無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【００８３】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【００８４】
本発明の化合物は、経皮貼付剤によって投与することもできる。そのような貼付剤は代表的には、薬剤貯留層、裏材層、適宜の膜層および粘着層を用いた層構造物である。裏材層は最外層であり、その下の層を物理的損傷や空気から保護する。薬剤貯留層は、患者の皮膚に送達される前に活性成分および不活性成分を含む。経皮貼付剤における不活性成分は一般的には、オイル類、グリコール類またはアルコール類であり、それらは有効成分を溶解もしくは懸濁させ、貼付剤系における他の層および皮膚を通る有効成分の放出を助ける。粘着層は、所望の期間にわたって皮膚に貼付剤を固定した状態とする粘着剤を提供する。経皮貼付剤は一般に、多くの場合数日ないし数週間にわたる有効成分の長期送達のために使用される。
【００８５】
本発明の化合物は、吸入によって投与することもできる。有効成分が肺に吸収される吸入装置は経口で使用することができ、有効成分が鼻道または副鼻腔に吸収されるものは経鼻的に使用することができる。吸入装置では代表的には粉剤または噴霧剤を用い、有効成分の吸入用の推進剤、ポンプその他のシステムを含むことができる。粉剤の場合、有効成分を粉砕して微粉末とし、代表的には乳糖と混合することができる。噴霧剤の場合、噴霧されるものは通常は液剤または懸濁液である。噴霧液剤は代表的には水溶性のものであるが、プロピレングリコールまたはアルコールなどの他の不活性成分を含むことができる。噴霧懸濁液は、水系溶液中に懸濁させた微粉砕固体物または好適に溶解させた非固体物を用い、それは微結晶セルロースおよびアルコールなどの他の不活性成分を含むことができる。噴霧液剤および噴霧懸濁液のいずれも、やはり塩化ベンザルコニウムまたは二酸化塩素などの保存剤を含むのが普通である。吸入物は、通常は計量用量の治療上有効量の有効成分を送達することができる専用吸入装置も含む。
【００８６】
本発明の化合物を含む組成物は、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。「単位製剤」という用語は、全ての活性および非活性成分が好適な系で組み合わされていることで、患者または患者に薬剤を投与する者が、全用量の入った単一の容器もしくはパッケージを開けることができる単一用量を意味するものであって、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合する必要はない。単位製剤の代表例は、経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射用の単位用量バイアルまたは直腸投与用の坐剤である。単位製剤としてそのように列記したものはいかなる形でも限定的なものではなく、単に単位製剤の製薬業界での代表的な例を表すものである。
【００８７】
本発明の化合物を含む組成物はキットとして提供することもでき、そのキットには、活性もしくは非活性成分、担体、希釈剤などであることができる２以上の成分が、患者または患者に薬剤を投与する者によって実際の製剤の製造の説明書が添付されている。そのようなキットには、全ての必要な材料およびそれに含まれる成分が提供することができるか、あるいはそれには患者または患者に薬剤を投与する者が独立に得なければならない材料または成分の使用または作製に関する説明書が入っていても良い。
【００８８】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００８９】
化合物の「投与」またはそれを「投与する」という用語は、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口製剤；ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなどの注射製剤；クリーム、ゼリー、粉剤または貼付剤などの経皮製剤；口腔製剤；吸入用の粉剤、噴霧剤、懸濁液など；ならびに直腸坐剤など（これらに限定されるものではない）、治療上有用な形態および治療上有効な量で個体の身体に導入することができる形態で、処置を必要とする個体に対して本発明の化合物を提供することを意味するものと理解すべきである。
【００９０】
「治療上有効量」という用語は、好適な組成および好適な製剤中における、上記疾患状態を治療または予防するだけの量の本発明の化合物を指す。
【００９１】
併用
本発明の化合物は、本発明のタキキニンおよびサブスタンスＰ阻害薬に対して補完的な効果を有する別の物質と併用して投与することができる。
【００９２】
従って、嘔吐の予防または治療において本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特に、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、デカドロンおよびザチセトロンのような５ＨＴ３受容体拮抗薬、またはバクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体作働薬と併用することができる。同様に、片頭痛の予防または治療において本発明の化合物は、エルゴタミン類または５ＨＴ１作働薬のような他の抗片頭痛薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（zolmatriptan）またはリザトリプタンと併用することができる。
【００９３】
抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱薬または抗不安薬と併用することが可能であることは明らかであろう。好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗抑鬱薬などがある。
【００９４】
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系薬および２級アミン三環系薬などがある。３級アミン三環系薬の好適な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系薬の好適な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン（selegiline）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシン（venlafaxine）およびそれの製薬上許容される塩などがある。
【００９５】
同様に、好適な非定型抗抑鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン（nefazodone）、トラゾドンおよびビロキサジン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピン類および５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。好適なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート（chlorazepate）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬もしくは拮抗薬には、特には５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン（flesinoxan）、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００９６】
肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療または予防においては、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併用することができる。従って本発明は、摂食障害の治療もしくは予防用の医薬製造における本発明の化合物および食欲抑制剤の使用を提供する。本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制薬には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレックス（fenisorex）、フェンプロポレックス（fenproporex）、フルドレックス（fludorex）、フルミノレックス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、オルリスタット、ペンタ−レックス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン（sibutramine）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
肥満の治療または予防の場合、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と併用できることは明らかであろう。従って本発明は、肥満の治療もしくは予防のための医薬品の製造での本発明の化合物とＳＳＲＩの使用を提供するものである。本発明の化合物との併用に好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００９８】
本明細書で言う「肥満」は、哺乳動物において、身長の２乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）で計算される体容量指数ＢＭＩが２５．９以上であることを言う。通常体重の人の場合ＢＭＩは１９．９から２５．９未満である。肥満は、遺伝的もしくは環境的のいずれかの何らかの原因によって生じ得るものである。肥満の結果生じるまたは肥満の原因となると可能性のある障害の例としては、過食および神経性多食症、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠乏患者、正常異型（normalvariant）低身長、ターナー症候群ならびに代謝活性低下または総無脂肪量のパーセントとしての休止時エネルギー消耗低下を示す他の病理状態（例：急性リンパ芽球性白血病の小児）などがある。
【００９９】
（肥満の）「治療」とは、哺乳動物のＢＭＩを約２５．９未満まで低下させ、その体重を６ヶ月以上維持することを指す。その治療によって好適には、哺乳動物による食物またはカロリーの摂取の低減を生じるものである。
【０１００】
（肥満の）「予防」とは、肥満状態の発症の前に、投与を開始する場合に生じる肥満の予防を指す。さらに、すでに肥満の患者において投与を開始する場合、そのような投与は、例えばアテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満の医学的続発症を予防または進行予防すると予想される。
【０１０１】
同様に、行動性痛覚過敏の治療において本発明の化合物は、ジゾシルピンのような、Ｄ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と併用することができる。
【０１０２】
下部尿管における炎症状態、特に膀胱炎の治療または予防において本発明の化合物は、ブラジキニン受容体拮抗薬のような抗炎症薬と併用することができる。
【０１０３】
疼痛または侵害受容または炎症疾患の治療もしくは予防の場合、本発明の化合物は、オピエート作働薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害薬などのリポオキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬などのＮＭＤＡ拮抗薬、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と併用可能であること、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、スリンダク、テニダップ（tenidap）などとの併用が可能であることは明らかであろう。同様に本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウムなどの増強物質；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；ならびに鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【０１０４】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒトならびにウシ、ヒツジおよびブタなどの経済的に重要な動物、特には食肉を生産する動物、そして家畜、スポーツ動物、動物園の動物を含む。
【０１０５】
本明細書に記載の組み合わせを用いる場合は、本発明の化合物と他の活性薬剤のいずれも、妥当な期間内に患者に投与することは明らかであろう。それらの化合物は、同じ製薬上許容される担体に入れ、従って同時に投与することができる。それらは、同時に服用する従来の経口製剤などの別々の医薬用担体に入っていても良い。「組み合わせ」という用語は、それら化合物を別個の製剤として提供し、順次投与する場合を指すこともある。従って、１例として挙げると、一つの活性成分を錠剤として投与し、妥当な時間内に、第２の活性成分を、錠剤または急速に溶解する経口製剤などの経口製剤として投与することができる。「急速に溶解する経口製剤」とは、患者の舌の上に乗った時に、約１０秒以内に溶解する経口投与製剤を意味する。
【０１０６】
「妥当な時間」とは、約１時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば最初の活性成分が錠剤として提供される場合、その１時間以内に、第２の活性成分を、同じ種類の製剤またはその薬剤を効果的に送達する別の製剤で投与しなければならない。
【０１０７】
用量
本発明の化合物は、至適な医薬的効力を提供する用量で、そのような処置を必要とする患者に投与することができる。いずれかの特定の用途で使用するのに必要な用量は、選択される特定の化合物または組成物、さらには投与経路、治療対象の状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬剤または患者が従う特殊な食事、ならびに当業者には明らかな他の因子によっても、患者ごとに変動するものであることは明らかであり、適切な用量は最終的には担当医の裁量によって決まる。
【０１０８】
過剰のタキキニンに関連する状態の治療においては、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の好適な用量レベルは、１日約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。その用量範囲は通常、約０．５〜１０００ｍｇ／患者／日であり、単回投与または連続投与で投与することができる。好ましくは用量範囲は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ／患者／日；より好ましくは約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ／患者／日；さらに好ましくは約５ｍｇ〜５０ｍｇ／患者／日である。投与における本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の具体的な用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇなどがある。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、有効成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは有効成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；または有効成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；または有効成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含む製剤で提供することができる。過剰のタキキニン類の治療または予防のための具体的な医薬組成物は、有効成分を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇ含む。
【０１１０】
命名法および略称
本明細書に記載の化合物の命名には、いくつか許容される方法がある。
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】
例えば上記化合物は、「（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル」または「３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル」のいずれかと命名することができる。
【０１１３】
本願を通じて、下記の略称を下記の意味で用いる。
【０１１４】
試薬
ＣＢＺ−Ｃｌ：クロルギ酸ベンジル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドまたはメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＢＦ４−ＯＭｅ２：テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｉＰｒ２ＮＥｔ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；３−クロロ過安息香酸
ＮａＮ３：アジ化ナトリウム
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【０１１５】
溶媒
ＡｃＯＨ：酢酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＡｍＯＨ：ｎ−アミルアルコール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１１６】
その他
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水溶液
Ａｍ：ｎ−アミル
Ａｒ：アリール
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
Ｃ：摂氏
ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ（ベンジルオキシカルボニル）
ｃａｌｃ．：計算値
ｃａｔ．：触媒量の
ＥＩ−ＭＳ：電子イオン−質量スペクトル測定
Ｅｔ：エチル
ｅｑ．：当量
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析法
ｇ：グラム
ｈまたはｈｒ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉｎ：インチ
ｉＰｒ：イソプロピル
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ＭＦ：分子式
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ｐｒｅｐ．：製造または分取
Ｐｒ：プロピル
ｒｔ：室温
Ｒｔ：保持時間
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン。
【０１１７】
実施例
以下の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであって、開示の発明に限定を加えるものではない。１Ｈ ＮＭＲスペクトル測定はいずれも、磁場強度４００または５００ＭＨｚの装置で行った。
【実施例１】
【０１１８】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン
段階Ａ：（ラセミ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の溶液（Okada, T.; Sato, S.; Tsuji. T.; Tsushima, T.; Nakai, H.; Yoshida, T.; Matsuura, S.; Chem. Pharm. Bull. 1993, 41 (1), p. 132-133の手順に従って製造）に、ヨウ化銅（Ｉ）０．３６ｇ（１．８９ｍｍｏｌ；０．０５当量）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に懸濁させた。混合物を氷／水浴で冷却した。その混合物に、１．０Ｍフェニルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ溶液４１．６ｍＬ（４１．６ｍｍｏｌ；１．１当量）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌してから、昇温させて室温とした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬに投入し、青色溶液が得られるまで攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた粘稠黄色油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）と次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画（Ｒｆ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で約０．５）を合わせ、減圧下に溶媒留去して、生成物を透明粘稠油状物として得た。それは放置していると固化した。より大量では、その生成物はヘキサンからの結晶化によってさらに精製できるものと考えられる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、３Ｈ）、３．６５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、１Ｈ、５Ｈｚ）、７．２５（ｔ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１９】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
上記ラセミ混合物（段階Ａ）を、ヘプタン／イソプロパノール（８５／１５）を溶離液とするキラセル（CHIRACEL）ＯＤカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣによって精製した。（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（分析ＨＰＬＣキラセルＯＤ、ヘプタン／ＩＰＡ（８５／１５）、流量１．０ｍＬ／分、Ｒｔ６．９９分）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒｔ７．７６分）を含む分画を回収し、溶媒を減圧下に除去して生成物を油状物として得た。それは静置していると固化した。次の段階で用いる前に、化合物をベンゼンまたはトルエンと共沸させて、残留する水およびアルコールを除去した。
【０１２０】
段階Ｃ：２，２，２−トリクロロエタンイミド酸（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール２５．８２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて、氷／水浴で冷却した。無希釈のＤＢＵ ３ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応フラスコに加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。トリクロロアセトニトリル１５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分間かけてゆっくり滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌したところ、その間に深黄色となった。冷却浴（＜３５°Ｃ）を用いて揮発分を減圧下に除去して、淡褐色流動性液体を得た。それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）と次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）を溶離液とする２バッチでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（約７．６ｃｍ×約２５．４ｃｍ（３インチ×１０インチ）層）によって精製した。生成物分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．０７（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２１】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ）１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−トリクロロアセトイミデート（段階Ｃ）３ｇ（７．６ｍｍｏｌ、２当量）の脱水ヘプタン（４０ｍＬ）および脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で、ＨＢＦ４−ジメチルエーテル錯体０．０９２ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を滴下した。得られた反応混合物を０℃で２４時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８／２）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２種類の生成物の混合物を得た。その混合物を、ヘプタン／エタノール（９８／２）を溶離液とするキラルパックＯＤカラムでの分取ＨＰＬＣでさらに精製して、少量成分の異性体（ベンジル性メチル位置でエピマー）および標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（回転異性体）：δ：１．４３〜４５（２ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、１．４９〜１．５２（２ｓ、９Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．０６〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４４７．９（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋実測値。
【０１２２】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン
段階Ｄの生成物３１５ｍｇの脱水塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を攪拌しながら冷却して０℃とし、それにアニソール０．５ｍＬと次にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４ｍＬを加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を２Ｎ ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）と塩化メチレン（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ、８、１１．５Ｈｚ）、３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ、８，１１．５Ｈｚ）、３．９３（ｑ、１Ｈ、４．５Ｈｚ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、７．５Ｈｚ）、７．１５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４０４．１（ＭＨ）＋実測値。
【０１２３】
段階Ｆ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン
中間体段階Ｅ２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン０．０９７ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に無水酢酸０．０８９ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬ）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。取得物を塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製した。取得物をヘプタン／エタノール（９７／３）を溶離液とするキラルパックＡＤカラムでの分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、少量成分の先に移動する異性体Ａ（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジンおよび標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ：１．４５（ｔ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．１５（２ｓ、３Ｈ）３．３８〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜４．０３（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、lＨ）ｐｐｍ。ＭＳ：４４６（ＭＨ）＋実測値。
【実施例２】
【０１２４】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ：（ラセミ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１段階Ａについての手順に従って、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから標題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、１Ｈ、５Ｈｚ）、７．０５（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２５】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａの上記ラセミ混合物生成物を、ヘプタン／イソプロパノール（９５／５）を溶離液とするキラセルＡＤカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣによって精製した。（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（分析ＨＰＬＣ：ヘプタン／イソプロパノール（９５／５）、流量１ｍＬ／分、ＵＶ検出２２０ｎｍ、（−）−ＣＤ偏向、Ｒｔ１３．６８６分）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（＋）−ＣＤ偏向、Ｒｔ１６．２７８分）を含む分画を回収し、溶媒を減圧下に除去して、生成物を油状物として得た。それは静置していると固化した。次の段階で使用する前に、化合物をベンゼンまたはトルエンと共沸させて、残留する水およびアルコールを除去した。
【０１２６】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１段階Ｄについての手順に従って、（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ、Ｒｔ１３．６８６分）および（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（実施例１段階Ｃ）から標題化合物を製造した。生成物混合物を、ヘプタン／エタノール（９８／２）を溶離液とするキラルパックＯＤカラムでの分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、相対的に速く移動する少量成分の異性体（ベンジル性メチル位でエピマー）および遅く移動する標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（回転異性体）：δ１．４３〜４７（２ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、１．４９〜１．５２（２ｓ、９Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９５（ｔ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４６６（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋実測値。
【０１２７】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
実施例１段階Ｅについての手順に従って段階Ｃの中間体から標題化合物を製造し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３８（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．７４（ｔ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）、３．０３〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｑ、１Ｈ、５．５Ｈｚ）、４．６５（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９０（ｔ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４２２．２（ＭＨ）＋実測値。
【０１２８】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
段階Ｄの生成物２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン０．０１ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート０．００７ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、黄色ガラス状物２５ｍｇを得た。ヘプタン／エタノール（９５／５）を溶離液とするキラルパックＡＤカラムでの分取ＨＰＬＣによってさらに精製を行って、少量成分の異性体Ａおよび標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．８６（２ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９５（ｔ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４７９．１（ＭＨ＋）実測値。
【実施例３】
【０１２９】
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
セプタム、磁気攪拌子、熱電対および窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２、段階Ｂ、Ｒｔ１３．６８６分）５．０ｇ（１７．７７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１００ｍＬを加えた。得られた溶液に、トリエチルアミン５．０ｍＬ（３５．５４ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド３．８０ｍＬ（１９．５５ｍｍｏｌ）を、注射器によって１０分間かけてゆっくり加えた。添加完了後に白色沈澱が生成し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、その時点で冷却浴を外した。反応混合物をさらに２時間攪拌し、その時点でのＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３：７）では原料が残っていないことが示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ、９Ｈ）、３．４〜４．０９（ｂｒｍ、６Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３０】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
セプタム、磁気攪拌子、熱電対、滴下漏斗および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（生成物段階Ａ、１７．７７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液を入れた。溶液を氷／水浴で冷却して０℃とした。冷却した溶液に、０．５Ｍテッベ試薬／トルエン溶液（市販品）４５ｍＬ（２１．３２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によってゆっくり滴下した。滴下完了後、漏斗を脱水トルエン、次にＴＨＦで洗い、得られた溶液を反応混合物に加えた。０℃で１．５時間攪拌後、追加の０．５Ｍテッベ試薬／トルエン溶液９．０ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を滴下漏斗によって滴下した。反応液をさらに１５分間攪拌し、水１５ｍＬを１滴ずつ加えることで注意深く反応停止した。得られた混合物を分液漏斗に移し、エーテル／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５／９５から１０／９０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（ｓ、９Ｈ）、３．４６〜４．０１（ｂｒｍ、６Ｈ）、４．０（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３１】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬパールの圧力瓶に、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ）６．８ｇ（１３．０９ｍｍｏｌ）、エタノール７０ｍＬと、次に１０％Ｐｄ−Ｃ１．４ｇ（０．２重量）を入れた。反応混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）水素下に１時間振盪した。静置後、溶液をセライトで濾過した。そのセライト層を過剰のエタノールで洗浄し、合わせた濾液の溶媒を減圧下に除去して、粗生成物６．７４ｇを得た。それをＥｔＯＡｃ／トルエン（３／９７）を溶離液とするシリカゲルでの注意深いクロマトグラフィーによって精製して、最初に溶出する非所望のＳ−メチルエピマーおよび遅れて溶出する所望の標題化合物を白色半固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜１．５４（ｍ、１２Ｈ）、３．２３〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７〜４．０（ｂｒｍ、３Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３２】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｃ）１．５ｇ（２．８７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、飽和無水ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液１０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。得られた油状物をエーテル／ヘキサン（３／７）から再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（融点＝１０７℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、３．２７（ｔ、１Ｈ、８．５Ｈｚ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、１Ｈ、５．５Ｈｚ）、４．７８（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．０１（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４２２．１（ＭＨ）＋実測値。
【０１３３】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
実施例１段階Ｅについての手順に従って段階Ｄの中間体から標題化合物を製造し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１３４】
段階Ｆ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
圧力管に、シクロペンタン−１，３−ジオン５６２ｍｇ（５．７３ｍｍｏｌ）と、次に（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン２．３ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）（段階Ｅ）のベンゼン（１２．５ｍＬ）溶液を入れた。その溶液に、ＰＴＳＡ５２ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスビーズ（１ｇ）を加えた。管を密閉し、３時間加熱した。管を冷却して室温とし、得られた溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた明黄色油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）、次にＥｔＯＡｃ（１００％）、次に塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画（ＴＬＣによって決定）を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。得られた黄色油状物を、ヘプタン／試薬級アルコール（８７．５／１２．５）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．７８〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．７６（５重線、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、４．９７、５．０３（２ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５０２．２（ＭＨ＋）実測値。
【０１３５】
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オンの結晶化を、メタノール水溶液中で行った（融点４５〜４６℃）。あるいは、エーテル／ヘキサン混合物中での結晶化によって、結晶固体を得た（融点４４〜４５℃）。
【実施例４】
【０１３６】
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン（実施例１段階Ｅ）３８ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ１２．７ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸３４．７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０４ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ５４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をブライン５ｍＬとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。黄色油状物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ１．４〜１．８（ｍ、１８Ｈ）、３．２０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜４．３（ｍ、３Ｈ）、４．４３〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５３．７．５５、７．６２（３ｓ、２Ｈ）、７．７５、７．７８（２ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：６３１．３（ＭＨ＋）実測値。
【実施例５】
【０１３７】
２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール
段階Ａ：２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４）４８ｍｇの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、アニソール０．５ｍＬおよびＴＦＡ ３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．３０〜４．１８（ｍ、９Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４９１．２（ＭＨ＋）実測値。
【実施例６】
【０１３８】
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール（実施例５）１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン０．０１１ｍＬ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、２Ｍホスゲン／トルエン溶液０．０１５ｍＬ（０．０３ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応混合物を室温で８時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。暗黄色残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、３．３０〜４．１３（ｍ、７Ｈ）、４．４０〜４．７０（ｍ、３Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７５、７．７７（２ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１７．０（ＭＨ＋）実測値。
【実施例７】
【０１３９】
３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フラスコに、（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２段階Ｂ、Ｒｔ１６．２７８分、キラセルＡＤカラム）３．３８ｇ（１２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸９．３１ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９．４５ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコの排気および窒素充填を数回行った。その混合物に、脱水トルエン１００ｍＬを加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、ＤＥＡＤ５．７ｍＬ（３６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（５−２０−３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（ｓ、９Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．３１（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、８．０〜８．１（ｍ、１Ｈ）、８．１５〜８．３０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４０】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａの生成物６．１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて、調製したばかりのジメチルチタノセン７．４ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２０時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。それを直ちに次の反応に用いた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｓ、９Ｈ）、３．６３〜４．１（ｍ、５Ｈ）、４．８〜４．９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４１】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ｂの生成物２．１ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素触媒０．７ｇを加えた。反応容器を排気し、水素を風船によって導入した。反応混合物を１気圧の水素下に１６時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８／２次に８０／２０の直線勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（少量のＳ−メチルジアステレオマーを伴っている）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、１．５２〜１．５７（ｍ、９Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．７０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．５０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４２】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩
段階Ｃの生成物１．３６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に、等量のＨＣｌガスで飽和したＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をエーテルで磨砕して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）。
【０１４３】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
段階Ｄの生成物を、振盪しながら塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｄ、３Ｈ、６Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ；１３，３Ｈｚ）、３．５４〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、３．５Ｈｚ）、４．７４（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ；５，８．５Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ；５、８．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４４】
段階Ｆ：３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ｅの生成物６０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、シクロペンタン−１，３−ジオン２１ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、次に触媒量のＰＴＳＡ（約５ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３回展開）を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３６〜１．４１（ｍ、３Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．７（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、５．０７〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、２Ｈ；２、９Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ；５．５、９Ｈｚ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１４５】
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）４０ｍｇ（０．０７９７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと共沸させた（２回）。フラスコを窒素雰囲気下に保存し、取得物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、１．５Ｍ ＬＤＡ溶液０．０６７ｍＬ（１．２５当量、０．０９９７ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、ＨＭＰＡ ０．２ｍＬを注射器によって加えた。５分後、ヨウ化メチル０．１２４ｍＬ（０．１９９ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で４時間攪拌してから、水１ｍＬを加えることで反応停止した。得られた混合物を昇温させて室温とし、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物４０ｍｇを得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。Ｒｆが約０．５であるＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物を、ヘプタン／試薬級アルコール（９３．５／６．５）を溶離液とするキラルセルＡＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た（各メチル異性体の絶対立体化学は割り当てなかった）。異性体Ａ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．１７、１．２１（２ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜４．２０（ｍ、６Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．８８、４．９６（２s、１Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。異性体Ｂ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．１０（２ｄ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．３７（ｔ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．７４〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、４．９０、４．９７（２ｓ、１Ｈ）、６．９２〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）両方の化合物についての実測値。
【実施例９】
【０１４６】
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）２０ｍｇ（０．０３９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、注射器によって２Ｍ ＬＤＡ／ヘプタン／ＴＨＦ溶液０．０２４ｍＬ（１．２当量、０．０４７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、ＭｏＯＰＨ ３４．７ｍｇ（０．０７９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。得られた深黄色溶液を、−７８℃で１時間、次に０℃から室温で１０分間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えることで反応停止した。得られた混合物を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を展開液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。Ｒｆが約０．４であるＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物を、ヘプタン／試薬級アルコール（７７．５／２２．５）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た（各ヒドロキシ異性体の絶対立体化学は割り当てていない）。異性体Ａ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．４２（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜４．３０（ｍ、６Ｈ）、４．６６〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．９３、４．９８（２ｓ、１Ｈ）、６．９０〜７．００（ｔ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。異性体Ｂ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．４１（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．５３（ｔ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜４．３０（ｍ、６Ｈ）、４．７５〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９０、４．９７（２ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、lＨ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）両方の化合物の実測値。
【実施例１０】
【０１４７】
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３、段階Ｆ）５０ｍｇ（０．０９９７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、注射器によって、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液０．０９０ｍＬ（０．９当量、０．０８９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、注射器によってヨウ化メチル０．０１５５ｍＬ（０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で５分間攪拌し、３０分間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２ｍＬを加えることで反応停止し、５分間攪拌し、水２ｍＬを加えた。得られた混合物をエーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。Ｒｆが０．８５であるＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物（４８ｍｇ）を、ヘプタン／純粋アルコール（９４／６）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．２〜１．４５（ｍ、６Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜４．３５（ｍ、６Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ、２Ｈ）、４．９５、５．０（２ｄ、１Ｈ）、６．９５〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）実測値。
【実施例１１】
【０１４８】
（４Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（４Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（４Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（４Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）２５０ｍｇ（０．４９８５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、注射器によって１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ０．４５０ｍＬ（０．９当量、０．４４８７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた淡黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、固体ＭｏＯＰｈ４３３ｍｇ（０．９９７１ｍｍｏｌ））を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で５分間攪拌し、昇温させて室温とした。４５分後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液３ｍＬを加えることで反応停止し、５分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。ＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物（１１８ｍｇ）を、ヘプタン／純粋アルコール（８７．５／１２．５）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物の異性体Ａおよび標題化合物の異性体Ｂを得た（４位での絶対立体化学は割り当てていない）。異性体Ａ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。異性体Ｂ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．６０〜５．０（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１８．２（ＭＨ＋）両方の化合物の実測値。
【実施例１２】
【０１４９】
２−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
圧力管中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）５０ｍｇ（０．０９９７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１０．５ｍｇ（０．３４８９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩２０．３ｍｇ（０．２４９３ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かした。管を密閉し、油浴で９０℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、管を開け、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液５ｍＬとＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。相対的に極性が高いＵＶ活性帯域を単離して、標題化合物をガラス状黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．４４（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４〜２．９０（ｍ、１０Ｈ）、３．４〜４．６（ｍ、８Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．１（ＭＨ＋）実測値。
【０１５０】
段階Ｂ：｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージド
圧力管中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｛オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（段階Ａ）２２ｍｇ（０．０３９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．０２５ｍＬ（０．３９３９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１ｍＬ）に溶かした。管を密閉し、油浴で約６０℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、管を開け、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０１５１】
段階Ｃ：｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトニトリル
｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージド（段階Ｂ）３２ｍｇ（０．０３９４ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム４１．７ｍｇ（０．８５０５ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（５ｍＬ）溶液を６時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を展開液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。ＵＶ活性帯域（Ｒｆ約０．４）を単離して、標題化合物をガラス状黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４５（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４〜４．５５（ｍ、８Ｈ）、４．７９（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９９（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５４１．０（ＭＨ＋）実測値。
【０１５２】
段階Ｄ：２−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトアミド
｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−l−イル｝アセトニトリル（段階Ｃ）５．８ｍｇ（０．０１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５滴）溶液に、炭酸カリウム１０ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液５滴を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、揮発分を窒素ガス気流を用いて終夜除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。ＵＶ活性帯域（Ｒｆ＝約０．７）を単離して、標題化合物をガラス状透明固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４４（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３〜４．４５（ｍ、８Ｈ）、４．７７（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９８（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）実測値。
【実施例１３】
【０１５３】
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチル
段階Ａ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−ブロモシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）１５０ｍｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。その溶液に、臭素３００ｍｇ（１．８７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を０℃で０．２５時間攪拌し、透明溶液が得られるまで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えることで反応停止した。混合物を水５ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物および少量の相対的に極性が低い２，２−ジブロモ化合物を得た。モノブロマイド、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４４（ｄ、３Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７０〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５８０．０および５８２（ＭＨ＋）実測値。ジブロマイド、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４６（ｄ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８〜４．８５（ｍ、７Ｈ）、５．３５、５．３６（２ｓ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．８７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：６５７．９、６５９．９および６６１．９（ＭＨ＋）実測値。
【０１５４】
段階Ｂ：２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチル
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−ブロモシクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例１４段階Ａ）５０ｍｇ（０．０８６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、トリエチルアミン０．２５ｍＬを加えた。溶液を脱気し、窒素で数回パージした。その溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）触媒１５ｍｇ（０．０１２９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却管および一酸化炭素風船を取り付けた。反応混合物を脱気し、ＣＯで数回パージし、ＣＯ雰囲気下に１６時間加熱還流した。反応を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を、塩化メチレン５ｍＬに溶かし、フィルター助剤で濾過し、溶媒を減圧下に除去して、褐色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。生成物帯域Ｒｆ約０．６を単離して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｔ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、１Ｈ）、２．８７（ｑ、１Ｈ）、３．６５〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６７、３．８２（２ｓ、３Ｈ）、４．０５〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．８０、７．８１（２ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．９（ＭＨ＋）実測値。
【実施例１４】
【０１５５】
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミド
段階Ａ：２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミド
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−ブロモシクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例１４段階Ａ）８５ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液６ｍＬに溶かした。その溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）触媒４５ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却管および一酸化炭素風船を取り付けた。反応混合物を脱気し、ＣＯで数回パージし、ＣＯ雰囲気下に１６時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、フィルター助剤で濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。生成物帯域Ｒｆ約０．５を単離して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｔ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ、５Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｑ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．１（ＭＨ＋）実測値。
【０１５６】
上記のものと同等の手順を用いて、下記の実施例の化合物を製造した。
【０１５７】
【表３】
【０１５８】
上記のものと同等の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
上記のものと同等の手順を用いて、表に示した下記の実施例化合物を、ラセミ体（混合物）で、あるいはキラルクロマトグラフィーによる分離によって単独のエナンチオマーとして製造した。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
以上、本発明のある特定の実施形態を参照しながら本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法について各種の調節、変更、修正、置換、削除または追加を行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物を用いて適応症の治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載の特定の用量以外の有効な用量を適用することが可能である。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤の種類および投与形態に従い、それらに応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然ウンデカペプチドであり、タキキニンの名は、血管外平滑筋組織に対するそれの迅速な収縮作用によって付けられたものである。タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰ以外に、既知の哺乳動物タキキニンには、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢなどがある。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢに対する受容体を、それぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状軽減、心血管変化、熱傷によって生じる浮腫などの浮腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症疾患、喘息／気管支過反応およびアレルギー性鼻炎などの他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの腸の炎症疾患、眼球外傷および眼球炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群ならびに膀胱炎および膀胱利尿筋反射亢進などの膀胱機能障害におけるタキキニン受容体拮抗薬の有用性についての証拠についての総覧がある。
【０００３】
さらに、タキキニン受容体拮抗薬が、不安、抑欝、気分変調性障害、慢性閉塞性気道疾患、毒ツタなどの過敏性障害、狭心症およびレイノルズ病などの血管痙攣性疾患、強皮症および好酸性肝蛭症などの線維化疾患およびコラーゲン疾患、肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜好性障害、ストレス関連の身体障害、神経障害、神経痛、全身性紅斑性狼瘡などの免疫増強または抑制に関係する障害、結膜炎や春期カタルなどの眼科疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、その他湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患において有用であることも示唆されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、下記構造式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関する。
【０００５】
【化７】
式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｙ、およびＺは下記で定義の通りである。構造Ｉの化合物はニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として、さらにはタキキニン、特にはサブスタンスＰの阻害薬として有用である。本発明はまた、これらの新規化合物を有効成分として含む医薬製剤ならびに嘔吐、抑鬱（気分障害）および不安などのある種の障害の治療でのその新規化合物およびそれの製剤の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、下記構造式Ｉの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩に関するものである。
【０００７】
【化８】
式中、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＳＨおよびＳＣＨ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され；
Ｙは、結合、ＣＨＣＨ３またはＣＨ２であり；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＳＯ２およびＳＯ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６によって置換されていても良いフェニル、ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５）−ベンジル、
【０００８】
【化９】
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０００９】
本発明の１実施形態は、下記式Ｉａの化合物に関するものである。
【００１０】
【化１０】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義の通りである。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ１はＨまたはＦである。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はＲ４であり、Ｒ４は、
【００１３】
【化１１】
からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ６ａは上記で定義の通りである。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はＣＯＲ４であり；Ｒ４は、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１５】
【化１２】
からなる群から選択され、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは上記で定義の通りである。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態は、下記のものからなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１７】
【化１３】
Ｒ２およびＲ１は下記の表から選択される。
【００１８】
【表２】
【００１９】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する可能性がある。不斉中心を有する化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）またはその両方を生じ、混合物中および純粋もしくは部分精製化合物としての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーはいずれも、本発明の範囲に含まれるものである。本発明は、これら化合物のそのような異性体型を全て包含するものである。
【００２０】
エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に豊富な化合物の独立の合成あるいはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法で行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、絶対配置既知の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００２１】
所望に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングによるジアステレオマー性混合物の形成とそれに続く分別結晶もしくはクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当業界で公知の方法によって行うことができる。そのカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次に、ジアステレオマー性誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当業界では公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００２２】
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当業界で公知の方法により、光学的に純粋な原料または立体配置が既知の試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【００２３】
製造
本発明の式Ｉの化合物の製造は、順次または収束的な合成経路で行うことができる。順次で行う式Ｉの化合物の製造について合成方法の詳細を、下記の反応図式に示してある。得られる反応生成物の反応および精製を行う上で必要とされる技術は、当業者には公知である。精製手順には、結晶化、順相または逆相クロマトグラフィーなどがある。
【００２４】
本発明の化合物の製造方法を、以下の図式および実施例に示してあり、図式において可変要素は、本明細書における一般構造式ＩおよびＩａの相当する位置での可変要素に関して定義された通りである。
【００２５】
置換３−ヒドロキシピロリジンの合成への一般的な手法を図式１に示した。ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などの保護基を用いた窒素保護２，５−ジヒドロピロールＩＩを、当業者に公知の方法により、触媒または有機過酸の存在下に有機過酸などの各種酸化試薬によってエポキシ化して、一般構造ＩＩＩの化合物とすることができる。そのエポキシド中間体は、ＣｕＩなどの触媒の存在下または非存在下にてグリニャール、有機リチウムその他などの各種有機金属種によって開環させることができる。反応の生成物は恐らくトランスジアキシャル開環の結果であることで、得られる置換ピロリジンＩＶの３，４位でトランスの相対的立体化学を有するラセミ生成物が得られる。
【００２６】
【化１４】
【００２７】
このラセミ混合物を、当業者には公知の各種方法または方法の組み合わせによって分離して、３，４−置換ピロリジンＩＶの単独のエナンチオマーを得ることができる（図式ＩＩ）。恐らく、メソのエポキシド中間体ＩＩＩからＮＫ−１拮抗薬用の中間体としての所望の立体化学の単独のエナンチオマーＩＶａまたはＩＶｂを与えると考えられるキラル触媒系が開発されるであろう（反応式１）。同様に、スパルテインその他の添加剤などの化学量論的キラル添加剤が、中間体ＩＶａまたはＩＶｂのエナンチオマー的に豊富な混合物を与えることができる。あるいは、分取キラルＨＰＬＣ法によって、エナンチオマーＩＶａおよびＩＶｂの両方の単離を行うことができる（反応式２）。別の方法は、キラル酸を用いたエステル化を行って、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することができる混合物またはジアステレオマーを形成することができる。それらジアステレオマーエステルの別個の加水分解によって、それぞれエナンチオマーのトランスピロリジンアルコールＩＶａおよびＩＶｂが得られると考えられる。当業者に公知の別のエナンチオマー分離方法は、アルコール類の酵素的アシル化である（反応式３）。酢酸ビニルなどのアシル化前駆体とともに有機溶媒中でリパーゼ酵素でラセミ混合物ＩＶを処理することで、一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的アシル化を行い、反対のエナンチオマーは未変化のままとすることができる。酢酸エステルからのアルコールの簡単なクロマトグラフィー分離および酢酸エステルの加水分解によって、それぞれエナンチオマーＩＶａおよびＩＶｂを得ることができる（変換酵素加水分解は、アルコールＩＶの混合物の酢酸エステルへの変換と、次に例えばアルコールＩＶｂへの酵素的加水分解を行いながら、エナンチオマーの酢酸エステルは未変化のままとすることでも応用可能である）。これらは、しかし一般構造ＩＶのアルコールのラセミ混合物を分離してエナンチオマー的に豊富または純粋なものとすることができるわずかな方法例である。
【００２８】
【化１５】
【００２９】
一般構造ＩＶのピロリジンアルコールは、当業者に公知の各種方法によってエーテル中間体に変換することができる（図式ＩＩＩ）。例えば、トリクロロアセトイミデート基（または当業者に公知の他のもの）などの脱離基Ｘを有する中間体ＩＶおよびアルコール誘導体ＶＩとトリフ酸（トリフルオロメタンスルホン酸）などの酸触媒またはＨＢＦ４との反応によって、相当するピロリジンエーテルＶに変換することができる。当業者に公知の方法による窒素保護基の脱離によって、ピロリジン窒素上の誘導体化の準備が整った一般構造ＶＩＩのピロリジン中間体が得られる。
【００３０】
【化１６】
【００３１】
同様に、アルコールＩＶを塩基で処理してアルコキシドを得て、次にハロゲンもしくはトリフレートなどの脱離基（ＬＧ）としてのＸを有するアルキル化剤ＶＩと反応させることで、中間体Ｖを得ることができる（図式ＩＶ）。図式ＩＩＩに示したような同様の脱保護によって、中間体ＶＩＩが得られる。
【００３２】
【化１７】
【００３３】
エーテル中間体Ｖを製造する別の多段階法を図式Ｖに示した。当業者には公知の各種方法によってカルボン酸または酸塩化物ＶＩＩＩ（Ｘ＝ＯＨ、Ｃｌなど）でアルコール中間体ＩＶをエステル化することで、エステル中間体ＩＸを得ることができる。当業者に公知の「ジメチルチタノセン」（ペタシス（Petasis）試薬）または「テッベ（Tebbe）試薬」などの各種試薬によるそのようなエステルのオレフィン化によって、エノールエーテル中間体Ｘを製造することができる。あるいは、エノールエーテルＸは、触媒存在下でのアルデヒド、ケトンまたは関連する中間体の縮合とそれに続く水の喪失によって、アルコール中間体ＩＶから直接製造することができる。得られたエノールエーテルＸは、金属触媒存在下での水素化、ハイドロボレーションその他の類似の水和反応または酸などの触媒存在下での水素化ケイ素その他の水素化物供与性酸を介した還元のような当業者に公知の各種方法によってエーテルＶに変換することができる。このようにして、一般構造Ｖの中間体を、多段階手順によってエノールエーテル中間体Ｘから製造することができる。前述のように、エノールエーテル中間体Ｘの還元用のキラル試薬系の使用によって、中間体であるピロリジンエーテルＶの製造におけるエナンチオまたはジアステレオ選択性を高めることができる。
【００３４】
【化１８】
【００３５】
ピロリジン環の３，４−位でトランスの相対的立体化学を有する中間体Ｖは、相当する３，４−トランスピロリジン立体化学を有するアルコール中間体ＩＶから製造することができる。３，４−位でシスの相対的ピロリジン立体化学を有する化合物は、図式ＶＩに示した方法に従って製造することができる。適切な溶媒中でのジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレート試薬およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン存在下におけるラセミ形またはキラル形でのトランスアルコールＩＶと適切なカルボン酸ＶＩＩＩとの反応によって、ピロリジン環の３−ヒドロキシル基での立体化学の反転によるエステル中間体ＩＸへの変換が可能である。それによって、得られる中間体のシスＩＸの相対的立体化学がシスとなる。例えば中間体ＩＶａなどのエナンチオマー的に純粋なアルコールからは、エナンチオマー的に純粋な３，４−シスピロリジン中間体ＩＸａが得られる。同様に、中間体ＩＸｂの対掌体を、アルコール中間体ＩＶｂから得ることができる。図式Ｖに示した方法によるエノールエーテル中間体Ｘおよびエーテル中間体Ｖへの変換では、ピロリジン環の３，４−位でシスの相対的立体化学を有するアミン中間体ＶＩＩが得られる。
【００３６】
【化１９】
【００３７】
３，４−シスまたはトランスの相対的立体化学で製造される一般構造ＶＩＩの中間体は、図式ＶＩＩに示した方法に従って、１位の窒素原子上で各種基によって誘導体化することができる。アミン誘導体は、当業者に公知の各種方法によってカルボキサミド、スルホンアミド、尿素、アミジン、グアニジン、ビニル系アミド、ビニル系ウレタンおよびビニル系尿素などの他の官能基を得るための各種反応において有用である。
【００３８】
【化２０】
【００３９】
より具体的には、一般構造ＶＩＩの中間体を、塩基またはカップリング試薬存在下にカルボン酸または酸塩化物などの誘導体と反応させることで、構造ＸＩで示したような構造Ｉのカルボキサミド誘導体を形成することができる。同様に、中間体ＶＩＩとスルホニルクロライドとの反応によって、スルホンアミド誘導体ＸＩＩを得ることができる（図式ＶＩＩＩ）。
【００４０】
【化２１】
【００４１】
図式ＩＸに示したように、塩基の存在下または非存在下での反応ofアミンＶＩＩとカルバモイルクロライドまたはイソシアネートとの反応によって、尿素誘導体ＸＩＩＩが得られる。あるいは、アミン中間体ＶＩＩをホスゲンまたはＣＤＩまたはトリホスゲンなどの等価な試薬と反応させて、中間体のカルバモイルクロライドＸＩＶを得ることができる。これらの中間体ＸＩＶを次に、アミンと反応させて、一般構造ＸＩＩＩの尿素を得ることができる。同様に、ＶＩＩとの反応用の適切なクロルギ酸エステルまたは当業者に公知の中間体ＸＩＶとの反応用のアルコールを選択することで、上記の中間体からカーバメート（ウレタン）を製造することができる（生成物は不図示）。
【００４２】
【化２２】
【００４３】
一般構造ＸＶのビニル系アミド誘導体は、酸触媒存在下での環状または非環状１，３−ジケトン誘導体ＸＶＩ（図示の１，３−シクロペンタンジオン誘導体）との縮合とそれに続く水の喪失によって、中間体アミンＶＩＩから製造することができる。同様に、適切な溶媒中にての塩基存在下での処理によって、中間体ＶＩＩを脱離基（Ｘ＝Ｃｌなど）を有する誘導体ＸＶＩＩとを縮合させることによって、誘導体ＸＶを得ることができる。やはり、これらの例も、当業者に公知の適切な原料からの環の大きさがより小さいまたはより大きい関連する中間体ＸＶＩおよびＸＶＩＩに応用することが可能である。
【００４４】
【化２３】
【００４５】
一般構造ＸＶＩＩＩのビニル系ウレタンおよびビニル系尿素誘導体は、酸触媒存在下での１，３−ケトエステルまたはケトアミド誘導体（それぞれ図示のテトロン酸またはトラミン酸誘導体ＸＩＸ；Ｙ＝ＯまたはＮＲ７ａ）との縮合とそれに続く水の喪失によって、中間体アミンＶＩＩから製造することができる。同様に、適切な溶媒中にて塩基存在下に処理することで、脱離基（Ｘ＝Ｃｌなど）を有するラクトンまたはラクタム誘導体ＸＸとアミン中間体ＶＩＩとを縮合することによって、誘導体ＸＶＩＩＩを得ることができる。やはり、これらの例も、当業者に公知の適切な原料からの環の大きさがより小さいまたはより大きい類似の中間体ＸＩＸおよびＸＸに応用することが可能である。
【００４６】
【化２４】
【００４７】
Ｐｄ−触媒またはＣｕ−触媒などの金属触媒存在下もしくは非存在下であって、塩基の存在下に、アミン中間体ＶＩＩをアリールまたはヘテロアリールハライドと反応させて、本発明Ｉのアミン誘導体（Ｒ１＝アリールまたはヘテロアリール、図式ＸＩＩ）を得ることができる。さらに、アミン中間体ＶＩＩアルデヒドおよびケトンと縮合させて、水が失われた時点でイミンを形成することができ、それは次に、金属触媒存在下での水素化または水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬を用いる還元で、アルキル化アミン誘導体Ｉ（Ｒ＝アルキル基）を与えることができる。あるいは、Ｎ−カルボキサミド（ＸＩ）を各種条件下で還元して本発明のアルキル化アミンＩとすることができる。
【００４８】
【化２５】
【００４９】
留意すべき点として、場合により、前記反応図式の実施順序を変えて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することが可能である。保護基を変えて、反応手順を容易にしたり、望ましくない副反応または副生成物を回避することもできる。さらに、加水分解、還元、酸化およびアルコール、カルボキサミド、カルボン酸などの他の官能基への変換のようなある種の官能基操作を中間体の置換基上で行って、上記の実施例の新たな誘導体を作ることが可能である。
【００５０】
上記の溶液相試薬に代えて、当業者に公知のポリマー結合試薬を、上記図式で用いることができる。あるいは、基質をポリマーに懸垂させ（例えば、保護基に代えて）、いくつかの反応段階を行い、そしてポリマーから開裂させることで、所望の生成物を得ることができる。
【００５１】
薬理活性
本発明の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスＰの活性過剰の存在を特徴とする非常に多様な臨床状態の予防および治療において有用である。例えばタキキニン、特にサブスタンスＰの活性過剰は、中枢神経系の各種障害で示唆される。そのような障害には、抑鬱あるいはより詳細には、例えば単発性または再発性の主要な抑鬱障害および気分変調障害などの抑鬱障害または例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病などの双極性Ｉ障害などの気分障害；広所恐怖症を伴うまたはそれを伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障害、ならびに汎発性不安障害などの不安障害；例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病障害、共有（shared）精神病障害および妄想もしくは幻覚を伴う精神病障害などの精神分裂症および他の精神病障害；アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆および例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病または多発的病因による他の痴呆などの、譫妄障害、痴呆障害および健忘性障害ならびに他の認識障害もしくは神経変性障害；パーキンソン病ならびに例えば神経抑制薬誘発性パーキンソニズム、神経抑制薬性悪性症候群、神経抑制薬誘発性急性失調症、神経抑制薬誘発性急性静座不能、神経抑制薬誘発性遅発性運動異常および薬剤誘発性体位性振戦のような薬剤誘発性運動障害などの他の錐体外路性運動障害；アルコール、アンフェタミン類（もしくはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入薬およびエアロゾル推進薬、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解薬の使用によって生じる物質関連の障害であって、薬物の依存および乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断症状性譫妄、持続性痴呆、精神病障害、気分障害、不安障害、性的機能障害および睡眠障害などの障害；癲癇；ダウン症候群；例えば糖尿病性および化学療法誘発性神経障害のような末梢神経障害などのＭＳおよびＡＬＳおよび他の神経病理障害、ならびに帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛もしくは肋間神経痛ならびに他の神経痛のような脱髄性疾患；ならびに脳梗塞、クモ膜下出血または脳浮腫などの急性もしくは慢性脳血管損傷による脳血管障害などがある。
【００５２】
タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は、侵害受容および疼痛にも関与するものである。従って本発明の化合物は、疼痛が強い疾患および状態の予防または治療において有用であり、そのような疾患および状態には、急性外傷、骨関節炎、慢性関節リウマチ、筋骨格疼痛（特に外傷後のもの）、脊髄疼痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛および火傷などの軟組織および末梢の損傷；心臓痛、筋肉痛、眼球痛、口顔痛（例：歯痛）、腹痛、婦人科系疼痛（例：月経困難症）および陣痛などの深部痛および内臓痛；例えば神経絞扼および腕神経叢捻除、切断術、末梢神経障害、三叉神経痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎などの末梢神経障害関連の疼痛のような、神経および神経根の損傷に関連する疼痛；多くの場合癌性疼痛と称される癌に関連する疼痛；脊髄または脳幹の損傷による疼痛などの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；ならびに瘢痕痛などがある。
【００５３】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、呼吸器系疾患、特に、慢性気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群ならびに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する疾患；炎症性腸疾患、乾癬、線維炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、心因性掻痒症および日焼けなどの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；毒ツタ症などの過敏障害；結膜炎、春季結膜炎などの眼球疾患；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖に関連する眼球状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用となり得る。
【００５４】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、乳房腫瘍、神経節芽細胞腫および小細胞肺癌などの小細胞癌のような腫瘍の治療にも有用となり得る。
【００５５】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群ならびに急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐（化学療法、放射線、毒物、ウィルスもしくは細菌感染、妊娠、前庭障害（例：乗物酔い、眩暈、立ち眩みおよびメニエール病）、手術、片頭痛、脳圧変動、胃食道逆流病、胃酸過多、食物もしくは飲料における耽溺、胃酸過多症、胸焼けもしくは逆流、胸焼け（例：偶発性、夜間性もしくは食事誘発の胸焼け）、ならびに消化不良によって誘発される嘔吐など）のような消化管の炎症性疾患および障害などの消化管障害の治療にも有用となり得る。
【００５６】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、ストレス関連の身体障害；肩／手症候群などの反射交感神経ジストロフィー；移植組織の拒絶などの有害免疫反応および全身性紅斑性狼瘡などの免疫の促進もしくは抑制に関連する障害；サイトカイン化学療法によって生じる血漿血管外漏出、膀胱炎、膀胱利尿筋反射亢進および失禁などの膀胱機能の障害；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維症および膠原病；狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレイノルズ病などの血管拡張性疾患および血管痙攣性疾患によって生じる血流の障害；ならびに上記の状態のいずれかが原因であるかまたはそれに関連する疼痛もしくは侵害受容（特に、片頭痛における疼痛の伝播）などの他の各種状態の治療にも有用となり得る。
【００５７】
本発明の化合物は、上記の状態の併発の治療、特に術後疼痛ならびに術後の吐き気および嘔吐の併発の治療にも有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛および脳圧変動によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐などの嘔吐の治療に特に有用である。とりわけ、本発明の化合物は、癌の化学療法に通常使われるものなどの抗新生物剤（細胞毒物）誘発の嘔吐、ならびに例えばロリプラムのような他の薬物誘発の嘔吐の治療に有用である。そのような化学療法剤の例としては、エチレンイミン化合物類、硫酸アルキル類およびニトロソ尿素類、シスプラチンおよびダカルバジンのようなアルキル化作用を有する他の化合物などのアルキル化剤；葉酸、プリンもしくはピリミジン拮抗薬などの代謝拮抗剤；ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシン誘導体などの分裂阻害剤；ならびに細胞毒性抗生物質などがある。化学療法剤の特定の例は、例えばスチュワートの著書（D.J.Stewart, Nausea and Vomitting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J.Kucharczyk et al, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA(1991), pp.177-203（特にp.188））に記載されている。一般に使用される化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フッ化ウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシルなどがある（R.J.Gralla et al, Cancer Treatment Reports (1984), 68(1), pp.163-172）。
【００５９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において、時間生物学的（日内周期相移動）効果を達成し、日内周期障害を軽減するための本発明の化合物の使用を含むものである。本発明はさらに、哺乳動物における光の相移動効果を遮断するための本発明の化合物の使用に関するものでもある。
【００６０】
本発明はさらに、哺乳動物において、睡眠の質の向上もしくは改善ならびに睡眠障害および睡眠の乱れの予防および治療のための、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。特には本発明は、睡眠効率を高め、睡眠維持を増大させることで睡眠の質を向上または改善する方法を提供する。さらに本発明は、哺乳動物において睡眠障害および睡眠の乱れを予防および治療する方法であって、本発明の化合物またはそれの化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を提供する。本発明は、精神生理学原因から、精神障害（特に不安に関係）の結果として、薬物およびアルコールの使用および乱用（特に、禁断症状段階時）から生じ得る睡眠の開始および維持の障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、小児期発症ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌスおよび不穏下肢症ならびに加齢で認められるような非特異性ＲＥＭ障害などの睡眠障害の治療において有用である。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施形態は、処置を必要とする被験者（ヒトまたは動物）に対して本発明の化合物を投与することによる嘔吐、抑鬱（気分障害）および不安の治療である。
【００６２】
さらにまたは別の態様によれば本発明は、タキキニン、特にはサブスタンスＰの過剰に関連する生理的障害の治療用の医薬製造で使用される本発明の化合物を提供する。本発明はさらに、治療で使用される本発明の化合物を提供する。
【００６３】
本発明はまた、タキキニン、特にはサブスタンスＰの過剰に関連する生理的障害の治療または予防方法であって、タキキニンを減少させる量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、処置を必要とする患者に対して投与する段階を有する方法を提供する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、上記の疾患状態を患っているか、それの臨床的指標を示す被験者（ヒトまたは動物）での、その状態の症状または基礎原因を軽減、緩和または排除することを目的とした本発明の化合物の投与を指す。
【００６５】
「予防」または「予防する」という用語は、上記の疾患状態に対して感受性であるかその素因を有する被験者（ヒトまたは動物）での、その状態のリスクまたは発生の可能性を軽減、緩和または排除することを目的とした本発明の化合物の投与を指す。
【００６６】
タキキニン拮抗作用アッセイ
本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物における消化器障害、中枢神経系障害、炎症疾患、疼痛もしくは片頭痛および喘息の治療で、タキキニン類、特にサブスタンスＰに対する拮抗を行う上で有用である。この活性は、以下のアッセイによって示すことができる。
【００６７】
Ａ．ＣＯＳにおける受容体発現
ＣＯＳで一時的にクローニングヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するため、ヒトＮＫ１Ｒに対するｃＤＮＡを、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することでｐＣＤＭ８（INVITROGEN）から誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０μｇの１０００万個のＣＯＳ細胞へのトランスフェクションを、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（IBI, New Haven, CT）を用いて、２６０Ｖおよび９５０μＦにてトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）８００μＬ中でエレクトロポレーションすることで行った。結合アッセイ前の３日間、細胞を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシンおよび９０％ＤＭＥＭ培地（GIBCO, Grand Island, NY）中、３７℃で５％ＣＯ２中にてインキュベートした。
【００６８】
Ｂ．ＣＨＯでの安定発現
クローニングヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するため、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（INVITROGEN）にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０μｇのＣＨＯ細胞へのトランスフェクションを、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（IBI）を用いて、３００Ｖおよび９５０μＦにて、０．６２５ｍｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡを補給したトランスフェクション緩衝液８００μＬ中でエレクトロポレーションすることで行った。トランスフェクションした細胞を、コロニーが肉眼観察されるまで、５％ＣＯ２中３７℃で、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS）、０．７ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（GIBCO））中にてインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。ヒトＮＫ１Ｒの数が最も多い細胞クローンを選択して、その後の薬剤スクリーニングなどの用途に供した。
【００６９】
Ｃ．ＣＯＳまたはＣＨＯを用いるアッセイプロトコール
ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞で発現されたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、未標識サブスタンスＰと競合する放射能標識リガンドとしての１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ、DUPONT, Boston, MAから）またはヒトＮＫ１Ｒへの結合の他のリガンドの使用に基づくものである。ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を、非酵素液（SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ）によって解離させ、適切な容量の結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍＬバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミドン）に再懸濁させて、細胞懸濁液２００μＬが特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合を約１００００ｃｐｍ生じるようにした（細胞約５万〜２０万個）。結合アッセイでは、１．５〜２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ ２０μＬおよび未標識のサブスタンスＰまたは他の被験化合物２０μＬを含む管中に、細胞２００μＬを加えた。管を緩やかな振盪下に４℃または室温で１時間インキュベートした。結合放射能を、０．１％ポリエチレンイミンで予め濡らしたＧＦ／Ｃフィルター（BRANDEL, Gaithersburg, MD）によって未結合放射能と分離した。フィルターを緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）３ｍＬで３回洗浄し、放射能をγ−カウンターによって測定した。
【００７０】
ＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化も、ＩＰ３の分解産物であるモノリン酸イノシトールの蓄積を測定することで、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、１２ウェルプレートにウェル当たり細胞２５万個で接種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベートした後、細胞に０．０２５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ミオイノシトールを終夜インキュベーションによって負荷する。細胞外放射能を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄することで除去する。被験化合物の存在下または非存在下で、ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭでウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加えて、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベートした後、培地を除去し、０．１ ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を、１ｍＬ Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１Ｘ８イオン交換カラムに負荷する。カラムを０．１Ｎギ酸と次に０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。モノリン酸イノシトールを、０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出させ、β−カウンターによって定量する。
【００７１】
特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性を、このアッセイによって示すことができる。後述の実施例の化合物は、上記アッセイで０．０５ｎＭから１０μＭの範囲で活性を有する。本発明の化合物の活性は、レイらの報告（Lei, et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992)）に開示のアッセイによっても示すことができる。
【００７２】
組成物
さらなるまたは別の態様によれば本発明は、身体におけるタキキニンまたはサブスタンスＰの量を減らす必要がある被験者に対して投与することができる組成物として使用される本発明の化合物を提供する。
【００７３】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量および割合で指定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に指定の成分を指定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。医薬組成物に関係するその用語は、１以上の有効成分および不活性成分を含む適宜の担体を含むもの、ならびに２以上のそれら成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集から、あるいは１以上のそれら成分の解離から、あるいは１以上のそれら成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じるものを包含するものである。医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれらの両方と均一かつ十分に混和し、次に必要に応じて取得物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物では、活性な目的化合物を、疾患のプロセスまたは条件に所望の効果を及ぼす上で十分な量で含有する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分と適合性であるべきであり、それの投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００７４】
経口使用向けの医薬組成物は、医薬組成物の製造に関する当業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含むことで、製薬的に見た目が良く口当たりの良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。それらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。
【００７５】
経口使用向けの組成物は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７６】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００７７】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００７８】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００７９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなどの天然ガム類；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００８０】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００８１】
医薬組成物は、無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【００８３】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【００８４】
本発明の化合物は、経皮貼付剤によって投与することもできる。そのような貼付剤は代表的には、薬剤貯留層、裏材層、適宜の膜層および粘着層を用いた層構造物である。裏材層は最外層であり、その下の層を物理的損傷や空気から保護する。薬剤貯留層は、患者の皮膚に送達される前に活性成分および不活性成分を含む。経皮貼付剤における不活性成分は一般的には、オイル類、グリコール類またはアルコール類であり、それらは有効成分を溶解もしくは懸濁させ、貼付剤系における他の層および皮膚を通る有効成分の放出を助ける。粘着層は、所望の期間にわたって皮膚に貼付剤を固定した状態とする粘着剤を提供する。経皮貼付剤は一般に、多くの場合数日ないし数週間にわたる有効成分の長期送達のために使用される。
【００８５】
本発明の化合物は、吸入によって投与することもできる。有効成分が肺に吸収される吸入装置は経口で使用することができ、有効成分が鼻道または副鼻腔に吸収されるものは経鼻的に使用することができる。吸入装置では代表的には粉剤または噴霧剤を用い、有効成分の吸入用の推進剤、ポンプその他のシステムを含むことができる。粉剤の場合、有効成分を粉砕して微粉末とし、代表的には乳糖と混合することができる。噴霧剤の場合、噴霧されるものは通常は液剤または懸濁液である。噴霧液剤は代表的には水溶性のものであるが、プロピレングリコールまたはアルコールなどの他の不活性成分を含むことができる。噴霧懸濁液は、水系溶液中に懸濁させた微粉砕固体物または好適に溶解させた非固体物を用い、それは微結晶セルロースおよびアルコールなどの他の不活性成分を含むことができる。噴霧液剤および噴霧懸濁液のいずれも、やはり塩化ベンザルコニウムまたは二酸化塩素などの保存剤を含むのが普通である。吸入物は、通常は計量用量の治療上有効量の有効成分を送達することができる専用吸入装置も含む。
【００８６】
本発明の化合物を含む組成物は、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。「単位製剤」という用語は、全ての活性および非活性成分が好適な系で組み合わされていることで、患者または患者に薬剤を投与する者が、全用量の入った単一の容器もしくはパッケージを開けることができる単一用量を意味するものであって、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合する必要はない。単位製剤の代表例は、経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射用の単位用量バイアルまたは直腸投与用の坐剤である。単位製剤としてそのように列記したものはいかなる形でも限定的なものではなく、単に単位製剤の製薬業界での代表的な例を表すものである。
【００８７】
本発明の化合物を含む組成物はキットとして提供することもでき、そのキットには、活性もしくは非活性成分、担体、希釈剤などであることができる２以上の成分が、患者または患者に薬剤を投与する者によって実際の製剤の製造の説明書が添付されている。そのようなキットには、全ての必要な材料およびそれに含まれる成分が提供することができるか、あるいはそれには患者または患者に薬剤を投与する者が独立に得なければならない材料または成分の使用または作製に関する説明書が入っていても良い。
【００８８】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００８９】
化合物の「投与」またはそれを「投与する」という用語は、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口製剤；ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなどの注射製剤；クリーム、ゼリー、粉剤または貼付剤などの経皮製剤；口腔製剤；吸入用の粉剤、噴霧剤、懸濁液など；ならびに直腸坐剤など（これらに限定されるものではない）、治療上有用な形態および治療上有効な量で個体の身体に導入することができる形態で、処置を必要とする個体に対して本発明の化合物を提供することを意味するものと理解すべきである。
【００９０】
「治療上有効量」という用語は、好適な組成および好適な製剤中における、上記疾患状態を治療または予防するだけの量の本発明の化合物を指す。
【００９１】
併用
本発明の化合物は、本発明のタキキニンおよびサブスタンスＰ阻害薬に対して補完的な効果を有する別の物質と併用して投与することができる。
【００９２】
従って、嘔吐の予防または治療において本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特に、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、デカドロンおよびザチセトロンのような５ＨＴ３受容体拮抗薬、またはバクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体作働薬と併用することができる。同様に、片頭痛の予防または治療において本発明の化合物は、エルゴタミン類または５ＨＴ１作働薬のような他の抗片頭痛薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（zolmatriptan）またはリザトリプタンと併用することができる。
【００９３】
抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱薬または抗不安薬と併用することが可能であることは明らかであろう。好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗抑鬱薬などがある。
【００９４】
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系薬および２級アミン三環系薬などがある。３級アミン三環系薬の好適な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系薬の好適な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン（selegiline）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシン（venlafaxine）およびそれの製薬上許容される塩などがある。
【００９５】
同様に、好適な非定型抗抑鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン（nefazodone）、トラゾドンおよびビロキサジン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピン類および５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。好適なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート（chlorazepate）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬もしくは拮抗薬には、特には５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン（flesinoxan）、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００９６】
肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療または予防においては、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併用することができる。従って本発明は、摂食障害の治療もしくは予防用の医薬製造における本発明の化合物および食欲抑制剤の使用を提供する。本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制薬には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレックス（fenisorex）、フェンプロポレックス（fenproporex）、フルドレックス（fludorex）、フルミノレックス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、オルリスタット、ペンタ−レックス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン（sibutramine）、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
肥満の治療または予防の場合、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と併用できることは明らかであろう。従って本発明は、肥満の治療もしくは予防のための医薬品の製造での本発明の化合物とＳＳＲＩの使用を提供するものである。本発明の化合物との併用に好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００９８】
本明細書で言う「肥満」は、哺乳動物において、身長の２乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）で計算される体容量指数ＢＭＩが２５．９以上であることを言う。通常体重の人の場合ＢＭＩは１９．９から２５．９未満である。肥満は、遺伝的もしくは環境的のいずれかの何らかの原因によって生じ得るものである。肥満の結果生じるまたは肥満の原因となると可能性のある障害の例としては、過食および神経性多食症、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠乏患者、正常異型（normalvariant）低身長、ターナー症候群ならびに代謝活性低下または総無脂肪量のパーセントとしての休止時エネルギー消耗低下を示す他の病理状態（例：急性リンパ芽球性白血病の小児）などがある。
【００９９】
（肥満の）「治療」とは、哺乳動物のＢＭＩを約２５．９未満まで低下させ、その体重を６ヶ月以上維持することを指す。その治療によって好適には、哺乳動物による食物またはカロリーの摂取の低減を生じるものである。
【０１００】
（肥満の）「予防」とは、肥満状態の発症の前に、投与を開始する場合に生じる肥満の予防を指す。さらに、すでに肥満の患者において投与を開始する場合、そのような投与は、例えばアテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満の医学的続発症を予防または進行予防すると予想される。
【０１０１】
同様に、行動性痛覚過敏の治療において本発明の化合物は、ジゾシルピンのような、Ｄ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と併用することができる。
【０１０２】
下部尿管における炎症状態、特に膀胱炎の治療または予防において本発明の化合物は、ブラジキニン受容体拮抗薬のような抗炎症薬と併用することができる。
【０１０３】
疼痛または侵害受容または炎症疾患の治療もしくは予防の場合、本発明の化合物は、オピエート作働薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害薬などのリポオキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬などのＮＭＤＡ拮抗薬、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と併用可能であること、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、スリンダク、テニダップ（tenidap）などとの併用が可能であることは明らかであろう。同様に本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウムなどの増強物質；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；ならびに鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【０１０４】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒトならびにウシ、ヒツジおよびブタなどの経済的に重要な動物、特には食肉を生産する動物、そして家畜、スポーツ動物、動物園の動物を含む。
【０１０５】
本明細書に記載の組み合わせを用いる場合は、本発明の化合物と他の活性薬剤のいずれも、妥当な期間内に患者に投与することは明らかであろう。それらの化合物は、同じ製薬上許容される担体に入れ、従って同時に投与することができる。それらは、同時に服用する従来の経口製剤などの別々の医薬用担体に入っていても良い。「組み合わせ」という用語は、それら化合物を別個の製剤として提供し、順次投与する場合を指すこともある。従って、１例として挙げると、一つの活性成分を錠剤として投与し、妥当な時間内に、第２の活性成分を、錠剤または急速に溶解する経口製剤などの経口製剤として投与することができる。「急速に溶解する経口製剤」とは、患者の舌の上に乗った時に、約１０秒以内に溶解する経口投与製剤を意味する。
【０１０６】
「妥当な時間」とは、約１時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば最初の活性成分が錠剤として提供される場合、その１時間以内に、第２の活性成分を、同じ種類の製剤またはその薬剤を効果的に送達する別の製剤で投与しなければならない。
【０１０７】
用量
本発明の化合物は、至適な医薬的効力を提供する用量で、そのような処置を必要とする患者に投与することができる。いずれかの特定の用途で使用するのに必要な用量は、選択される特定の化合物または組成物、さらには投与経路、治療対象の状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬剤または患者が従う特殊な食事、ならびに当業者には明らかな他の因子によっても、患者ごとに変動するものであることは明らかであり、適切な用量は最終的には担当医の裁量によって決まる。
【０１０８】
過剰のタキキニンに関連する状態の治療においては、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の好適な用量レベルは、１日約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。その用量範囲は通常、約０．５〜１０００ｍｇ／患者／日であり、単回投与または連続投与で投与することができる。好ましくは用量範囲は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ／患者／日；より好ましくは約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ／患者／日；さらに好ましくは約５ｍｇ〜５０ｍｇ／患者／日である。投与における本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の具体的な用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇなどがある。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、有効成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは有効成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；または有効成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；または有効成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含む製剤で提供することができる。過剰のタキキニン類の治療または予防のための具体的な医薬組成物は、有効成分を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇ含む。
【０１１０】
命名法および略称
本明細書に記載の化合物の命名には、いくつか許容される方法がある。
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】
例えば上記化合物は、「（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル」または「３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル」のいずれかと命名することができる。
【０１１３】
本願を通じて、下記の略称を下記の意味で用いる。
【０１１４】
試薬
ＣＢＺ−Ｃｌ：クロルギ酸ベンジル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドまたはメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＢＦ４−ＯＭｅ２：テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｉＰｒ２ＮＥｔ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；３−クロロ過安息香酸
ＮａＮ３：アジ化ナトリウム
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【０１１５】
溶媒
ＡｃＯＨ：酢酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＡｍＯＨ：ｎ−アミルアルコール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１１６】
その他
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水溶液
Ａｍ：ｎ−アミル
Ａｒ：アリール
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
Ｃ：摂氏
ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ（ベンジルオキシカルボニル）
ｃａｌｃ．：計算値
ｃａｔ．：触媒量の
ＥＩ−ＭＳ：電子イオン−質量スペクトル測定
Ｅｔ：エチル
ｅｑ．：当量
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析法
ｇ：グラム
ｈまたはｈｒ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉｎ：インチ
ｉＰｒ：イソプロピル
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ＭＦ：分子式
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ｐｒｅｐ．：製造または分取
Ｐｒ：プロピル
ｒｔ：室温
Ｒｔ：保持時間
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン。
【０１１７】
実施例
以下の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであって、開示の発明に限定を加えるものではない。１Ｈ ＮＭＲスペクトル測定はいずれも、磁場強度４００または５００ＭＨｚの装置で行った。
【実施例１】
【０１１８】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン
段階Ａ：（ラセミ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の溶液（Okada, T.; Sato, S.; Tsuji. T.; Tsushima, T.; Nakai, H.; Yoshida, T.; Matsuura, S.; Chem. Pharm. Bull. 1993, 41 (1), p. 132-133の手順に従って製造）に、ヨウ化銅（Ｉ）０．３６ｇ（１．８９ｍｍｏｌ；０．０５当量）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に懸濁させた。混合物を氷／水浴で冷却した。その混合物に、１．０Ｍフェニルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ溶液４１．６ｍＬ（４１．６ｍｍｏｌ；１．１当量）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌してから、昇温させて室温とした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬに投入し、青色溶液が得られるまで攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた粘稠黄色油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）と次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画（Ｒｆ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で約０．５）を合わせ、減圧下に溶媒留去して、生成物を透明粘稠油状物として得た。それは放置していると固化した。より大量では、その生成物はヘキサンからの結晶化によってさらに精製できるものと考えられる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、３Ｈ）、３．６５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、１Ｈ、５Ｈｚ）、７．２５（ｔ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１９】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
上記ラセミ混合物（段階Ａ）を、ヘプタン／イソプロパノール（８５／１５）を溶離液とするキラセル（CHIRACEL）ＯＤカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣによって精製した。（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（分析ＨＰＬＣキラセルＯＤ、ヘプタン／ＩＰＡ（８５／１５）、流量１．０ｍＬ／分、Ｒｔ６．９９分）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒｔ７．７６分）を含む分画を回収し、溶媒を減圧下に除去して生成物を油状物として得た。それは静置していると固化した。次の段階で用いる前に、化合物をベンゼンまたはトルエンと共沸させて、残留する水およびアルコールを除去した。
【０１２０】
段階Ｃ：２，２，２−トリクロロエタンイミド酸（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール２５．８２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて、氷／水浴で冷却した。無希釈のＤＢＵ ３ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応フラスコに加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。トリクロロアセトニトリル１５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分間かけてゆっくり滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌したところ、その間に深黄色となった。冷却浴（＜３５°Ｃ）を用いて揮発分を減圧下に除去して、淡褐色流動性液体を得た。それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）と次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）を溶離液とする２バッチでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（約７．６ｃｍ×約２５．４ｃｍ（３インチ×１０インチ）層）によって精製した。生成物分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．０７（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２１】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ）１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−トリクロロアセトイミデート（段階Ｃ）３ｇ（７．６ｍｍｏｌ、２当量）の脱水ヘプタン（４０ｍＬ）および脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で、ＨＢＦ４−ジメチルエーテル錯体０．０９２ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を滴下した。得られた反応混合物を０℃で２４時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８／２）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２種類の生成物の混合物を得た。その混合物を、ヘプタン／エタノール（９８／２）を溶離液とするキラルパックＯＤカラムでの分取ＨＰＬＣでさらに精製して、少量成分の異性体（ベンジル性メチル位置でエピマー）および標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（回転異性体）：δ：１．４３〜４５（２ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、１．４９〜１．５２（２ｓ、９Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．０６〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４４７．９（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋実測値。
【０１２２】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン
段階Ｄの生成物３１５ｍｇの脱水塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を攪拌しながら冷却して０℃とし、それにアニソール０．５ｍＬと次にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４ｍＬを加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を２Ｎ ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）と塩化メチレン（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ、８、１１．５Ｈｚ）、３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ、８，１１．５Ｈｚ）、３．９３（ｑ、１Ｈ、４．５Ｈｚ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、７．５Ｈｚ）、７．１５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４０４．１（ＭＨ）＋実測値。
【０１２３】
段階Ｆ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン
中間体段階Ｅ２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン０．０９７ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に無水酢酸０．０８９ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬ）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。取得物を塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製した。取得物をヘプタン／エタノール（９７／３）を溶離液とするキラルパックＡＤカラムでの分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、少量成分の先に移動する異性体Ａ（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジンおよび標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ：１．４５（ｔ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．１５（２ｓ、３Ｈ）３．３８〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜４．０３（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、lＨ）ｐｐｍ。ＭＳ：４４６（ＭＨ）＋実測値。
【実施例２】
【０１２４】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ：（ラセミ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１段階Ａについての手順に従って、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから標題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、１Ｈ、５Ｈｚ）、７．０５（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２５】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａの上記ラセミ混合物生成物を、ヘプタン／イソプロパノール（９５／５）を溶離液とするキラセルＡＤカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣによって精製した。（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（分析ＨＰＬＣ：ヘプタン／イソプロパノール（９５／５）、流量１ｍＬ／分、ＵＶ検出２２０ｎｍ、（−）−ＣＤ偏向、Ｒｔ１３．６８６分）および（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（＋）−ＣＤ偏向、Ｒｔ１６．２７８分）を含む分画を回収し、溶媒を減圧下に除去して、生成物を油状物として得た。それは静置していると固化した。次の段階で使用する前に、化合物をベンゼンまたはトルエンと共沸させて、残留する水およびアルコールを除去した。
【０１２６】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１段階Ｄについての手順に従って、（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ、Ｒｔ１３．６８６分）および（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（実施例１段階Ｃ）から標題化合物を製造した。生成物混合物を、ヘプタン／エタノール（９８／２）を溶離液とするキラルパックＯＤカラムでの分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、相対的に速く移動する少量成分の異性体（ベンジル性メチル位でエピマー）および遅く移動する標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（回転異性体）：δ１．４３〜４７（２ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、１．４９〜１．５２（２ｓ、９Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９５（ｔ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４６６（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋実測値。
【０１２７】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
実施例１段階Ｅについての手順に従って段階Ｃの中間体から標題化合物を製造し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３８（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．７４（ｔ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）、３．０３〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｑ、１Ｈ、５．５Ｈｚ）、４．６５（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９０（ｔ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４２２．２（ＭＨ）＋実測値。
【０１２８】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
段階Ｄの生成物２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン０．０１ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート０．００７ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、黄色ガラス状物２５ｍｇを得た。ヘプタン／エタノール（９５／５）を溶離液とするキラルパックＡＤカラムでの分取ＨＰＬＣによってさらに精製を行って、少量成分の異性体Ａおよび標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．８６（２ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９５（ｔ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４７９．１（ＭＨ＋）実測値。
【実施例３】
【０１２９】
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
セプタム、磁気攪拌子、熱電対および窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２、段階Ｂ、Ｒｔ１３．６８６分）５．０ｇ（１７．７７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１００ｍＬを加えた。得られた溶液に、トリエチルアミン５．０ｍＬ（３５．５４ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド３．８０ｍＬ（１９．５５ｍｍｏｌ）を、注射器によって１０分間かけてゆっくり加えた。添加完了後に白色沈澱が生成し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、その時点で冷却浴を外した。反応混合物をさらに２時間攪拌し、その時点でのＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３：７）では原料が残っていないことが示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ、９Ｈ）、３．４〜４．０９（ｂｒｍ、６Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３０】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
セプタム、磁気攪拌子、熱電対、滴下漏斗および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（生成物段階Ａ、１７．７７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液を入れた。溶液を氷／水浴で冷却して０℃とした。冷却した溶液に、０．５Ｍテッベ試薬／トルエン溶液（市販品）４５ｍＬ（２１．３２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によってゆっくり滴下した。滴下完了後、漏斗を脱水トルエン、次にＴＨＦで洗い、得られた溶液を反応混合物に加えた。０℃で１．５時間攪拌後、追加の０．５Ｍテッベ試薬／トルエン溶液９．０ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を滴下漏斗によって滴下した。反応液をさらに１５分間攪拌し、水１５ｍＬを１滴ずつ加えることで注意深く反応停止した。得られた混合物を分液漏斗に移し、エーテル／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を最小量の塩化メチレンに溶かし、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５／９５から１０／９０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（ｓ、９Ｈ）、３．４６〜４．０１（ｂｒｍ、６Ｈ）、４．０（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３１】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬパールの圧力瓶に、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ）６．８ｇ（１３．０９ｍｍｏｌ）、エタノール７０ｍＬと、次に１０％Ｐｄ−Ｃ１．４ｇ（０．２重量）を入れた。反応混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）水素下に１時間振盪した。静置後、溶液をセライトで濾過した。そのセライト層を過剰のエタノールで洗浄し、合わせた濾液の溶媒を減圧下に除去して、粗生成物６．７４ｇを得た。それをＥｔＯＡｃ／トルエン（３／９７）を溶離液とするシリカゲルでの注意深いクロマトグラフィーによって精製して、最初に溶出する非所望のＳ−メチルエピマーおよび遅れて溶出する所望の標題化合物を白色半固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜１．５４（ｍ、１２Ｈ）、３．２３〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．７〜４．０（ｂｒｍ、３Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３２】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｃ）１．５ｇ（２．８７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、飽和無水ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液１０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。得られた油状物をエーテル／ヘキサン（３／７）から再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（融点＝１０７℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、３．２７（ｔ、１Ｈ、８．５Ｈｚ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、１Ｈ、５．５Ｈｚ）、４．７８（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．０１（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４２２．１（ＭＨ）＋実測値。
【０１３３】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
実施例１段階Ｅについての手順に従って段階Ｄの中間体から標題化合物を製造し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１３４】
段階Ｆ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
圧力管に、シクロペンタン−１，３−ジオン５６２ｍｇ（５．７３ｍｍｏｌ）と、次に（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン２．３ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）（段階Ｅ）のベンゼン（１２．５ｍＬ）溶液を入れた。その溶液に、ＰＴＳＡ５２ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスビーズ（１ｇ）を加えた。管を密閉し、３時間加熱した。管を冷却して室温とし、得られた溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた明黄色油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）、次にＥｔＯＡｃ（１００％）、次に塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画（ＴＬＣによって決定）を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。得られた黄色油状物を、ヘプタン／試薬級アルコール（８７．５／１２．５）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．７８〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．７６（５重線、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、４．９７、５．０３（２ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５０２．２（ＭＨ＋）実測値。
【０１３５】
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オンの結晶化を、メタノール水溶液中で行った（融点４５〜４６℃）。あるいは、エーテル／ヘキサン混合物中での結晶化によって、結晶固体を得た（融点４４〜４５℃）。
【実施例４】
【０１３６】
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン（実施例１段階Ｅ）３８ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ１２．７ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸３４．７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０４ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ５４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をブライン５ｍＬとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。黄色油状物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ１．４〜１．８（ｍ、１８Ｈ）、３．２０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜４．３（ｍ、３Ｈ）、４．４３〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５３．７．５５、７．６２（３ｓ、２Ｈ）、７．７５、７．７８（２ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：６３１．３（ＭＨ＋）実測値。
【実施例５】
【０１３７】
２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール
段階Ａ：２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４）４８ｍｇの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、アニソール０．５ｍＬおよびＴＦＡ ３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．３０〜４．１８（ｍ、９Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：４９１．２（ＭＨ＋）実測値。
【実施例６】
【０１３８】
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール（実施例５）１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン０．０１１ｍＬ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、２Ｍホスゲン／トルエン溶液０．０１５ｍＬ（０．０３ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応混合物を室温で８時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。暗黄色残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体：δ１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、３．３０〜４．１３（ｍ、７Ｈ）、４．４０〜４．７０（ｍ、３Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７５、７．７７（２ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１７．０（ＭＨ＋）実測値。
【実施例７】
【０１３９】
３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フラスコに、（３Ｓ，４Ｒ）３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２段階Ｂ、Ｒｔ１６．２７８分、キラセルＡＤカラム）３．３８ｇ（１２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸９．３１ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９．４５ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコの排気および窒素充填を数回行った。その混合物に、脱水トルエン１００ｍＬを加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、ＤＥＡＤ５．７ｍＬ（３６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（５−２０−３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（ｓ、９Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．３１（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、８．０〜８．１（ｍ、１Ｈ）、８．１５〜８．３０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４０】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａの生成物６．１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて、調製したばかりのジメチルチタノセン７．４ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２０時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。それを直ちに次の反応に用いた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｓ、９Ｈ）、３．６３〜４．１（ｍ、５Ｈ）、４．８〜４．９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４１】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ｂの生成物２．１ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素触媒０．７ｇを加えた。反応容器を排気し、水素を風船によって導入した。反応混合物を１気圧の水素下に１６時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８／２次に８０／２０の直線勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（少量のＳ−メチルジアステレオマーを伴っている）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、１．５２〜１．５７（ｍ、９Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．７０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．５０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４２】
段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩
段階Ｃの生成物１．３６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に、等量のＨＣｌガスで飽和したＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をエーテルで磨砕して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）。
【０１４３】
段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
段階Ｄの生成物を、振盪しながら塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｄ、３Ｈ、６Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ；１３，３Ｈｚ）、３．５４〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、３．５Ｈｚ）、４．７４（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ；５，８．５Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ；５、８．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４４】
段階Ｆ：３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ｅの生成物６０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、シクロペンタン−１，３−ジオン２１ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、次に触媒量のＰＴＳＡ（約５ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３回展開）を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３６〜１．４１（ｍ、３Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．７（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、５．０７〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、２Ｈ；２、９Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ；５．５、９Ｈｚ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１４５】
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）４０ｍｇ（０．０７９７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと共沸させた（２回）。フラスコを窒素雰囲気下に保存し、取得物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、１．５Ｍ ＬＤＡ溶液０．０６７ｍＬ（１．２５当量、０．０９９７ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、ＨＭＰＡ ０．２ｍＬを注射器によって加えた。５分後、ヨウ化メチル０．１２４ｍＬ（０．１９９ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で４時間攪拌してから、水１ｍＬを加えることで反応停止した。得られた混合物を昇温させて室温とし、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物４０ｍｇを得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。Ｒｆが約０．５であるＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物を、ヘプタン／試薬級アルコール（９３．５／６．５）を溶離液とするキラルセルＡＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た（各メチル異性体の絶対立体化学は割り当てなかった）。異性体Ａ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．１７、１．２１（２ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜４．２０（ｍ、６Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．８８、４．９６（２s、１Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。異性体Ｂ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．１０（２ｄ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．３７（ｔ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．７４〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、４．９０、４．９７（２ｓ、１Ｈ）、６．９２〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）両方の化合物についての実測値。
【実施例９】
【０１４６】
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）２０ｍｇ（０．０３９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、注射器によって２Ｍ ＬＤＡ／ヘプタン／ＴＨＦ溶液０．０２４ｍＬ（１．２当量、０．０４７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、ＭｏＯＰＨ ３４．７ｍｇ（０．０７９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。得られた深黄色溶液を、−７８℃で１時間、次に０℃から室温で１０分間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えることで反応停止した。得られた混合物を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を展開液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。Ｒｆが約０．４であるＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物を、ヘプタン／試薬級アルコール（７７．５／２２．５）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た（各ヒドロキシ異性体の絶対立体化学は割り当てていない）。異性体Ａ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．４２（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜４．３０（ｍ、６Ｈ）、４．６６〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．９３、４．９８（２ｓ、１Ｈ）、６．９０〜７．００（ｔ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。異性体Ｂ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．４１（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．５３（ｔ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜４．３０（ｍ、６Ｈ）、４．７５〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９０、４．９７（２ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、lＨ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）両方の化合物の実測値。
【実施例１０】
【０１４７】
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３、段階Ｆ）５０ｍｇ（０．０９９７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、注射器によって、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液０．０９０ｍＬ（０．９当量、０．０８９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、注射器によってヨウ化メチル０．０１５５ｍＬ（０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で５分間攪拌し、３０分間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２ｍＬを加えることで反応停止し、５分間攪拌し、水２ｍＬを加えた。得られた混合物をエーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。Ｒｆが０．８５であるＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物（４８ｍｇ）を、ヘプタン／純粋アルコール（９４／６）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．２〜１．４５（ｍ、６Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜４．３５（ｍ、６Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ、２Ｈ）、４．９５、５．０（２ｄ、１Ｈ）、６．９５〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）実測値。
【実施例１１】
【０１４８】
（４Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（４Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：（４Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オンおよび（４Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）２５０ｍｇ（０．４９８５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、注射器によって１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ０．４５０ｍＬ（０．９当量、０．４４８７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた淡黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、固体ＭｏＯＰｈ４３３ｍｇ（０．９９７１ｍｍｏｌ））を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で５分間攪拌し、昇温させて室温とした。４５分後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液３ｍＬを加えることで反応停止し、５分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。ＵＶ活性帯域を単離した。得られた黄色油状物（１１８ｍｇ）を、ヘプタン／純粋アルコール（８７．５／１２．５）を溶離液とするキラルセルＯＤでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物の異性体Ａおよび標題化合物の異性体Ｂを得た（４位での絶対立体化学は割り当てていない）。異性体Ａ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体δ：１．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。異性体Ｂ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．６０〜５．０（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５１８．２（ＭＨ＋）両方の化合物の実測値。
【実施例１２】
【０１４９】
２−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
圧力管中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）５０ｍｇ（０．０９９７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１０．５ｍｇ（０．３４８９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩２０．３ｍｇ（０．２４９３ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かした。管を密閉し、油浴で９０℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、管を開け、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液５ｍＬとＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。相対的に極性が高いＵＶ活性帯域を単離して、標題化合物をガラス状黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）回転異性体：δ１．４４（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４〜２．９０（ｍ、１０Ｈ）、３．４〜４．６（ｍ、８Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．１（ＭＨ＋）実測値。
【０１５０】
段階Ｂ：｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージド
圧力管中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｛オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（段階Ａ）２２ｍｇ（０．０３９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．０２５ｍＬ（０．３９３９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１ｍＬ）に溶かした。管を密閉し、油浴で約６０℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、管を開け、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０１５１】
段階Ｃ：｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトニトリル
｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムヨージド（段階Ｂ）３２ｍｇ（０．０３９４ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム４１．７ｍｇ（０．８５０５ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（５ｍＬ）溶液を６時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を展開液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。ＵＶ活性帯域（Ｒｆ約０．４）を単離して、標題化合物をガラス状黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４５（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４〜４．５５（ｍ、８Ｈ）、４．７９（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９９（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５４１．０（ＭＨ＋）実測値。
【０１５２】
段階Ｄ：２−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトアミド
｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−l−イル｝アセトニトリル（段階Ｃ）５．８ｍｇ（０．０１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５滴）溶液に、炭酸カリウム１０ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液５滴を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、揮発分を窒素ガス気流を用いて終夜除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。ＵＶ活性帯域（Ｒｆ＝約０．７）を単離して、標題化合物をガラス状透明固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４４（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３〜４．４５（ｍ、８Ｈ）、４．７７（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．９８（ｔ、２Ｈ、８．５Ｈｚ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）実測値。
【実施例１３】
【０１５３】
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチル
段階Ａ：３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−ブロモシクロペンタ−２−エン−１−オン
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例３段階Ｆ）１５０ｍｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。その溶液に、臭素３００ｍｇ（１．８７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を０℃で０．２５時間攪拌し、透明溶液が得られるまで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えることで反応停止した。混合物を水５ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物および少量の相対的に極性が低い２，２−ジブロモ化合物を得た。モノブロマイド、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４４（ｄ、３Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７０〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５８０．０および５８２（ＭＨ＋）実測値。ジブロマイド、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４６（ｄ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８〜４．８５（ｍ、７Ｈ）、５．３５、５．３６（２ｓ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．８７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：６５７．９、６５９．９および６６１．９（ＭＨ＋）実測値。
【０１５４】
段階Ｂ：２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチル
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−ブロモシクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例１４段階Ａ）５０ｍｇ（０．０８６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、トリエチルアミン０．２５ｍＬを加えた。溶液を脱気し、窒素で数回パージした。その溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）触媒１５ｍｇ（０．０１２９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却管および一酸化炭素風船を取り付けた。反応混合物を脱気し、ＣＯで数回パージし、ＣＯ雰囲気下に１６時間加熱還流した。反応を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を、塩化メチレン５ｍＬに溶かし、フィルター助剤で濾過し、溶媒を減圧下に除去して、褐色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。生成物帯域Ｒｆ約０．６を単離して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｔ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、１Ｈ）、２．８７（ｑ、１Ｈ）、３．６５〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６７、３．８２（２ｓ、３Ｈ）、４．０５〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．８０、７．８１（２ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．９（ＭＨ＋）実測値。
【実施例１４】
【０１５５】
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミド
段階Ａ：２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミド
丸底フラスコ中、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−ブロモシクロペンタ−２−エン−１−オン（実施例１４段階Ａ）８５ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液６ｍＬに溶かした。その溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）触媒４５ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却管および一酸化炭素風船を取り付けた。反応混合物を脱気し、ＣＯで数回パージし、ＣＯ雰囲気下に１６時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、フィルター助剤で濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得た。得られた油状物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製した。生成物帯域Ｒｆ約０．５を単離して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｔ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ、５Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｑ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：５５９．１（ＭＨ＋）実測値。
【０１５６】
上記のものと同等の手順を用いて、下記の実施例の化合物を製造した。
【０１５７】
【表３】
【０１５８】
上記のものと同等の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
上記のものと同等の手順を用いて、表に示した下記の実施例化合物を、ラセミ体（混合物）で、あるいはキラルクロマトグラフィーによる分離によって単独のエナンチオマーとして製造した。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
以上、本発明のある特定の実施形態を参照しながら本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法について各種の調節、変更、修正、置換、削除または追加を行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物を用いて適応症の治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載の特定の用量以外の有効な用量を適用することが可能である。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤の種類および投与形態に従い、それらに応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＳＨおよびＳＣＨ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され；
Ｙは、結合、ＣＨＣＨ３またはＣＨ２であり；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＳＯ２およびＳＯ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６によって置換されていても良いフェニル、ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５）−ベンジル、
【化２】
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立に選択される。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
【化３】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
Ｙが結合である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨまたはＦである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＲ４である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、下記のものからなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【化４】
［式中、Ｒ６およびＲ６ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項７】
Ｒ２がＣＯＲ４である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５】
からなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが請求項１で定義の通りである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記からなる群から選択される化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
ここで、Ｒ２およびＲ１は下記の表から選択される。
【表１】
【請求項１０】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（４Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン；
２−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチル；および
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
製薬上許容される担体および治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物における受容体部位でのサブスタンスＰの効果の拮抗またはニューロキニン−１受容体の遮断方法であって、哺乳動物における受容体部位でのサブスタンスＰの効果に拮抗する上で有効な量で、請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１３】
過剰のタキキニン類に関連する生理的障害の治療方法であって、それを必要とする患者に対して、タキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項１４】
過剰のサブスタンスＰに関連する生理的障害の治療方法であって、それを必要とする患者に対して、サブスタンスＰを減少させる量の請求項１に記載の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項１５】
治療を必要とする哺乳動物での抑鬱の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物での不安の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
治療を必要とする哺乳動物での嘔吐の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＳＨおよびＳＣＨ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され；
Ｙは、結合、ＣＨＣＨ３またはＣＨ２であり；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＳＯ２およびＳＯ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｒ６によって置換されていても良いフェニル、ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５）−ベンジル、
【化２】
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立に選択される。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
【化３】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
Ｙが結合である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨまたはＦである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＲ４である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、下記のものからなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【化４】
［式中、Ｒ６およびＲ６ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項７】
Ｒ２がＣＯＲ４である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５】
からなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが請求項１で定義の通りである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記からなる群から選択される化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
ここで、Ｒ２およびＲ１は下記の表から選択される。
【表１】
【請求項１０】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−アミノ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；
４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（５Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン；
（４Ｒ）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン；
２−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸メチル；および
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
製薬上許容される担体および治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物における受容体部位でのサブスタンスＰの効果の拮抗またはニューロキニン−１受容体の遮断方法であって、哺乳動物における受容体部位でのサブスタンスＰの効果に拮抗する上で有効な量で、請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１３】
過剰のタキキニン類に関連する生理的障害の治療方法であって、それを必要とする患者に対して、タキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項１４】
過剰のサブスタンスＰに関連する生理的障害の治療方法であって、それを必要とする患者に対して、サブスタンスＰを減少させる量の請求項１に記載の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項１５】
治療を必要とする哺乳動物での抑鬱の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物での不安の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
治療を必要とする哺乳動物での嘔吐の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【公表番号】特表２００７−５０７５０４（Ｐ２００７−５０７５０４Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３９７６（Ｐ２００６−５３３９７６）
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２４６４
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２４６４
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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